JP2013511473A - 心房細動の治療 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図2
Description
本出願は、米国仮出願番号第61/261,925号(出願日:2009年11月17日)に対する優先権を主張し、本明細書中、同文献の内容全体を参考のため援用する。
クラスI:ナトリウムチャネルブロッカー
クラスII:ベータブロッカー
クラスIII:カリウムチャネルブロッカー
クラスIV:カルシウムチャネルブロッカー
クラスV:その他(アデノシン、ジゴキシンなど)
(ibutalide) などの最も普及している薬剤の場合、TdePを誘発する危険性があるため、これらの薬剤のうちほとんどは、虚血性心疾患、心筋梗塞の既往、及びQT延長症候群のいずれかに罹患している、及びそのいずれかの病歴がある患者には推奨されない。これらの薬剤のうち複数のもの、例えば、ソルタロル
(sotalol)、フレカイニド、プロポフェノン及びドロナダロン (dronadarone)は、心臓収縮性に悪影響も与えるため、心臓収縮に起因する心不全の原因となる。最も一般的な重度有害事象として、催不整脈作用がある。催不整脈作用は一般的にはヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子(hERG)符号化カリウムチャネルIKrの封鎖と関連し、その結果、QT間隔延長が発生し、これに相応して致死的心室不整脈TdePが発生する。特に、IKrに対する阻害活性を持たないナトリウムチャネルブロッカーも、活動電位持続時間を長期化させることが可能であるため、催不整脈性が高い場合があり(フレカイニド)、その場合、Caオーバーロードが顕著となり、リエントリー調律が誘発される。
他に明記されていない限り、本記載において用いられる用語及び表現の定義は以下の通りである。
Index,Merck&Company,Rahway,N.J。薬学組成物中の多様な構成要素の含有についての検討について、例えば以下の文献に記載がある:Gilman et al.(Eds.)(1990);Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of THERAPEUTICS,8thEd.,Pergamon Press。
ヒトの心房心筋細胞において、サルカルディン及び塩により、26〜100μMの範囲内においてIC50が示されていることが報告されている。これらの発見に基づいて、イオンチャネルの有効な薬理学的封鎖をin vivoで行うためには、抗不整脈効果をを得るために、濃度がこれらのIC50値を越えること(恐らくはこれらの値の2〜3倍)が必要となると考えられている。
アミン(例えば第3アミンR3N)が強無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸)と反応すると、対応するアンモニウム塩R3NH+X−(XはCl、Br、又はI)が発生する。一般的に、この反応を行う手順を述べると、先ずアミンを水性溶媒中に溶解させた後、僅かに過剰な強酸を前記アミンに付加する。典型的プロトコルにおいては、サルカルディンを水性溶媒又は水性−アルコール性溶媒中に溶解させた後、フラスコを氷浴中に入れて冷却する。この冷却攪拌溶液に対し、僅かに過剰な強酸を滴下する。前記酸の付加後、反応混合物を室温にし、濃縮させ、対応する塩を沈殿させ、その後この塩をフィルタリングにより分離する。約1.1当量の強酸を付加した場合、サルカルディンのモノ塩が形成され、約2.1当量の強酸を付加した場合、ビス塩が容易に得られる。
一般的に、第4級ハロゲン化アンモニウムの調製は、アルキル又はハロゲン化アラルキルと適切な第3アミンとを非反応性有機溶媒中において反応させることにより、行うことができる。同様に、サルカルディンとアルキル臭化物又はアルキルヨウ化物とをエーテル又はテトラヒドロフラン中において室温で反応させると、メチルピロリジニウムカチオンの形成を介して、対応するメチル塩を形成することができる。反応物中のハロゲン化アルキルの化学量論により、形成される塩の種類が決定する。よって、1.0モルのハロゲン化アルキルを付加した場合、単一の対応するピロリジニルメチル塩が得られ、2.0モルのハロゲン化アルキルを付加した場合、ビス塩が形成される(Streitwiesser et al.、同上、737ページを参照)。
サルカルディンのアルカリ金属塩を合成するには、スルホンアミドの‐NHプロトンの抽出を可能にするための強塩基の使用が必要となる。そのため、水素化ナトリウムをサルカルディンの低温高速攪拌溶液へと非プロトン性無水溶媒(例えば無水テトラヒドロフラン)中で付加した場合、化1に示すようなナトリウム塩が形成される。以下の文献を参照:Singh et al.、BIOORGANIC&MED.CHEM.LETTERS16:3921−26(2006)。
ウサギ心房及びヒト心房から得たIC50値(表1)並びに上記の開示から、心房組織中の高速及び低速Naチャネル、L型Caチャネル、Ikrチャネル及びItoチャネルの有意義なイオンチャネル封鎖と、心房抗不整脈効果とを得るためには、目標血液濃度又は心臓組織濃度を26μM〜100μMの範囲内に納める必要があることが分かる。
表1: ウサギ及びヒトの心房心筋細胞IC50
犬にモルヒネ投与(2mg/kg皮下)を行った後、約10〜19分後に麻酔を投与した。犬への麻酔は1%α−クロラロース(100mg/kg静脈内)によって行い、その後α−クロラロースを一定点滴した(35〜75mg/kg/時間、IV)。2匹の健康な雌犬に対し、サルカルディン硫酸エステル静脈内投与を15分間にわたり、酢酸緩衝液系において投与量を10、30及び90mg/kgに徐々に上げて行い、投与間隔を60分間空けて行った。薬剤投与後、犬に対し、心室、肺及び周辺についての血行動態変化の評価を行った。この評価は、Swanz Ganzカテーテル及び大腿部カテーテルの使用と、血液酸素飽和度、被験物質血中濃度、体温、血液生化学、血液学、ECG及びヒスタミンレベルの監視とによって行った。
サルカルディン硫酸エステルの全投与において、血行力学的効果を観測した。イヌに対するサルカルディン硫酸エステルの初回点滴を10mg/kgで行った際、心拍数(HR)の急上昇(+194%から+271%)及び収縮性の急上昇(+96%から+109%)を含む変化がみられた。投与直後、左心室端部の拡張圧力(LVEDP)が初期上昇し、その後急降下した(−157%から−710%)。サルカルディン硫酸エステル投与を10mg/kgで行った後、平均肺動脈圧力(MPAP)(+35%から+76%)及び心拍出量(CO)(+80から131%)も上昇した。同一期間において、2匹のうち1匹の動物において平均動脈圧が初期上昇(+66%)し、投与開始から10分後において最大となった。しかし、どちらの動物においても、投与後期間において最終的に平均動脈圧(MAP)が低下した(−33%から−41%)。点滴開始から約10分後において最大効果がみられ、その後60分の監視期間の終了時において徐々に基準へと戻った。ただし、HR、収縮性及びLVEDPは前記監視期間全体において上昇したままであった。2回目の点滴(30mg/kg)の開始時においても、同様の血行動態の変化がみられた。ただし、2回目の点滴においては、HR及び収縮性は投与時において点滴終了時まで若干低下した後、投与完了後に上昇した。90mg/kg時において、最後の15分間点滴の完了後、全動物を殺処分した。この最後の15分間点滴において、心機能低下に起因する重篤な低血圧がみられた。
ヒスタミン分析結果によれば、前処理時では全動物において正常なヒスタミンレベルがみられた。被験物質投与後、双方のグループ及び全投与レベルにおいて、ヒスタミンレベルの上昇がみられた。サルカルディン硫酸エステルが10mg/kgのとき、ヒスタミン血漿濃度が急上昇し、投与から5分後及び10分後においてそれぞれ最大の1874nM及び1919nMとなり、その際の前処理値はそれぞれ9.48及び14.341であった。その後、ヒスタミン血漿濃度は徐々に低下したが、60分間の観察期間において基準値よりも高いままであった。その後のサルカルディン硫酸エステルの投与における増加は、投与時又は投与後10分後において最大となった増加よりも緩やかであった。30mg/kgにおいて、血漿濃度は251nM及び183nMの最大レベルとなった。90mg/kgにおいては、最大レベルは99nM及び64nMにとどまった。この反応は、恐らくは被験物質への予備照射後のマスト細胞微小体の枯渇に起因する。
全ての動物において、QTcの投与依存性増加がみられた。サルカルディン硫酸エステルでの治療を10mg/kgにおいて開始してから5分間以内において、(およそ20ミリ秒までの)若干のQTc延長がみられた。30mg/kg点滴(およそ35ミリ秒)の開始時において累積投与量に依存するQTc間隔延長がみられ、その後90mg/kgにおいてより顕著となった(基準QTc値から約50〜120ミリ秒への範囲)。また、全投与レベルにおいて、投与反応の証拠と共にQRS拡張がみられた。
各15分間のサルカルディン硫酸エステルの10、30及び90mg/kgにおける点滴で、通常、開始から10分後にピークを迎えた平均ピークサルカルディン硫酸エステル濃度はそれぞれ1.8、11.2及び100.1μg/mLであった。これらの値は、約4、24.6及び218μMに変換される。
Naチャネル、L−Caチャネル及びIkrチャネルにおけるヒト心房心筋細胞のパッチクランプIC50値の低端範囲に近いピーク血漿濃度(25μM)を達成したサルカルディン硫酸エステル(30mg/kg)の投与量において、平均動脈圧、頻脈、QT間隔延長の大幅な低下と、心室収縮性の変化とがみられた。心房パッチクランプ及びイヌ心臓血管安全及びPK発見によれば、比較的短期間の薬剤点滴期間(≦15分)におけるサルカルディン硫酸エステル投与を用いた場合、血行動態及びECGに対する悪影響なしに、パッチクランプによって示される血漿レベルを心房細動に対する抗不整脈効果の薬理学的範囲内に収めることは不可能な場合がある。
PO投与を40mg/kg(有効な経口投与範囲)で行ったイヌにおいて、ピークレベルは2.1μg/mL(4.6μM)であった。8mg/kg(有効範囲)におけるIVデータは、Cmax(表2、図1)とならなかったが、以下の表中の曲線をみれば、心室不整脈に対して有効な投与量をIV投与した後、Cmaxは約10μg/mLとなったことが分かる。60分間の点滴後、AFイヌ有効性についての計画で想定されたように、また臨床投与経路からさらに分かるように、このCmax値は大きく低下し、恐らくは5μg/mL(11μM)を下回った。これらのPKデータ及び外挿結論は、15分点滴後にPKを行ったCV安全性調査と一致する。一般的に、サルカルディン硫酸エステルの各15分点滴を10及び30mg/kg(心室不整脈に対する有効投与量)で開始してから10分間後、平均濃度がピークとなった。平均ピーク血漿濃度はそれぞれ、1.8(4.2μM)及び11.2μg/mL(24.6μM)であった(データは図示せず)。これらの値は、低投与量の場合においてずっと低くなったが、多様なイオンチャネル上の心房セルパッチクランプIC50全てには到達しなかった。しかし、平均動脈圧、頻脈、QT間隔延長の大幅低下と関連し、心室収縮性変化がみられた。
表2.経口投与及びIV投与後のビーグル犬におけるサルカルディン硫酸エステルの血漿PKパラメータ
雌カニクイザルに対し、モルヒネ(2mg/kg皮下)を投与した後、麻酔をかけた。サルへの麻酔は1%α−クロラロース(100mg/kg静脈内)によって行い、その後α−クロラロースを一定点滴した(40mg/kg/時間)。治療のおよそ92〜98分前に、低血圧のため、30mg/kg/時間まで減らした。サルを加温パッド上に配置して、体温をおよそ37℃で保持した。実験中、直腸温度計又は移植されたSwanGanz(熱希釈カテーテル)を介して体温を監視した。サルに挿管を行い、人工呼吸器を装着して酸素補給を行って、酸素供給を正常な生理学的範囲内に維持した。前記動物に対する機械的酸素供給を12呼吸/分及び17〜18cmH2Oの圧力で行った。以下のパラメータを定期的に監視して、前記動物への適切な酸素供給を保証した(報告なし):SpO2、吸気及び呼気CO2、吸気O2及び呼吸数。
サルカルディン硫酸エステル投与により、投与に関連して心臓血管が変化した。10mg/kgにおいて、平均肺動脈圧力が上昇し(+25%から69%)、比較的安定した心拍数(HR)(10%内)及び収縮性低下(−48%から−55%)もみられた。これらの効果のうちほとんどは、被験物質投与直後にみられ、完了時においてピークとなった。次回投与前までに、全パラメータが正常値へ戻った。
どちらの動物においても、QTcBの投与依存型増加がみられた。若干のQTcB延長が双方の動物においてみられ(19〜20ミリ秒)、サルカルディン硫酸エステルの10mg/kgでの治療から2分後にピークとなった。30mg/kg点滴の開始時(60〜123ミリ秒)において、QTcB間隔の累積投与量依存型延長が双方の動物においてみられ、その後、点滴完了から5分後に最大となった。QTcB延長は90mg/kgにおいてより顕著となり(基準QTcB値から増加して、78及び112ミリ秒に達した)。
目標収集時点からの顕著な逸脱なく、ヒスタミンレベル決定サンプルのための血液サンプルを収集した。
サルカルディン硫酸エステルの平均血漿濃度は、各15分点滴を10、30及び90mg/kgにおいて開始してから10分経過後に概してピークとなり、それぞれ9.8、74.3及び845.5ug/mLであった。これらの値は、21.6、163.5及び1,860.1μMに相当する。
15分以上の点滴プロトコルを用いて、サルカルディン硫酸エステルの投与を10mg/kgで行ったところ、ピーク血漿濃度(21μM)が目標範囲の下端となり、心房パッチクランプIC50(26〜100μM)によって示されるように心房不整脈に対して有効となり得、血行動態も若干変化した(例えば、心室圧力の低下や肺動脈圧力の増加)。この投与量を3倍にして30mg/kgとした結果、ピーク血漿レベルは163μMとなり、薬剤が活性を有する全心房イオンチャネルの抑制に必要な最低目標濃度を若干上回った。この投与量、投与速度及び血漿濃度において、平均動脈圧(67%)が若干低下し、心室収縮性がさらに低下した。QT間隔、QRS及びRP間隔の穏やかな延長が21μM血漿レベルにおいてみられ、血漿濃度が164μMのときに顕著となった。その結果、サルカルディン硫酸エステルによる血圧及び収縮性の低下並びにQT間隔の拡張の効果が、ヒト心房パッチクランプデータに基づいた心房不整脈の治療のための治療範囲の下端において予測された血漿濃度においてみられた。このデータによれば、血行動態及びQT間隔への悪影響を引き起こすことなく、心房不整脈に対して有効なサルカルディン硫酸エステルの血液濃度を達成することはできない可能性がある。イヌの場合と異なり、血行動態に対する薬剤の影響は、霊長類におけるヒスタミン放出とは完全に無関係なようである。イヌの場合、ある程度の血行力学的効果(特に心拍数への影響)はヒスタミン放出に起因し得る。
動物に対し、モルヒネ(2mg/kg皮下)を投与した後、麻酔をかけた。動物への麻酔は1%α−クロラロース(100mg/kg急速静脈内投与)によって行い、その後α−クロラロースの一定点滴をIVで20mg/kg/時間から30〜40mg/kg/時間の一定速度まで徐々に増加させた。その後、被験物質の投与を行った。動物を加温パッド上に配置して、体温をおよそ37℃で保持した。実験中、直腸温度計又は移植されたSwanGanz(熱希釈カテーテル)を介して体温を監視した。動物に挿管を行い、人工呼吸器を装着して酸素補給を行って、酸素供給を正常な生理学的範囲内に維持した。その後、前記動物に対する機械的酸素供給を11〜13呼吸/分及びピーク吸気圧力(18cmH2O)で行った。以下のパラメータを定期的に監視して、前記動物への適切な酸素供給を保証した(報告なし):SpO2、吸気及び呼気CO2、吸気O2及び呼吸数。
サルカルディン硫酸エステル投与により、投与関連変化が発生した。10mg/kgにおいて、収縮性の低下(−51%から−52%)、脈圧低下(−26%から−37%)が発生し、心拍数が若干増加した(+19%から27%)。同一期間において、心拍出量も低下した(−13%から−16%)。これらの効果のうちほとんどは、被験物質投与開始の直後にみられ、完了時においてピークとなった。次回投与前までに、全パラメータが部分的に回復した。
ヒスタミン分析結果によれば、双方の動物の前処理において、ヒスタミンレベルは正常であった。全投与量における被験物質投与後のヒスタミンレベルにおいても、顕著な増加はみられなかった。
房室伝導に対する投与依存型の影響(例えば、QRS複合持続時間、HR及びQTcC間隔の増加)が、10mg/kgの投与開始時から片方の動物又は双方の動物においてみられた。動物1601Cにおいては、10mg/kgにおいて15%のQTcC延長がみられ、30及び90mg/kgにおいて双方の動物において影響の増加が(30%まで)みられた。投与依存型PR間隔の増加も双方の動物においてみられ、10mg/kgにおいて双方の動物において先ず延長がみられた(+38%及び+10%)。さらなる増加も30及び90mg/kgにおいてみられた。同様の投与依存型パターンを描くQRS持続時間の増加が10mg/kgでの開始時から双方の動物においてみられた。これらの観察結果は全て、多イオンチャネルブロッカーの過度の薬理学的活性と適合する。
サルカルディン硫酸エステルのピーク血漿濃度は、投与量増加と共に増加した。平均濃度は、各15分点滴を10、30及び90mg/kgで開始してから10分経過後に概してピークとなり、それぞれ6.20、19.9及び25.6ug/mLであった。これらの値を血漿濃度に変換すると、それぞれ13.6、43.8及び56.3μMとなる。
サルカルディン硫酸エステルの投与を10mg/kgで15分間行ったところ、ピーク血漿濃度が発生し(13.6μM)、濃度は目標範囲を下回り、心房パッチクランプIC50(26〜100μM)によって示されるように心房不整脈に対して有効となり得、血圧、収縮性及び心拍出量及び代償性頻脈も大幅に低下した。この投与量を3倍にして30mg/kgとした結果、ピーク血漿レベルは最大44μMとなり、薬剤が活性を有する全てではなく一部の心房イオンチャネルの抑制に必要な最低目標濃度内に収まった。この投与量及び血漿濃度において、動脈圧力、心室収縮性及び心拍出量がさらに低下し、頻脈が悪化した。13.6μM血漿レベルにおいて、QT間隔、QRS及びRP間隔の緩やかな延長がみられ、血漿濃度の上昇と共により顕著となった。その結果、サルカルディン硫酸エステルによる血圧、収縮性及び心拍出量の低下並びにQT間隔の拡張の効果が、ヒト心房パッチクランプデータに基づいた心房不整脈の治療のための治療範囲を下回ると予測された血漿濃度においてみられた。このデータによれば、血行動態及びQT間隔への悪影響を引き起こすことなく、心房不整脈に対して有効なサルカルディン硫酸エステルの血液濃度を達成することはできない。イヌの場合と異なり、血行動態に対する薬剤の影響は、ミニ豚においてヒスタミン放出とは完全に無関係なようである。イヌの場合、ある程度の血行力学的効果(特に心拍数への影響)はヒスタミン放出に起因し得る。
サルカルディン硫酸エステルによる静脈内投与を10分間点滴した場合における、覚醒ビーグル犬の平均血圧、心拍数、及び血漿ヒスタミン濃度への影響を調査した。3匹の目的繁殖ビーグル犬(雄及び雌、体重は10.0〜12.7Kg)に対するサルカルディン硫酸エステルの静脈内投与を、投与量を徐々に増やしながら、10分間点滴後に15分間隔を空けて繰り返した(累積投与量:1〜44mg/kg)。投与量を以下に示す:1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg及び30mg/kgのサルカルディン硫酸エステル。各薬剤点滴期間完了後、10分間隔を空けて心拍数、平均動脈血圧及びヒスタミン濃度を測定した(表3)。
表3:10分点滴後における血行動態へのサルカルディン硫酸エステルによる影響のデータ要約
表4:点滴を45分間行った場合の、心拍数及び血圧に対するサルカルディン硫酸エステル(14mg/kg)の効果
犬にモルヒネ投与(2mg/kg皮下)を行った後、約10〜19分後に麻酔を投与した。犬への麻酔は1%α−クロラロース(100mg/kg静脈内)によって行い、その後α−クロラロースを一定点滴した(35〜75mg/kg/時間、IV)。2匹の健康な雌犬に対し、サルカルディン硫酸エステル静脈内投与を15分間にわたって酢酸緩衝液系において投与量を10、30及び90mg/kgに徐々に上げて行い、投与間隔を60分間空けて行った。他に2匹の犬に対し、ジフェンヒドラミンでの前処理(被験物質点滴開始の30分前に1mg/kgを投与)後に被験物質を投与した。薬剤投与後、犬に対し、心室、肺及び周辺についての血行動態変化の評価を行った。この評価は、SwanzGanzカテーテル及び大腿部カテーテルの使用と、血液酸素飽和度、被験物質血中濃度、体温、血液生化学、血液学、ECG及びヒスタミンレベルの監視とによって行った。
グループ1(10、30及び90mg/kgにおけるサルカルディン硫酸エステル)。全ての投与量のサルカルディン硫酸エステルにおいて、血行力学的効果がみられた。ジフェンヒドラミンでの10mg/kgでの前処理を行わなかった犬におけるサルカルディン硫酸エステルの初期点滴では、心拍数(HR)の急上昇(+194%から+271%)及び収縮性の急上昇(+96%から+109%)が見られた。投与直後に左心室端部拡張圧(LVEDP)において初期増加がみられ、その後、急低下した(−157%から−710%)。サルカルディン硫酸エステルを10mg/kgで投与した後、平均肺動脈圧(MPAP)(+35%から+76%)及び心拍出量(CO)(+80から131%)も増加した。同じ期間において、平均動脈圧の初期増加(+66%)が2匹のうち1匹においてみられ、これら2匹は、投与開始から10分後に最大となった。しかし、どちらの動物も、最終的には投与後期間において平均動脈圧(MAP)の低下を示した(33%から−41%)。点滴開始から約10分経過後において最大効果が観測され、その後60分間の監視期間の終了に向かうにつれて、徐々に基準値に戻っていった。ただし、HR、収縮性及びLVEDPは、前記監視期間全体において例外的に上昇したままであった。2回目の点滴(30mg/kg)の開始時においても、同様の血行動態の変化がみられた。ただし、2回目の点滴においては、HR及び収縮性は投与時において点滴終了時まで若干低下した後、投与完了後に上昇した。90mg/kg時において、最後の15分間点滴の完了後、全動物を殺処分した。この最後の15分間の点滴において、心機能低下に起因する血圧急降下がみられた。
Claims (8)
- 心房細動(AF)の治療方法であって、AFに罹患しているか又はAF罹患の危険性のある対象に対し一定量の活性薬剤を含んだ組成物を投与することを含み、前記活性薬剤は、4−メトキシ−N−(3,5−ビス−(1−ピロリジニル)−4−ヒドロキシベンジル)ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に受容可能な塩であり、これにより前記対象中の前記活性薬剤の最大定常状態血漿濃度(Cmax)が約1μM〜約20μMの範囲内となる方法。
- 前記Cmaxは約2μM〜約10μMの範囲内である請求項1に記載の方法。
- 前記活性薬剤の量は約3mg/kg〜約30mg/kgの範囲内である請求項1に記載の方法。
- 前記活性薬剤の量は約5mg/kg〜約10mg/kgの範囲内である請求項3に記載の方法。
- 前記活性薬剤は4−メトキシ−N−(3,5−ビス−(1−ピロリジニル)−4−ヒドロキシベンジル)ベンゼンスルホンアミド硫酸エステルである請求項1乃至4の何れか1項に記載の方法。
- 前記組成物は薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含む請求項1乃至4の何れか1項に記載の方法。
- 前記薬学的に受容可能な賦形剤は、緩衝液、希釈剤、安定剤及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項6に記載の方法。
- 前記投与することは、筋肉内注入、静脈内注入、皮下注入、又は経口投与、経皮投与、吸入投与、直腸投与、舌下投与、口腔投与、膣内投与又は経鼻投与によって行われる請求項1に記載の方法。
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