EA045624B1 - Введение сулькардина для лечения острой фибрилляции предсердий - Google Patents
Введение сулькардина для лечения острой фибрилляции предсердий Download PDFInfo
- Publication number
- EA045624B1 EA045624B1 EA202191612 EA045624B1 EA 045624 B1 EA045624 B1 EA 045624B1 EA 202191612 EA202191612 EA 202191612 EA 045624 B1 EA045624 B1 EA 045624B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sulcardine
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- administered
- administration
- Prior art date
Links
- SYZGIWXQGIBJGN-UHFFFAOYSA-N hbi-3000 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1=CC(CN2CCCC2)=C(O)C(CN2CCCC2)=C1 SYZGIWXQGIBJGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 104
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 title claims description 57
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 title claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 18
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 10
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- BQCSIJGCWZAHPG-UHFFFAOYSA-N n-[[4-hydroxy-3,5-bis(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-4-methoxybenzenesulfonamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1=CC(CN2CCCC2)=C(O)C(CN2CCCC2)=C1 BQCSIJGCWZAHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000013194 cardioversion Methods 0.000 description 11
- -1 organic acid salts Chemical class 0.000 description 9
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 8
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 6
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- XRPLNQWCUWWLGG-UHFFFAOYSA-N N-[[4-hydroxy-3,5-bis(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-4-methoxybenzenesulfonamide sulfuric acid trihydrate Chemical group O.O.O.OS(O)(=O)=O.COc1ccc(cc1)S(=O)(=O)NCc1cc(CN2CCCC2)c(O)c(CN2CCCC2)c1 XRPLNQWCUWWLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VERUFXOALATMPS-UHFFFAOYSA-N 5,5-diamino-2-(2-phenylethenyl)cyclohex-3-ene-1,1-disulfonic acid Chemical compound C1=CC(N)(N)CC(S(O)(=O)=O)(S(O)(=O)=O)C1C=CC1=CC=CC=C1 VERUFXOALATMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010065342 Supraventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229950003153 amsonate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229950008913 edisilate Drugs 0.000 description 1
- 238000013195 electrical cardioversion Methods 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L fluoridophosphate Chemical class [O-]P([O-])(F)=O DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000306 qrs interval Methods 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000000980 vagolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Ссылка на родственные заявки
Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительными заявками на выдачу патента США № 62/779056, поданной 13 декабря 2018 г, и № 62/858324, поданной 6 июня
2019 г., которые во всей своей полноте включены в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относятся к композициям и способам введения сулькардина нуждающемуся в том субъекту.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
В патентах США № 8541464 и № 8637566 (каждый из которых во всей своей полноте включен в настоящий документ посредством ссылки) описана активность К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамида (далее по тексту сулькардина) и его фармацевтически приемлемых солей, в дополнение к различным вариантам применения и способам введения сулькардина в терапевтически эффективных количествах нуждающимся в том субъектам.
В работе Chen et al. сообщается о фармакокинетических профилях сулькардина у людей при пероральном приеме. См. Chen et al., Pharmacokinetics, safety, and tolerability of sulcardine sulfate: an openlabel, single-dose, randomized study in healthy Chinese subjects, Fundamental & Clinical Pharmacology. 31 (2017) 120-125.
Все еще существует потребность в разработке составов и методологии альтернативного введения сулькардина людям для достижения различных, но требуемых фармакокинетических профилей.
Сущность настоящего изобретения
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к композициям для введения сулькардина в терапевтически эффективных количествах. В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к композициям для улучшенного и более безопасного введения сулькардина в терапевтически эффективных количествах.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1-пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция дает профиль в плазме, характеризующийся после введения 600 мг композиции Cmax композиции у субъекта от около 5000 до около 6000 нг/мл через около 0,5 ч после введения и максимально 25% Cmax через около 1,0 ч после введения.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1-пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция дает профиль в плазме, характеризующийся после введения 600 мг соединения Cmax соединения у субъекта от около 5000 до около 6000 нг/мл через около 0,5 ч после введения и максимально 25% Cmax через около 1,0 ч после введения.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1-пирролидинилметил)бензил]-4метоксибензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция проявляет требуемые фармакокинетические и фармакодинамические эффекты, такие как проиллюстрированные в разделе Примеры изменения результатов ЭКГ.
С помощью такой композиции можно осуществлять различные способы.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения фибрилляции предсердий (AF), предусматривающему внутривенное введения нуждающемуся в том субъекту-человеку сулькардина или его фармацевтически приемлемой соли, что приводит в результате к устойчивому, хотя и временному, увеличению QRS, PDur, PR и ТрТе и уменьшению JTp. В соответствии с одним вариантом осуществления, без ограничения какой-либо конкретной теорией, такие изменения параметров ЭКГ связаны с быстрым накоплением лекарственного средства в кровотоке при внутривенной инфузии в сочетании с быстрым внутренним перераспределением лекарственного средства из кровотока и сильно васкуляризованных органов, таких как сердце, во второстепенные пространства. Такой профиль приводит к быстрым и значительным изменениям соответствующих параметров ЭКГ, связанных с временно связанной кардиоверсией от фибрилляции предсердий до синусового ритма с последующим быстрым обращением изменений параметров ЭКГ при перераспределении лекарственного средства, что снижает риск проаритмических событий, связанных с удлинением QT, QRS и ТрТе.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения фибрилляции предсердий (AF), предусматривающему внутривенное введение нуждающемуся в том субъекту-человеку сулькардина или его фармацевтически приемлемой соли дозой от около 60 до около 800 мг, в соответствии с одним вариантом осуществления от около 180 до около 800 мг, в соответствии с одним вариантом осуществления от около 200 до около 800 мг и в соответствии с одним вариантом осуществления от около 400 до около 800 мг.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибрилляции предсердий (AF), предусматривающему внутривенное введение нуждающемуся в
- 1 045624 том субъекту-человеку фармацевтически эффективного количества сулькардина или его фармацевтически приемлемой соли так, чтобы концентрация сулькардина в плазме у указанного субъекта-человека в конце введения составляла от около 1400 до около 8000 нг/мл и в соответствии с одним вариантом осуществления от около 4000 до около 8000 нг/мл, и указанная концентрация сулькардина в плазме снижалась по меньшей мере около на 75% за около 1 ч.
В соответствии с различными вариантами осуществления представленных в настоящем документе композиций и способов фармацевтически приемлемая соль сулькардина представляет собой сульфат сулькардина. В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтически приемлемая соль сулькардина представляет собой тригидрат сульфата сулькардина.
Эти и другие признаки, аспекты и преимущества настоящих идей станут более понятны при ознакомлении с последующими описанием, примерами и прилагаемой формулой изобретения.
Краткое описание чертежей
Специалисты в настоящей области техники поймут, что описанные ниже чертежи предназначены лишь для иллюстративных целей. Чертежи никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
На фиг. 1 представлен график, на котором по оси Y изображено среднее значение (95% CI) вводимого сулькардина (нг/мл), а по оси X изображено время (в часах). Как можно видеть, сулькардин, вводимый в различных дозах, достигает пиковой концентрации в плазме (Cmax) около через 0,5 ч и в значительной степени устраняется или выделяется из плазмы через 1,0 ч.
На фиг. 2А, 2В, 2С и 2D изображены соответственно AAPR, AAQRS, AAQTcF и AAHR при лечении сулькардином с течением времени.
На фиг. 3А, 3В, 3С и 3D изображена взаимосвязь между концентрацией сулькардина и воздействием для соответственно APR, AQRS, AQTcF и AHR.
Подробное описание настоящего изобретения
I. Определения
Если не указано иное, применяемые в настоящем описании термины и фразы имеют представленные далее значения.
В контексте настоящего документа, если не указано иное, сулькардин имеет химическое название N-[4-гидрокси-3,5-бис-(1-пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид и имеет следующую структуру:
В контексте настоящего документа, если не указано иное, сульфат сулькардина имеет следующую структуру:
В соответствии с одним вариантом осуществления сульфат сулькардина представляет собой тригидрат сульфата сулькардина.
В контексте настоящего документа, и если не указано иное, Cmax обозначает максимальную концентрацию в плазме.
В контексте настоящего документа, и если не указано иное, термины около и приблизительно при их применении в связи с дозами, количествами или массовыми процентами ингредиентов композиции или лекарственной формы означают дозу, количество или массовый процент, которые специалист в настоящей области признает как обеспечивающий фармакологический эффект, эквивалентный эффекту, получаемому от указанной дозы, количества или массовых процентов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления термины около и приблизительно при применении в таком контексте подразумевают дозу, количество или массовый процент в пределах 30%, в пределах 20%, в пределах 15%, в пределах 10% или в пределах 5% от указанной дозы, указанного количества или массового процента.
Лечить, лечение и осуществлять лечение используют в настоящем описании для обозначения введения фармацевтической композиции или состава для профилактических и/или терапевтических целей. Термин терапевтическое лечение относится к введению средства лечения пациенту, уже страдающему от такого патологического состояния, как аритмия. Таким образом, в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, лечение представляет собой введение млекопитающему терапевтически эффективных количеств антиаритмического средства.
Субъектом лечения является прокариотическая или эукариотическая клетка, культура ткани, ткань или животное, например млекопитающее, в том числе человек. К отличным от человека животным,
- 2 045624 подлежащим лечению, относятся, например, обезьяна, мышь, собака, зайцевые, такие как кролик, домашний скот, спортивные животные и домашние животные. В контексте настоящего документа, и если не указано иное, пациентом является субъект-человек.
В контексте настоящего документа термин антиаритмическое средство относится к молекуле, оказывающей терапевтический эффект лечения аритмии или облегчения ассоциированных с ней симптомов у субъекта. Неограничивающие примеры аритмий включают суправентрикулярную тахиаритмию, такую как фибрилляция предсердий, преждевременные сокращения желудочков, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков. Согласно одному аспекту антиаритмическое средство представляет собой сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому аспекту антиаритмическое средство представляет собой сульфат сулькардина.
В контексте настоящего документа фармацевтически приемлемая соль сулькардина может быть действующим средством в составе, пригодном для лечения аритмии. Примерами таких солей сулькардина являются следующие: (А) соли неорганических кислот, такие как ацетат, борат, бикарбонат, сульфат, гидрохлорид, бромиды, хлориды, йодид, гидробромид, гидройодид, нитрат, фосфат, дифосфат и фторфосфатные соли; (В) соли органических кислот, такие как амсонат (4,4-диаминостильбен-2,2дисульфонат), битартрат, бутират, цитрат, эдетат кальция, камзилат, эдисилат, эстолат, эзилат, глютамат, глюконат, глюцептат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат, эинбонат), памоат, пантотенат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, пропионат, валерат, фунарат, фумарат и тартрат; и (С) соли щелочных металлов и соли щелочно-земельных металлов, такие как натриевые, калиевые, литиевые и кальциевые соли сулькардина. В данном контексте фармацевтически приемлемая соль может иметь более одного заряженного атома в своей структуре и, следовательно, один или более противоионов.
Фразы эффективное количество, терапевтически эффективное количество и фармацевтически эффективное количество обозначают количество действующего средства, такого как настоящим раскрываемое антиаритмическое средство, которое оказывает терапевтический эффект. Дозы действующего средства, которые можно применять при лечении, являются терапевтически эффективными количествами. Таким образом, терапевтически эффективное количество представляет собой количество действующего средства, которое производит требуемый терапевтический эффект, который оценивают по результатам клинических испытаний и/или исследований на модельных животных. В соответствии с конкретными вариантами осуществления действующее средство вводят в заранее определенной дозе; следовательно, терапевтически эффективное количество будет представлять собой количество вводимой дозы. Такое количество также может зависеть от роста, массы, пола, возраста и истории болезни пациента.
Носитель или вспомогательное вещество представляет собой соединение или материал, применяемые для облегчения введения соединения, например, для контроля высвобождения и/или биодоступности соединения. К твердым носителям относятся, например, крахмал, лактоза, дикальция фосфат, сахароза и каолин. К жидким носителям относятся, например, стерильная вода, солевой раствор, буферы, неионогенные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как жидкое масло, арахисовое и кунжутное масло. Кроме того, можно включить различные вспомогательные средства, обычно применяемые в настоящей области техники. Эти и другие подобные соединения описаны в литературе, например в Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Соображения относительно включения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and gilman's: The pharmacological basis of therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.
Фразы фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество могут обозначать все возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, придающие изотоничность средства, а также замедляющие абсорбцию средства и др. Применение таких сред и средств для фармацевтически активных веществ хорошо известно в настоящей области техники. За исключением случаев, когда какая-либо традиционная среда или средство несовместимы с действующим ингредиентом, их применение предусмотрено в терапевтических композициях. В композиции также можно включить дополнительные действующие ингредиенты. К подходящим фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам относятся без ограничения буферы, разбавители, придающие тоничность средства, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты и их смеси.
Термин буфер обозначает фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, которое стабилизирует рН фармацевтического препарата. Подходящие буферы известны в настоящей области техники и могут быть найдены в литературе. К фармацевтически приемлемым буферам относятся без ограничения глициновые буферы, гистидиновые буферы, цитратные буферы, сукцинатные буферы и фосфатные буферы. Независимо от применяемого буфера рН может быть скорректирован на уровне от около 2 до около 9, или, альтернативно, от около 2,5 до около 7, или, альтернативно, от около 3 до около 5, или, альтернативно, около 3 с помощью известной в настоящей области техники кислоты или основания, например, янтарной кислоты, соляной кислоты, уксусной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты и лимонной кислоты, гидроксида натрия и гидроксида калия. К подходящим буферам относятся без ограничения глициновый буфер, гистидиновый буфер, 2-морфолиноэтансульфоновая кислота (MES), како- 3 045624 дилат, фосфат, ацетат, сукцинат и цитрат. Согласно одному аспекту буфер представляет собой глициновый буфер. Согласно другому аспекту буфер представляет собой гистидиновый буфер. Концентрация буфера может составлять от около 1 до около 100 мМ, или, альтернативно, от около 2 до около 40 мМ, или, альтернативно, от около 5 до около 20 мМ.
II. Способ применения
Цель фармакологической терапии для лечения AF зависит от того, лечат ли острую или пароксизмальную AF для индукции быстрой кардиоверсии до нормального синусового ритма, или от того, направлена ли она на предупреждение рецидива AF с помощью длительного приема лекарственного средства. При острой или пароксизмальной AF у пациентов, у которых в анамнезе нет частых рецидивов, и, возможно, в некоторой степени при рецидивирующей AF, хотя рецидивирующая AF более устойчива к острой кардиоверсии какими-либо средствами, цель заключается в том, чтобы быстро при помощи фармакологических средств индуцировать кардиоверсию у пациента, который в настоящее время страдает от приступа AF, как правило, путем введения однократной дозы лекарственного средства или путем введения ограниченного количества доз. В качестве альтернативы, для предупреждения повторных приступов AF может потребоваться хроническое профилактическое лечение.
В контексте лечения острой или пароксизмальной AF для индукции немедленной кардиоверсии считается, что эффективность сулькардина и его фармацевтически приемлемых солей зависит от пиковой концентрации в плазме, что требует поддержания высокого уровня в плазме в течение минимального периода времени, например от минут до менее одного часа, чтобы дать время на кардиоверсию до нормального синусового ритма; по истечении этого времени у пациента должен оставаться нормальный синусовый ритм без необходимости поддержания терапевтических уровней лекарственного средства в плазме, если только какое-либо другое провоцирующее событие не вызовет рецидив аритмии в будущем. У пациентов таких типов, у которых в анамнезе не было приступов AF или которые имели в анамнезе ограниченное число приступов AF, риск рецидива ниже, и, как правило, кардиоверсия проходит успешнее, независимо от средств вмешательства; следовательно, продолжение лекарственной терапии после кардиоверсии не показано. При острой или пароксизмальной AF нет необходимости поддерживать постоянные уровни лекарственного средства в крови (площадь постоянной концентрации лекарственного средства под кривой зависимости концентрации в плазме от времени) в течение длительных периодов времени. Применение лекарственного средства в данной клинической ситуации сродни применению электрической кардиоверсии для быстрого возвращения сердца в нормальный синусовый ритм.
Считается, что эффективность сулькардина и его фармацевтически приемлемых солей при лечении пациентов со стойкой или часто рецидивирующей AF зависит от площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, а не от пиковой концентрации в плазме. Такие пациенты с емким анамнезом предшествующей AF и частых рецидивов имеют гораздо более высокий риск рецидива, чем описанная выше группа с острой формой AF. Предсердия, судя по всему, ремоделируются после частых или длительных (хронических) приступов AF, предрасполагая пациента к более высокому риску будущих событий.
Предупреждение рецидивирующей AF или лечение пациентов с хронической AF с кардиоверсией нуждается в поддержании пиковой и минимальной концентрации лекарственного средства на протяжении периода приема дозы в пределах диапазона, который сводит к минимуму риск нежелательных явлений, связанных с высокими концентрациями в плазме, и при этом поддерживает уровни в крови, которые выше определенной минимально фармакологически активной концентрации. Соответственно, при лечении пациентов с рецидивирующей или хронической AF с кардиоверсией определенную роль играет введение действующего средства в течение более длительного периода, например, посредством состава с контролируемым высвобождением или путем медленной внутривенной инфузии. В медицинских условиях с острой/пароксизмальной AF цель состоит в том, чтобы достичь довольно высокого уровня в крови в течение периода, составляющего от нескольких минут до часа или двух, что даст достаточно времени для сердца, чтобы оно отреагировало на терапию лекарственным средством и вернулось в нормальный синусовый ритм. Введение лекарственного средства путем непрерывной кратковременной инфузии на протяжении такого периода, в отличие от введения лекарственного средства путем быстрого внутривенного введения, снижает пиковые концентрации в плазме, сводя к минимуму риск гипотензии, которая может возникнуть при применении антиаритмических средств, обладающих активностью в отношении ICa кальциевого ионного канала или обладающих ваголитическим действием, при этом позволяя достичь высоких уровней в крови на протяжении периода времени, достаточного для того, чтобы привести к кардиоверсии.
Настоящее изобретение относится к композициям и способам введения сулькардина или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, которые позволяют получить фармакокинетический/фармакодинамический (PK/PD) профиль, подходящий для лечения AF, например, острой или пароксизмальной AF. В соответствии с одним вариантом осуществления, не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, PK/PD профиль достигается при одном или более из следующих факторов: IV введение для быстрого Tmax и высокой Cmax; быстрое перераспределение для снижения риска аритмии; множественный электрофизиологический эффект на ЭКГ и противоположный QTc/TpTe и jTp профиль, пред- 4 045624 ставляющий собой более низкий риск TdeP. В соответствии с одним вариантом осуществления, не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, также неожиданно было обнаружено, что сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в определенных дозах и определенным путем, которые быстро становятся эффективными по результатам измерения с помощью определенных фармакокинетических и фармакодинамических параметров, но и быстро теряют эффект. Следовательно, сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль можно более безопасно и эффективно вводить субъектам с применением определенных доз и определенного пути введения, что также приведет к положительным результатам.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция вызывает изменения множества параметров ЭКГ, в том числе увеличение QRS, PDur, PR и QTcF; уменьшение JTp и отсутствие эффекта или увеличение ТрТе.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция вызывает дозопропорциональные изменения параметров ЭКГ, в том числе увеличение QRS, PDur, PR, QTcF; уменьшение JTp и отсутствие эффекта или увеличение ТрТе.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция вызывает дозопропорциональные изменения параметров ЭКГ, в том числе увеличение QRS, PDur, PR и ТрТе.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция вызывает дозопропорциональные изменения параметров ЭКГ, в том числе: уменьшение JTp.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция вызывает дозопропорциональные изменения параметров ЭКГ, в том числе: отсутствие эффекта или продление интервала ТрТе.
В соответствии с одним вариантом осуществления диапазон введения составляет от 20 до 1000 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления, диапазон составляет от 20 до 600 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления, диапазон составляет от 60 до 600 мг.
В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтически приемлемая соль в композиции представляет собой сульфат сулькардина.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу введения представленной в настоящем документе композиции нуждающемуся в том субъекту, причем у субъекта изменяется множество параметров ЭКГ. В соответствии с одним вариантом осуществления, у субъекта увеличиваются QRS, PDur, PR и ТрТе, и у субъекта уменьшается JTp.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция дает профиль в плазме, характеризующийся после введения 600 мг композиции Cmax композиции у субъекта от около 5000 до около 6000 нг/мл через около 0,5 ч после введения и максимально 25% Cmax через около 1,0 ч после введения.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция дает профиль в плазме, характеризующийся после введения 600 мг соединения Cmax соединения у субъекта от около 5000 до около 6000 нг/мл через около 0,5 ч после введения и максимально 25% Cmax через около 1,0 ч после введения.
В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтически приемлемая соль в композиции представляет собой сульфат сулькардина.
В соответствии с одним вариантом осуществления композиция вызывает изменение QT, который не отклоняется более чем на около 40 мс после введения в количестве от около 20 до 600 мг композиции субъекту.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу введения представленной в настоящем документе композиции нуждающемуся в том субъекту, в результате чего композиция дает профиль в плазме, характеризующийся после введения 600 мг композиции Cmax
- 5 045624 композиции у субъекта от около 5000 до около 6000 нг/мл через около 0,5 ч после введения и максимально 25% Cmax через около 1,0 ч после введения.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к способу введения представленной в настоящем документе композиции нуждающемуся в том субъекту, в результате чего композиция дает профиль в плазме, характеризующийся после введения 600 мг соединения Cmax соединения (сулькардина) у субъекта от около 5000 до около 6000 нг/мл через около 0,5 ч после введения и максимально 25% Cmax через около 1,0 ч после введения.
В соответствии с одним вариантом осуществления, представленная в настоящем документе фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения фибрилляции предсердий (AF), предусматривающему внутривенное введение нуждающемуся в том субъекту-человеку сулькардина или его фармацевтически приемлемой соли, что приводит в результате к изменениям множества параметров ЭКГ, в том числе увеличению QRS, PDur, PR, TpTe и QTcF и уменьшению JTp.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения фибрилляции предсердий (AF), предусматривающему внутривенное введения нуждающемуся в том субъекту-человеку сулькардина или его фармацевтически приемлемой соли, что приводит в результате к увеличению QRS, PDur, PR и TpTe и уменьшению JTp.
В соответствии с одним вариантом осуществления, сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в диапазоне доз от около 20 до около 1000 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в диапазоне доз от около 20 до около 600 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в диапазоне доз от около 60 до около 600 мг.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения фибрилляции предсердий (AF), предусматривающему внутривенное введение нуждающемуся в том субъекту-человеку сулькардина или его фармацевтически приемлемой соли дозой от около 60 до около 800 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления доза составляет от около 100 до около 800 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления доза составляет от около 200 до около 800 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления доза составляет от около 400 до около 800 мг.
В соответствии с одним вариантом осуществления, интервал QT у указанного субъекта-человека увеличивается на величину, составляющую не более чем около 40 мс в конце введения. В соответствии с одним вариантом осуществления, интервал QT у указанного субъекта-человека увеличивается на величину, составляющую от около 10 мс до около 40 мс в конце введения. В соответствии с одним вариантом осуществления интервал QT у указанного субъекта-человека увеличивается на величину, составляющую от около 20 до около 30 мс в конце введения.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения фибрилляции предсердий (AF), предусматривающему внутривенное введение нуждающемуся в том субъекту-человеку фармацевтически эффективного количества сулькардина или его фармацевтически приемлемой соли так, чтобы концентрация сулькардина в плазме у указанного субъекта-человека в конце введения составляла от около 370 до около 8000 нг/мл, и указанная концентрация сулькардина в плазме снижалась по меньшей мере около на 75% за около 1 ч.
В соответствии с одним вариантом осуществления, концентрация сулькардина в плазме у указанного субъекта-человека в конце введения составляет от около 1400 до около 8000 нг/мл. В соответствии с одним вариантом осуществления, концентрация сулькардина в плазме у указанного субъекта-человека в конце введения составляет от около 2000 до около 8000 нг/мл. В соответствии с одним вариантом осуществления концентрация сулькардина в плазме у указанного субъекта-человека в конце введения составляет от около 5000 до около 6000 нг/мл.
В соответствии с одним вариантом осуществления, сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой от около 60 до около 800 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления, сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой от около 180 до около 800 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления, сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой от около 360 до около 800 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой от около 400 до около 800 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой от около 450 до около 750 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой от около 500 до около 700 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой от около 550 до около 650 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 600 мг.
В соответствии с одним вариантом осуществления, сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 60 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления
- 6 045624 сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 180 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 360 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 400 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления, сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 450 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 500 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 550 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 600 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 650 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 700 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 750 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 800 мг.
В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 60 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 180 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 360 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 400 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 450 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 500 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 550 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 600 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 650 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 700 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 750 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 800 мг.
В соответствии с одним вариантом осуществления дозы сулькардина также могут включать около 60 мг, около 70 мг, около 80 мг, около 90 мг, около 100 мг, около 110 мг, около 120 мг, около 130 мг, около 140 мг, около 150 мг, около 160 мг, около 170 мг, около 180 мг, около 190 мг, около 200 мг, около 210 мг, около 220 мг, около 230 мг, около 240 мг, около 250 мг, около 260 мг, около 270 мг, около 280 мг, около 290 мг, около 300 мг, около 310 мг, около 320 мг, около 330 мг, около 340 мг, около 350 мг, около 360 мг, около 370 мг, около 380 мг, около 390 мг, около 400 мг, около 410 мг, 420 мг, 430 мг, 440 мг, 450 мг, 460 мг, 470 мг, 480 мг, 490 мг, 500 мг, 510 мг, 520 мг, 530 мг, 540 мг, 550 мг, 560 мг, 570 мг, 580 мг, 590 мг и дозы между ними. Дозы также могут включать около 610 мг, 620 мг, 630 мг, 640 мг, 650 мг, 660 мг, 670 мг, 680 мг, 690 мг, 700 мг, 710 мг, 720 мг, 730 мг, 740 мг, 750 мг, 760 мг, 770 мг, 780 мг, 790 мг, 800 мг и дозы между ними. Дозы сулькардина также могут включать около 850 мг, 900 мг, 950 мг и 1000 мг, если можно продемонстрировать, что такие дозы безопасны и оказывают требуемый эффект.
В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 60 мг, 180 мг, около 360 мг или около 600 мг и дозами между ними. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой от около 180 до около 600 мг.
В соответствии с одним вариантом осуществления вводят фармацевтически приемлемую соль сулькардина. В соответствии с одним вариантом осуществления, вводят сульфат сулькардина.
В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде раствора с концентрацией около 50 мг/мл. В соответствии с одним вариантом осуществления, раствор разводят до около 8 мг/мл или менее для доставки пациенту около 200-500 мг дозы в объеме 50 мл.
В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят на протяжении периода, составляющего от около 15 мин до около 2 ч. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят на протяжении периода, составляющего от около 30 мин до около 1 ч. В соответствии с одним вариантом осуществления, сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят на протяжении периода, составляющего около 30 мин.
В соответствии с одним вариантом осуществления AF представляет собой острую AF.
В соответствии с одним вариантом осуществления AF представляет собой пароксизмальную AF.
В соответствии с одним вариантом осуществления AF представляет собой рецидивирующую AF.
- 7 045624
III. Примеры
Аспекты настоящего изобретения можно дополнительно понять в свете представленных далее примеров, которые не следует истолковывать как ограничивающие каким-либо образом объем настоящего изобретения.
Пример 1. Введение сулькардина
HBI-3000 (сульфат сулькардина) вводили субъектам-людям в соответствии с протоколом, приведенным на ClinicalTrials.gov под идентификационным № NCT 03397641. Такой протокол во всей своей полноте включен в настоящий документ посредством ссылки.
Справочная информация: HBI-3000 представляет собой блокатор мультиионных каналов с относительно сбалансированными ингибирующими эффектами in vitro на INa-Peak, INa-Late, ICa,L и IKr, разработанный компанией HUYA Bioscience International для конверсии недавно начавшейся фибрилляции предсердий (AF).
Цель: в настоящем документе представлены результаты исследования безопасности, переносимости, фармакокинетики и электрокардиограммы (ЭКГ) 1 -й фазы исследования однократной возрастающей дозы внутривенного (iv) HBI-3000 у здоровых субъектов. Выбранные параметры ЭКГ и сокращения приведены в табл. 1.
Таблица 1. Параметры ЭКГ и сокращения
| Параметр | Переменная ЭКГ | Исходная скорректированная переменная ЭКГ (AECG) | Исходная и объединенная скорректированная по плацебо переменная ЭКГ (AAECG) |
| Частота сердечных сокращений, уд./мин. | HR | AHR | AAHR |
| Интервал PR, мс | PR | APR | AAPR |
| Длительность зубца Р, мс | PDur | APDur | AAPDur |
| Интервал QRS, мс | QRS | AQRS | AAQRS |
| Интервал QT с коррекцией по формуле Фридеричиа, мс | QTcF | AQTcF | AAQTcF |
| Интервал от точки J до пика Т, мс | JTp | AJTp | AAJTp |
| Интервал от пика Т до конца Т, мс | TpTe | ATpTe | ААТрТе |
Способы: 47 субъектов были рандомизированы на 6 групп по 8 субъектов для получения 1 из 5 однократных возрастающих внутривенных доз (табл. 2) HBI-3000 или плацебо (6:2), при этом 2 группы получали дозу 600 мг. Дозы HBI-3000 варьировали в диапазоне от 20 мг (группа А), 60 мг (группа В), 180 мг (группа С), 360 мг (группа D) до 600 мг (группа Е и F). Лекарственное средство представляло собой лиофилизированный порошок, ресуспендированный до 50 мл/мл, затем разведенный физиологическим раствором для доставки посредством внутривенной инфузии в виде 50 мл раствора на протяжении 30 мин.
Непрерывные данные холтеровского мониторирования ЭКГ в 12 отведениях регистрировали на исходном уровне и в 11 моментах времени после этого. Для каждой дозы при Cmax рассчитывали среднее значение на исходном уровне и за вычетом плацебо (ΔΔ) интервалов ЭКГ (QTcF, HR, PR, QRS и длительность зубца Р [PDur]), а также сегментов зубца Т (от точки J до пика Т [JTp] и от пика Т до конца Т [ТрТе]).
Результаты: HBI-3000 хорошо переносился без очевидных ограничивающих дозу неблагоприятных явлений или аритмий.
В табл. 2 приведены данные ЭКГ при Cmax для каждой дозы, прогнозируемые с помощью моделирования со смешанными эффектами. HBI-3000 вызывал дозопропорциональные изменения всех параметров ЭКГ. Увеличение QRS и PDur согласовывалось с блоком INa-Peak. Увеличение интервала PR согласовывалось с увеличением PDur и с подавлением как INa-Peak, так и ICa,L. Удлинение ТрТе согласовывалось с блоком IKr, что, согласно ожиданиям, при выделении также будет удлинять JTp. Наблюдаемое дозозависимое уменьшение JTp, вероятно, связано с противодействующим эффектом HBI-3000 на IKr в результате его ингибирования как INa-Late, так и ICa,L.
- 8 045624
Таблица 2. AAECG по дозе по результатам регрессионной модели зависимости концентрации от эффекта
| Среднее значение, мс или уд./мин. | AAQTcF | AAHR | AAPR | AAQRS | AAPDur | ΔΔΓΤρ | ААТрТе |
| Доза, Стах (N) | |||||||
| 20 мг, 135 нг/мл (6) | 1,40 | 1,74 | 5,08 | -0,08 | 3,17 | -2,87 | 1,95 |
| 60 мг, 378 нг/мл (6) | 2,35 | 2,21 | 6,06 | 0,54 | 3,71 | -5,28 | 2,20 |
| 180 мг, 1530 нг/мл (6) | 6,89 | 4,44 | 10,73 | 3,50 | 6,24 | -15,09 | 3,37 |
| 360 мг, 3120 нг/мл (5) | 13,50 | 7,70 | 17,53 | 7,81 | 9,93 | -24,60 | 5,07 |
| 600 мг, 5280 нг/мл (12) | 23,77 | 12,75 | 28,10 | 14,50 | 15,67 | -28,10 | 7,72 |
| Угловой коэффициент | 0,0039 | 0,0019 | 0,0040 | 0,0026 | 0,0022 | -0,0000 | 0,0010 |
| Р-значение | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,001 | <0,0001 | <0,0001 |
В табл. 3 показаны избранные фармакокинетические данные для каждой дозы. _____Таблица 3. Избранные фармакокинетические данные
| Доза HBI- 3000 | N | Среднее Гтах (час) (Min-Max) | Стах (нг/мл) (G. CV (%)) | AUC (0-24) (нг.час/мл) (G. CV (%)) | AUC (O-last) (нг.час/мл) (G. CV (%)) | AUC (0-inf) (нг.час/мл) (G. CV (%)) | Т1/2 (час) (G. CV (%)) |
| 20 мг | 6 | 0,42 (0,25-0,52) | 131 (29,60) | 89,7 (53,00) | 86,2 (54,80) | 175 (NC) | 0,62 (NC) |
| 60 мг | 6 | 0,38 (0,25-0,52) | 369 (23,80) | 299 (17,40) | 306 (18,30) | 312 (NC) | 9,16 (NC) |
| 180 мг | 6 | 0,46 (0,25-0,50) | 1430 (41,60) | 1270 (25,60) | 1550 (23,00) | 2050 (41,80) | 54,76 (32,8) |
| 360 мг | 5 | 0,45 (0,27-0,50) | 3170 (17,60) | 2960 (23,70) | 3470 (26,60) | 3830 (33,80) | 43,68 (48,9) |
| 600 мг | 12 | 0,46 (0,25-0,50) | 5580 (30,50) | 5810 (31,20) | 6640 (30,50) | 7580 (28,90) | 41,14 (20,7) |
Дополнительные результаты: при введении сулькардина сульфата в определенных дозах соединение не только становилось фармакодинамически активным у субъектов-людей, но также быстро становилось неэффективным. Другими словами, соединение можно вводить в определенных дозах, что приводит в результате к быстрым эффектам у субъекта, а затем соединение перестает быть эффективным для сердечно-сосудистой системы субъекта. Неизвестно, каким путем соединение удаляется или выделяется из сердечно-сосудистой системы так, чтобы оно теряло свою эффективность. Однако было обнаружено, что при введении сульфата сулькардина в количестве от около 400 до около 800 мг в соответствии с указанным выше протоколом соединение быстро начинало оказывать свой эффект, а затем быстро теряло свой эффект. Специалисты в настоящей области техники поймут, что такие эффекты могут дополнительно повышать профиль безопасности данного соединения, в силу чего можно приготовить и вводить определенные дозы и/или лекарственные формы, которые позволяют избежать нежелательных побочных эффектов.
Как видно на фиг. 1, при введении сульфата сулькардина в различных дозах данное соединение достигало Cmax приблизительно за 0,5 ч, а затем быстро удалялось или выделялось из плазмы. Такой эффект проявлялся в диапазоне доз от около 180 до около 600 мг. Что было неожиданным, так это то, что введение приводило к быстрому изменению параметров ЭКГ, а затем субъект быстро возвращался в стабильное состояние (фиг. 2А, 2В, 2С и 2D). Подобно переключателю включение/выключение эффект от введения сульфата сулькардина появлялся, а затем исчезал в течение неожиданно короткого промежутка времени.
Модель зависимости концентрации от dECG, сочетающая все дозы HBI-3000, представлена на фиг. 3А, 3В, 3С и 3D. Односторонний 95% доверительный интервал вокруг скоса HBI-3000 представлен светлой полосой.
Выводы:
Из представленных данных видно, что HBI-3000 является мощным ингибитором множества сердечных ионных каналов, которые играют роль в возникновении и сохранении AF. Сильное уменьшение JTp под его действием позволяет прогнозировать отсутствие аритмий, связанных с блокадой IKr. Исходя из представленных результатов и доклинических данных, свидетельствующих о низком проаритмическом риске, данное лекарственное средство на данный момент вошло во 2-ю фазу исследований на недавно начавшейся AF.
Специалистам в настоящей области техники также будут известны различные способы определения концентрации сулькардина в плазме у пациента в любой момент времени с помощью иммунофермент-
Claims (10)
- ных анализов, в том числе ELISA. Такие способы применимы для определения того, была ли достигнутаCmax у субъекта, и когда может быть прекращено введение сулькардина.Учитывая, что ожидаемый период полувыведения сулькардина при пероральном введении составляет около 16 ч (см. Chen et al., Fundamental & Clinical Pharmacology. 31 (2017) 120-125), было неожиданным, что настоящий состав, вводимый в соответствии с настоящим документом, приводил в результате к быстрому профилю включения/выключения. Такие неожиданные результаты предоставляют возможность для более безопасного достижения предусмотренных эффектов введения сулькардина, которые представлены в патентах США №№ 8541464 и 8637566. Кроме того, в отличие от описанного в работе Chen et al., в силу того что сулькардин медленно перераспределяется у субъекта, было неожиданным, что у субъекта будет иметь место быстрое перераспределение сулькардина, который составлен и введен в соответствии с настоящим изобретением. Это также дает возможность для более безопасного введения сулькардина и снижения проаритмического риска.Изложенное выше подробное описание приведено с целью помочь специалистам в настоящей области техники реализовать на практике настоящее изобретение. Тем не менее, настоящее изобретение, описываемое и заявляемое в настоящем документе, не должно ограничиваться по объему конкретными раскрытыми в настоящем документе вариантами осуществления, поскольку такие варианты осуществления предназначены в качестве иллюстрации лишь нескольких аспектов настоящего изобретения. Подразумевается, что под объем настоящего изобретения подпадают все эквивалентные варианты осуществления. Действительно, из предшествующего описания специалистам в настоящей области техники станут очевидны различные модификации настоящего изобретения, в дополнение к показанным и описанным в настоящем документе, которые не выходят за рамки сути или объема настоящего изобретения. Предполагается, что такие модификации также входят в объем прилагаемой формулы изобретения.Все публикации, патенты, заявки на патенты и другие литературные источники, упомянутые в настоящей заявке, включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент, заявка на патент или другой литературный источник были специально и индивидуально указаны как включенные посредством ссылки в полном своей объеме для всех целей. Упоминание литературного источника в настоящем документе не должно толковаться как признание того, что такой источник является предшествующим уровнем техники для настоящего изобретения.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения фибрилляции предсердий (AF), предусматривающий внутривенное введение нуждающемуся в том субъекту-человеку сулькардина или его фармацевтически приемлемой соли, причем введение сулькардина приводит к изменению множества параметров ЭКГ, включая увеличение QRS, PDur, PR и QTcF и уменьшение JTp, а также к отсутствию эффекта или увеличению ТрТе, причем фармацевтически приемлемая соль характеризуется формулойпричем сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от 400 до 800 мг и причем сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в течение периода времени от 15 мин до 2 ч.
- 2. Способ по п.1, причем концентрация сулькардина в плазме у указанного субъекта-человека в конце введения составляла от 370 до 8000 нг/мл и указанная концентрация сулькардина в плазме снижалась по меньшей мере на 75% за 1 ч.
- 3. Способ по п.2, причем концентрация сулькардина в плазме у указанного субъекта-человека в конце введения составляет от 5000 до 6000 нг/мл.
- 4. Способ по п.1, причем сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от 500 до 700 мг.
- 5. Способ по п.1, причем сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе 600 мг.
- 6. Способ по п.1, причем сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят на протяжении периода от 30 мин до 1 ч.
- 7. Способ по п.6, причем сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят на протяжении периода от 30 мин.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, причем AF представляет собой острую AF.
- 9. Способ по любому из пп.1-7, причем AF представляет собой пароксизмальную AF.
- 10. Способ по любому из пп.1-7, причем AF представляет собой рецидивирующую AF.-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/779,056 | 2018-12-13 | ||
| US62/858,324 | 2019-06-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045624B1 true EA045624B1 (ru) | 2023-12-12 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11883380B2 (en) | Sulcardine administration for treatment of acute atrial fibrillation | |
| JP6173391B2 (ja) | サルカルディン及びその塩の緩速点滴 | |
| JP6116908B2 (ja) | 心房細動の治療 | |
| JP2013511473A5 (ru) | ||
| JP2013511472A5 (ru) | ||
| KR20100135814A (ko) | 혈중 칼륨 수준의 조절을 위한 약제의 제조에 있어서의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도 | |
| US20110166221A1 (en) | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardioversion | |
| EA045624B1 (ru) | Введение сулькардина для лечения острой фибрилляции предсердий | |
| US11813245B2 (en) | Sulcardine administration for treatment of acute atrial fibrillation | |
| JP2957618B2 (ja) | アミオダロンと、ニトロ誘導体、特にイソソルビト二硝酸と、必要に応じてさらにβ―遮断薬とを含む心臓保護効果のある医薬組成物 |