KR20100135814A

KR20100135814A - 혈중 칼륨 수준의 조절을 위한 약제의 제조에 있어서의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도

Info

Publication number: KR20100135814A
Application number: KR1020107023065A
Authority: KR
Inventors: 크리스토프 고댕; 나세라 앙다니; 다비드 라드지크; 마틴 판 아이켈스
Original assignee: 사노피-아벤티스
Priority date: 2008-04-18
Filing date: 2009-04-16
Publication date: 2010-12-27
Also published as: CA2721491A1; FR2930150B1; EA201071209A1; AR072951A1; MX2010011400A; BRPI0911198A2; AU2009252898A1; JP2011518147A; US20110124724A1; EP2280702A2; PE20091777A1; IL208751A0; NI201000173A; CR11734A; CN102065857A; FR2930150A1; TW200946108A; DOP2010000300A; WO2009144551A3; UY31768A

Abstract

본 발명은 혈중 칼륨 수준의 조절에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

Description

혈중 칼륨 수준의 조절을 위한 약제의 제조에 있어서의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도 {USE OF DRONEDARONE OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, FOR THE PREPARATION OF A MEDICAMENT FOR REGULATING THE POTASSIUM LEVEL IN THE BLOOD}

2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로폭시)벤조일]-5-메틸술폰아미도벤조푸란 또는 드로네다론 및 그의 제약상 허용가능한 염은 유럽 특허 EP 0 471 609 B1에 기재되어 있다.

드로네다론은 칼륨, 나트륨 및 칼슘 채널을 차단하고, 또한 항-아드레날린 특성을 갖는다.

드로네다론은 심방 세동 또는 심방 조동을 나타내는 환자에서 동 리듬(sinus rhythm)을 유지하는데 효과적인 항-부정맥제이다.

특히, 이 이온은 주된 삼투 활성 세포내 이온이고, 세포내 부피의 조절에 있어서 중요한 역할을 수행한다.

일정하고 안정적인 칼륨 농도는 효소계의 기능 및 또한 양호한 성장 및 세포 분열에 필수적이다.

칼륨은 세포 막의 휴지 전위 수립에 기여하기 때문에, 특히 세포외 구획에서의 칼륨 농도 변화는 신경계, 근육계 및 심장계에서 세포 흥분성에 영향을 미친다.

칼륨 농도의 감소는 심실 수준에서 심장의 과다흥분성을 증가시키는 것으로 공지되어 있고, 이것은 심각한, 잠재적으로는 생명을 앗아가는 리듬 장애를 야기할 수 있다.

칼륨 농도 감소의 유해한 역할은 별개의 임상적 상황들에 대하여 문헌에 기재되어 있다.

예를 들어, 심부전을 앓고 있는 환자에서 칼륨 농도의 감소는 생명을 앗아가는 리듬 장애를 일으킬 수 있고, "칼륨 보존성" 효과를 갖는 이뇨제는 이 집단에서의 유익한 효과가 입증된 바 있다.

격렬한 신체적 운동을 갑자기 중단한 후에 발생하는 칼륨 농도의 급속한 감소 역시 특정 급사의 원인일 수 있다.

일반적으로, 용어 "급사" 또는 "급작스런 심장사"는 새로운 증상이 나타난지 한 시간 내에 또는 1시간 미만으로 발생하는 사망 또는 경고 없이 발생하는 예상치못한 사망을 지칭한다.

항-정신병제 처치를 받은 환자의 급사 및 또한 급성 알콜 금단 증후군에서 칼륨 농도의 감소가 원인일 수 있음이 언급된 바 있다.

칼륨 섭취가 감소된 식습관은, 심지어는 임의의 구조적인 심장 병리가 없는 소질적인 개체에서 급사를 일으킬 수 있다.

치명적인 심장 과다흥분성의 위험은 세포 재분극의 기간을 연장시키는 항-부정맥제, 예컨대 소탈롤 (소탈렉스(Sotalex)^®) 처치를 받은 환자에서 특히 높다. 이러한 작용제는 사실상 다형성 심실 빈맥(torsade de pointe)을 유도할 수 있는데, 이것은 심각하고 잠재적으로는 생명을 앗아가는 심실 빈맥이다. 다형성 심실 빈맥은 칼륨 농도의 감소에 의해 촉진될 수 있다.

마지막으로, 칼륨 농도의 감소는 심방 세동을 유도하는 것으로 나타난 바 있다 [Manoach M., J. Mol. Cell. Cardiol., 1998, 30(6): A4[8]).

잠재적으로 치명적인 심장 리듬 장애의 위험이 높은 또다른 임상적 상황은 이뇨제 처치를 받는 환자로 대표되는데, 이뇨제는 많은 적응증에서 널리 처방되고 가장 일반적으로는 동맥 고혈압에서 처방되지만 또한 심부전, 신부전, 신증후군, 경변 및 녹내장에서도 처방되는 약제로서, "칼륨 보존성" 이뇨제를 제외하고는 환자를 칼륨 농도의 감소 위험에 노출시킨다.

이뇨제 처치에 뒤따르는 칼륨 농도 감소의 합병증은, 특히 심장의 수축 기능의 장애 또는 좌심실 기능이상을 나타내거나 심근 경색 후의 환자에서 급사일 수 있다.

따라서, 칼륨 농도의 조절은 특히 항-부정맥제 처치 (심방 세동의 경우)가 필요하고 가능하게는 다른 위험 인자를 갖는 환자 집단에서 중요하고 유익한 역할을 수행할 수 있다.

이뇨제는 다양한 상태, 예컨대 동맥 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 신증후군, 경변 또는 녹내장의 치료에 있어서의 효능으로 인해 널리 처방된다.

칼륨 보존성 이뇨제를 제외한 이뇨제를 기재로 하는 처치의 주요 결과 중 하나는 저칼륨혈증을 야기할 수 있는 칼륨 배출의 증가이다.

현재, 저칼륨혈증은 심장 흥분성을 증가시키는 것으로 공지되어 있고, 일부 환자에서는 심실 부정맥 및 급사를 야기한다 [Cooper et al., Circulation, 1999, 100, pages 1311-1315].

현재, 어떠한 항-부정맥제도 현재까지의 요법에서 혈중 칼륨 수준의 조절과 관련이 있는 효과를 나타내지 못했다.

본 발명의 청구 대상은 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자 및/또는 이뇨제-기재의 처치, 특히 비-칼륨 보존성 이뇨제를 기재로 하는 처치를 받는 환자에서 혈중 칼륨 수준을 조절하기 위한, 특히 저칼륨혈증의 예방 및/또는 처치에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 및 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.

상기 이뇨제는 1 mg/일 내지 2 g/일에서 선택된 치료 활성 용량으로 투여된다.

드로네다론의 제약상 허용가능한 염으로서 히드로클로라이드를 언급할 수 있다.

용어 "비-칼륨 보존성 이뇨제"는 칼륨 배출을 증가시키는 이뇨제를 의미한다.

또한, 표현 "심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는" 또는 "발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 조동을 갖는" 또는 "심방 세동 또는 조동의 병력을 갖는, 또는 현재 심방 세동 또는 조동을 갖는"은 과거에 심방 세동 또는 조동의 하나 이상의 에피소드를 나타냈고/냈거나 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 사용되는 시점에서 심방 세동 또는 심방 조동을 앓고 있는 환자를 의미한다는 것이 명확할 것이다.

더욱 특히, 과거에 심방 세동 또는 조동 중 하나 이상의 에피소드를 나타냈던 환자는 이러한 에피소드를 무작위화 전에 적어도 3개월 이상, 예를 들어 3개월 내지 6개월 동안 나타냈을 수 있다.

저칼륨혈증은 3 mmol/L 미만의 칼륨 이온 농도 [K⁺]로 정의될 수 있다.

심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자로서, 또한 하기 위험 인자 중 1종 이상을 나타내는 환자 역시 언급될 수 있다:

- 70세 이상의 연령, 또는 심지어는 75세 초과의 연령,

- 고혈압,

- 당뇨병,

- 뇌졸중 또는 전신성 색전증의 병력,

- 심장초음파검사로 측정한 좌심방 직경이 50 mm 이상,

- 2차원 초음파검사로 측정한 좌심실 박출률이 40％ 미만.

심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자로서, 또한 추가의 위험 인자, 즉

- 고혈압,

- 근본적인 구조적 심장 질환,

- 빈맥,

- 관상 질환,

- 비-류마티스성 심장 판막 질환,

- 허혈성 기원의 확장성 심근병증,

- 심방 세동 또는 조동의 절제, 예를 들어 카테터 절제 또는 심내막심근 절제,

- 심방 세동 또는 조동 이외의 심실상성 빈맥,

- 심장 판막 수술의 병력,

- 비-허혈성 확장성 심근병증,

- 비대성 심근병증,

- 류마티스성 판막 질환,

- 지속성 심실 빈맥,

- 선천적 심장병증,

- 심방 세동 또는 조동 이외의 빈맥을 위한 절제, 예를 들어 카테터 절제,

- 심실 세동

의 병리 중 1종 이상을 나타내고/내거나

- 심장 자극기,

- 이식형 제세동기 ("ICD")

로부터 선택된 1종 이상의 심장 장치를 갖는 환자 역시 언급될 수 있다.

표현 "혈중 칼륨 수준의 조절"은 상기 수준에서의 감소 또는 가능한 증가의 예방을 의미한다.

비-칼륨 보존성 이뇨제의 주요 부류는 다음과 같다:

- 티아지드 이뇨제,

- 루프 이뇨제,

- 근위 이뇨제 (삼투압 조절제, 탄산 탈수효소 억제제).

드로네다론 및 그의 제약상 허용가능한 염은 그의 치료 용도를 위해서 일반적으로 제약 조성물에 도입된다.

이러한 제약 조성물은 유효 용량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 또한 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유한다.

상기 부형제는 원하는 제약 형태 및 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.

경구, 설하(舌下), 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여용의 상기 제약 조성물에서, 드로네다론 또는 그의 염은 상기 언급한 경우에서 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 동물 및 인간에게 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.

적합한 단위 투여 형태는 경구 투여를 위한 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 협측(頰側), 기관내, 안내(眼內) 또는 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물을 포함한다. 국소 적용을 위해서, 드로네다론 및 그의 제약상 허용가능한 염은 크림제, 겔제, 연고제 또는 로션제로 사용될 수 있다.

예로서, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 정제 형태의 단위 투여 형태는 하기 예 중 하나에 상응할 수 있다:

1일 당 경구 투여되는 드로네다론의 용량은 1회 이상의 섭취로 복용하여 800 mg에 도달할 수 있다.

더욱 특히, 투여되는 드로네다론의 용량은 음식과 함께 복용될 수 있다.

더욱 특히, 1일 당 경구 투여되는 드로네다론의 용량은 식사와 함께 2회 섭취로 복용하여 800 mg에 도달할 수 있다.

1일 당 경구 투여되는 드로네다론의 용량은 식사, 예를 들어 아침 식사 및 저녁 식사와 함께 1일 당 2회의 비율로 복용될 수 있다.

더욱 특히, 2회 섭취는 동량의 드로네다론을 포함할 수 있다.

더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 이러한 투여량이 본 발명의 내용에서 벗어나는 것은 아니다. 통상의 관례에 따라, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방법, 상기 환자의 체중, 병리, 체표면적, 심박출량 및 반응에 따라 전문의가 결정한다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리의 치료 방법에 관한 것이다.

[도면의 간단한 설명]

본 발명은 다음과 같은 첨부 도면을 언급하면서 하기에서 데이타로 예시된다:

도 1은 30개월의 기간에 걸쳐 첫번째 투여와 마지막 투여 사이의 칼륨의 평균 편차를 나타낸다.

심혈관 관련 입원 또는 사망의 예방에 있어서 드로네다론 및 그의 제약상 허용가능한 염의 위약 대비 효능을 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자의 2개 처치군 (드로네다론 히드로클로라이드 처치군 및 위약 처치군)에서 드로네다론 히드로클로라이드를 사용하여 무작위 분포를 갖는 전향적, 다국적, 다중심, 이중 맹검 임상 연구로 입증하였다.

I. 환자 선별

환자는 심방 세동 또는 조동의 병력을 가져야 했고/했거나 정상적인 동 리듬을 갖거나 심방 세동 또는 조동을 갖는 사람을 포함시킬 수 있었다.

환자 모집은 다음과 같은 포함 기준을 고려하여 실시하였다:

포함 기준:

1) 하기하는 위험 인자 중 하나를 나타내야 함:

- 70세 이상, 또는 심지어는 75세 초과의 연령으로, 가능하게는 하기 위험 인자 중 하나 이상과 조합됨:

○ 고혈압 (2종 이상의 상이한 부류의 항-고혈압제 복용),

○ 당뇨병,

○ 뇌졸중 (일과성 허혈 사건 또는 완전 뇌졸중) 또는 전신성 색전증 병력,

○ 심장초음파검사로 측정한 좌심방의 직경이 50 mm 이상,

○ 2차원 초음파검사로 측정한 좌심실 박출률이 40％ 미만.

2) 심방 세동 또는 조동의 존재 또는 이것의 병력을 입증할, 지난 6개월 동안 수행한 심전도가 이용가능함.

3) 정상적인 동 리듬의 존재 또는 부재를 입증할, 지난 6개월 동안 수행한 심전도가 이용가능함.

II . 기간 및 처치

아침에는 조식 동안 또는 조식 직후에 위약 또는 정제 1개 당 드로네다론 400 mg에 상응하는 양의 드로네다론 히드로클로라이드를 함유하는 정제를 사용하고 저녁에는 석식 동안 또는 석식 직후에 정제 1개를 사용하여 처치를 개시하였다.

예상되는 처치 기간은 각 환자가 연구에 포함되는 시점에 따라 달라졌고, 마지막에 포함시킨 환자의 경우 최소 12개월 내지 최대로는 전체 연구 기간에 상응하는 기간 (12개월 + 포함 기간), 즉, 처음에 포함시킨 환자의 경우 대략 30개월의 범위일 수 있었다.

III . 결과

III .1. 혈중 칼륨 수준의 조절

연구 기간 전체에 걸쳐서 정기적으로 채취한 혈액 샘플을 생체 파라미터를 모니터링하여 분석한 결과에 의해 칼륨 농도-조정 효과가 본 연구에서 명백하게 입증되었다.

연구 약제의 첫번째 투여와 마지막 투여 사이의 칼륨 편차 (mmol/L)는 도 1에 포함되어 있고, 여기서 B는 기저 수준을 나타내고 D는 일수를 나타내며 M은 개월수를 나타낸다.

제24개월 이후 연구 동안의 출발 값을 고려할 때, 혈중 칼륨 수준 변화의 공분산 분석은 위약에 비해 드로네다론에 유리한 유의한 차이를 보여준다 (p < 0.0001).

따라서, 드로네다론은 혈중 칼륨 수준을 조절할 수 있게 한다.

III .2. 이뇨제-기재의 처치를 추가로 받는 연구에서의 환자에 대한 결과

본 연구의 임상 결과는, 특히 이뇨제 처치 투여로 악화되는 칼륨 감소의 위험에 노출된 환자에서 칼륨의 조정이 급사의 위험도를 감소시킨다는 가설을 입증한다. 위약 대비 드로네다론에 의한 급사 위험도의 감소, 즉 급사의 예방은 이뇨제 처치 환자에서는 70.4％였고, 이뇨제 처치가 없는 환자에서는 34％였다.

추가로, 위험도 감소는 이뇨제 처치에 감수성이 있는 환자군에서 더 높았고, 예를 들어 고혈압이 없는 환자에서 관찰된 45.5％의 감소율에 비해 고혈압 환자에서는 위험도 감소율이 62％였다.

III .3. 저칼륨혈증에 대한 결과

저칼륨혈증 환자의 수를 피셔의 직접확률 검정법(Fischer's exact test)을 이용하여 비교하였다.

저칼륨혈증은 3 mmol/L 미만의 칼륨 이온 농도 [K⁺]로 정의된다.

위약군에 포함되고 연구 동안 칼륨 측정을 받은 2297명의 환자 중에서, 26명의 환자, 즉 1.1％가 무작위화 시점 및 마지막 투여시까지 저칼륨혈증을 나타냈다.

드로네다론 히드로클로라이드 처치군에 포함되고 연구 동안 칼륨 측정을 받은 2255명의 환자 중에서, 14명의 환자, 즉 0.6％가 무작위화 시점 및 마지막 투여시까지 저칼륨혈증을 나타냈다.

Claims

혈중 칼륨 수준의 조절에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
제1항에 있어서, 저칼륨혈증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, 처치받는 환자가 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 이뇨제-기재의 처치를 받는 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 또한 하기 위험 인자 중 1종 이상을 나타내는 것을 특징으로 하는 용도:
- 연령,
- 고혈압,
- 당뇨병,
- 뇌졸중 또는 전신성 색전증의 병력,
- 심장초음파검사로 측정한 좌심방 직경이 50 mm 이상,
- 2차원 초음파검사로 측정한 좌심실 박출률이 40％ 미만.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 또한 추가의 위험 인자, 즉
- 고혈압,
- 근본적인 구조적 심장 질환,
- 빈맥,
- 관상 질환,
- 비-류마티스성 심장 판막 질환,
- 허혈성 기원의 확장성 심근병증,
- 심방 세동 또는 조동의 카테터 절제,
- 심방 세동 또는 조동 이외의 심실상성 빈맥,
- 판막 수술의 병력,
- 비-허혈성 확장성 심근병증,
- 비대성 심근병증,
- 류마티스성 판막 질환,
- 지속성 심실 빈맥,
- 선천적 심장병증,
- 심방 세동 또는 조동 이외의 빈맥을 위한 카테터 절제,
- 심실 세동
의 병리 중 1종 이상을 나타내고/내거나
- 심장 자극기,
- 이식형 제세동기 ("ICD")
로부터 선택된 1종 이상의 심장 장치를 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 당 경구 투여되는 드로네다론의 용량이 1회 이상의 섭취로 복용하여 800 mg에 도달할 수 있는 것을 특징으로 하는 용도.