TW200946108A - Use of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for regulating the potassium level in the blood - Google Patents

Description

200946108 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於決奈達隆或其醫藥上可接受鹽於製備用以 調節血液中鉀含量之藥劑之用途。 【先前技術】 2-正丁基-3-[4-(3-二正丁胺基丙氧基）苯甲醯基]-5曱基硫 胺基苯并呋喃（或決奈達隆），及其醫藥上可接受鹽已於歐 洲專利EP 〇 4*71 609 B1中加以描述。 決奈達隆會阻斷鉀、鈉及鈣離子通道且亦具有抗腎上腺 素的特性。 決奈達隆為抗心律不整的藥物，其在維持呈現出心房顫 動或心房撲動之患者之竇性節律具有效果。 特定言之，此離子為主要具滲透活性之胞内離子且在調 節胞内體積上扮演重要的作用。 怪疋且穩定的鉀濃度對於酶系統之功能而言為必需的， 且對於良好的生長及細胞分裂而言亦為必需的。 鉀有助於形成細胞膜的休止電位且因此鉀濃度之變化， 尤其胞外區中鉀濃度之變化對神經、肌肉及心臟系統中之 細胞興奮性有影響。 已知卸/農度之降低可增進在心室層面上之心臟過度興 奮，其可導致嚴重的、可能致命的節律異常。 卸濃度降低之有害作用已在全異臨床情況中加以證明。 舉例而5，對於罹患心臟衰竭之患者，鉀濃度之降低可 導致致命的節律異常，具有「留鉀」作用之利尿劑已顯示 139522.doc 200946108 對此群體之有益作用。 在劇烈運動驟停之後發生之鉀濃度急劇降低亦可引起某 些猝死。 術語「猝死」或「心臟性猝死」通常係指在新症狀出現 之後一小時或不到一小時之内發生的死亡或無預兆的意外 死亡。 已提及鉀濃度降低在以精神抑制藥治療之患者之捽死中 以及急性戒酒症候群中之可能作用。 鉀攝入減少之飲食習慣即使在無任何結構性心臟病狀之 情況下亦可導致易感個體猝死。 對於接受延長細胞再極化之持續時間之抗心律不整治療 (諸如索他洛爾（sotalol)(Sotalex®))的患者，致命性心臟過 度興奮之風險尤其大。該等藥劑實際上可誘發尖端扭轉 (torsade de pointe) ’尖端扭轉為一種嚴重且可能致命的心 室性心跳過速。鉀濃度之降低會促進尖端扭轉。 最後’咸已證明鉀濃度之降低會誘發心房顫動（Manoach M” J. Mol. Cell. Cardiol.，1998, 30(6): A4[8])。 可能致命的心律異常之風險較高的另一臨床情況係由經 以利尿劑治療患者所呈現’該等藥劑被廣泛地開具藥方治 療許多適應症’最常見的適應症為高動脈壓，以及心臟衰 竭、腎功能不全、腎病症候群 '肝硬化及青光眼，該等藥 劑使患者處於鉀濃度降低之風險中（除r留鉀」利尿劑外）。 尤其對於呈現心臟收縮功能損傷或左心室功能障礙的患 者或在心肌梗塞之後’以利尿劑治療後所發生的鉀濃度降 139522.doc 200946108 低之併發症可能為猝死。 因此，尤其對於需要抗心律不整治療（對於心房顫動）及 可能具有其他風險因素之患者群體，鉀濃度之調節可起到 重要的有益作用。 . 由於利尿劑在多種病況治療中之功效而被廣泛地開具藥 方’該等病況諸如動脈高血壓、充血性心臟衰竭、腎功能 • 不全、腎病症候群、肝硬化或青光眼。 修 基於利尿劑（除留鉀利尿劑外）之治療之主要結果之一是 增加鉀排泄，其會導致低鉀血症。 目前，已知低鉀血症會增加心臟興奮性，在某些患者中 導致心室心律不整及猝死（C〇〇per等人，CirCulati〇n，Μ% 100，1311-1315頁）。 目前，迄今為止在療法中，尚無抗心律不整藥顯示具有 關於調節血液中_含量之作用。 【發明内容】 ❿ 本發明標的為決奈達隆或其醫藥上可接受鹽於製備用以 調節血液中鉀含量（尤其用以預防及/或治療低鉀血症）之藥 劑之用途，特別係對於具有心房顫動或心房撲動史之患者 及/或接受基於利尿劑之治療（尤其基於非留鉀利尿劑之治 .療）之患者。 該利尿劑係投與選自介於i毫克/日與2公克/日之間的治 療活性劑量。 在決奈達隆之醫藥上可接受鹽中，可提及氫氛酸鹽。 術語「非留鉀利尿劑」意謂會增加鉀排泄之利尿劑。 139522.doc 200946108 亦將規定表述「具有心房顫動或心房撲動史」或「具有 發作性或持久性心房顫動或撲動」或「具有心房顏動或撲 動史或當前具有心、房顫動或撲動」意謂過去呈現—或多次 房顫動或撲動發作之患者及/或在使用決奈達隆或其醫 藥上可接梵鹽時正罹患心房顫動或心房撲動之患者。 更特疋s之，過去呈現一或多次心房顫動或撲動發作之 患者，可能在隨機分組之前至少三個月或更久前（例如在 二個月與六個月之間）呈現該等發作。 低鉀血症可定義為鉀離子[κ+]濃度在3mmol/L以下。 在具有〜房顫動或心房撲動史之患者中亦可提及亦展 示下列風險因素中之至少一者之患者： •年齡為70歲或在70歲以上，或甚至在75歲以上 -高血·壓； -糖尿病； -腦中風或全身栓塞史； -藉由心臟超音波檢查所量測左心房直徑大於或等於 50 mm ； _藉由二維回波圖像術所量測左心室射出率小於 40%。 在具有心房顫動或心房撲動史之患者中，亦可提及亦展 示另外風險因素（亦即下列病狀中之至少—者）之串、者： -高血壓； -潛在結構性心臟病； -心跳過速； 139522.doc _ 6 - 200946108 -冠狀動脈心臟病； -非風濕性心瓣膜疾病； -缺血性起源之擴張型心肌症； -心房顫動或撲動之消融（ablation) ’例如導管消融或 心内膜心肌消融； -非心房顫動或撲動之上心室心跳過迷； -心瓣膜手術史； -非缺血性擴張型心肌症； -肥厚性心肌症； -風濕性瓣膜疾病； -持續心室性心跳過速； -先天性心臟病； -針對心跳過速而非針對心房顫動或撲動之消融，例 如導管消融； -心室顫動； 及/或至少一個選自下列各者之心臟裝置： -心臟刺激器； -可植入式心臟去顫器（r ICD」）。 表述「調節血液中鉀含量」意謂防止該含量降低或可能 增加。 主要類別之非留卸利尿劑為： -嗟嗪利尿劑、 _予氏環利尿劑（loop diuretic)、 近 利尿劑（pr〇ximal diuretic)(滲透劑（〇sm〇tic)、 139522.doc 200946108 碳酸酐酶抑制劑）。 決奈達隆及其醫藥上可接受鹽通常係併引入至醫藥組合 物中以達成其治療性用途。 該等醫藥組合物含有有效劑量之決奈達隆或其醫藥上可 接受鹽’以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。 該等賦形劑係根據醫藥形式及所需投藥方法自熟習此項 技術者已知的常用賦形劑中選擇。 在用於經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、表面 (P cal)々部(1〇eal)、氣官内、鼻内、經皮或直腸投藥 的該等醫藥組合物中，決奈達隆或其鹽可以與習知醫藥賦 形劑混合之單位投藥形式，投與以上所提及之病例中之動 物及人類。 二宜之單位投藥形式包含經口投藥形式，諸如錠劑、軟 質或=質凝膠膝囊、散劑、顆粒及口服溶液或懸浮液；舌

Ur氣管内、眼内或鼻内投藥形式；吸入投藥形 腸投藥C皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形式;經直 其醫藥1=植入物。對於表面應用而言，決奈達隆及 用。 $鹽可以礼膏、凝膠、軟膏或洗劑之形式使 舉例而言，呈錠劑形式之 之單位投藥形式可對應於下 决奈達隆或其醫藥 列實例中之一者： 上可接受鹽 139522.doc 200946108 成分 mg % 決奈達隆氫氣酸鹽(對應於400 mg鹼） 426 65.5 甲基羥丙基纖維素 21.1 3.25 乳糖單水合物 46.55 7.2 玉米澱粉 45.5 7 聚乙烯基吡咯啶酮 65 10 泊洛沙姆(Poloxamer)407 40 6.15 無水膠狀二氧化矽 2.6 0.4 硬脂酸鎂 3.25 0.5 650 100 成分 mg % 決奈達隆氫氯酸鹽(對應於400 mg鹼） 426 65.5 微晶纖維素 65 10 無水膠狀二氧化矽 2.6 0.4 無水乳糖 42.65 6.6 聚乙烯基吡咯啶酮 13 2 泊洛沙姆407 40 6.15 聚乙二醇(Macrogol)6000 57.5 8.85 硬脂酸鎂 3.25 0.5 650 100 成分 mg 決奈達隆氫氯酸鹽(對應於400 mg驗） 426 微晶纖維素 26 玉米澱粉 45.5 聚乙烯基吡咯啶酮 65 泊洛沙姆407 40 無水膠狀二氧化矽 3.25 硬脂酸鎂 3.25 乳糖單水合物 41.65 650 139522.doc -9- 200946108 成分 mg 決奈達隆氫氣酸鹽(對應於400 mg鹼） 213 微晶纖維素 13 玉米澱粉 22.75 聚乙烯基吡咯啶酮 32.5 泊洛沙姆407 20 無水膠狀二氧化矽 1.3 硬脂酸鎂 1.625 乳糖單水合物 20.825 650 每曰經口投與之決奈達隆之劑量可達800 mg，以攝取一 或多次來服用。 更特定言之，所投與之決奈達隆之劑量可隨食物一起服 用。 更特定言之，每日經口投與之決奈達隆之劑量可達800 mg，以隨餐攝取兩次來服用。 每日經口投與之決奈達隆之劑量可以一日兩次之頻率 (rate)隨餐（例如隨早餐及晚餐）服用。 更特定言之，兩次攝取可包含相同量之決奈達隆。 可能在特定狀況下，較高或較低劑量為適宜的；該等劑 量並不脫離本發明之内文。根據慣例，用於各患者之適宜 劑量係由醫師根據投藥方法、該患者體重、病狀、體表、 心輸出量及反應來確定。 根據本發明之另一態樣，本發明亦係關於用於治療上述 病狀之方法，其包含投與患者有效劑量之決奈達隆或其醫 藥上可接受之鹽。 139522.doc -10- 200946108 【實施方式】 本發明係由下列資料參照隨附圖式來加以說明。 藉助於決奈達隆氫氣酸鹽，在預期性、多國、多中心、 雙盲臨床研究中證實決奈達隆及其醫藥上可接受鹽在預防 心血管住院治療或死亡率中相對於安慰劑之功效，其中具 有心房顫動或心房撲動史之患者在兩個治療組（用決奈達 隆風氯酸鹽治療之組，及用安慰劑治療之組）中隨機分 布。 I·患者選擇 患者必須具有心房顫動或撲動史及/或在納入時可具有 正常竇性節律或具有心房顫動或撲動。 藉由考量下列納入標準來進行患者招募： 納入標準： 1)必須存在下列風險因素中之一者： 年齡為70歲或在70歲以上，或甚至在75歲以上，可能

糖尿病； 企壓藥）； 腦中風）或全身检 腦中風史(瞬時缺血性事件或完全 塞史；

~所量測左心房直徑大於或等於

2)在過去6個月期間 進行之心電圖可用， 心室射出率小於40% ; 圖可用’以便證明心房 139522.doc -11 - 200946108 顏動或撲動存在或心房顫動或撲動史； 3)可取得過去6個月期間所進行之心電圖，以便證明正 常竇性節律之存在與否。 Π·持續時間及治療 在早晨於早餐期間或早餐後立刻服一錠劑及在傍晚於晚 餐期間或晚餐後立刻服一錠劑的頻率使用含有安慰劑或對 應於400 mg決奈達隆之量的決奈達隆氫氣酸鹽來開始治 療。 治療之預期持續時間可根據各患者納入研究之時間而變 化，且可在對於最後納入之患者12個月之最短時間至對於 最先納入之患者對應於研究之整個持續時間（12個月+納入 的持續時間）（亦即約30個月）之最長時間的範圍内。 III.結果 III.1.血鉀含量之調節 在研究中鉀濃度調節作用係藉助於在監測生命參數之情 況下在研究之整個持續時間内獲取之常規血液樣本的分析 結果來清楚地證明。 圖1包括在該研究之第一次投與藥劑與最後一次投與藥 劑之間鉀（以mmol/ι計）的變化，其中B代表基礎含量，D代 表曰且Μ代表月。 血鉀含量之改變之協方差分析（考量在研究期間在第以 個月之後的起始值）顯示與安慰劑相比支持決奈達隆的顯 著差異（Ρ<0.0001)。 因此決奈達隆可調節血液中卸含量。 139522.doc 12 200946108 III.2·關於研究中另外接受基於利尿劑之治療之患者的結果 研究之臨床結果確證了下列假說’即調節钟降低猝死風 險，尤其對於處於因施以利尿劑治療而加劇之鉀降低之風 險中的患者：與安慰劑相比，決奈達隆對猝死風險之降低 程度（亦即對猝死之預防程度）在服用利尿劑之患者中為 70.4%，而在未服用利尿劑之患者中為34%。 此外，與非高血壓患者中所觀測之45.5%之降低程度相 對比，在必須用利尿劑治療之患者（諸如高血壓患者）群組 中風險之降低程度更大，其中該降低程度為62〇/〇β ΙΙΙ.3.關於低鉀血症之結果 使用費雪精準檢定（Fischer’s exact test)比較低鉀血症患 者之數目。 低卸企症定義為鉀離子[κ+]濃度在3 mm〇1/L以下。 在納入安慰劑組且在研究期間量測鉀之2297名患者中， 在隨機分組時且直至最後一次投藥為止，26名患者患有低 卸血症，亦即1.1 〇/〇。 在納入用決奈達隆氫氣酸鹽治療之組且在研究期間量測 鉀之2255患者中，在隨機分組時且直至最後一次投藥為 止14名患者患有低卸血症，亦即〇 6%。 【圖式簡單說明】 圖1表示歷經30個月在第一次投藥與最後一次投藥之間 鉀的平均變化。 139522.doc •13·

Claims (1)

1. 200946108 * 七、申請專利範圍： 1 · 一種決奈達隆（DRONED ARONE)或其醫藥上可接受鹽之 用途’其係用於製備用以調節血液中鉀含量之藥劑。 2.如請求項1之用途’其係用於製備用以預防及/或治療低 _血症之藥劑。 .3 _如請求項1及2中任一項之用途’其特徵在於所治療該等 患者具有心房顫動或心房撲動的病史》 4. 如請求項1至3中任一項之用途，其特徵在於該等患者接 ® 受以利尿劑為基礎之治療。 5. 如前述請求項中任一項之用途，其特徵在於該等患者亦 顯示下列風險因素中之至少一者： 衰老； 兩血壓； 糖尿病； 腦中風或全身栓塞的病史； _ 藉由心臟超音波檢查（ech〇cardiography)所量測之左心 房直徑大於或等於5〇 mm ; 藉由一維回波圖像術（dimensional echography)所量測 之左心室射出率小於40%。 6. 如前述請求項中任一項之用途，其特徵在於該等患者亦 顯示另外風險因素，亦即下列病狀中之至少一者： 高血壓； 潛在結構性心臟病； 心跳過速； 139522.doc 200946108 冠狀動脈心臟病； 非風濕性心瓣膜疾病； 缺血·性起源之擴張型心肌症； 心房顫動或撲動之導管消融； 非心房顫動或撲動之上心室心跳過速； 心瓣膜手術史； 非缺jk性擴張型心肌症； 肥厚性心肌病； 風濕性瓣膜疾病； 持續心室性心跳過速； 先天性心臟病； 針對心跳過速而非針對心房顫動或撲動之導管消融； 心室顫動； 及/或至少一個選自下列各者之心臟裝置： 心臟刺激器； 可植入式心臟去顫器（「ICD」）。 7.如前述請求項中任-項之用途，其特徵在於每日經口投 與之決奈達隆之劑量可達8〇〇 mg，以攝取一或多次來服 用0 139522.doc 2 ·