TWI519298B - 決奈達隆（ｄｒｏｎｅｄａｒｏｎｅ）於製備用於預防心血管疾病住院或死亡之藥劑之用途 - Google Patents

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Description

決奈達隆(DRONEDARONE)於製備用於預防心血管疾病住院或死亡之藥劑之用途
本發明係關於決奈達隆(dronedarone)或其醫藥學上可接受之鹽用於製備用於預防心血管疾病住院及/或死亡之藥劑的用途。
在歐洲專利EP 0 471 609 B1中描述2-正丁基-3-[4-(3-二正丁胺基丙氧基)苯甲醯基]-5-甲磺醯胺基苯并呋喃，或決奈達隆，及其醫藥學上可接受之鹽。
決奈達隆阻斷鉀、鈉及鈣通道以及具有抗腎上腺素特性。
決奈達隆為抗心律不整藥，其在呈現心房纖維顫動或心房撲動之患者中有效維持竇性節律。
申請者已在臨床上證明、發現決奈達隆在具有心房纖維顫動或心房撲動病史之患者中藉助於其以安全且有效之方式調節血液鉀含量之能力顯著降低心血管疾病住院及/或死亡率。
實際上，自專利申請案WO 98/40067及WO 97/34597已知苯并呋喃衍生物在患有心肌梗塞後左心室功能降低而無任何需要抗心律不整治療之節律病症的患者中降低梗塞後死亡率之用途。
然而，此等申請案既未揭示亦未表明決奈達隆在具有心房纖維顫動或心房撲動病史之患者中尤其藉助於其調節血液中鉀含量之能力來降低心血管疾病住院及死亡率之用途。
鉀為主要之細胞內離子且在生理學中起重要作用。
特定言之，此離子為主要之滲透活性細胞內離子且在細胞內體積之調節中起重要作用。
恆定且穩定之鉀濃度對酶系統之功能以及良好的生長及細胞分裂而言必不可少。
鉀促進建立細胞膜之休止電位且因此尤其在細胞外代謝區中之鉀濃度變化對神經、肌肉及心臟系統中之興奮性具有影響。
已知鉀濃度降低增大在心室層面之心臟超興奮性，其可導致嚴重、潛在致命之節律病症。
已在根本不同的臨床情形中記錄到鉀濃度降低之有害作用。
舉例而言，在患有心臟衰竭之患者中，鉀濃度降低可引起致命之節律病症；具有「鉀保留性」作用之利尿劑已在此群體中顯示有利作用。
在劇烈體育運動突然停止後發生之鉀濃度快速降低亦可造成某些猝死。
已在以抗精神病藥物治療之患者的猝死中以及在急性酒精戒斷症候群中提及鉀濃度降低之可能貢獻。
鉀攝取量降低之飲食習慣可在甚至無結構性心臟病變之易患病個體中引起猝死。
在接受延長細胞再極化之持續時間的抗心律不整治療(諸如索他洛爾(sotalol)(Sotalex))之患者中致命心臟超興奮性之風險尤其大。此等藥劑實際上可誘發多形性心室心動過速(torsade de pointe)，其為嚴重且潛在致命之心室性心動過速。鉀濃度降低促進多形性心室心動過速。
最終，已展示鉀濃度降低誘發心房纖維顫動(Manoach M.,J. Mol. Cell. Cardiol.,1998,30(6):A4[8])。
潛在致命心節律病症之風險較高的另一臨床情形由以利尿劑治療之患者呈現，此等在許多適應症(最常見為動脈高血壓，以及心臟衰竭、腎機能不足、腎病症候群、硬化及青光眼)中被廣泛指定使用之藥劑使患者暴露於鉀濃度降低之風險中(除「鉀保留性」利尿劑外)。
尤其在呈現心臟可收縮功能受損或左心室功能障礙或在心肌梗塞後之患者中，在以利尿劑治療之後鉀濃度降低之併發症可為猝死。
尤其在需要抗心律不整治療(用於心房纖維顫動)且可能具有其他風險因素之患者群體中，鉀濃度調節可因此起到重要有利作用。
迄今為止，在療法中現無抗心律不整藥已展示關於調節血液中鉀含量之作用。
心房纖維顫動(AF)在北美洲影響約230萬人且在歐盟影響450萬人，且由於人口老齡化而成為愈來愈嚴重之公共健康問題。
AF為心臟之上腔室以不協調且紊亂之方式跳動，從而產生極不規則且快速節律(亦即，不規則心跳)之病狀。當血液不完全抽出心臟腔室時，其可彙集且凝結。若血凝塊在心房中形成，離開心臟且阻斷腦中之動脈，則產生中風。因此，約15%中風係由AF引起。
隨著年齡增大，AF日益頻繁，且通常由心臟、身體或心理壓力之年齡相關變化、刺激心臟之藥劑(諸如咖啡鹼(caffeine))或由心血管疾病引起。預期在接下來20年該數目會加倍。在無適當管理之情況下，AF可引起嚴重併發症，諸如中風及充血性心臟衰竭。
已知心房纖維顫動本身可引起心臟電參數變化(稱為電重塑)及心腔結構變化(稱為結構性重塑)，其傾向於減少患者恢復正常竇性節律之機會。此「心房纖維顫動招致心房纖維顫動」之惡性循環自20世紀90年代以來已得到充分記錄(Wijffels MC,Kirchhof CJ,Dorland R,Allessie MA. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation. 1995年10月1日；92(7):1954-68。)。其解釋為何當患者長時間心房纖維顫動時，其產生永久性心房纖維顫動，極少有機會或無機會自此變成慢性之心律不整中康復。
本發明之標的因此為決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽用於製備用於尤其在具有心房纖維顫動或心房撲動病史之患者中預防心血管疾病住院及/或死亡之藥劑的用途。
特定言之，本發明之標的為決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽用於製備用於尤其在具有心房纖維顫動或心房撲動病史之患者中經由調節血液中之鉀含量來預防心血管疾病住院及/或死亡之藥劑的用途。
可尤其提及心血管疾病死亡，及更尤其猝死，其亦稱為心源性猝死或心血管病因造成之猝死。
本發明之標的亦為決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑每天兩次在進餐時服用以用於尤其在具有心房纖維顫動或心房撲動病史之患者中預防死亡及/或心血管疾病住院。
更特定言之，本發明之標的為決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑用於在具有心房纖維顫動或心房撲動病史之患者中藉由調節血液中之鉀含量來預防約24%之心血管疾病住院及/或死亡。
本發明之標的亦為決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑用於在具有心房纖維顫動或心房撲動病史之患者中藉由調節血液中之鉀含量來預防約25%之心血管疾病住院及/或心血管疾病死亡。
本發明之標的亦為決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑用於在具有心房纖維顫動或心房撲動病史之患者中藉由調節血液中之鉀含量來預防約26%之心血管疾病住院及/或猝死。
本發明之標的亦為決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽製備用於在具有心房纖維顫動或心房撲動病史之患者中預防以下疾病之藥劑的用途：
-心血管疾病住院及更尤其約25%之心血管疾病住院，及/或
-死亡，尤其約15%之死亡，及更尤其約16%之死亡，及/或
-心血管疾病死亡，及更尤其約30%之心血管疾病死亡，及/或
-心律不整死亡，及更尤其約45%之心律不整死亡。
-猝死，及更尤其約59%之猝死，且/或
本發明之另一標的為決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽用於製備用於尤其在患有永久性心房纖維顫動或心房撲動之患者中預防心血管疾病住院及/或死亡之藥劑的用途。
更確切言之，本發明係關於決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽用於製備用於尤其在患有永久性心房纖維顫動或心房撲動之患者中預防約33%之心血管疾病住院及/或死亡之藥劑的用途。
本發明之另一標的為決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑用於尤其在具有心房纖維顫動或心房撲動病史且患有結構性心臟病，尤其處於穩定血液動力學狀況中之結構性心臟病的患者中預防心血管疾病住院及/或死亡。
更確切言之，本發明係關於決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑用於尤其在具有心房纖維顫動或心房撲動病史且患有處於穩定血液動力學狀況中之結構性心臟病的患者中預防約24%之心血管疾病住院及/或死亡。
更確切言之，本發明係關於決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑用於尤其在具有心房纖維顫動或心房撲動病史且患有處於穩定血液動力學狀況中之結構性心臟病的患者中預防約24%之心血管疾病住院。
更確切言之，本發明係關於決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑用於尤其在具有心房纖維顫動或心房撲動病史且患有處於穩定血液動力學狀況中之結構性心臟病的患者中預防約24%之死亡。
更確切言之，本發明係關於決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑用於尤其在具有心房纖維顫動或心房撲動病史且患有處於穩定血液動力學狀況中之結構性心臟病的患者中預防約33%之心血管疾病死亡。
該結構性心臟病可為冠心病及/或缺血性擴張型心肌症及/或非缺血性擴張型心肌症及/或風濕性瓣膜性心臟病及/或非風濕性瓣膜性心臟病及/或肥厚性心肌症及/或LVEF<45%及/或CHF病史，其中充血性心臟衰竭可定義為(例如)III類NYHA或由低於0.35的低左心室噴出率(reduced left ventricular ejection fraction)定義。
因此，本發明之標的亦為決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑用於尤其在具有心房纖維顫動或心房撲動病史且患有處於穩定血液動力學狀況中之充血性心臟衰竭的患者中預防心血管疾病住院及/或死亡。
在一實施例中，本發明之標的為決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑用於尤其在具有心房纖維顫動或心房撲動病史且患有處於穩定血液動力學狀況中定義為III類NYHA之充血性心臟衰竭的患者中預防心血管疾病住院及/或死亡。
在一實施例中，本發明之標的為決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑尤其用在具有心房纖維顫動或心房撲動病史且患有處於穩定血液動力學狀況中由低於0.35之低左心室噴出率定義之充血性心臟衰竭的患者中預防心血管疾病住院及/或死亡。
更確切言之，本發明係關於決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑尤其用在具有心房纖維顫動或心房撲動病史且患有處於穩定血液動力學狀況中定義為III類NYHA之充血性心臟衰竭的患者中預防約44%之心血管疾病住院及/或死亡。
更確切言之，本發明係關於決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑尤其用在具有心房纖維顫動或心房撲動病史且患有處於穩定血液動力學狀況中由低於0.35之低左心室噴出率定義之充血性心臟衰竭的患者中預防約32%之心血管疾病住院及/或死亡。
在一實施例中，本發明係關於決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑尤其用在具有心房纖維顫動或心房撲動病史且患有處於穩定血液動力學狀況中之充血性心臟衰竭的患者中預防死亡。
更確切言之，本發明係關於決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑尤其用在具有心房纖維顫動或心房撲動病史且患有處於穩定血液動力學狀況中定義為III類NYHA之充血性心臟衰竭的患者中預防約34%死亡。
更確切言之，本發明係關於決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑尤其用在具有心房纖維顫動或心房撲動病史且患有處於穩定血液動力學狀況中由低於0.35之左心室噴出率定義之充血性心臟衰竭的患者中預防約45%之死亡。
在一實施例中，本發明係關於決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑用於尤其在具有心房纖維顫動或心房撲動病史之患者中預防充血性心臟衰竭之惡化或發展。
更確切言之，本發明係關於決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑用於尤其在具有心房纖維顫動或心房撲動病史之患者中預防約22%之充血性心臟衰竭IV類NYHA之惡化或發展。
就臨床研究而言，預防「心血管疾病住院或死亡」或「心血管疾病住院或心血管疾病死亡」或「心血管疾病住院或猝死」構成稱為複合準則之內容。
所有上文給出之百分比均對應於平均值。
利尿劑因其在治療多種病狀中之功效而廣泛指定使用，該等病狀諸如動脈高血壓、充血性心臟衰竭、腎機能不足、腎病症候群、硬化或青光眼。
基於利尿劑(除鉀保留性利尿劑之外)之治療的一種主要結果為鉀排泄增加，其可引起低血鉀症(hypokalaemia)。
目前，已知低血鉀症增強心臟興奮性，在某些患者中導致心室性心律不整及猝死(Cooper等人，Circulation,1999,100，第1311-1315頁)。
有利地，本發明之標的亦為決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑用於在具有心房纖維顫動或心房撲動病史且接受基於利尿劑之治療，尤其基於非鉀保留性利尿劑之治療的患者中預防心血管疾病住院及/或死亡。
本發明之標的亦為決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑用於尤其在具有心房纖維顫動或心房撲動病史之患者中及/或接受基於利尿劑之治療，尤其基於非鉀保留性利尿劑之治療的患者中調節血液中之鉀含量，尤其用於預防低血鉀症。
該利尿劑係以在1毫克/天與2毫克/天之間選擇之治療有效劑量投予。
在決奈達隆之醫藥學上可接受之鹽中，可提及鹽酸鹽。
術語「非鉀保留性利尿劑」欲意謂增加鉀排泄之利尿劑。
術語「心血管疾病住院」意謂由以下病變中之至少一者引起之住院(Hohnloser等人，Journal of cardiovascular electrophysiology,2008年1月，第19卷，第1期，第69-73頁)：
-與動脈粥樣硬化有關，
-心肌梗塞或不穩定心絞痛，
-穩定心絞痛或非典型胸痛，
-昏厥，
-短暫缺血性病例或腦中風(除顱內溢血之外)，
-心房纖維顫動及其他室上節律病症，
-非致命性心跳驟停，
-心室性心律不整，
-心血管手術(除心臟移植之外)，
-心臟移植，
-植入心臟刺激器(節律器)、植入式除顫器(「ICD」)或另一心臟裝置，
-經皮冠狀動脈、腦血管或周邊介入，
-動脈壓力變化(低血壓、高血壓，除昏厥之外)，
-心血管感染，
-大出血/溢血(需要兩種或兩種以上血細胞塊或任何顱內溢血)，
-肺栓塞或深靜脈血栓症，
-充血性心臟衰竭惡化，包括由心臟病因造成之急性肺水腫或呼吸因難。
因此，可將預防心血管疾病住院視為預防上述病變中至少一者之心血管疾病住院。
可提及預防心房纖維顫動及/或其他室上節律病症之心血管疾病住院。
亦可提及預防短暫缺血性病例或腦中風之心血管疾病住院。
術語「死亡」涵蓋由任何病因，無論心血管或非心血管或未知病因造成之死亡。
術語「心血管疾病死亡」在本發明上下文中涵蓋由任何心血管病因造成之死亡(除了由非心血管病因造成之死亡外的任何死亡)，尤其由心律不整病因造成之死亡(亦稱為心律不整死亡)及更尤其由心血管病因造成之猝死(亦稱為準死或心源性猝死)。
心血管疾病死亡可(例如)歸因於：
-主動脈解剖/動脈瘤
-心包填塞
-心源性休克
-CHF
-在心血管經皮介入程序或心血管手術期間之死亡
-溢血(除心包填塞之外)
-心肌梗塞或不穩定絞痛(包括心肌梗塞之併發症，除心律不整之外)
-肺或周邊栓塞
-中風
-心源性猝死(例如，無人注意到之死亡或經記錄之心收縮不全(asystole))
-心室性心律不整，其次分類為多形性心室心動過速、心室性額外收縮、心室性纖維顫動、心室性心動過速(非持續及持續心室性心動過速)或其他心室性心律不整
-未知病因
術語「猝死」通常指在出現新症狀之後一小時或小於一小時內發生之死亡或無警告之意外死亡。
亦將規定表述「具有心房纖維顫動或心房撲動病史」、「具有心房纖維顫動或撲動病史或正罹患心房纖維顫動或撲動」或「最近出現心房纖維顫動或撲動病史或正罹患心房纖維顫動或撲動」或「具有突發性或持續性心房纖維顫動或撲動」意謂在過往已呈現一或多次心房纖維顫動或撲動發作及/或在使用決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽時遭受心房纖維顫動或心房撲動之患者。更特定言之，此表述意謂具有在開始治療前最後6個月內已經歷心房纖維顫動或撲動及竇性節律之記錄的患者。在起始決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽時患者可正經歷竇性節律或心房纖維顫動或撲動。
正經歷「永久性心房纖維顫動或撲動」之患者為在投予決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽的整個階段中在此節律中具有所有預定ECG之患者。
術語「冠狀動脈疾病」或「冠心病」係指：
1)冠狀動脈疾病：經記錄之急性心肌梗塞及/或顯著()冠狀動脈狹窄病史及/或血管再形成程序病史(經皮經管腔冠狀動脈血管成形術、冠狀動脈中之支架植入、冠狀動脈繞道移植，等)及/或心臟灌注之陽性運動測試及/或陽性核掃描
2)缺血性擴張型心肌症：繼發於冠狀動脈疾病之臨床上顯著之左心室擴張
在具有心房纖維顫動或心房撲動病史之患者中，可提及最近出現非永久性心房纖維顫動或撲動病史或正罹患非永久性心房纖維顫動或撲動之患者。
在具有心房纖維顫動或心房撲動病史之患者中，亦可提及亦顯示以下風險因素中至少一者之患者：
-年齡顯著地等於或超過70，或甚至超過75，
-高血壓，
-糖尿病，
-腦中風或全身性栓塞病史，
-由超音波心動描記術量測，左心房直徑大於或等於50mm，
-由二維超音波描記術量測，左心室噴出率小於40%。
目前在具有上述相關風險因素之患者中臨床上證明決奈達隆減少心血管疾病住院或死亡之功效。
上述風險因素可定義為與心房纖維顫動相關之心血管風險因素。
在具有心房纖維顫動或心房撲動病史之患者中，亦可提及亦顯示額外風險因素，亦即以下病變中至少一者之患者：
-高血壓，
-隱伏結構性心臟病，
-心動過速，
-冠狀動脈疾病，
-非風濕性心瓣膜疾病，
-缺血性起源之擴張型心肌症，
-心房纖維顫動或撲動剝離，例如導管剝離或心內膜(endomyocardial)剝離，
-除心房纖維顫動或撲動外之室上性心動過速，-心瓣膜手術病史，
-非缺血性擴張型心肌症，
-肥厚性心肌症，
-風濕性瓣膜病，
-持續性心室性心動過速，
-先天性心臟病，
-剝離，例如導管剝離(對於除心房纖維顫動或撲動外之心動過速而言)，
-心室性纖維顫動，及/或至少一個選自以下各物之心臟裝置：
-心臟刺激器，
-植入式除顫器(「ICD」)。
表述「調節血液中之鉀含量」意謂預防該含量之減小或可能增大。
非鉀保留性利尿劑之主要種類為：
-噻嗪利尿劑，
-亨氏環利尿劑(loop diuretic)，
-近利尿劑(proximal diuretic)(滲透劑、碳酸酐酶抑制劑)。
在用決奈達隆進行臨床試驗期間，在患有嚴重左心室功能障礙及嚴重充血性心臟衰竭之患者中似乎發生不利病例。因此以決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽治療心房纖維顫動或撲動對於患有嚴重心臟衰竭之患者而言可能不可用，該等患者包括在靜止或具有最小施力情況下具有心臟衰竭之惡化症狀或在開始治療之前一個月內因心臟衰竭而住院之患者。
一般而言，患有嚴重心臟衰竭之患者，包括在靜止或具有最小施力情況下具有心臟衰竭之惡化症狀或在前一個月內因心臟衰竭而住院之患者係處於不穩定血液動力學狀況中。
因此，本發明之標的亦關於用於在無嚴重心臟衰竭之患者中治療心房纖維顫動或撲動之決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽，投予治療量之決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於用於在靜止或具有最小施力情況下無心臟衰竭之惡化症狀的患者中治療心房纖維顫動或撲動之決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於用於在投予決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽之前一個月內無因心臟衰竭而住院指示之嚴重心臟衰竭的患者中治療心房纖維顫動或撲動之決奈達隆或一種其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一標的係藉由提供決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽來進行，其中該決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽係連同指示決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽適用於最近出現心房纖維顫動或撲動病史或正罹患心房纖維顫動或撲動且無嚴重心臟衰竭之患者中的資訊一起提供。
在一實施例中，該資訊指示心房纖維顫動或撲動為非永久性的。在另一實施例中，該資訊指示心房纖維顫動或撲動係與至少一種風險因素相關。在另一實施例中，該資訊指示患有嚴重心臟衰竭之患者包括在靜止或具有最小施力情況下具有心臟衰竭之惡化症狀的患者。在另一實施例中，該資訊指示患有嚴重心臟衰竭之患者包括在前一個月內因心臟衰竭而住院之患者。
在本發明之一實施例中，資訊包含印刷物，其建議決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽適用於最近出現心房纖維顫動或撲動病史或正罹患心房纖維顫動或撲動(具有相關風險因素)且無嚴重心臟衰竭之患者中。在另一實施例中，該印刷物為標籤。
術語「提供」包括出售、經銷、貨運、許諾出售(offering for sell)、輸入等。
本發明亦關於一種推銷使用決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包含向接受者傳達至少一個選自由以下各項組成之群的訊息之步驟：
(a)　應對未診斷出患有正惡化之心臟衰竭或未在前一個月內因心臟衰竭而住院的患者規定決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽；
(b)　決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽不可用於患有正惡化之充血性心臟衰竭或在前一個月內因充血性心臟衰竭而住院的患者；
(c)　在患有嚴重心臟衰竭之患者中，決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽不可用；
(d)　在靜止或具有最小施力情況下具有心臟衰竭之惡化症狀的患者中，決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽不可用；且
(e)　在前一個月內因心臟衰竭而住院的患者中，決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽不可用。
本發明亦關於一種製品，其包含：
a)　包裝材料；
b)　決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽，及
c)　含於該包裝材料內之標籤或包裝插頁，其指示決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽在患有嚴重心臟衰竭之患者中不可用。
在一實施例中，包裝材料指示決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽在患有嚴重心臟衰竭之患者(包括在靜止或具有最小施力情況下具有心臟衰竭之惡化症狀的患者)中不可用。
本發明亦關於一種包裝，其包含決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽及標籤，該標籤包含告知預期使用者決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽在患有嚴重心臟衰竭之患者中不可用的印刷聲明。
在一實施例中，該印刷聲明告知預期使用者決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽在患有嚴重心臟衰竭之患者(包括在靜止或具有最小施力情況下具有心臟衰竭之惡化症狀的患者)中不可用。
本發明之另一方法包含治療最近出現心房纖維顫動或撲動病史或正罹患心房纖維顫動或撲動的患者，該方法包含向該患者投予治療有效量之決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者未患嚴重心臟衰竭。
在一實施例中，患者在靜止或具有最小施力情況下不具有心臟衰竭之惡化症狀。
本發明之另一方法係關於藉由降低患者心血管疾病住院或死亡之風險來轉變最近出現心房纖維顫動或撲動病史或正罹患心房纖維顫動或撲動之患者，其包含向該患者投予治療有效量之決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者未患嚴重心臟衰竭。
本發明之標的為一種在具有心房纖維顫動或心房撲動病史之患者中降低心血管疾病住院或死亡之風險的方法，該方法包含向有需要之患者每天兩次在進餐時投予決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者未患嚴重心臟衰竭。
對於其治療用途而言，一般將決奈達隆及其醫藥學上可接受之鹽引入至醫藥組合物中。
此等醫藥組合物含有有效劑量之決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
該醫藥組合物可一天一或兩次與食物同時給予。
每天經口投予之決奈達隆劑量可達到800mg，其分一或多次攝取來服用，例如一或兩次。
更特定言之，所投予之決奈達隆之劑量可與食物一起服用。
更特定言之，每天經口投予之決奈達隆劑量可達到800mg，其在進餐時分兩次攝取來服用。
每天經口投予之決奈達隆藥量可以每天兩次之速率在進餐(例如早餐及晚餐)時服用。
更特定言之，兩次攝取可包含相同量之決奈達隆。
可存在較高或較低劑量為適當之特定情況；此等劑量並不與本發明之情形相悖離。根據慣例，由醫師根據投藥方法、各患者之體重、病理、體表、心輸出量及反應來確定適於該患者之劑量。
根據醫藥形式及所需投藥方法，自熟習此項技術者已知之常見賦形劑選擇該等賦形劑。
在上述情況下，在該等用於經口、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、表面、局部、氣管內、鼻內、經皮或經直腸投藥之醫藥組合物中，決奈達隆或其鹽可以單位投藥形式、呈與習知醫藥賦形劑之混合物的形式向動物及人類投予。
合適單位投藥形式包含經口投藥形式，諸如錠劑、軟或硬凝膠膠囊、散劑、顆粒劑及經口溶液或懸浮液、舌下、頰內、氣管內、眼內及鼻內投藥形式、吸入投藥形式、表面、經皮、皮下、肌肉內或靜脈內投藥形式、經直腸投藥形式及植入物。對於表面施用而言，決奈達隆及其醫藥學上可接受之鹽可以乳膏、凝膠劑、軟膏或洗劑形式使用。
舉例而言，決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽的錠劑形式之單位投藥形式可對應於以下實例中之一者：
根據其態樣中之另一者，本發明亦關於一種用於治療上文指定之病理的方法，其包含向患者投予有效劑量之決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一種方法包括在患者中降低死亡、心臟疾病住院或其組合之風險，該方法包含向該患者與食物一起投予有效量之決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，死亡為心血管疾病死亡。在一實施例中，死亡為準死。
本發明之另一方法為調節具有心房纖維顫動或心房撲動病史或正罹患心房纖維顫動或心房撲動之患者的血液中鉀含量之方法，該方法包含向該患者與食物一起投予決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽。
在根據本發明之上述方法之一些實施例中，患者具有心房纖維顫動或撲動病史或正罹患心房纖維顫動或撲動。在根據本發明之上述方法之一些實施例中，患者具有非永久性心房纖維顫動或心房撲動病史或正罹患非永久性心房纖維顫動或心房撲動。在根據本發明之上述方法之一些實施例中，投予決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽預防心血管疾病住院。在根據本發明之上述方法之一些實施例中，該患者患有永久性心房纖維顫動或心房撲動。在根據本發明之上述方法之一些實施例中，該患者患有結構性心臟病。在根據本發明之上述方法之一些實施例中，該患者患有處於穩定血液動力學狀況中之充血性心臟衰竭。在根據本發明之上述方法之一些實施例中，該患者患有處於穩定血液動力學狀況中定義為III類NYHA之充血性心臟衰竭。在根據本發明之上述方法之一些實施例中，該患者患有處於穩定血液動力學狀況中由低於0.35之低左心室噴出率定義之充血性心臟衰竭。在根據本發明之上述方法之一些實施例中，該患者亦顯示上述一種或多種相關風險因素。
本發明之另一方法為在具有心房纖維顫動或心房撲動病史或正罹患心房纖維顫動或心房撲動之患者中預防冠狀動脈疾病之方法，該方法包含向該患者投予治療有效量之決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，該患者進一步接受基於利尿劑之治療。在一實施例中，該患者進一步接受非鉀保留性利尿劑治療。在一些實施例中，該患者亦顯示上述一種或多種相關風險因素。
在參考隨附圖式之情況下由下文資料說明本發明。
在預期、多國、多中心、雙盲臨床研究中在使具有心房纖維顫動或心房撲動病史之患者隨即分布於兩個治療組(以決奈達隆鹽酸鹽治療之組及以安慰劑治療之組)中之情況下，藉助於決奈達隆鹽酸鹽證明決奈達隆及其醫藥學上可接受之鹽在預防心血管疾病住院或死亡中相對於安慰劑之功效。
I.患者選擇
在包含時患者必須具有心房纖維顫動撲動病史且/或可處於正常竇性節律或處於心房纖維顫動或撲動中。
藉由考慮以下包含準則來進行患者募集：
包含準則：
1)存在以下風險因素中之一者：
-年齡等於或大於70歲，
-高血壓(服用至少兩種不同類別之抗高血壓劑)，
-糖尿病，
-腦中風(短暫缺血性病例或完全腦中風)或全身性栓塞病史，
-由超音波心動描記術量測，左心房直徑大於或等於50mm，
-由二維超音波描記術量測，左心室噴出率小於40%；或
-年齡等於或大於70歲或甚至大於75歲，可能與以下風險因素中之至少一者組合：
○高血壓(服用至少兩種不同類別之抗高血壓劑)，
○糖尿病，
○腦中風(短暫缺血性病例或完全腦中風)或全身性栓塞病史，
○由超音波心動描記術量測，左心房直徑大於或等於50mm，
○由二維超音波描記術量測，左心室噴出率小於40%；
2)過去6個月中進行以記錄心房纖維顫動或撲動之存在或歷病史的心電圖之可用性；
3)過去6個月中進行以記錄正常竇性節律之存在或不存在的心電圖之可用性。
排除準則： 通用準則：
-拒絕或不能給出參與該研究之知情同意書。
-可阻止參與或嚴重限制存活之任何非心血管疾病或病症，包括具有轉移之癌症及需要免疫抑制之器官移植。
-孕婦(妊娠測試必須為陰性)或可能未適當節育之生育女性：僅具有高效避孕方法([經口]避孕或子宮內裝置(IUD))或不育之女性可隨機化。
-母乳哺育之女性
-先前(前2個月)或當前參與用研究性藥物(在研發中)或用研究性裝置之另一試驗。
-先前參與此試驗。
與心臟狀況有關之準則：
-處於永久性心房纖維顫動中之患者
-處於不穩定血液動力學狀況中之患者，諸如在開始研究藥劑之前12小時內急性肺水腫；心源性休克；用IV升壓劑治療；呼吸器上之病人；在最後4週內NYHA IV級充血性心臟衰竭；未修正之血液動力學顯著性原發性阻塞性瓣膜疾病；血液動力學顯著性阻塞性心肌症；在隨機化之前4週內進行心臟手術或血管再形成程序
-已計劃重要非心臟或心臟手術或程序，包括心臟瓣膜病、冠狀動脈繞道移植(CABG)、經皮冠狀動脈介入(PCI)之手術，或在緊急心臟移植清單上
-急性心肌炎或縮窄性心包炎
-在最後12導程ECG上，心動徐緩<50bpm及/或PR間隔秒。
-顯著竇結疾病(記錄到3秒或3秒以上停頓)或第2或第3度房室阻斷(AV阻斷)(除非以節律器治療)。
與伴隨藥劑(Concomitant Medication)有關之準則：
需要在此試驗中禁止之伴隨藥劑，包括需求I類及III類沃恩威廉(Vaughan Williams)抗心律不整藥，其將阻止在計劃研究階段使用研究藥物，亦即患者必須停止其他抗心律不整藥。
與實驗室異常有關之準則：
-血漿鉀<3.5mmol/l(作為抗心律不整藥可在患有低血鉀症之患者中致心律不整，此須在隨機化之前修正)。
-使用Cockroft Gault式在基線<10ml/min之GFR計算值(GFR[ml/min]=(140-年齡[歲數]*體重[公斤數]*常數/肌酸酐[μmol/L]，其中常數對於男性為1且對於女性為0.85)i
II. 　持續時間及治療
以每天兩次之速率隨早餐及晚餐，且更特定言之以在早晨在早餐期間或之後不久一個錠劑及在晚上在正餐期間或之後不久一個錠劑的速率使用含有安慰劑或對應於400mg決奈達隆之量的決奈達隆鹽酸鹽之錠劑來起始治療。
治療之預期持續時間根據將各患者包括於研究中之時間而可變，且可在對於最後被包括之患者12個月之最小值至對應於整個研究持續時間(12個月+包含之持續時間)之最大值(亦即對於第一個被包括之患者而言為約30個月)的範圍內。
III.結果
藉由圖之卡普蘭邁耶(Kaplan Meier)方法分析在此試驗中獲得之結果，且使用考克斯成比例作用回歸模型(Cox's proportional effect regression model)來評估相對風險(RR)。
相對風險(RR)為正用決奈達隆之患者中住院出現率或死亡出現率相對於正用安慰劑之患者的比率。
用以下方式計算給定病例(住院、死亡、心血管疾病死亡等)之降低百分比x：
x=1-相對風險。
III.1.與心血管疾病住院及死亡有關之結果(主要判斷準則)
在研究中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中記錄到917個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為734個。
計算相對風險為0.758，其中p=2×10-8 ，亦即對於決奈達隆鹽酸鹽而言，心血管疾病住院及死亡降低24.2%，該結果具有高度顯著性。
再現所得結果之圖1展示在開始治療後不久兩條累積曲線明顯分離，此分離隨時間流逝持續整個研究持續時間。
III.2.與心血管疾病住院及心血管疾病死亡有關之結果
在研究中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中記錄到892個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為701個。
計算相對風險為0.745，其中p=45×10-10 ，亦即對於決奈達隆鹽酸鹽而言，心血管疾病住院及心血管疾病死亡降低25.5%，該結果具有高度顯著性。
再現所得結果之圖2展示在開始治療後不久兩條累積曲線明顯分離，此分離隨時間流逝持續整個研究持續時間。
III.3.與心血管疾病住院及猝死有關之結果
在研究中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中記錄到873個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為684個。
計算相對風險為0.743，其中p=48×10-10 ，亦即對於決奈達隆鹽酸鹽而言心血管疾病住院及猝死降低25.5%，該結果具有高度顯著性。
再現所得結果之圖3展示在開始治療後不久兩條累積曲線明顯分離，此分離隨時間流逝持續整個研究持續時間。
III.4.與心血管疾病住院有關之結果
在研究中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中記錄到859個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為675個。
計算相對風險為0.745，其中p=9×10-9 ，亦即對於決奈達隆鹽酸鹽而言心血管疾病住院降低25.5%。
再現所得結果之圖4展示在開始治療後不久兩條累積曲線明顯分離，此分離隨時間流逝持續整個研究持續時間。
III.5.與因心房纖維顫動或室上心律不整而心血管疾病住院有關之結果
在研究中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中記錄到510個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為335個。
III.6.與因短暫缺血性病例或中風而心血管疾病住院有關之結果
在研究中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中記錄到61個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為43個。
計算相對風險為0.66，其中p=0.027，亦即對於決奈達隆鹽酸鹽而言因短暫缺血性病例或中風而心血管疾病住院降低34%。
III.7.與任何病因造成之死亡有關之結果
在研究中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中記錄到139個死亡，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為116個。
計算相對風險為0.844，其中p=0.1758，亦即對於決奈達隆鹽酸鹽而言死亡降低15.6%。
再現所得結果之圖5展示開始治療後不久兩條累積曲線明顯分離，此分離隨時間流逝持續整個研究持續時間。
III.8.與心血管疾病死亡有關之結果
在研究中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中記錄到94個心血管疾病死亡，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為65個。
計算相對風險為0.698，其中p=0.0252，亦即對於決奈達隆鹽酸鹽而言心血管疾病死亡降低30.2%。
再現所得結果之圖6展示開始治療後不久兩條累積曲線明顯分離，此分離隨時間流逝持續整個研究持續時間。
III.9.與心律不整死亡有關之結果
在研究中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中記錄到48個心律不整死亡(因心肌性心律不整而死亡)，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為26個。
計算相對風險為0.55，其中p=0.001，亦即對於決奈達隆鹽酸鹽而言心律不整死亡降低45%。
III.10.與猝死有關之結果
在研究中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中記錄到35個猝死，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為14個。
計算相對風險為0.405，其中p=0.0031，亦即對於決奈達隆鹽酸鹽而言猝死降低59.5%。
再現所得結果之圖7展示開始治療後不久兩條累積曲線明顯分離，此分離隨時間流逝持續整個研究持續時間。
III.11.對血液鉀含量之調節
藉助於在監測重要參數之情形中的整個研究持續時間中所采之常規血液試樣的分析結果，在研究中清楚地記錄到鉀濃度調節作用。
在圖8中包括在第一次與最後一次投予研究藥劑之間的鉀變化(mmol/l)，其中B表示基礎含量，D表示天且M表示月。
考慮到在第24個月後之研究期間之初值，對血液鉀含量變化之協方差的分析展示與安慰劑相比有利於決奈達隆之顯著不同(p<0.0001)。
決奈達隆因此使調節血液中之鉀含量成為可能。
III.12.與在研究中另外接受基於利尿劑之治療的患者有關之結果
該研究之臨床結果確證以下假設：尤其在暴露於因投予利尿劑治療而加劇之鉀降低的風險之患者中調節鉀會降低猝死風險：決奈達隆使猝死風險降低(亦即與安慰劑相比預防猝死)70.4%(在用利尿劑之患者中)及34%(在不服用利尿劑之患者中)。
此外，風險降低大於可能以利尿劑治療之患者(諸如高血壓患者)組，其中風險降低62%，相比之下在非高血壓患者中觀察到降低45.5%。
III.13.與在產生「永久性心房纖維顫動/撲動」之患者的心血管疾病住院及死亡有關之結果
在研究中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
294名產生永久性心房纖維顫動/撲動之患者在以安慰劑治療之組中，相比之下178名患者在以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中(p<0.001)。
在安慰劑組中記錄到74個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為29個。
計算相對風險為0,67，其中p=0,06，亦即對於決奈達隆鹽酸鹽而言在患有永久性心房纖維顫動/撲動之患者中心血管疾病住院及死亡降低33%。
再現所得結果之圖9展示開始治療後不久兩條累積曲線明顯分離，此分離隨時間流逝持續整個研究持續時間。
III.14.與在患有結構性心臟病之患者中預防心血管疾病住院或死亡有關之結果
在試驗中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中報導629個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為486個。
計算相對風險等於0.76，亦即心血管疾病住院或死亡降低24%。
III.15.與在患有結構性心臟病之患者中預防心血管疾病住院有關之結果
在試驗中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中報導583個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為452個。
計算相對風險等於0.76，亦即心血管疾病住院降低24%。
III.16.與在患有結構性心臟病之患者中預防死亡有關之結果
在試驗中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中報導106個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為77個。
計算相對風險等於0.76，亦即死亡降低24%。
III.17.與在患有結構性心臟病之患者中預防心血管疾病死亡有關之結果
在試驗中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中報導75個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為48個。
計算相對風險等於0.67，亦即心血管疾病死亡降低33%。
III.18.與在患有處於穩定血液動力學狀況中定義為III類NYHA之充血性心臟衰竭的患者中預防心血管疾病住院及死亡有關之結果
在試驗中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
隨機地，109名患有處於穩定血液動力學狀況中之III類NYHA充血性心臟衰竭的患者為安慰劑組之部分且91名患有處於穩定血液動力學狀況中之III類NYHA充血性心臟衰竭的患者為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中報導71個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為40個。
計算相對風險等於0.56，亦即心血管疾病住院或死亡降低44%。
圖10展示決奈達隆之作用較早發生且隨時間增強。
III.19.與在患有處於穩定血液動力學狀況中由低於0.35之低左心室噴出率定義的充血性心臟衰竭之患者中預防心血管疾病住院及死亡有關之結果
在試驗中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
隨機地，87名患有處於穩定血液動力學狀況中由低於0.35之低左心室噴出率定義的充血性心臟衰竭之患者為安慰劑組之部分且92名患有處於穩定血液動力學狀況中由低於0.35之低左心室噴出率定義的充血性心臟衰竭之患者為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中報導47個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為39個。
計算相對風險等於0.68，亦即心血管疾病住院或死亡降低32%。
III.20.與在患有定義為III類NYHA之充血性心臟衰竭的患者中預防死亡有關之結果
在試驗中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
隨機地，109名患有處於穩定血液動力學狀況中之III類NYHA充血性心臟衰竭的患者為安慰劑組之部分且91名患有處於穩定血液動力學狀況中之III類NYHA充血性心臟衰竭的患者為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中報導21個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為12個。
計算相對風險等於0.66，亦即死亡降低34%。
III.21.與在患有處於穩定血液動力學狀況中由低於0.35之低左心室噴出率定義的充血性心臟衰竭之患者中預防死亡有關之結果
在試驗中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
隨機地，87名患有處於穩定血液動力學狀況中由低於0.35之低左心室噴出率定義的充血性心臟衰竭之患者為安慰劑組部分且92名患有處於穩定血液動力學狀況中由低於0.35之低左心室噴出率定義的充血性心臟衰竭之患者為以決奈達隆鹽酸鹽治療組部分。
在安慰劑組中報導16個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為10個。
計算相對風險等於0.55，亦即死亡降低45%。
III.22.與在患有處於穩定血液動力學狀況中定義為III類NYHA且由低於0.35之低左心室噴出率定義的充血性心臟 衰竭之患者中預防死亡有關之結果
I II.23.與對於產生充血性心臟衰竭之患者預防與充血性心臟衰竭相關之住院有關的結果
在試驗中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中報導132個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為112個。
計算相對風險等於0.855，亦即與充血性心臟衰竭相關之心血管疾病住院降低14.5%。
III.24.與對於產生充血性心臟衰竭之患者預防與IV類充血性心臟衰竭相關之住院有關的結果
在試驗中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中報導54個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為42個。
計算相對風險等於0.78，亦即與IV類充血性心臟衰竭相關之心血管疾病住院降低22%。
III.25.與在患有冠心病之患者中預防心血管疾病住院或死亡有關之結果
在試驗中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
隨機地，737名患有冠心病之患者為安慰劑組之部分且668名患有冠心病之患者為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中報導350個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為252個。
計算相對風險等於0.733，亦即在患有冠心病之患者中，心血管疾病住院或死亡降低27%(P=0.0002)。
III.26.與對於患有冠心病之患者預防心血管疾病住院有關之結果
在試驗中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
隨機地，737名患有冠心病之患者為安慰劑組之部分且668名患有冠心病之患者為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中報導321個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為233個。
計算相對風險等於0.740，亦即對於患有冠心病之患者而言，心血管疾病住院降低26%(P=0.0005)。
III.27.與對於患有冠心病之患者預防死亡有關之結果
在試驗中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
隨機地，737名患有冠心病之患者為安慰劑組之部分且668名患有冠心病之患者為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中報導66個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為39個。
計算相對風險等於0.643，亦即對於患有冠心病之患者而言，死亡降低36%(P=0.0273)。
III.28.與對於患有冠心病之患者預防心血管疾病死亡有關之結果
在試驗中所包括之4628名患者中，2301名為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
隨機地，737名患有冠心病之患者為安慰劑組之部分且668名患有冠心病之患者為以決奈達隆鹽酸鹽治療之組的部分。
在安慰劑組中報導47個病例，相比之下以決奈達隆鹽酸鹽治療之組中為26個。
計算相對風險等於0.602，亦即心血管疾病死亡降低40%(P=0.0355)。
III.29.與在具有心血管風險因素之患者中預防心血管疾病住院及死亡有關之結果
因此，此等結果展示在具有上述各心血管風險因素中至少一者之患者中心血管疾病住院及死亡分別降低25%、23%、25%、20%、23%、28%。
舉例而言，決奈達隆與並非由室上心律不整造成之第一心血管疾病住院的風險降低14.5%相關(HR[95% CI]0.855[0.753-0.972])。如下文所述，對於決奈達隆而言較低數目之非AF/AFL住院主要歸因於惡化中之心臟衰竭、MI或不穩定絞痛或中風或TIA之較少住院。
圖1呈示歷經30個月之時期由任何病因造成之住院或死亡之累積率的卡普蘭邁耶曲線(Kaplan Meier curve)；
圖2呈示歷經30個月之時期住院或心血管疾病死亡之累積率的卡普蘭邁耶曲線；
圖3呈示歷經30個月之時期住院或猝死之累積率的卡普蘭邁耶曲線；
圖4呈示歷經30個月之時期住院之累積率的卡普蘭邁耶曲線；
圖5呈示歷經30個月之時期由任何病因造成之死亡之累積率的卡普蘭邁耶曲線；
圖6呈示歷經30個月之時期心血管疾病死亡之累積率的卡普蘭邁耶曲線；
圖7呈示歷經30個月之時期猝死之累積率的卡普蘭邁耶曲線；
圖8呈示歷經30個月之時期在第一次與最後一次投藥之間鉀的平均變化；
圖9呈示歷經30個月之時期由任何病因造成之住院或死亡之累積率的卡普蘭邁耶曲線；
圖10呈示歷經30個月之時期在患有III類NYHA充血性心臟衰竭之患者中由任何病因造成之住院或死亡之累積率的卡普蘭邁耶曲線。
(無元件符號說明)

Claims (13)

  1. 一種決奈達隆(dronedarone)或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備在患者中降低心血管疾病住院之風險之藥劑，其中該藥劑係以早餐及晚餐之一天兩次投予至該患者，其中該患者未患嚴重心臟衰竭，(i)其中嚴重心臟衰竭係指：a)NYHA之IV級心臟衰竭或b)前一個月內因心臟衰竭而住院；且(ii)其中該患者具有突發性或持續性的非永久性心房纖維顫動或心房撲動病史，或正罹患突發性或持續性的非永久性心房纖維顫動或心房撲動；且(iii)其中該患者具有至少一者選自由以下所組成之群之心血管風險因素：i.年齡超過或等於75，ii.高血壓，iii.糖尿病，iv.腦中風或全身性栓塞病史，v.左心房直徑大於或等於50mm，及vi.左心室噴出率小於40%。
  2. 如請求項1之用途，其中該心血管疾病住院係因心房纖維顫動而住院。
  3. 如請求項1之用途，其中該決奈達隆或其醫藥學上可接受之鹽係用於預防心血管疾病住院。
  4. 如請求項1之用途，其中該患者進一步接受基於利尿劑之治療。
  5. 如請求項4之用途，其中該利尿劑為非鉀保留性利尿 劑。
  6. 如請求項1之用途，其中每天經口投予之決奈達隆之劑量以基本形式估量係少於或等於800mg。
  7. 如請求項1之用途，其中該嚴重心臟衰竭係指NYHA之IV級心臟衰竭。
  8. 如請求項1之用途，其中該藥劑之投予係維持至少12個月。
  9. 如請求項1之用途，其中該藥劑之投予係經維持以降低因心血管疾病住院之風險。
  10. 如請求項1之用途，其中該患者具有突發性或持續性心房纖維顫動或撲動之病史。
  11. 如請求項1之用途，其中該嚴重心臟衰竭係指前一個月內因心臟衰竭而住院。
  12. 如請求項1之用途，其中該風險因素為年齡超過或等於75。
  13. 如請求項1之用途，其中該風險因素為高血壓。
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