CN101153012B - 一种决奈达隆关键中间体的新的制备方法 - Google Patents

一种决奈达隆关键中间体的新的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯(式I化合物)的制备方法。将对羟基苯甲酸甲酯与1，3-二卤代烷烃在碱性条件下生成式III化合物，然后在碱性条件下和丁二胺对接合成式I化合物，该化合物是制备用于治疗心律失常药物盐酸决奈达隆的关键中间体。
Figure 200610113471.9_AB_0
Figure 200610113471.9_AB_1
其中，R代表C1～C4烷基，X、X1、X2为卤原子，如Cl、Br和I，但X1和X2互不相同。

Description

一种决奈达隆关键中间体的新的制备方法
技术领域
本发明涉及4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯的制备方法，该类化合物可以用于制备治疗心律失常药物决奈达隆。
背景技术
决奈达隆为苯并呋喃类衍生物，是最新开发的治疗心律失常药物。结构和特征与心血管药胺碘酮类似，但该药物不含碘，亲脂性较低。因此既保持了胺碘酮的疗效，而没有胺碘酮的心外不良反应。有希望表现的更安全，病人耐受性更好，作为治疗心律失常替代胺碘酮的选择之一。随着社会现代化进程的不断加快，人们承受的社会压力越来越大，我国心血管疾病患者的数量也在不断的增加。心血管疾病被列为十大死亡原因之一。因此开发决奈达隆将会带来较好的经济效益和社会效益，其化学结构式如下式所示：
Figure G2006101134719D00011
决奈达隆
式I所示化合物为合成决奈达隆的关键中间体。专利WO03040120中报道了合成式I化合物的常规方法，如下式所示：
Figure G2006101134719D00012
该方法通过对羟基苯甲酸甲酯和1，3-二溴丙烷在碳酸钾存在下，合成4-(3-溴丙氧基)苯甲酸甲酯，然后再和二丁胺对接合成式I化合物。但由于有上述反应式中的副产物产生，导致产品的后处理及纯化较为困难。文献报道的反应收率仅为60％，后处理采用层析的方法，操作复杂，收率低，成本较高。
WO0248078中报道了以1-二丁基氨基-3-氯乙烷和对羟基苯甲酸甲酯为原料的一种合成方法。反应式如下：
Figure G2006101134719D00021
该方法用N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，碳酸钾为催化剂，在100℃左右反应合成式I化合物，该路线使用的起始原料1-二丁基氨基-3-氯乙烷价格较昂贵，而且后处理需要在高真空下(5mmHg)减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺。操作可控性差、工业上很难实现，成本高。
如前所述，公开报道的决奈达隆制备方法主要见于专利WO03040120中报道的方法。但是，按照该方法在合成式III化合物时容易产生副产物。其主要原因是1，3-二溴丙烷在和对羟基苯甲酸甲酯反应时，两个溴原子的活性相同。同时可以和两分子的对羟基苯甲酸甲酯反应，导致副产物的产生。而且副产物混杂于产品中难以分离，必须采用柱层析的方法。从而加大了制备式I化合物的难度，提高了成本。在已公开的关于决奈达隆制备方法的报道中，没有有效解决上述问题的方法。
鉴于决奈达隆的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能以良好收率、可控性强、低成本的合成式I化合物的有效方法是势在必行的。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强、成本较低的决奈达隆关键中间体(式I化合物)的制备方法。
本发明提供一种制备4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯(式I化合物)的方法，包括以下步骤：
Figure G2006101134719D00022
其中R代表C1～C4烷基；
a)在非质子溶剂中，采用碱性催化剂，将对羟基苯甲酸烷基酯与式II化合物在适宜温度下反应生成4-(3-氯丙氧基)苯甲酸烷基酯(式III化合物)；
Figure G2006101134719D00031
对羟基苯甲酸烷基酯                II                    III
其中，R代表C1～C4烷基，X、X1、X2为卤原子，如Cl、Br和I，但X1和X2互不相同；
b)常规方法分离得到基本纯的式III化合物；
c)在非质子溶剂中，在碱性化合物存在下，式III化合物与二丁胺在适宜温度下反应生成式I目标化合物。
本发明进一步提供一种制备4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯的方法，采用甲苯、丙酮、丁酮、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳或N，N-二甲基甲酰胺作为步骤(1)中的非质子溶剂。
本发明进一步提供一种制备4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯的方法，其中采用选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠中的一种或其几种的混合物作为碱性催化剂。
本发明进一步提供一种制备4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯的方法，以碳酸钾作为碱性催化剂。
本发明进一步提供一种制备4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯的方法，适宜温度为室温至回流温度，优选为溶剂的回流温度。
本发明进一步提供一种制备4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯的方法，步骤(3)中的碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种的混合物。
本发明进一步提供一种制备4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯的方法，步骤(3)中的碱性化合物是氢氧化钠或叔丁醇钾。
本发明进一步提供一种制备4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯的方法，步骤(1)中的所述的式II化合物为1-氯-3-溴丙烷。
采用本发明的方法，反应的收率较高、可控性强、产品的纯度高、成本较低，可以有效防止在合成式III化合物时副产物的生成，避免了繁琐的柱层析操作，可以实现高效、经济地规模化生产式I化合物。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
氮气保护下，将172克1-氯-3-溴丙烷加入到300毫升丁酮中，加入158克无水碳酸钾。升温至回流，滴加200毫升丁酮和152克对羟基苯甲酸甲酯的混合液。滴加完毕，回流反应5小时。冷却至室温，抽滤，滤饼用少量丁酮洗涤。合并滤液，减压蒸去溶剂，得4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯，为类白色固体205克，收率90％。HPLC纯度为98.5％。
实施例2
氮气保护下，将172克1-氯-3-溴丙烷加入到300毫升丁酮中，加入158克无水碳酸钾。升温至回流，滴加200毫升丁酮和152克对羟基苯甲酸甲酯的混合液。滴加完毕，冷却至室温搅拌反应24小时。抽滤，滤饼用少量丁酮洗涤。合并滤液，减压蒸去溶剂，得4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯，为类白色固体180克，收率79％。HPLC纯度为98.0％。
实施例3
氮气保护下，将172克1-氯-3-溴丙烷加入到250毫升甲苯中，加入50克氢氧化钠。升温至回流，滴加150毫升甲苯和152克对羟基苯甲酸甲酯的混合液。滴加完毕，回流反应4小时。冷却至室温，抽滤，滤饼用少量甲苯洗涤。合并滤液，减压蒸去甲苯，得4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯，为类白色固体172克，收率75.5％。HPLC纯度为97.8％。
实施例4
取例1中得到的4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯91克、二丁胺77克与200毫升甲苯混合，加入56克叔丁醇钾，加热回流反应12小时。反应完毕，冷却至室温。抽滤，滤饼用少量甲苯洗涤。合并滤液，用15％盐酸洗涤，分出水层，用10％氢氧化钠调节pH值为8～9，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，冷冻析晶。抽滤，真空干燥至恒重。得式I化合物，为白色固体106g，收率85％。HPLC纯度为97.5％。
实施例5
取例1中得到的4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯91克、二丁胺77克与200毫升甲苯混合，加入20克氢化钠，加热回流反应6小时。反应完毕，冷却至室温。将反应液缓慢倒入冰水中，加入适量15％盐酸洗涤，搅拌0.5小时。分出水层，用10％氢氧化钠调节pH值为8～9，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，冷冻析晶。抽滤，真空干燥至恒重。得式I化合物，为白色固体88g，收率70％。HPLC纯度为98.1％。

Claims (1)

1.一种制备4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸甲酯(式I化合物)的方法，其特征为包括以下步骤：
其中R代表甲基；
(1)在非质子溶剂中，碱性催化剂存在下，将对羟基苯甲酸甲酯与1-氯-3-溴丙烷(式II化合物)在适宜温度下反应生成4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯(式III化合物)；
Figure F2006101134719C00012
其中R代表甲基，X为Cl、X1、X2分别为Cl和Br；其中所述非质子溶剂为丁酮或甲苯，所述碱性催化剂为碳酸钾或氢氧化钠，所述适宜温度为回流温度；
(2)常规方法分离得到基本纯的式III化合物；
(3)在非质子溶剂中，在碱性化合物存在下，式III化合物与二丁胺在适宜温度下反应生成式I目标化合物；其中所述非质子溶剂为甲苯，所述碱性化合物选自氢化钠或叔丁醇钾，所述适宜温度为回流温度。
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