CN113816914A - 一种劳拉西泮中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种劳拉西泮中间体的制备方法，向7‑氯‑2‑氧代‑5‑(2‑氯苯基)‑1,4‑苯并二氮杂卓‑4‑氧化物、醋酐、非质子极性溶剂混合液中加入4‑二甲氨基吡啶，搅拌升温后保温反应，反应结束后降温，加水析料、过滤、水洗，经精制后得到目标产物。本发明在大幅降低醋酐用量的情况下保证了劳拉西泮酰化、重排反应收率，大幅减少了含酸废水的排放；此外，反应过程中温度平稳未出现剧烈串升的现象，大幅提高了生产的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域，特别涉及一种劳拉西泮中间体的制备方法。
背景技术
劳拉西泮(Lorazepam)属于苯二氮卓类镇静催眠药，是由美国Wyeth公司开发的苯二氮卓类精神药，具有中枢神经镇静、催眠、抗焦虑、抗癫痫等作用，可作为一线抗癫痫持续状态的首选药物，是国家基本药物。
劳拉西泮中间体7-氯-5-(2-氯苯基)-1，3-二氢-3-乙酰氧基-2H-1，4-苯并二氮杂
-2-酮，CAS号：2848-96-6，其结构式为：
7-氯-5-(2-氯苯基)-1，3-二氢-3-乙酰氧基-2H-1，4-苯并二氮杂
-2-酮是制备劳拉西泮的关键中间体，同时也是欧洲药典EP9.0中指定的劳拉西泮杂质B、美国药典USP40中指定的劳拉西泮杂质A。
劳拉西泮中间体7-氯-5-(2-氯苯基)-1，3-二氢-3-乙酰氧基-2H-1，4-苯并二氮杂
-2-酮的传统制备工艺是以7-氯-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物为原料在醋酐的作用下发生酰化、重排反应制备得到。其合成路线为：
文献《劳拉西伴的合成》(淮海工学院学报-自然科学版，2005，14，44-46)报道了上述劳拉西泮产品的酰化、重排工序是7-氯-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物与醋酐于80℃保温反应90分钟的条件下进行反应制备，其中7-氯-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物与醋酐的物质的量比为1：16.7倍。现有工艺主要存在醋酐用量大、低于反应温度时反应体系呈糊状非均相状态、接近反应温度时体系温度剧烈串升造成控温困难致使目标产物杂质偏大、含酸母液难以回收利用增加了污水治理负担等缺陷。
在苯二氮卓类类精神药品的酰化、重排工序制备过程中，包括劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮、氯甲西泮等均采用反应原料与醋酐在80～100℃的高温条件下同时发生氧酰化反应和乙酰氧基转位的重排反应，该类反应的现有技术不加入其它溶剂、催化剂，直接在高温条件下以大幅过量的醋酐作为酰化剂兼作溶剂进行，其中反应底物与醋酐的物质的量比高达1：15左右。
文献《氯甲西泮的合成工艺研究》(药学研究，2017，36，485-489)中报道了氯甲西泮的酰化、重排工序采用加入反应底物物质的量比为1：15.04倍的醋酐于100℃保温反应3小时进行反应。
《全国原料药工艺汇编》(国家医药管理总局，一九八零年)第799-801页中报道了奥沙西泮的酰化、重排工序采用加入反应底物物质的量比为1:14.05倍的醋酐于97～100℃保温反应1小时进行反应。
文献《催眠药替马西泮的合成》(中国药科大学学报，1997，28，201-203)中报道了替马西泮的酰化、重排工序采用加入反应底物物质的量比为1：15.8倍的醋酐于97～100℃保温反应1小时进行反应。
技术人员普遍认为，苯二氮卓类类精神药品的酰化、重排反应只需要将反应底物在单一的、大幅过量的醋酐存在的条件下进行，现有技术存在以下缺陷：物料体系在高温环境下才能呈现均相状态，但在高温条件下体系剧烈放热增大了控温的难度，不可避免地会增加新的有机杂质，从而影响目标化合物纯度；另外，反应结束产生的母液无法回收利用，增大了企业的污水处理成本。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种劳拉西泮中间体—7-氯-5-(2-氯苯基)-1，3-二氢-3-乙酰氧基-2H-1，4-苯并二氮杂
-2-酮的制备方法，可以大幅降低醋酐用量，避免反应过程中温度串升现象，提高生产过程中的安全性，易于进行反应控制以提高目标化合物质量，减少含酸废水排放量，适合工业规模化生产。
本发明的技术方案如下：
一种劳拉西泮中间体的制备方法，包括以下步骤：向式II化合物、醋酐、非质子极性溶剂中加入4-二甲氨基吡啶，搅拌升温后保温反应，反应结束后经降温、析料、精制后得到如式I的劳拉西泮中间体；所述制备方法工艺路线如下：
根据本发明的实施例，所述式II化合物和醋酐的用量比为1g：(0.6-1)ml。
根据本发明的实施例，所述式II化合物和非质子极性溶剂的用量比为1g：(0.6-1)ml。
根据本发明的实施例，所述非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或两种。
根据本发明的实施例，所述式II化合物和4-二甲氨基吡啶的质量比为1：(0.08-0.12)。
根据本发明的实施例，所述反应在85℃～90℃反应2-3h，反应结束后降温至-5℃～5℃。
根据本发明的实施例，所述加水析料为加水析料，水与式II化合物的质量比为(0.3-0.5)：1。
根据本发明的实施例，所述精制过程为，将粗品在丙酮和水的混合溶剂中打浆得到所述劳拉西泮中间体。进一步地，所述混合溶剂的总体积与式II化合物的质量比为(2-4)ml：1g。优选地，所述混合溶剂中丙酮和水的体积比为(4-2)：1。
相比现有技术，本发明取得的效果为：
1.本发明在大幅降低醋酐用量的情况下保证了劳拉西泮酰化、重排反应的彻底性，获得了高纯度产物；大幅减少了含酸废水的排放，有利于显著降低原料成本和污水处理成本；
2.本发明采用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺作为反应溶剂，并在4-二甲氨基吡啶作为催化剂的情况下使得酰化重排反应在利于形成均相反应体系下进行，在反应过程中温度平稳未出现剧烈串升的现象，明显提高了生产安全性，适合规模化工业生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益技术效果更加清晰明白，以下结合具体实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的具体实施方式仅仅是为了解释本发明，并不是为了限定本发明。
本发明提供以7-氯-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物(式II)制备劳拉西泮中间体(式Ⅰ)的方法，工艺路线为：
上述制备方法包括以下步骤：
S1.向7-氯-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物(以下称式II化合物)、醋酐、非质子极性溶剂中加入4-二甲氨基吡啶，搅拌升温至85℃～90℃后保温反应2-3h，反应结束后降温至-5℃～5℃，更优选为0℃，加水析料、过滤、水洗后得到目标产物粗品；非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺和/或二甲基乙酰胺，式II化合物和非质子极性溶剂的配比为1g：(0.6～1.0)ml；式II化合物和醋酐的配比为1g：(0.6～1.0)ml；式II化合物和4-二甲氨基吡啶的质量比为1：(0.08～0.12)；析料过程中加入的水与式II化合物的质量比为(0.3-0.5)：1。
S2.将步骤S1所述的目标产物粗品在丙酮和水的混合溶剂中打浆精制，即制备得到产物；所述混合溶剂与式Ⅱ化合物的比例为(2-4)ml：1g；混合溶剂中丙酮和水按照(4-2)：1的体积比混合。
本发明所述7-氯-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物按照文献《劳拉西伴的合成》(淮海工学院学报-自然科学版，2005，14，44-46)中介绍的制备方法制备得到的中间产物，经纯化后纯度为99.9wt％。
式I结构的劳拉西泮中间体的制备通常是反应底物在大幅过量的醋酐中进行，其中醋酐作为酰化剂兼作溶剂。由于醋酐在常温下对于反应底物的溶解度不大，随着温度的升高溶解度变化差异很大，在温度低于80℃左右时反应体系呈现非均相状态且反应缓慢，在80℃以上时体系迅速溶清反应很快进行致使体系温度瞬间串升，不仅加大了温度控制难度带来很大的安全隐患，而且由于温度剧烈串升促使杂质生成从而目标产物的纯度。
申请人在大量实验过程中偶然发现，原料7-氯-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物不仅在二甲基甲酰胺中容易溶解，而且在酰化、重排反应中添加二甲基甲酰胺后不仅可以使原来的非均相体系形成更有利于反应进行的均相体系，而且在反应过程中温度平稳未出现剧烈串升的情况、目标产物的纯度和收率有明显提升。通过进一步摸索，申请人发现：在劳拉西泮中间体制备过程中的酰化、重排反应中添加二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺溶剂并且在4-二甲氨基吡啶作为催化剂的情况下可大幅降低醋酐用量并保证反应完全。其中7-氯-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物与醋酐的摩尔比由传统工艺的1：16.7大幅降至1:3.14(质量体积比1g：1mL)以下，醋酐用量减少5倍以上，醋酐用量的大幅降低一方面控制了生产成本，另一方面保障了安全性。本发明提供的制备方法具有工艺过程简单，有利于环境保护、成本低、生产安全性高、适合于工业化大生产的优点。
本领域技术人员应该知道催化剂4-二甲氨基吡啶可以用于酰化反应，但是未见其应用于酰化、重排反应的现有技术。
实施例1
依次向反应瓶内加入式II化合物50g、醋酐50ml、二甲基甲酰胺30ml和4-二甲氨基吡啶4g，搅拌升温至85-90℃，然后保温反应3小时。降温至0℃，滴加20g水，加毕，继续于-5℃～0℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗得到劳拉西泮中间体粗品。将粗品加入100ml丙酮和50ml水的混合溶剂中打浆精制，得到52.6g劳拉西泮中间体，HPLC纯度99.3％，收率为93.03％。
实施例2
依次向反应瓶内加入式II化合物50g、醋酐30ml、二甲基乙酰胺50ml和4-二甲氨基吡啶6g，搅拌升温至85-90℃，然后保温反应2小时。降温至-5℃，滴加25g水，加毕，继续于-5℃～0℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗得到劳拉西泮中间体粗品。将粗品加入80ml丙酮和20ml水的混合溶剂中打浆精制，得到52.9g劳拉西泮中间体，HPLC纯度99.1％，收率为93.56％。
实施例3
依次向反应瓶内加入式II化合物50g、醋酐40ml、二甲基甲酰胺20ml、二甲基乙酰胺20ml和4-二甲氨基吡啶5g，搅拌升温至85-90℃，然后保温反应2.5小时。降温至5℃，滴加15g水，加毕，继续于-5℃～0℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗得到劳拉西泮中间体粗品。将粗品加入150ml丙酮和50ml水的混合溶剂中打浆精制，得到53.2g劳拉西泮中间体，HPLC纯度99.4％，收率为94.09％。
对比例1
依次向反应瓶内加入式II化合物50g、醋酐30ml、二甲基乙酰胺50ml和4-二甲氨基吡啶6g，搅拌升温至93-95℃，然后保温反应2小时。降温至-5℃，滴加25g水，加毕，继续于-5℃～0℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗得到劳拉西泮中间体粗品。将粗品加入80ml丙酮和20ml水的混合溶剂中打浆精制，得到41.7g劳拉西泮中间体，HPLC纯度91.6％，收率为73.75％。
对比例2
依次向反应瓶内加入式II化合物50g、醋酐30ml、二甲基乙酰胺50ml和4-二甲氨基吡啶6g，搅拌升温至80-84℃，然后保温反应2小时。降温至-5℃，滴加25g水，加毕，继续于-5℃～0℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗得到劳拉西泮中间体粗品。将粗品加入80ml丙酮和20ml水的混合溶剂中打浆精制，得到38.9g劳拉西泮中间体，HPLC纯度86.9％，收率为68.80％。
对比例3
依次向反应瓶内加入式II化合物50g、醋酐30ml、二甲基乙酰胺50ml，搅拌升温至85-90℃，然后保温反应2小时。降温至-5℃，滴加25g水，加毕，继续于-5℃～0℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗得到劳拉西泮中间体粗品。将粗品加入80ml丙酮和20ml水的混合溶剂中打浆精制，得到25.8g劳拉西泮中间体，HPLC纯度81.5％，收率为45.63％。
对比例4
依次向反应瓶内加入式II化合物50g、醋酐80ml和4-二甲氨基吡啶6g，搅拌升温至85-90℃，然后反应2h，反应过程中出现冲料及温度波动，难以维持85-90℃区间的保温，最高反应温度串升至110℃。降温至-5℃，滴加25g水，加毕，继续于-5℃～0℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗得到劳拉西泮中间体粗品。将粗品加入80ml丙酮和20ml水的混合溶剂中打浆精制，得到20.5g劳拉西泮中间体，HPLC纯度80.3％，收率为36.26％。
由实施例1-3不难看出，采用本发明提供的制备方法，可以获得99％以上的纯度，及93％以上的收率，可见在加入二甲基甲酰胺和/或二甲基乙酰胺形成的均相体系下，加入4-二甲基吡啶进行催化可以有效降低醋酐的用量。
对比例1-2分别相对于实施例2的反应温度升高及降低，获得产品的收率及纯度均大幅度降低，由此可见85-90℃为较佳的反应温度。对比例3相比实施例2在未添加催化剂的情况下，未能完全将底物转化，产率及纯度均影响较大；对比例4相比实施例2在未加入非质子极性溶剂时，未能形成均相体系，温度波动严重，导致发生副反应，影响产品的纯度及收率。
本发明并不仅限于说明书和实施方式中所描述，因此对于熟悉领域的人员而言可容易地实现另外的优点和修改，故在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念的精神和范围的情况下，本发明并不限于特定的细节、代表性的设备和这里示出与描述的示例。
Claims (10)
1.一种劳拉西泮中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：向式II化合物中加入醋酐、非质子极性溶剂和4-二甲氨基吡啶，搅拌升温后保温反应，再经降温、析料、精制后得到如式I的劳拉西泮中间体；
其中，式I为：
式II化合物结构式为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物和醋酐的用量比为1g：(0.6-1)ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物和非质子极性溶剂的用量比为1g：(0.6-1)ml。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物和4-二甲氨基吡啶的质量比为1：(0.08-0.12)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在85℃～90℃反应2-3h，反应结束后降温至-5℃～5℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述析料为加水析料，水与式II化合物的质量比为(0.3-0.5)：1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述精制过程为，将粗品在丙酮和水的混合溶剂中打浆得到所述劳拉西泮中间体。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂的总体积与式II化合物的质量比为(2-4)ml：1g。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中丙酮和水的体积比为(4-2)：1。
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