CN114380694B - 一种连续流制备吲哚布芬中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种连续流制备吲哚布芬中间体的合成方法，步骤一，将式I化合物2‑苯基丁酸溶解于有机溶剂中形成反应相A，步骤二，将浓硫酸和发烟硝酸的混酸溶液作为反应相B，步骤三，将反应相A和反应相B分别用柱塞泵以一定流速泵入反应器中混合反应，反应器维持在一定温度和一定时间进行反应；步骤四，反应物料流出反应器后用冰水淬灭，收集，过滤，烘干后重结晶可得式II化合物。使用本连续流工艺制备式II化合物纯度高，HPLC纯度>99.8%；由于反应时间短，杂质B的含量均可控制在0.1%以下。由此式II化合物合成的吲哚布芬原料药中，与此式II相关的化合物杂质均低于0.1%。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，具体是一种连续流制备吲哚布芬中间体的合成方法。
背景技术
吲哚布芬是美国辉瑞公司研发的一种外消旋体混合物，由意大利FarmfaliaCarlo Erba,S.P.A研制成功，并于1984年8月在意大利首先上市。其作为非类固醇类抗血小板聚集药物，其作用机制包括：(1)抑制血小板COX，且过程可逆，从而减少血小板激活剂TXA2生成，促进前列环素的产生，抑制血小板活化；(2)选择性抑制血小板活化因子、ADP、胶原、肾上腺素及AA介导的血小板聚集；(3)选择性降级血小板因子3、血小板三磷酸腺苷、血小板因子4、β-TG和血清素的水平这一途径，抑制血小板黏附；(4)通过血小板膜糖蛋白受体进行抑制，阻断多种途径介导的血小板聚集。吲哚布芬是当下唯一的具有可逆选择性多靶点特征的抗栓药，且患者口服后的不良反应较少。因此，其在2018年被列入国家基药目录及2019年国家医保目录后，也成为《国家基本药物临床应用指南(化药药品和生物制品)》等诸多指南推荐应用品种。
澳大利亚专利(AT1977,337173)、德国专利(Ger Offen 1988.3807595)、Nannin Get al.Azeneim-Forsch[J],1973.23:1090、高学民等在《抗凝药吲哚布芬的合成》(中国医药工业杂志，1989,20(11))、郑庚修等在《吲哚布芬的制备工艺》(中国医药工业杂志，1991,22(7))、曹东生等在发明专利CN 106631974B中公开的吲哚布芬制备路线大多以2-(4-硝基苯基)丁酸为关键中间体通过还原生成2-(4-氨基苯基)丁酸后和邻苯二甲酸酐缩合，再经过还原得到吲哚布芬产物。路线如下：
由上述文献可知，2-(4-硝基苯基)丁酸是合成吲哚布芬的重要中间体，文献也报导了不少该化合物的合成方法，例如：
田雪在《吲哚布芬中间体2-(4-氨基苯基)丁酸的合成》(广东化工,2018,45(03))中使用α-苯基丁腈在硫酸与反应量的硝酸中硝化，反应完毕后直接加入水升温水解，精制后得到2-(4-硝基苯基)丁酸，反应方程式如下所示：
该方法虽然将硝化和水解两步做到了一锅化反应，但是原料较为昂贵并且使用了大大过量的浓硫酸，且总反应时间较长(4-5h)，中间容易产生邻位硝化杂质，造成在硫酸水解中进一步生成杂质A，产物收率也较低，只有69.4％。
上述杂质A由于与产物结构相似，在后续重结晶操作中极难除去，带入下一步会直接造成原料药中杂质超标，因此需要严格控制该杂质的限度在0.1％以下。
美国专利(US5214191,1993)公开了2-(4-硝基苯基)丁酸的制备方法，使用了2-苯基丁酸做原料，将其溶解在浓硫酸中，通过滴加硝硫混酸硝化，一步得到产物。反应方程式如下：
该方法反应时间也缩短为1小时，但是同样使用了过量的硫酸作溶剂，但是由于是传统的釜式滴加工艺，原料在釜内停留时间过长，还是容易生成杂质A，需多次结晶才能控制住该杂质，所以收率也仅有69％。
综上所述，现有的技术仍然停留在间歇釜式工艺阶段，大都采用将原料溶于浓硫酸中，然后滴加硝酸和硫酸的混酸或者发烟硝酸的硝化方式，该方法需要消耗大量的硫酸，造成大量的废酸，严重增加后处理费用，并且硝化反应易于放热，一般采用缓慢滴加方式，造成反应时间过长，容易产生杂质A，存在安全隐患，无法实现本质安全。
发明内容
为了解决上述问题，本发明公开了一种连续流制备吲哚布芬中间体的合成方法，将微通道连续流反应器用于生产高品质2-(4-硝基苯基)丁酸，该反应器因为其通道小至毫米级别，并且通过特殊的流体力学设计能够让反应物在反应器中达到充分混合，且控温准确，并有着良好的传热效果，消除了传统硝化釜式反应在工业化生产中产生的放大效应和反应热量难以快速导出的弊端，同时反应器持液体积小，能够实现本质安全和高效率反应，这样解决了硝化过程中反应温度难以控制造成的安全问题及使用反应时间过长造成的杂质超标的问题。
本发明的技术方案为：一种连续流制备吲哚布芬中间体的合成方法，该合成方法的反应式为：
上述反应包括下列步骤：
步骤一，将式I化合物2-苯基丁酸溶解于有机溶剂中形成反应相A；
步骤二，将浓硫酸和发烟硝酸的混酸溶液作为反应相B；
步骤三，将反应相A和反应相B分别用柱塞泵以一定流速泵入反应器中混合反应，反应器维持在一定温度和一定时间进行反应；
步骤四，反应物料流出反应器后用冰水淬灭，收集，过滤，烘干后重结晶可得式II化合物。
进一步地，步骤一中在20-25℃搅拌充分溶解，过滤除去机械杂质和微量不溶物配置为A相，有机溶剂为不与无机酸反应的有机溶剂，优选甲酸、醋酸、三氟乙酸、丙酸、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、丙腈，最优选为醋酸和三氟乙酸中的一种或两种，其中式I化合物与有机溶剂的质量比为1:1.0～1:3.5。
式I化合物与有机溶剂的质量比优选为1:1.2～1:2.0。
进一步地，步骤二中浓硫酸的浓度为98％，发烟硝酸的浓度为95％，在5-30℃中进行滴加混合，浓硫酸和浓硝酸的质量比为2:1～5:1。
进一步地，步骤三中，反应温度为10～100℃，优选为40～80℃；其中A相流速为20-500mL/min，B相流在12-300mL/min，反应时间30～200秒。
反应时间优选40为～100秒
进一步地，步骤四中在1-200L反应釜中，淬灭用2-10倍的冰水淬灭，优选3倍量冰水，收集的粗产品进行重结晶，其中重结晶的升温溶解温度范围为50-70℃，降温析晶温度范围为10-15℃，搅拌时间在1-4小时。
进一步地，步骤四中式II化合物的重结晶溶剂为与甲苯互溶的有机溶剂或甲苯的混合溶剂。
进一步地，重结晶溶剂包括甲苯和甲醇混合溶剂、甲苯和乙醇混合溶剂、甲苯和异丙醇混合溶剂、甲苯和正庚烷混合溶剂、甲苯和石油醚混合溶剂、甲苯和丙酮混合溶剂、甲苯和甲基叔丁基醚混合溶剂。
进一步地，步骤二至步骤四中的反应器选自微通道反应器、管道反应器、碳化硅集束式反应器，优选康宁微通道反应器。
本发明的有益之处：使用本连续流工艺制备式II化合物纯度高，HPLC纯度>99.8％；由于使用连续流反应器，原料在通道中停留时间短和反应器换热效果好，使得反应中温度控制精准和反应迅速，避免了传统反应釜中控温难，滴加和搅拌时间长造成的杂质B超标，后续经过一次重结晶就能将杂质B的含量控制在0.1％以下。并且由此式II化合物合成的吲哚布芬原料药中，与此式II相关的化合物杂质均低于0.1％。
附图说明
图1为本发明实施例得到的的HPLC图，杂质A的含量低于0.1％。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面详细描述本发明的具体实施方式，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的保护范围的限定。
实施例1
步骤一，式(II)化合物2-(4-硝基苯基)丁酸的制备，25℃下，将1kg 2-苯基丁酸(式I化合物)溶于1.4kg的醋酸中，搅拌充分溶解，过滤除去机械杂质和微量不溶物配置为A相；
步骤二，式(II)化合物2-(4-硝基苯基)丁酸的制备，将2.04kg98％浓硫酸缓慢滴入5℃的0.51kg95％的发烟硝酸中，控制溶液温度小于30℃，搅拌均匀后配制为B相；
步骤三，式(II)化合物2-(4-硝基苯基)丁酸的制备，设定反应器温度为60℃，A相流速为42.0mL/min，B相流速为25.2mL/min，将A相和B相泵入微通道反应器，进行混合、反应，反应器保留时间TRes＝60s，反应液流出反应器用15kg的冰水进行淬灭收集，再用水洗至中性，过滤、烘干得到1.17kg的2-(4-硝基苯基)丁酸粗产品；
步骤四，式(II)化合物2-(4-硝基苯基)丁酸的重结晶，向10L的反应瓶中，依次加入3.5kg的甲苯、0.7kg的正庚烷和步骤三中所得粗品，搅拌升温溶解，缓慢降温至10-15℃，有大量固体析出，继续维持该温度搅拌2小时后，离心过滤，滤饼用甲苯/正庚烷的混合溶液洗涤(质量比甲苯：正庚烷＝5：1)，真空干燥得到浅黄色的2-(4-硝基苯基)丁酸晶体(1.08kg，收率84.7％)，HPLC检测(纯度≥99.9％，单杂≤0.1％)。
实施例2
步骤一，式(II)化合物2-(4-硝基苯基)丁酸的制备，25℃下，将8.0kg 2-苯基丁酸(式I化合物)溶于11.2kg的醋酸中，搅拌充分溶解，过滤除去机械杂质和微量不溶物配置为A相。
步骤二，式(II)化合物2-(4-硝基苯基)丁酸的制备，将16.32kg98％浓硫酸缓慢滴入5℃的4.08kg95％的发烟硝酸中，控制溶液温度小于30℃，搅拌均匀后配制为B相。
步骤三，式(II)化合物2-(4-硝基苯基)丁酸的制备，设定反应器温度为60℃，A相流速为315.0mL/min，B相流速为189.0mL/min，将A相和B相泵入碳化硅集束式反应器，进行混合、反应，反应器保留时间TRes＝60s，反应液流出反应器用120kg的冰水进行淬灭收集，再用水洗至中性，过滤、烘干得到9.97kg的2-(4-硝基苯基)丁酸粗产品。
步骤四，式(II)化合物2-(4-硝基苯基)丁酸的重结晶，向100L的反应釜中，依次加入36.7kg的甲苯、7.34kg的正庚烷和步骤三中所得粗品，搅拌升温溶解，缓慢降温至10-15℃，有大量固体析出，继续维持该温度搅拌2小时后，离心过滤，滤饼用甲苯/正庚烷的混合溶液洗涤(质量比甲苯：正庚烷＝5：1)，真空干燥得到浅黄色的2-(4-硝基苯基)丁酸晶体(8.81kg，收率86.4％)，HPLC检测(纯度≥99.9％，单杂≤0.1％)。
实施例3
步骤一，式(II)化合物2-(4-硝基苯基)丁酸的制备，25℃下，将164.2g 2-苯基丁酸(式I化合物)溶于197.0g的三氟乙酸中，搅拌充分溶解，过滤除去机械杂质和微量不溶物配置为A相。
步骤二，式(II)化合物2-(4-硝基苯基)丁酸的制备，将159.2g98％浓硫酸缓慢滴入5℃的79.6g95％的发烟硝酸中，控制溶液温度小于30℃，搅拌均匀后配制为B相。
步骤三，式(II)化合物2-(4-硝基苯基)丁酸的制备，设定反应器温度为40℃，A相流速为20.0mL/min，B相流速为11.6mL/min，将A相和B相泵入微通道反应器，进行混合、反应，反应器保留时间TRes＝90s，反应液流出反应器用2.4kg的冰水进行淬灭收集，再用水洗至中性，过滤、烘干得到185.2g的2-(4-硝基苯基)丁酸粗产品。
步骤四，式(II)化合物2-(4-硝基苯基)丁酸的重结晶，向2L的反应瓶中，依次加入740.8g的甲苯、148.2g的正庚烷和步骤三中所得粗品，搅拌升温溶解，缓慢降温至10-15℃，有大量固体析出，继续维持该温度搅拌2小时后，离心过滤，滤饼用甲苯/正庚烷的混合溶液洗涤(质量比甲苯：正庚烷＝5：1)，真空干燥得到浅黄色的2-(4-硝基苯基)丁酸晶体(178.4g，收率85.3％)，HPLC检测(纯度≥99.9％，单杂≤0.1％)。
实施例4
步骤一，式(II)化合物2-(4-硝基苯基)丁酸的制备，25℃下，将328.4g 2-苯基丁酸(式I化合物)溶于328.4g的醋酸中，搅拌充分溶解，过滤除去机械杂质和微量不溶物配置为A相。
步骤二，式(II)化合物2-(4-硝基苯基)丁酸的制备，将457.5g98％浓硫酸缓慢滴入5℃的152.5g95％的发烟硝酸中，控制溶液温度小于30℃，搅拌均匀后配制为B相。
步骤三，式(II)化合物2-(4-硝基苯基)丁酸的制备，设定反应器温度为80℃，A相流速为65.0mL/min，B相流速为34.6mL/min，将A相和B相泵入碳化硅集束式反应器，进行混合、反应，反应器保留时间TRes＝120s，反应液流出反应器用6.33kg的冰水进行淬灭收集，再用水洗至中性，过滤、烘干得到396.5g的2-(4-硝基苯基)丁酸粗产品。
步骤四，式(II)化合物2-(4-硝基苯基)丁酸的重结晶，向5L的反应釜中，依次加入1.58kg的甲苯、263.3g的正庚烷和步骤三中所得粗品，搅拌升温溶解，缓慢降温至10-15℃，有大量固体析出，继续维持该温度搅拌2小时后，离心过滤，滤饼用甲苯/正庚烷的混合溶液洗涤(质量比甲苯：正庚烷＝5：1)，真空干燥得到浅黄色的2-(4-硝基苯基)丁酸晶体(365.7g，收率87.4％)，HPLC检测(纯度≥99.9％，单杂≤0.1％)。
如附图所示，采用本发明方法制备的2-(2-硝基苯基)丁酸的HPLC，其中杂质A的含量低于0.1％。
Claims (8)
1.一种连续流制备吲哚布芬中间体的合成方法，其特征在于，该合成方法的反应式为：
；
上述反应包括下列步骤：
步骤一，将式I化合物2-苯基丁酸溶解于有机溶剂中形成反应相A，在20-25℃搅拌充分溶解，过滤除去机械杂质和微量不溶物配置为A相，有机溶剂为不与无机酸反应的有机溶剂，其中式I化合物与有机溶剂的质量比为1:1.0~1:3.5；
步骤二，将浓硫酸和发烟硝酸的混酸溶液作为反应相B，浓硫酸的浓度为98%，发烟硝酸的浓度为95%，在5-30℃中进行滴加混合，浓硫酸和浓硝酸的质量比为2:1~5:1；
步骤三，将反应相A和反应相B分别用柱塞泵以一定流速泵入反应器中混合反应，反应器维持在一定温度和一定时间进行反应，反应温度为10~100℃；其中A相流速为20-500mL/min，B相流速在12-300mL/min，反应时间30~200秒；
步骤四，反应物料流出反应器后用冰水淬灭，收集，过滤，烘干后重结晶可得式II化合物。
2.根据权利要求1所述的一种连续流制备吲哚布芬中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤一中有机溶剂为甲酸、醋酸、三氟乙酸、丙酸、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、丙腈中的一种或两种。
3.根据权利要求2所述的一种连续流制备吲哚布芬中间体的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为醋酸和三氟乙酸中的一种或两种，式I化合物与有机溶剂的质量比为1:1.2~1:2.0。
4.根据权利要求1所述的一种连续流制备吲哚布芬中间体的合成方法，其特征在于：所述反应温度为40~80℃，反应时间为40 ~100秒。
5.根据权利要求1所述的一种连续流制备吲哚布芬中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤四中在1-200L反应釜中，淬灭用2-10倍的冰水淬灭，收集的粗产品进行重结晶，其中重结晶的升温溶解温度范围为50-70℃，降温析晶温度范围为10-15℃，搅拌时间在1-4小时。
6.根据权利要求1所述的一种连续流制备吲哚布芬中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤四中式II化合物的重结晶溶剂为与甲苯互溶的有机溶剂或甲苯的混合溶剂。
7.根据权利要求6所述的一种连续流制备吲哚布芬中间体的合成方法，其特征在于：所述重结晶溶剂包括甲苯和甲醇混合溶剂、甲苯和乙醇混合溶剂、甲苯和异丙醇混合溶剂、甲苯和正庚烷混合溶剂、甲苯和石油醚混合溶剂、甲苯和丙酮混合溶剂、甲苯和甲基叔丁基醚混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的一种连续流制备吲哚布芬中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤二至步骤四中的反应器选自微通道反应器、管道反应器、碳化硅集束式反应器。
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