CN111303013B - 一种哌马色林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种哌马色林的制备方法，其是在适合溶剂中，以N‑（4‑氟苄基）‑1‑甲基哌啶‑4‑胺和N,N’‑二琥珀酰亚胺基碳酸酯为原料，利用N‑甲基吗啉催化反应后，不分离中间产物，直接加入4‑异丁氧基苄胺再进行反应，最后经分离纯化得到哌马色林。本发明合成方法简洁高效，反应条件温和，易于控制，收率高。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及治疗帕金森（PD）患者并发症的药物——哌马色林的制备方法。
背景技术
2016年4月29日，美国FDA批准了美国生物制药公司Acadia Pharmaceuticals的帕金森药物Nuplazid（pimavanserin，哌马色林），其成为首个获批治疗帕金森（PD）患者所经历幻觉和妄想等精神症状的药物。常规的帕金森病疗法所包含的药物刺激多巴胺来治疗患者的运动症状，如震颤、肌肉僵硬和行走困难。Nuplazid具有一种新颖的选择性作用机制，以全新的作用方式治疗幻觉和妄想，该药不具有多巴胺受体活性，并不干扰患者的多巴胺能疗法，因此不会影响帕金森患者的运动功能。Nuplazid的获批，标志着帕金森病性精神病临床治疗的重大里程碑。
目前已公开的哌马色林制备方法有以下三种：
1. Teva公司的专利WO2016141003公开了以4-异丁氧基苯甲醛为起始原料制备哌马色林：
，
该路线以4-异丁氧基苯甲醛氨化还原得到4-异丁氧基苄胺，然后和羰基二咪唑（CDI）反应，得到N-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺，再与N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺反应得到哌马色林。该路线要使用镍-氢还原，危险性高，还使用了由剧毒、高危险的光气生产地羰基二咪唑。
2. 国内公司的专利CN 105481757A公开了以4-氟苄胺为起始原料制备哌马色林：
，
该路线以N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺起始原料，与氯甲酸苄酯反应，生成氨基甲酸酯衍生物，最后与4-异丁氧基苄胺反应，制备得到哌马色林，氯甲酸苄酯由光气与苄醇反应制得，本身高毒，刺激性大，对环境有污染。
3. 原研公司最近的专利WO 2017015272公开了哌马色林的合成工艺路线：
，
该原研的专利方法是参照文献（T.enney L. Davis,et al J. Am. Chem. Soc.,1923，45：1816；Gerhard Müller,et al Chem Ber1965,98：1097，和Org. Prep. Proc.1986,18:149），以N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺与尿素在150℃下反应得到1-（4-氟苄基）-1-（4-甲基哌啶基）脲，然后将4-异丁氧基苄胺与1-（4-氟苄基）-1-（4-甲基哌啶基）脲在150℃下反应得到哌马色林的方法，该方法革除了有毒的试剂，将原有的羰基化试剂换成了低成本的、环保尿素，但该工艺路线中，两步反应都转化不完全，导致产物分离困难成本未能降低，操作也很繁琐。
N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯（DSC）是一种用途很广泛的有机合成中间体，可作为多种酯类合成的中间体，也可作为有机合成的保护试剂。尤其在医药方面，DSC可用于部分琥珀酰亚胺类药物及生物制剂的合成，是一种重要的医药中间体。除此之外，DSC本身具有很强的吸水能力，可用作脱水剂[Alsina, J. et al, Tetrahedron Letters, 1994, 35,9633; Alsina, J. et al, Tetrahedron, 1998, 54, 10125]。本发明先采用DSC与N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶-4-胺反应，中间产物不经分离，再继续加入4-异丁氧基苄胺，直接一锅反应得到哌马色林。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、成本低且环保的哌马色林的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种哌马色林的制备方法，在合适溶剂中，以N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶-4-胺和N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯为原料，经N-甲基吗啉催化，在一定温度下搅拌反应一定时间，然后不分离中间产物，直接加入4-异丁氧基苄胺，再在一定温度下搅拌反应一定时间，加入饱和氯化铵终止反应后，经分离纯化得到1-(4-氟苄基)-3-（4-异丁氧基苄基）-1-（1-甲基哌啶-4-基）脲（即哌马色林）。其反应流程如下：
。
由于该反应制备过程中所生成的N-活化酯中间体不稳定，无法单独得到，所以在下一步反应制备过程中，无需纯化该原料，直接加入4-异丁氧基苄胺继续反应，即可得到1-(4-氟苄基)-3-（4-异丁氧基苄基）-1-（1-甲基哌啶-4-基）脲。
其中，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷，优选为二氯甲烷。当采用二氯甲烷为溶剂时，N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶-4-胺与二氯甲烷的料液比控制在1:5～10 g/mL，优选为1:7 g/mL。
所用N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶基-4-胺与N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的摩尔比为1:1.0～1.5，优选为1:1.1。
所用N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶基-4-胺与N-甲基吗啉的摩尔比为1:2～5，优选为1: 3。
N-甲基吗啉催化的反应温度为0-40℃，优选为25℃，反应时间为5-8h，优选为5h。
所用N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶基-4-胺与4-异丁氧基苄胺的摩尔比为1:1～1.5，优选为1:1.2。
加入4-异丁氧基苄胺后的反应温度为0-40℃，优选为25℃，反应时间为8-12h，优选为10h。
本发明的优点及创新点在于：本发明先使用N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶基-4-胺和N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯反应，再与4-异丁氧基苄胺反应，制备哌马色林，其过程中无需将中间状态分离，且使用的原料价格低廉，反应条件温和，易于控制，收率高。
具体实施方式
一种哌马色林的制备方法，其具体步骤为：在-5～0℃下，将N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶-4-胺、N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、N-甲基吗啉溶于合适的溶剂中，0-40℃搅拌5～8h，再加入4-异丁氧基苄胺，0-40℃反应8～12h，加入饱和氯化铵，过滤，产物用乙酸乙酯萃取，再采用饱和食盐水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到1-(4-氟苄基)-3-（4-异丁氧基苄基）-1-（1-甲基哌啶-4-基）脲（即哌马色林）。
其中，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷。
所用N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶基-4-胺与N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的摩尔比为1:1.0～1.5。
所用N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶基-4-胺与N-甲基吗啉的摩尔比为1:2～5。
所用N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶基-4-胺与4-异丁氧基苄胺的摩尔比为1:1～1.5。
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1：
在室温下将N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯（DSC）2.60g（10.0mmol）和N-甲基吗啉3.2ml（30mmol）溶于35ml二氯甲烷中，于-5～0℃下加入N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶基-4-胺2.22g（10.0mmol），25℃搅拌反应5h，再加入4-异丁氧基苄胺1.79g（10.0mmol），25℃搅拌反应8h，加入饱和氯化铵30ml淬灭反应，然后加乙酸乙酯50ml萃取，再加入饱和食盐水15ml洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，纯化，得到3.80g淡黄色透明油状物，收率89%。
1-(4-氟苄基)-3-（4-异丁氧基苄基）-1-（1-甲基哌啶-4-基）脲（即：哌马色林）：H1NMR (500MHz, CDCl3) δ7.2-7.3 (m, 2H), 6.9-7.0 (m, 4H), 6.7-6.8 (d, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.3 (s, 3H), 4.28 (d, 2H), 3.6-3.7 (d, 2H), 2.8-2.9 (d, 2H), 2.2(s, 3H), 2.0 (m, 3H), 1.6-1.7 (m, 4H), 1.-1.1 (d, 6H)。
实施例2 ：
在室温下DSC 14.3g（55.0mmol）和N-甲基吗啉16ml（150mmol）溶于110ml二氯甲烷中，于-5～0℃下加入N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶基-4-胺11.1g（50.0mmol），25℃搅拌反应5h，再加入4-异丁氧基苄胺9.85g（55.0mmol），25℃搅拌反应10h，加入饱和氯化铵160ml淬灭反应，然后加乙酸乙酯100ml萃取，再加入饱和食盐水50ml洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，纯化，得到20.3g淡黄色透明油状物，收率95%。
实施例3：
在室温下DSC 10.1g（39.0mmol）和N-甲基吗啉9.5ml（90mmol）溶于80ml二氯甲烷中，于-5～0℃下加入N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶基-4-胺8.0g（36.0mmol），40℃搅拌反应8h，再加入4-异丁氧基苄胺8.0g（36.0mmol），40℃搅拌反应10h，加入饱和氯化铵120ml淬灭反应，然后加乙酸乙酯80ml萃取，再加入饱和食盐水30ml洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，纯化，得到19.2g淡黄色透明油状物，收率90%。
实施例4：
在室温下DSC 19.5g（75.0mmol）和N-甲基吗啉16ml（150mmol）溶于130ml二氯甲烷中，于-5～0℃下加入N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶基-4-胺11.1g（50.0mmol），25℃搅拌反应6h，再加入4-异丁氧基苄胺9.85g（55.0mmol），25℃搅拌反应12h，加入饱和氯化铵200ml淬灭反应，然后加乙酸乙酯150ml萃取，再加入饱和食盐水80ml洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，纯化，得到18.2g淡黄色透明油状物，收率85%。
实施例5：
在室温下DSC 14.3g（55.0mmol）和N-甲基吗啉16ml（150mmol）溶于100ml二氯甲烷中，于-5～0℃下加入N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶基-4-胺11.1g（50.0mmol），25℃搅拌反应7h，再加入4-异丁氧基苄胺9.85g（55.0mmol），25℃搅拌反应8h，加入饱和氯化铵160ml淬灭反应，然后加乙酸乙酯100ml萃取，再加入饱和食盐水50ml洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，纯化，得到19.2g淡黄色透明油状物，收率90%。
实施例6：
在室温下DSC 14.3g（55.0mmol）和N-甲基吗啉16ml（150mmol）溶于110ml二氯甲烷中，于-5～0℃下加入N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶基-4-胺11.1g（50.0mmol），25℃搅拌反应10h，再加入4-异丁氧基苄胺9.85g（55.0mmol），25℃搅拌反应12h，加入饱和氯化铵160ml淬灭反应，然后加乙酸乙酯100ml萃取，再加入饱和食盐水50ml洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，纯化，得到20.1g淡黄色透明油状物，收率94%。
实施例7：
在室温下DSC 14.3g（55.0mmol）和N-甲基吗啉16ml（150mmol）溶于110ml四氢呋喃中，于-5～0℃下加入N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶基-4-胺11.1g（50.0mmol），25℃搅拌反应6h，再加入4-异丁氧基苄胺9.85g（55.0mmol），25℃搅拌反应10h，加入饱和氯化铵160ml淬灭反应，然后加乙酸乙酯100ml萃取，再加入饱和食盐水50ml洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，纯化，得到16.0g淡黄色透明油状物，收率75%。
实施例8：
在室温下DSC 14.3g（55.0mmol）和N-甲基吗啉16ml（150mmol）溶于110ml甲苯中，于-5～0℃下加入N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶基-4-胺11.1g（50.0mmol），25℃搅拌反应7h，再加入4-异丁氧基苄胺9.85g（55.0mmol），25℃搅拌反应10h，加入饱和氯化铵160ml淬灭反应，然后加乙酸乙酯100ml萃取，再加入饱和食盐水50ml洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，纯化，得到13.5g淡黄色透明油状物，收率63%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (1)
1. 一种哌马色林的制备方法，其特征在于：在室温下DSC 14.3g和N-甲基吗啉16ml溶于110ml二氯甲烷中，于-5～0℃下加入N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶基-4-胺11.1g，25℃搅拌反应5h，再加入4-异丁氧基苄胺9.85g，25℃搅拌反应10h，加入饱和氯化铵160ml淬灭反应，然后加乙酸乙酯100ml萃取，再加入饱和食盐水50ml洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，纯化，得到20.3g淡黄色透明油状物。
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