CN110054583A - 一种制备哌马色林或其盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备哌马色林或其盐的方法，属于制药技术领域。本发明提供的制备方法包括：氨基化合物与一种新的酯化合物进行取代反应，制备得到哌马色林。本发明提供的方法能够获得高纯度的产物，其工艺简洁、高效、经济、中间体质量可控，适合工业化生产。

Description

一种制备哌马色林或其盐的方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种制备哌马色林或其盐的方法。
背景技术
哌马色林(又名匹莫范色林)，英文名Pimavanserin，化学名称：N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-N’-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-脲，其化学结构式如下式(I)所示，其上市药物形式为式(II)所示哌马色林半酒石酸盐：
式(I)所示哌马色林，为非多巴胺神经递质类物质，作为5-HT2A受体的反向激动剂，可以选择性阻断5-羟色胺2A受体而不影响多巴胺的作用。哌马色林显示出抗精神病、抗运动障碍和抗失眠的活性。
式(II)所示哌马色林半酒石酸盐，化学名称为N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐；该盐具有改善的水溶解性，因而生物利用度提高，以及对于药物组合配制而言改善了加工特性。
在现有技术中，WO 2006036874、WO 2014085362等专利文献公开了哌马色林及其酒石酸盐的一种制备方法，该方法包括将(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺与4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异腈酸酯反应，在某些实施方案中，对于每当量的4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异腈酸酯，使用约0.9至约1.1当量的(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺。专利US2008/0280886A1、US7601740B2、US7790899B2及其相关专利报道了哌马色林的合成，其中US2008/0280886A1和US7601740B2报道了以下的合成路线：
US7790899B2报道了以下的合成路线:
上述二种路线都是以1-异丁氧基-4-异氰酸基甲基苯为关键中间体合成最终产物。US2008/0280886A1报道的方法用到了DPPA这种比较昂贵的试剂，反应过程中将经过叠氮化物中间体，生成叠氮副产物，存在爆炸，剧毒等安全隐患，而US7790899B2用到了剧毒的光气，大规模生产具有一定的安全隐患。
本发明提供一种制备哌马色林或其盐的方法，所述方法简洁、高效、经济、中间体质量可控、适合工业化生产。
发明内容
本发明提供一种制备式(I)所示哌马色林或其盐的方法。
一种制备式(I)所示哌马色林或其盐的方法，包括：步骤(b)：化合物(1)或其盐与化合物(4)反应，制备式(I)所示哌马色林，反应式如下式所示：
其中，
R1、R2分别独立地为：H、D、F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4的卤代烷基、C1-4的烷氧基、C1-4的卤代烷氧基、C3-6取代或未取代的环烷基或C6-10取代或未取代的芳基；或R1、R2与他们分别相邻的环碳原子一起构成取代或未取代的芳环或碳环。
在一些实施方式中，一种制备式(I)所示哌马色林或其盐的方法，其还包括步骤(a)：化合物(2)或其盐与化合物(3)进行反应，制备得到化合物(4)，反应式如下式所示：
其中，
R1、R2的定义同步骤(b)。
在一些实施例中，步骤(a)及步骤(b)中的反应溶剂可以是单一溶剂或混合溶剂，如选自甲苯，二甲苯，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，二氯甲烷，甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲酸乙酯，丙酮，丁酮，四氢呋喃中的一种或多种；优选甲苯，DMF或其组合。
在一些实施例中，步骤(a)中，每1.0摩尔化合物(2)或其盐，对应的化合物(3)的投料用量为0.8-1.5摩尔，优选的范围为0.9-1.3摩尔，更优选1.05摩尔。
在一些实施例中，步骤(a)中，反应温度为-10℃至60℃或溶剂回流温度。在一些实施方式中，在室温下，步骤(a)中的反应可以较好的进行。
在一些实施例中，步骤(b)中，每1.0摩尔化合物(1)或其盐，对应的化合物(4)的投料用量为0.7-1.4摩尔，优选的范围为0.9-1.2摩尔，更优选1.0摩尔。
在一些实施例中，步骤(b)中，滴加化合物(1)的温度为大约-20℃至大约10℃，反应的温度为25-110℃。在一些实施例中，滴加的温度为0℃，反应的温度为60-80℃。
在一些实施例中，步骤(b)中，室温反应的时间为2小时至18小时。在一些实施例中，反应时间为5h。
在一些实施方式中，一种制备式(I)所示哌马色林或其盐的方法，其还包括步骤(c)：式(I)所示化合物，即N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-N’-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-脲，与L-酒石酸进行成盐反应，制备得到式(II)所示的哌马色林半酒石酸盐，反应式如下式所示：
在一些实施例中，步骤(c)中，将式(I)化合物溶于无水乙醇或丙酮中，室温搅拌，然后升温至40℃-80℃溶解，缓慢滴加入L-酒石酸的乙醇溶液，继续搅拌，澄清；缓慢降至室温后搅拌2h，再降温至-5℃搅拌14h，过滤，获得式(II)所示的哌马色林半酒石酸盐。
式(I)所示哌马色林的盐包括式(I)所示哌马色林与酸进行成盐反应形成的盐。
在一些实施例中，式(I)所示哌马色林的盐包括式(I)所示哌马色林与无机酸、单羧酸、二羧酸或磺酸形成的盐。在一些实施例中，式(I)所示哌马色林的盐包括与L-酒石酸的盐。在一些实施例中，式(I)所示哌马色林的盐包括但不限于与盐酸、醋酸、草酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、柠檬酸、苹果酸、苯磺酸、乙磺酸、或三氟甲磺酸形成的盐。
在一些实施例中，每一摩尔式(I)所示的哌马色林，所述成盐反应中酸的量为大约0.5摩尔至大约2.0摩尔；在一些实施例中为0.8摩尔。
在一些实施例中，步骤(c)中，反应溶剂为无水乙醇或丙酮。
在一些实施例中，步骤(c)中，每克式(I)所示哌马色林，反应溶剂的量为大约2.0倍体积(毫升)至大约30.0倍体积(毫升)。在一些实施例中为大约12.0倍体积(毫升)。
在一些实施例中，步骤(c)中，式(I)所示哌马色林在50℃溶解。
在一些实施方式中，一种制备式(I)所示哌马色林或其半酒石酸盐(式(II)所示)的方法，反应路线如下式所示：
其中，
R1、R2的定义同步骤(b)所述。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明可以采用TLC或HPLC监测原料的反应程度，如采用HPLC监测，当峰面积小于1.0％时视反应完毕。
以下实施例中，R1、R2均为H，当R1、R2为其它基团时，请参照以下实施例制备相应化合物。
实施例1化合物(4)(R1、R2均为H)的制备
15℃下，将化合物(2)(10g,55.8mmol)溶于100ml甲苯(8vol)中，温度降至0℃下搅拌澄清。将化合物(3)(R1、R2均为H)即N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(15g、18.6mmol)加入到体系中，反应1-2小时，中控检测至原料剩余1％以下，停止搅拌，结束反应，获得含化合物(4)(R1、R2均为H)的反应液，可以直接用于下一步。通过LCMS-ESI+进行表征：321.3[M+H+]。
实施例2化合物(4)(R1、R2均为H)的制备
15℃下，将化合物(2)(10g,55.8mmol)溶于100ml DMF(7vol)中，温度降至0℃下搅拌澄清。将化合物(3)(R1、R2均为H)即N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(15g、18.6mmol)加入到体系中，反应1-2小时，中控检测至原料剩余1％以下，停止搅拌，结束反应，获得含化合物(4)(R1、R2均为H)的反应液，可以直接用于下一步。
实施例3化合物(4)(R1、R2均为H)的制备
15℃下，将化合物(2)(10g,55.8mmol)溶于100ml DMSO(6vol)中，温度降至0℃下搅拌澄清。将化合物(3)(R1、R2均为H)即N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(15g、18.6mmol)加入到体系中，反应1-2小时，中控检测至原料剩余1％以下，停止搅拌，结束反应，获得含化合物(4)(R1、R2均为H)的反应液，可以直接用于下一步。
实施例4化合物(4)(R1、R2均为H)的制备
15℃下，将化合物(2)(10g,55.8mmol)溶于100ml乙醇(12vol)中，温度降至0℃下搅拌澄清。将化合物(3)(R1、R2均为H)即N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(15g、18.6mmol)加入到体系中，反应1-2小时，中控检测至原料剩余1％以下，停止搅拌，结束反应，获得含化合物(4)(R1、R2均为H)的反应液，可以直接用于下一步。
实施例5化合物(4)(R1、R2均为H)的制备
15℃下，将化合物(2)(10g,55.8mmol)溶于100ml四氢呋喃(10vol)中，温度降至0℃下搅拌澄清。将化合物(3)(R1、R2均为H)即N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(15g、18.6mmol)加入到体系中，反应1-2小时，中控检测至原料剩余1％以下，停止搅拌，结束反应，获得含化合物(4)(R1、R2均为H)的反应液，可以直接用于下一步。
实施例6哌马色林(I)的制备
在实施例1中化合物(4)(R1、R2均为H)的反应液中滴加化合物(1)(11.2g,50.2mmol)，缓慢升温至80℃，搅拌反应3小时，HPLC中控检测化合物(1)在1％以下，反应结束，加水分液，萃取，减压蒸除有机溶剂获得20.3g哌马色林(I)，经HPLC检测，纯度为99.2％。
所得哌马色林(I)，通过MS-ESI+进行表征：428.27[M+H+]；通过1HNMR进行表征：(600Hz，CDCl3)δ＝7.17(d,J＝6.0,2H),7.00(d,J＝8.0,4H),6.77(d,J＝6.0,2H),4.49(s,1H),4.34(s,2H),4.27(d,J＝6.0,2H),3.67(d,J＝6.0,2H),2.85(m,2H),2.35(s,0.5H),2.25(s,3H),2.06(m,3.5H),1.67(m,4H),1.00(d,J＝6.0,6H)；通过13CNMR进行表征：(600MHz，CDCl3)δ＝162.82、161.19、158.47、158.09、134.11、134.09、131.16、129.04、128.64、128.23、127.71、127.66、125.30、115.80、115.66、114.52、74.48、55.27、55.20、46.06、45.12、44.45、30.13、28.26、19.26。
实施例7哌马色林半酒石酸盐(II)的制备
将采用实施例6方法所得的哌马色林即化合物(I)20g溶于200ml的无水乙醇中，升温至50℃搅拌溶解。在此温度下，滴加40ml L-酒石酸(5.62g,0.8eq)的乙醇溶液，搅拌至溶液澄清后，缓慢降温至室温(30℃)，并在此温度下搅拌2h。继续降温至-5℃，在此温度条件下搅拌14h。过滤，洗涤，滤饼40℃下烘大约15h，得20g高纯度哌马色林半酒石酸盐(II)，收率为85％，经HPLC检测，纯度为100％。
所得哌马色林半酒石酸盐(II)，通过1HNMR进行表征：(400Hz，CDCl3)δ＝7.24(m,2H),7.11(2H,overlap),6.91(m,1H),6.83(d,J＝8.4,2H),4.41(s,2H),4.18(d,J＝5.5,2H),4.05(m,1H),3.98(s,1H),3.71(d,J＝6.5,2H),2.97(d,J＝10.2,2H),2.35(2H,overlap),2.35(s,3H),1.99(m,1H),1.72(m,2H),1.52(d,J＝11.5,2H),0.96(d,J＝6.7,6H)；13CNMR进行表征：(400MHz，CDCl3)δ＝174.81、162.18、160.58、157.94、157.92、137.28、133.44、128.84、128.79、128.63、115.34、115.20、114.54、74.21、72.14、54.39、51.64、44.52、43.57、28.95、28.18、19.54。
实施例8哌马色林半酒石酸盐(II)的制备
将采用实施例6方法所得的哌马色林即化合物(I)20g溶于200ml的丙酮中，升温至50℃搅拌溶解。在此温度下，滴加40ml L-酒石酸(5.62g,0.8eq)的乙醇溶液，搅拌至溶液澄清后，缓慢降温至室温(30℃)，并在此温度下搅拌2h。继续降温至-5℃，在此温度条件下搅拌14h。过滤，洗涤，滤饼40℃下烘大约15h，得20g高纯度哌马色林半酒石酸盐(II)，收率为85％，经HPLC检测，纯度为100％。
纯度检测
色谱柱：Waters Xbridge C18 4.6×100mm 2.5μm
检测波长：216nm柱温：30℃
进样量：10μL流速：1mL/min
运行时间：30min后运行时间：4min
洗脱梯度
Time(min) A％ B％
0 80 20
8 55 45
15 50 50
22 20 80
30 20 80
流动相A相：取一水合高氯酸钠14.04g，无水磷酸二氢钾1.36g，置1000mL超纯水中使溶解，用磷酸调节pH至2.5，过滤，脱气即得。
流动相B相：乙腈
稀释剂：水：乙腈＝50:50(V:V)
供试品溶液：称取供试品约50mg，置50mL容量瓶中，用稀释剂使溶解并稀释到刻度即得。
综上实施例所述，本发明所提供的一种新型制备半酒石酸哌马色林的方法具有简洁、高效、经济等优点。与现有技术相比，本发明的方法获得的哌马色林半酒石酸盐具有纯度高，收率高的优势。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种制备式(I)所示哌马色林或其盐的方法，包括：步骤(b)：化合物(1)或其盐与化合物(4)反应制备哌马色林，
其中，
R1、R2分别独立地为：H、D、F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4的卤代烷基、C1-4的烷氧基、C1-4的卤代烷氧基、C3-6取代或未取代的环烷基或C6-10取代或未取代的芳基；
或R1、R2与他们分别相邻的环碳原子一起构成取代或未取代的芳环或碳环。
2.权利要求1所述的方法，其还包括，步骤(a)：化合物(2)或其盐与化合物(3)进行反应，制备化合物(4)，
其中，
R1、R2的定义同权利要求1所述。
3.权利要求2所述的方法，步骤(a)或步骤(b)的反应溶剂是单一溶剂或混合溶剂，选自甲苯，二甲苯，DMF，DMSO，二氯甲烷，甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲酸乙酯，丙酮，丁酮，四氢呋喃中的至少一种。
4.权利要求2所述的方法，步骤(a)中，每1.0摩尔化合物(2)或其盐，化合物(3)的投料用量为0.8-1.5摩尔。
5.权利要求2所述的方法，步骤(a)中，反应温度为-10℃至60℃或为溶剂回流温度。
6.权利要求1所述的方法，步骤(b)中，每1.0摩尔化合物(1)或其盐，对应的化合物(4)的投料用量为0.7-1.4摩尔。
7.权利要求1所述的方法，步骤(b)滴加化合物(1)的温度为-20℃至10℃，反应的温度为25℃-110℃。
8.权利要求1所述的方法，步骤(b)中，反应的时间为2-18h。
9.权利要求1所述的方法，其中，式(I)所示哌马色林或其盐包括哌马色林与无机酸、单羧酸、二羧酸或磺酸形成的盐，选自与盐酸、醋酸、草酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、柠檬酸、苹果酸、苯磺酸、乙磺酸或与三氟甲磺酸形成的盐。
10.一种化合物，其如下式所示：
其中，
R1、R2分别独立地为：H、D、F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4的卤代烷基、C1-4的烷氧基、C1-4的卤代烷氧基、C3-6取代或未取代的环烷基或C6-10取代或未取代的芳基；
或R1、R2与他们分别相邻的环碳原子一起构成取代或未取代的芳环或碳环。
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