CN107200707A - 一种匹莫范色林的制备方法 - Google Patents
一种匹莫范色林的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107200707A CN107200707A CN201710344290.5A CN201710344290A CN107200707A CN 107200707 A CN107200707 A CN 107200707A CN 201710344290 A CN201710344290 A CN 201710344290A CN 107200707 A CN107200707 A CN 107200707A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- isobutoxy
- fanselin
- isobutoxies
- preparation
- benzaldoxime
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 39
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical class NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N diphenyl carbonate Chemical group C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 4
- DLMUZANMVKNIIQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropoxy)-1-phenylmethanamine Chemical class CC(C)CONCC1=CC=CC=C1 DLMUZANMVKNIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- JBVKKHDTYSDPHA-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylpropoxy)phenyl]methanamine Chemical class CC(C)COC1=CC=C(CN)C=C1 JBVKKHDTYSDPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WRUADNPYZJXUNN-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(2-methylpropoxy)phenyl]methylidene]hydroxylamine Chemical class CC(C)COC1=CC=C(C=NO)C=C1 WRUADNPYZJXUNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VTWKXBJHBHYJBI-SOFGYWHQSA-N (ne)-n-benzylidenehydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-SOFGYWHQSA-N 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- -1 (4 isobutoxy benzyl) phenyl Chemical group 0.000 abstract description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical group C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 abstract description 2
- ZQMSJOBUEHNGFA-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(2-methylpropoxy)phenyl]methylidene]hydroxylamine Chemical class CC(C)COC1=CC=CC=C1C=NO ZQMSJOBUEHNGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- CHXUFRRQOZZSNV-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound [CH2]N1CCCCC1 CHXUFRRQOZZSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XRBSUVTUCVHXRB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropoxy)benzaldehyde Chemical class CC(C)COC1=CC=CC=C1C=O XRBSUVTUCVHXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 241001269238 Data Species 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- PWASYRSZCSTUIW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropoxy)benzaldehyde Chemical class CC(C)COC1=CC=C(C=O)C=C1 PWASYRSZCSTUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 2
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZELWSRWUAZIGZ-UHFFFAOYSA-N n-butoxy-1-phenylmethanamine Chemical compound CCCCONCC1=CC=CC=C1 IZELWSRWUAZIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940081837 nuplazid Drugs 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N pimavanserin Chemical compound C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003300 pimavanserin Drugs 0.000 description 1
- RGSULKHNAKTFIZ-CEAXSRTFSA-N pimavanserin tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1.C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 RGSULKHNAKTFIZ-CEAXSRTFSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种匹莫范色林的制备方法，其采用下述方法步骤：（1）4‑异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺在碱液中反应制得4‑异丁氧基苯甲醛肟；（2）采用还原剂将4‑异丁氧基苯甲醛肟还原生成4‑异丁氧基苄胺；（3）采用羰基化合物与4‑异丁氧基苄胺反应制得所述的N‑(4‑异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯；（4）所述N‑(4‑异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯与N‑(4‑氟苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺反应，即可得到匹莫范色林。本方法制备所述的4‑异丁氧基苯甲醛肟时不用加热，减少能耗；以锌粉替代氢气和钯碳生成4‑异丁氧基苄胺；以价廉易得的碳酸二苯酯替代有剧毒的光气，昂贵的DPPA，从而提高了安全性，有利于环境保护。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，尤其是一种匹莫范色林的制备方法。
背景技术
匹莫范色林（通用名：Pimavanserin，商品名：Nuplazid）是阿卡迪亚制药公司自主研发的专利药，用于治疗帕金森氏病精神症状，为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性性阻断5羟色-胺2A受体而不影响多巴胺的作用。
匹莫范色林于2014年9月3日获美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性疗法认证。2016年4月FDA批准其治疗伴随帕金森氏病精神病患者，以满足缓解帕金森患者出现的幻觉和妄想等精神症状。匹莫范色林是一种非典型抗精神病药物，也是FDA批准的首个也是唯一一种选择性靶向5-HT2A受体的药物，属高选择性5羟色胺受体2A亚型反向激动剂，该药不仅优先靶向5-HT2A受体，同时不具有多巴胺受体活性，所以可避免多数精神分裂症药物所具有的多巴胺受体及其他受体激活副作用，如不自主震颤。
国际专利申请WO2006036874A1报道了如下合成路线：
该路线的缺点：（1）使用氢气参加反应需要在高压下进行，安全性低；反应中使用钯碳价格昂贵。（2）反应中涉及到有毒性的光气，对操作者的健康影响较大，不利于环境保护，安全性低，不适合工业生产。
美国专利申请US20080280886报道如下合成路线：
该路线使用的DPPA价格昂贵，反应过程中将经过叠氮化物中间体，生成叠氮副产物，叠氮化物不稳定，存在爆炸等安全隐患。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种简单易行、成本较低的匹莫范色林的制备方法
为解决上述技术问题，本发明采用下述方法步骤：
（1）4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺在碱液中反应制得4-异丁氧基苯甲醛肟；
（2）采用还原剂将4-异丁氧基苯甲醛肟还原生成4-异丁氧基苄胺；
（3）采用羰基化合物与4-异丁氧基苄胺反应制得所述的N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯；
（4）所述N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯与N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺反应，即可得到匹莫范色林；
本发明所述步骤（1）中，反应温度为15～90℃，所述碱液为氢氧化钠溶液或碳酸钾溶液。优选的，反应温度为20～25℃。
本发明所述步骤（2）中，还原剂为锌粉，反应温度为25～80℃，所述4-异丁氧基苯甲醛肟与锌粉的摩尔比为1:5～1:15。优选的，反应温度为30～40℃，4-异丁氧基苯甲醛肟与锌粉的摩尔比为1:10～1:12。
本发明所述步骤（3）中，羰基化合物为碳酸二苯酯，采用三乙胺为缚酸剂，反应温度为20～50℃，所述4-异丁氧基苄胺与碳酸二苯酯的摩尔比为1:1～1:2。优选的，反应温度为35～40℃。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明制备所述的4-异丁氧基苯甲醛肟时不用加热，减少能耗；以锌粉替代氢气和钯碳生成4-异丁氧基苄胺；以价廉易得的碳酸二苯酯替代有剧毒的光气，昂贵的DPPA，从而提高了安全性，有利于环境保护。
本发明以碳酸二苯酯替代有剧毒的光气、昂贵的DPPA，简单易行，成本低，安全性好，环保，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
本匹莫范色林的制备方法是以4-异丁氧基苯甲醛为起始原料，与盐酸羟胺反应生成4-异丁氧基苯甲醛肟，之后用锌粉将4-异丁氧基苯甲醛肟还原生成4-异丁氧基苄胺，接着4-异丁氧基苄胺与碳酸二苯酯反应得到N-（4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯，最后与N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶-4-胺反应得到匹莫范色林；其合成路线如下式：
各步骤的工艺如下所述：
（1）在反应器中，在水中加入盐酸羟胺和碱液，碱液为氢氧化钠溶液或碳酸钾溶液，优选氢氧化钠溶液；搅拌下缓慢滴加溶于溶剂中的4-异丁氧基苯甲醛，所述溶剂为乙醇或THF（四氢呋喃），优选乙醇；4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～1:3，优选为1:1.5～1:2；在15～90℃，优选20～25℃的温度下进行反应，TLC检测反应。减压蒸出溶剂，水和二氯甲烷萃取，然后处理得到4-异丁氧基苯甲醛肟。
（2）在反应器中，搅拌下加入溶解在溶剂中的4-异丁氧基苯甲醛肟，所述溶剂为冰乙酸、四氢呋喃或甲醇，优选冰乙酸；缓慢下加入锌粉，4-异丁氧基苯甲醛肟与锌粉的摩尔比为1:5～1:15，优选为1:10～1:12；在25～80℃，优选30～40℃的温度下进行反应，TLC检测反应。过滤悬浮液，减压蒸出溶剂，然后处理得到4-异丁氧基苄胺。
（3）在反应器中，搅拌下加入溶解在溶剂中的4-异丁氧基苄胺和碳酸二苯酯和缚酸剂，所述溶剂二氯甲烷，缚酸剂为三乙胺；4-异丁氧基苄胺与碳酸二苯酯的摩尔比为1:1～1:2；在20～50℃，优选35～40℃的温度下进行反应，TLC检测反应。减压蒸出溶剂，得到粗产品，对粗产品进行重结晶，得到N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯。
（4）所述N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯与N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺反应，即可得到匹莫范色林。
实施例1：本匹莫范色林的制备方法的具体工艺如下所述。
（1）4-异丁氧基苯甲醛肟的制备：
在室温下将盐酸羟胺（15.6g，0.224mol）和氢氧化钠（8.98g，0.224mol）加入到100g水中，搅拌15分钟，缓慢地滴加溶于150mL乙醇的4-异丁氧基苯甲醛（20g，0.112mol），在室温下反应40min，TLC检测反应，反应结束后，减压蒸出乙醇，水（250mL）和二氯甲烷(250mL)萃取，分出有机层，水层用二氯甲烷（100mL*2）洗涤，合并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出二氯甲烷，得到4-异丁氧基苯甲醛肟粗品。对粗品重结晶，加石油醚（25.0g），加热到回流，粗品全溶，维持1小时。在0～5℃下搅拌5小时，析出固体，过滤，得到产品20.60g,收率为95%。
所得4-异丁氧基苯甲醛肟核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.042(s.1H),7.482-7.499(d.2H),6.923-6.940(d,2H),3.744-3.757(d.2H),1.970-2.049(m,1H),0.969-0.983(d,6H)。
（2）4-异丁氧基苄胺的制备：
在室温下将4-异丁氧基苯甲醛肟（20.0g，0.103mol）加入到冰乙酸中，搅拌下缓慢加入锌粉（67.7g，1.03mol），之后在30～35℃搅拌15min，TLC检测反应。反应结束后，过滤悬浮液，减压蒸除冰乙酸，加入三氯甲烷，按质量比为1:1加入浓盐酸析出白色固体，过滤得到固体，用氢氧化钠溶液使其碱化，然后三氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出三氯甲烷，得到淡黄色的4-异丁氧基苄胺12.1g，收率为65%。
所得4-异丁氧基苄胺核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.410(s.2H),7.392-7.410(d,2H),6.930-6.959(m,2H),3.911(s,2H),3.735-3.748(d,2H),1.957-2.037(m,1H),0.958-0.972(d,2H)。
（3）制备得到N-（4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯：
在室温下将4-异丁氧基苄胺（10.0g，0.056mol）加入到50ml的二氯甲烷中，搅拌下加入碳酸二苯酯（11.95g，0.056mol）和三乙胺（5.66g，0.056mol），35～40℃的温度下进行反应。TLC检测反应，反应结束后，减压蒸出二氯甲烷，得到白色固体。之后加入环己烷（25g），加热到81℃，维持35分钟。室温下冷却搅拌5小时，析出固体，过滤，冷环己烷洗涤，在50℃下干燥，得到白色的N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯11.35g，收率为68%。
所得N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯核磁数据如下：H1NMR(500MHz,CDCl3) δ7.337-7.367(m,2H),7.244-7.26(m,2H),7.176-7.205(m,1H),7.127-7.143(d,2H),6.872-6.888(d,2H),5.277(s,1H),4.364-4.375(d,2H),3.706-3.719(d,2H),2.041-2.120(m,1H),1.017-1.030(d,2H)。
（4）制备匹莫范色林：
在室温下，将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯（5g,0.0167mol）和N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺（4g，0.0180mol）加入到100ml乙腈，搅拌下加入三乙胺（3.4g，0.0336mol），加热至回流进行反应。TLC检测反应，反应结束后，用150ml水和150ml乙酸乙酯进行萃取，分出有机层，水层用乙酸乙酯（50ml*2）萃取2次，合并有机相，用20%氢氧化钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸出乙酸乙酯，得到粗产品（10g）。对粗产品重结晶，加入正己烷（20g），加热至回流，维持30分钟，在室温下冷却5小时，过滤。再用乙酸乙酯（10g）加热至回流，维持1小时，在室温下冷却5小时，过滤。得到匹莫范色林3.57g，收率为50%。
所得匹莫范色林核磁数：H1NMR(500MHz,CDCl3)δ7.163-7.190(m,2H),6.971-7.020(m,4H),6.770-6.787(d,2H),4.454-4.474(m,1H),4.340(s,3H),4.273-4.283(d,2H),3.671-3,684(d,2H),2.846-2.869(d,2H),2.254(s,3H),2.033-2.084(m,3H),1.602-1.728(m,4H),1.002-1.016(d,6H)。
实施例2：本匹莫范色林的制备方法的具体工艺如下所述。
（1）4-异丁氧基苯甲醛肟的制备，除下述不同之处，其余同实施例1：
盐酸羟胺用量11.7g，0.168mol，即4-异丁氧基苯甲醛:盐酸羟胺=1:1.5（mol）；4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺的反应温度为20～25℃。得到产品19.51g,收率为90%。
所得4-异丁氧基苯甲醛肟核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.042(s.1H),7.482-7.499(d.2H),6.923-6.940(d,2H),3.744-3.757(d.2H),1.970-2.049(m,1H),0.969-0.983(d,6H)。
（2）4-异丁氧基苄胺的制备，除下述不同之处，其余同实施例1：
锌粉用量81.24g，1.236mol，即4-异丁氧基苯甲醛肟:锌粉=1:12（mol）；得到淡黄色的4-异丁氧基苄胺12.1g，收率为65%。
所得4-异丁氧基苄胺核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.410(s.2H),7.392-7.410(d,2H),6.930-6.959(m,2H),3.911(s,2H),3.735-3.748(d,2H),1.957-2.037(m,1H),0.958-0.972(d,2H)。
（3）制备得到N-（4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯，除下述不同之处，其余同实施例1：
碳酸二苯酯用量17.925g，0.084mol，即4-异丁氧基苄胺:碳酸二苯酯=1:1.5（mol）；得到白色的N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯11.35g，收率为68%。
所得N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯核磁数据如下：H1NMR(500MHz,CDCl3) δ7.337-7.367(m,2H),7.244-7.26(m,2H),7.176-7.205(m,1H),7.127-7.143(d,2H),6.872-6.888(d,2H),5.277(s,1H),4.364-4.375(d,2H),3.706-3.719(d,2H),2.041-2.120(m,1H),1.017-1.030(d,2H)。
（4）制备匹莫范色林：工艺过程同实施例1；得到匹莫范色林3.57g，收率为50%。
所得匹莫范色林核磁数：H1NMR(500MHz,CDCl3)δ7.163-7.190(m,2H),6.971-7.020(m,4H),6.770-6.787(d,2H),4.454-4.474(m,1H),4.340(s,3H),4.273-4.283(d,2H),3.671-3,684(d,2H),2.846-2.869(d,2H),2.254(s,3H),2.033-2.084(m,3H),1.602-1.728(m,4H),1.002-1.016(d,6H)。
实施例3：本匹莫范色林的制备方法的具体工艺如下所述。
（1）4-异丁氧基苯甲醛肟的制备，除下述不同之处，其余同实施例1：
盐酸羟胺用量14.04g，0.202mol，即4-异丁氧基苯甲醛:盐酸羟胺=1:1.8（mol）；4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺的反应温度为20～25℃。得到产品20.16g,收率为93%。
所得4-异丁氧基苯甲醛肟核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.042(s.1H),7.482-7.499(d.2H),6.923-6.940(d,2H),3.744-3.757(d.2H),1.970-2.049(m,1H),0.969-0.983(d,6H)。
（2）4-异丁氧基苄胺的制备，除下述不同之处，其余同实施例1：
锌粉用量74.47g，1.133mol，即4-异丁氧基苯甲醛肟:锌粉=1:11（mol）；4-异丁氧基苯甲醛肟与锌粉的反应温度为35～40℃；得到淡黄色的4-异丁氧基苄胺12.1g，收率为65%。
所得4-异丁氧基苄胺核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.410(s.2H),7.392-7.410(d,2H),6.930-6.959(m,2H),3.911(s,2H),3.735-3.748(d,2H),1.957-2.037(m,1H),0.958-0.972(d,2H)。
（3）制备得到N-（4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯，除下述不同之处，其余同实施例1：
碳酸二苯酯用量23.9g，0.112mol，即4-异丁氧基苄胺:碳酸二苯酯=1:2（mol）；得到白色的N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯10.02g，收率为60%。
所得N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯核磁数据如下：H1NMR(500MHz,CDCl3) δ7.337-7.367(m,2H),7.244-7.26(m,2H),7.176-7.205(m,1H),7.127-7.143(d,2H),6.872-6.888(d,2H),5.277(s,1H),4.364-4.375(d,2H),3.706-3.719(d,2H),2.041-2.120(m,1H),1.017-1.030(d,2H)。
（4）制备匹莫范色林：工艺过程同实施例1；得到匹莫范色林3.57g，收率为50%。
所得匹莫范色林核磁数：H1NMR(500MHz,CDCl3)δ7.163-7.190(m,2H),6.971-7.020(m,4H),6.770-6.787(d,2H),4.454-4.474(m,1H),4.340(s,3H),4.273-4.283(d,2H),3.671-3,684(d,2H),2.846-2.869(d,2H),2.254(s,3H),2.033-2.084(m,3H),1.602-1.728(m,4H),1.002-1.016(d,6H)。
实施例4：本匹莫范色林的制备方法的具体工艺如下所述。
（1）4-异丁氧基苯甲醛肟的制备，除下述不同之处，其余同实施例1：
盐酸羟胺用量23.4g，0.336mol，即4-异丁氧基苯甲醛:盐酸羟胺=1:3（mol）；碱为碳酸钾（30.96g，0.224mol）；4-异丁氧基苯甲醛的溶剂采用THF；4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺的反应温度为15～20℃。得到产品20.16g,收率为95%。
所得4-异丁氧基苯甲醛肟核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.042(s.1H),7.482-7.499(d.2H),6.923-6.940(d,2H),3.744-3.757(d.2H),1.970-2.049(m,1H),0.969-0.983(d,6H)。
（2）4-异丁氧基苄胺的制备，除下述不同之处，其余同实施例1：
锌粉用量33.85g，0.515mol，即4-异丁氧基苯甲醛肟:锌粉=1:5（mol）；4-异丁氧基苯甲醛肟的溶剂为四氢呋喃；4-异丁氧基苯甲醛肟与锌粉的反应温度为70～80℃；得到淡黄色的4-异丁氧基苄胺12.1g，收率为65%。
所得4-异丁氧基苄胺核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.410(s.2H),7.392-7.410(d,2H),6.930-6.959(m,2H),3.911(s,2H),3.735-3.748(d,2H),1.957-2.037(m,1H),0.958-0.972(d,2H)。
（3）制备得到N-（4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯，除下述不同之处，其余同实施例1：
碳酸二苯酯用量14.34g，0.067mol，即4-异丁氧基苄胺:碳酸二苯酯=1:1.2（mol）；4-异丁氧基苄胺与碳酸二苯酯的反应温度为20～30℃；得到白色的N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯9.50g，收率为56%。
所得N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯核磁数据如下：H1NMR(500MHz,CDCl3) δ7.337-7.367(m,2H),7.244-7.26(m,2H),7.176-7.205(m,1H),7.127-7.143(d,2H),6.872-6.888(d,2H),5.277(s,1H),4.364-4.375(d,2H),3.706-3.719(d,2H),2.041-2.120(m,1H),1.017-1.030(d,2H)。
（4）制备匹莫范色林：工艺过程同实施例1；得到匹莫范色林3.57g，收率为50%。
所得匹莫范色林核磁数：H1NMR(500MHz,CDCl3)δ7.163-7.190(m,2H),6.971-7.020(m,4H),6.770-6.787(d,2H),4.454-4.474(m,1H),4.340(s,3H),4.273-4.283(d,2H),3.671-3,684(d,2H),2.846-2.869(d,2H),2.254(s,3H),2.033-2.084(m,3H),1.602-1.728(m,4H),1.002-1.016(d,6H)。
实施例5：本匹莫范色林的制备方法的具体工艺如下所述。
（1）4-异丁氧基苯甲醛肟的制备，除下述不同之处，其余同实施例1：
盐酸羟胺用量7.8g，0.112mol，即4-异丁氧基苯甲醛:盐酸羟胺=1:1（mol）；4-异丁氧基苯甲醛的溶剂采用乙醇；4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺的反应温度为80～90℃。得到产品19.51g,收率为90%。
所得4-异丁氧基苯甲醛肟核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.042(s.1H),7.482-7.499(d.2H),6.923-6.940(d,2H),3.744-3.757(d.2H),1.970-2.049(m,1H),0.969-0.983(d,6H)。
（2）4-异丁氧基苄胺的制备，除下述不同之处，其余同实施例1：
锌粉用量101.55g，1.515mol，即4-异丁氧基苯甲醛肟:锌粉=1:15（mol）；4-异丁氧基苯甲醛肟的溶剂为甲醇；加入氯化铵以提供一个弱酸环境；4-异丁氧基苯甲醛肟与锌粉的反应温度为60～70℃；得到淡黄色的4-异丁氧基苄胺9.27g，收率为50%。
所得4-异丁氧基苄胺核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.410(s.2H),7.392-7.410(d,2H),6.930-6.959(m,2H),3.911(s,2H),3.735-3.748(d,2H),1.957-2.037(m,1H),0.958-0.972(d,2H)。
（3）制备得到N-（4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯，除下述不同之处，其余同实施例1：
碳酸二苯酯用量20.32g，0.095mol，即4-异丁氧基苄胺:碳酸二苯酯=1:1.7（mol）；4-异丁氧基苄胺与碳酸二苯酯的反应温度为40～50℃；得到白色的N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯11.35g，收率为68%。
所得N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯核磁数据如下：H1NMR(500MHz,CDCl3) δ7.337-7.367(m,2H),7.244-7.26(m,2H),7.176-7.205(m,1H),7.127-7.143(d,2H),6.872-6.888(d,2H),5.277(s,1H),4.364-4.375(d,2H),3.706-3.719(d,2H),2.041-2.120(m,1H),1.017-1.030(d,2H)。
（4）制备匹莫范色林：工艺过程同实施例1；得到匹莫范色林3.57g，收率为50%。
所得匹莫范色林核磁数：H1NMR(500MHz,CDCl3)δ7.163-7.190(m,2H),6.971-7.020(m,4H),6.770-6.787(d,2H),4.454-4.474(m,1H),4.340(s,3H),4.273-4.283(d,2H),3.671-3,684(d,2H),2.846-2.869(d,2H),2.254(s,3H),2.033-2.084(m,3H),1.602-1.728(m,4H),1.002-1.016(d,6H)。
Claims (7)
1.一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，其采用下述方法步骤：
（1）4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺在碱液中反应制得4-异丁氧基苯甲醛肟；
（2）采用还原剂将4-异丁氧基苯甲醛肟还原生成4-异丁氧基苄胺；
（3）采用羰基化合物与4-异丁氧基苄胺反应制得N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯；
（4）所述N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯与N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺反应，即可得到所述的匹莫范色林；
。
2.根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，反应温度为15～90℃，所述碱液为氢氧化钠溶液或碳酸钾溶液。
3.根据权利要求2所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于：所述反应温度为20～25℃。
4.根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，还原剂为锌粉，反应温度为25～80℃，所述4-异丁氧基苯甲醛肟与锌粉的摩尔比为1:5～1:15。
5.根据权利要求4所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于：所述反应温度为30～40℃，4-异丁氧基苯甲醛肟与锌粉的摩尔比为1:10～1:12。
6.根据权利要求1－5任意一项所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中，羰基化合物为碳酸二苯酯，采用三乙胺为缚酸剂，反应温度为20～50℃，所述4-异丁氧基苄胺与碳酸二苯酯的摩尔比为1:1～1:2。
7.根据权利要求6所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于：所述反应温度为35～40℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710344290.5A CN107200707B (zh) | 2017-05-16 | 2017-05-16 | 一种匹莫范色林的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710344290.5A CN107200707B (zh) | 2017-05-16 | 2017-05-16 | 一种匹莫范色林的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107200707A true CN107200707A (zh) | 2017-09-26 |
| CN107200707B CN107200707B (zh) | 2020-10-02 |
Family
ID=59906084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710344290.5A Expired - Fee Related CN107200707B (zh) | 2017-05-16 | 2017-05-16 | 一种匹莫范色林的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107200707B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110054583A (zh) * | 2018-01-19 | 2019-07-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备哌马色林或其盐的方法 |
| CN110156664A (zh) * | 2019-05-29 | 2019-08-23 | 常州大学 | 一种哌马色林的合成方法 |
| CN112119058A (zh) * | 2018-04-26 | 2020-12-22 | 欧伦股份公司 | 制备哌马色林碱的方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104370793A (zh) * | 2014-01-24 | 2015-02-25 | 中国海洋大学 | 吡咯类海洋生物碱Neolamellarin A类似物及其制备方法和应用 |
| CN104961672A (zh) * | 2015-05-20 | 2015-10-07 | 沈阳药科大学 | 一种n-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法 |
| CN105111135A (zh) * | 2015-09-09 | 2015-12-02 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 取代的尿素衍生物制备方法 |
| CN105418460A (zh) * | 2014-08-11 | 2016-03-23 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 匹莫范色林及其类似化合物中间体，其制备方法和制备匹莫范色林及其类似化合物的方法 |
| WO2017015272A1 (en) * | 2015-07-20 | 2017-01-26 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Methods for preparing n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form c |
| CN106588753A (zh) * | 2015-10-19 | 2017-04-26 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种制备匹马色林的方法 |
-
2017
- 2017-05-16 CN CN201710344290.5A patent/CN107200707B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104370793A (zh) * | 2014-01-24 | 2015-02-25 | 中国海洋大学 | 吡咯类海洋生物碱Neolamellarin A类似物及其制备方法和应用 |
| CN105418460A (zh) * | 2014-08-11 | 2016-03-23 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 匹莫范色林及其类似化合物中间体，其制备方法和制备匹莫范色林及其类似化合物的方法 |
| CN104961672A (zh) * | 2015-05-20 | 2015-10-07 | 沈阳药科大学 | 一种n-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法 |
| WO2017015272A1 (en) * | 2015-07-20 | 2017-01-26 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Methods for preparing n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form c |
| CN105111135A (zh) * | 2015-09-09 | 2015-12-02 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 取代的尿素衍生物制备方法 |
| CN106588753A (zh) * | 2015-10-19 | 2017-04-26 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种制备匹马色林的方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BALAZS VOLK等: "Synthesis of methyl, ethyl and phenyl [4-(2-methylpropoxy)benzyl] carbamates", 《IP.COM JOURNAL》 * |
| K. ABIRAJ等: "Zinc/ammonium formate: a new facile system for the rapid and selective reduction of oximes to amines", 《JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH》 * |
| LONG JIANG等: "Design and synthesis of neolamellarin a derivatives targeting heat shock protein 90", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 甘润 等: "哌马色林的合成研究进展", 《国际药学研究杂志》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110054583A (zh) * | 2018-01-19 | 2019-07-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备哌马色林或其盐的方法 |
| CN112119058A (zh) * | 2018-04-26 | 2020-12-22 | 欧伦股份公司 | 制备哌马色林碱的方法 |
| CN110156664A (zh) * | 2019-05-29 | 2019-08-23 | 常州大学 | 一种哌马色林的合成方法 |
| CN110156664B (zh) * | 2019-05-29 | 2022-03-01 | 常州大学 | 一种哌马色林的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107200707B (zh) | 2020-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104961672B (zh) | 一种n‑(4‑氟苄基)‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑n’‑(4‑异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法 | |
| CN105153016B (zh) | 一种匹莫范色林的制备方法 | |
| ES2542610T3 (es) | Procedimiento de preparación de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida, sus sales y su monohidrato | |
| CN107200707A (zh) | 一种匹莫范色林的制备方法 | |
| CN105820110B (zh) | 匹莫范色林合成方法 | |
| CN105418460B (zh) | 匹莫范色林及其类似化合物中间体，其制备方法和制备匹莫范色林及其类似化合物的方法 | |
| CN105001161B (zh) | 一类基于1,8‑萘酰亚胺为骨架的磺酰胺化合物、制备方法及其应用 | |
| CN108047151A (zh) | 一种高收率钆布醇的制备方法 | |
| CN108752245A (zh) | 萘磺酰胺乙酰胺类化合物及其应用和药物组合物 | |
| CN105017175B (zh) | 一种沃替西汀的制备方法 | |
| CN105367486B (zh) | 一种酒石酸西尼必利的新杂质及其制备方法和应用 | |
| CN105753844A (zh) | 一种合成二氨基甲酸二甲酯二盐酸盐类化合物的新方法 | |
| CN107793325A (zh) | 一种制备合成辣椒素的新方法 | |
| CN108026057A (zh) | 用作选择性组蛋白脱乙酰酶抑制剂的杂环烷基衍生化合物及含其的药物组合物 | |
| CN105175329B (zh) | 一种贝达喹啉消旋体的合成路线及方法 | |
| CN105669651B (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 | |
| CN107663182A (zh) | 一种谷氨酰胺代谢抑制剂化合物 | |
| CN108530351A (zh) | 一种氟吡酰草胺的制备方法 | |
| CN104016877A (zh) | 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用 | |
| CN106366020B (zh) | 一种合成手性稻瘟酰胺的方法 | |
| CN107759577A (zh) | Gs5816中间体、制备方法及应用 | |
| CN107032965A (zh) | 一种3‑三氟甲氧基苯酚的制备方法 | |
| CN104910068B (zh) | 一种2‑氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法 | |
| CN110283103A (zh) | 一种碱催化的脱羧胺化制备氨基酸酯/酰胺的方法 | |
| CN105399668B (zh) | 一种“一锅法”制备索拉菲尼的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20201002 |