CN110156664B - 一种哌马色林的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，特别涉及一种哌马色林的合成方法，以4‑羟基苯甲酸为原料，经酯化反应，烷基化反应，水解，酰化反应，脱水还原，酰化反应生成中间体(9)；再以对氟苄氨和N‑甲基‑4‑哌啶酮为原料经过还原胺化生成中间体(10)；最后中间体(9)与中间体(10)经氨解得最终产品哌马色林。本发明方法起始原料廉价易得，反应条件温和，不需要柱层析，而且收率较高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，特别涉及一种哌马色林的合成方法。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的中老年神经系统慢性退行性疾病，多达50％的PD患者伴有帕金森精神病，其特征为幻觉和妄想。目前对帕金森病的治疗研究侧重改善其运动症状，而对幻觉、妄想等非运动症状的治疗缺乏有效的药物。
哌马色林是由阿卡迪亚制药公司最先研制的，商品名为Nuplazid，其结构式为
中文化学名为1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲，英文化学名为1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-l-(1-methylpiperidin-4-y1)urea。2016年4月29日获得FDA批准上市，是FDA批准的首个且唯一一个选择性靶向5-HT2A受体药，也是首个用于治疗帕金森病患者所产生的幻觉和妄想等精神症状的药物。此外，哌马色林还是一种非多巴胺神经递质类似物，不影响多巴胺功能，能够避免产生运动能力的衰退及病情加重等副作用，临床应用广泛，市场需求大。
但是现有的合成哌马色林的工艺路线存在合成的方法成本高，使用剧毒试剂，后处理繁琐，收率低等问题。
发明内容
为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明以4-羟基苯甲酸(13)为原料，经酯化反应生成4-羟基苯甲酸甲酯(14)，14经烷基代反应生成4-异丁氧基苯甲酸甲酯(15)，15水解得到4-异丁氧基苯甲酸(16)，16经酰化反应生成4-异丁氧基苯甲酰胺(17)，17脱水还原得到4-异丁氧基苄胺(8)，8经酰化反应生成中间体N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯(9)；再以对氟苄氨(11)和N-甲基-4-哌啶酮(12)为原料经过还原胺化生成中间体4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(10)；最后中间体(9)与4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(10)经氨解得最终产品哌马色林。起反应的具体流程如下式所示：
本发明合成方法的具体工艺步骤如下：
(1)14的合成
向100mL圆底烧瓶中加入对羟基苯甲酸(13)，然后加入30mL甲醇将其溶解，滴加质量分数98％的浓硫酸，回流反应0.5h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干甲醇，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗至PH＝7左右，分层取有机相，再用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，最后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液经减压蒸干，得到黄色油状液化合物14。
其中，对羟基苯甲酸和浓硫酸的摩尔比为1:0.05-0.3。
(2)15的合成
向100mL圆底烧瓶中加入化合物14，用25mL N,N-二甲基甲酰胺将其溶解，然后依次加入碳酸钾、溴代异丁烷，加热80℃反应。6h后经TLC检测，原料基本反应完。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，滤液减压蒸干约2/3，然后用1mol/L氢氧化钠溶液(50mL)洗2次，超声震荡10min，再次用饱和食盐水(100mL×2)洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到黄色稠状液化合物15。
其中，中间体(14)与碳酸钾，溴代异丁烷的摩尔比为1:1.0-2.0:1.5-3.0。
(3)16的合成
将化合物15加入到100mL圆底烧瓶中，用甲醇10mL将其溶解，加入10％氢氧化钠溶液，回流反应0.5h后TLC检测，反应结束。冷却至室温，减压蒸干甲醇，然后加入水70mL，用质量分数为37.5％的浓盐酸调节至PH＝2左右，大量白色固体析出，抽滤，用水冲洗(50mL×3)，干燥得到白色固体粉末化合物16。
其中，中间体(15)与氢氧化钠的摩尔比为1:1.0-1.5。
(4)17的合成
将化合物16置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜3mL将其溶解，回流反应0.5h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干氯化亚砜，得到黄色油状物，然后用3mL乙腈将其溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水30mL中，冰浴条件下反应。0.5h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干乙腈，有白色固体析出，抽滤，用水冲洗(50mL×3)，干燥得到白色粉末化合物17。
(5)8的合成
将化合物17置于100mL圆底烧瓶中，用甲苯3mL将其溶解，然后加入P2O5回流反应。2h后经TLC检测，反应结束。加入冰水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，减压旋干得到黄色油状物，然后用10mL乙醚溶解，冰浴条件下加入LiAlH4，AlCl3，加毕，回流反应。2h后经TLC检测，反应结束。加入4mol/L盐酸溶液15mL，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，收集水相，加入10％氢氧化钠溶液20mL，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，减压旋干得到黄色油状物化合物8。
其中，中间体(17)与P2O5的摩尔比为1:1.5-2.5。黄色油状物与LiAlH4，AlCl3的摩尔比为1:1.5-2.5:1.5-2.5。
(6)9的合成
将化合物8置于100mL圆底烧瓶中，用50mL二氯甲烷将其溶解，然后加入碳酸钾，冰浴下滴加氯甲酸苯酯，加毕，移至室温反应2h后经TLC检测，反应结束。抽滤，用二氯甲烷(30mL×3)洗碳酸钾，收集滤液，减压蒸干二氯甲烷得黄色固体，用甲醇(3mL)重结晶，抽滤，经干燥至恒重后，得到白色固体化合物9。
其中，中间体(8)与碳酸钾，氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1.0-2.0:1.0-2.0。
(7)10的合成
精确秤取对氟苄胺(11)，N-甲基-4-哌啶酮(12)，置于250mL圆底烧瓶中，用甲醇100mL将其溶解，然后加入PTSA，室温搅拌2h之后，冰浴下小批量加入三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)，加毕，撤冰浴，室温反应。12h后经TLC检测，反应结束。将溶剂减压蒸干，然后用100mL 10％氢氧化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，最后用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得黄色油状物化合物10。
其中，对氟苄胺(11)和N-甲基-4-哌啶酮(12)，PTSA，三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)的摩尔比为1:1.0-1.2:0.02-0.08:1.0-1.5。
(8)哌马色林的合成
将化合物9置于100mL圆底烧瓶中，用无水乙醇10mL将其溶解后，再加入化合物10，滴加三乙胺，回流反应。6h后经TLC检测，反应结束。加入冰石油醚(10mL)，用玻璃棒研磨，有白色固体析出，抽滤得到类白色固体，再用乙酸乙酯(1mL)重结晶，干燥至恒重后得白色固体化合物1。
其中，中间体(9)和中间体(10)，三乙胺的摩尔比为1:1.0-1.1:1.0-1.5。
有益效果：
本发明起始原料廉价易得，反应条件温和，后处理简单，不需要柱层析，而且收率较高。更重要的是使用本发明的合成方法，可以实现哌马色林的工业化生产，具有重要的意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
(1)14的合成
向100mL圆底烧瓶中加入对羟基苯甲酸(13)(5.0g，36.20mmol)，然后加入30mL甲醇将其溶解，滴加质量分数98％浓硫酸0.5mL，回流反应。0.5h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干甲醇，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗至PH＝7左右，分层取有机相，再用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，最后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液经减压蒸干，得到黄色油状液标题化合物14 5.3g，收率为96.4％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.33(s,1H),δ7.83(d,J＝8Hz,2H),δ6.86(d,J＝8Hz 2H),δ3.79(s,3H).
(2)15的合成
向100mL圆底烧瓶中加入14(3.8g，24.97mmol)，用25mL N,N-二甲基甲酰胺将其溶解，然后依次加入碳酸钾(4.8g，34.73mmol)、溴代异丁烷(6.35g，46.34mmol)，加热80℃反应。6h后经TLC检测，原料基本反应完。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，滤液减压蒸干约2/3，然后用1mol/L氢氧化钠溶液(50mL)洗2次，超声震荡10min，再次用饱和食盐水(100mL×2)洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到黄色稠状液标题化合物15 4.6g，收率为88.5％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.91(d,J＝8Hz,2H),δ7.04(d,J＝8Hz,2H),δ3.81(s,5H),δ2.00-2.06(m,1H),δ0.99(d,J＝8Hz,6H).
(3)16的合成
将15(3.5g，16.80mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，用甲醇10mL溶解，加入10％氢氧化钠溶液8mL，回流反应。0.5h后TLC检测，反应结束。冷却至室温，减压蒸干甲醇，然后加入水70mL，用质量分数为37.5％浓盐酸调节至PH＝2左右，大量白色固体析出，抽滤，用水冲洗(50mL×3)，干燥得到白色固体粉末16 3.2g，收率98.2％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.89(d,J＝8Hz,2H),δ7.02(d,J＝8Hz,2H),δ3.82(d,J＝8Hz,2H),δ2.00-2.06(m,1H),δ0.99(d,J＝8Hz,6H).
(4)17的合成
将16(3.2g，16.47mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜3mL溶解，回流反应。0.5h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干氯化亚砜，得到黄色油状物，然后用3mL乙腈将其溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水30mL中，冰浴条件下反应。0.5h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干乙腈，有白色固体析出，抽滤，用水冲洗(50mL×3)，干燥得到白色粉末17 3g，收率94.3％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.85(d,J＝8Hz,3H),δ7.18(s,1H),δ6.98(d,J＝8Hz,2H),δ3.80(d,J＝4Hz,2H),δ1.97-2.07(m,1H),δ0.99(d,J＝8Hz,6H).
(5)8的合成
将17(2.8g，14.49mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用甲苯3mL溶解，然后加入P2O5(4.1g，28.89mmol)回流反应。2h后经TLC检测，反应结束。加入冰水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，减压旋干得到黄色油状物，然后用10mL乙醚溶解，冰浴条件下加入LiAlH4(1.1g，28.99mmol)，AlCl3(3.8g，28.49mmol)，加毕，回流反应。2h后经TLC检测，反应结束。加入4mol/L盐酸溶液15mL，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，收集水相，加入10％氢氧化钠溶液20mL，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，减压旋干得到黄色油状物8 2.3g，收率89％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.45(s,2H),δ7.39(d,J＝8Hz,2H),δ6.92(d,J＝8Hz,2H),δ3.87(s,2H),δ3.72(d,J＝8Hz,2H),δ1.93-2.00(m,1H),δ0.94(d,J＝4Hz,6H).
(6)9的合成
将8(2.0g，11.16mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用50mL二氯甲烷溶解，然后加入碳酸钾(2.3g，16.73mmol)，冰浴下滴加氯甲酸苯酯(2.62g，16.74mmol)，加毕，移至室温反应。2h后经TLC检测，反应结束。抽滤，用二氯甲烷(30mL×3)洗碳酸钾，收集滤液，减压蒸干二氯甲烷得黄色固体，用甲醇(3mL)重结晶，抽滤，经干燥至恒重后，得到白色固体93.1g，收率为93％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.23(t,J＝6Hz,1H),δ7.37(t,J＝8Hz,2H),δ7.21(m,3H),δ7.09(d,J＝8Hz,2H),δ6.89(d,J＝12Hz,2H),δ4.17(d,J＝4Hz,2H),δ3.70(d,J＝4Hz,2H),δ1.96-1.99(m,1H),δ0.95(d,J＝4Hz,6H).
(7)10的合成
精确秤取对氟苄胺(11)(5g，39.96mmol)，N-甲基-4-哌啶酮(12)(4.97g，43.96mmol)，置于250mL圆底烧瓶中，用甲醇100mL溶解，然后加入PTSA(0.38g，2.00mmol)，室温搅拌2h之后，冰浴下小批量加入三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(10.58g，49.95mmol)，加毕，撤冰浴，室温反应。12h后经TLC检测，反应结束。将溶剂减压蒸干，然后用100mL 10％氢氧化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，最后用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得黄色油状物10 8.5g，收率为96％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27-7.30(m,2H),6.98-7.02(m,2H),3.78(s,2H),2.83(d,J＝12Hz,2H),2.48(s,1H),2.26(s,3H),1.87-2.02(m,5H),1.40-1.50(m,2H).
(8)哌马色林的合成
将9(1.0g，3.34mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用无水乙醇10mL溶解后，再加入10(0.78g，3.51mmol)，滴加三乙胺(0.37g，4.17mmol)，回流反应。6h后经TLC检测，反应结束。加入冰石油醚(10mL)，用玻璃棒研磨，有白色固体析出，抽滤得到类白色固体，再用乙酸乙酯(1mL)重结晶，干燥至恒重后得白色固体标题化合物11.3g，收率为91％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15-7.18(m,2H),δ6.96-7.01(m,4H),δ6.78(d,J＝8Hz,2H),δ4.44-4.47(m,1H),δ4.26-4.33(m,5H),δ3.67(d,J＝4Hz,2H),δ2.86(d,J＝8Hz,2H),δ2.24(s,3H),δ2.03-2.06(m,3H),δ1.61-1.72(m,4H),δ1.01(d,J＝4Hz,6H).
实施例2
(1)14的合成
向100mL圆底烧瓶中加入对羟基苯甲酸(13)(10.0g，72.40mmol)，然后加入50mL甲醇将其溶解，滴加质量分数98％浓硫酸0.3mL，回流反应。0.5h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干甲醇，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗至PH＝7左右，分层取有机相，再用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，最后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液经减压蒸干，得到黄色油状液标题化合物14 10.5g，收率为95.4％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.33(s,1H),δ7.83(d,J＝8Hz,2H),δ6.86(d,J＝8Hz 2H),δ3.79(s,3H).
(2)15的合成
向100mL圆底烧瓶中加入14(10g，65.72mmol)，用30mL N,N-二甲基甲酰胺将其溶解，然后依次加入碳酸钾(9.08g，65.72mmol)、溴代异丁烷(13.51g，98.58mmol)，加热80℃反应。6h后经TLC检测，原料基本反应完。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，滤液减压蒸干约2/3，然后用1mol/L氢氧化钠溶液(50mL)洗2次，超声震荡10min，再次用饱和食盐水(100mL×2)洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到黄色稠状液标题化合物15 12g，收率为87.7％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.91(d,J＝8Hz,2H),δ7.04(d,J＝8Hz,2H),δ3.81(s,5H),δ2.00-2.06(m,1H),δ0.99(d,J＝8Hz,6H).
(3)16的合成
将15(7.0g，33.6mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，用甲醇20mL溶解，加入10％氢氧化钠溶液12mL，回流反应。0.5h后TLC检测，反应结束。冷却至室温，减压蒸干甲醇，然后加入水100mL，用质量分数为37.5％浓盐酸调节至PH＝2左右，大量白色固体析出，抽滤，用水冲洗(100mL×3)，干燥得到白色固体粉末16 6.4g，收率98.2％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.89(d,J＝8Hz,2H),δ7.02(d,J＝8Hz,2H),δ3.82(d,J＝8Hz,2H),δ2.00-2.06(m,1H),δ0.99(d,J＝8Hz,6H).
(4)17的合成
将16(5.0g，25.73mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜5mL溶解，回流反应。0.5h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干氯化亚砜，得到黄色油状物，然后用5mL乙腈将其溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水50mL中，冰浴条件下反应。0.5h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干乙腈，有白色固体析出，抽滤，用水冲洗(50mL×3)，干燥得到白色粉末17 4.9g，收率98.6％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.85(d,J＝8Hz,3H),δ7.18(s,1H),δ6.98(d,J＝8Hz,2H),δ3.80(d,J＝4Hz,2H),δ1.97-2.07(m,1H),δ0.99(d,J＝8Hz,6H).
(5)8的合成
将17(2.8g，14.49mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用甲苯3mL溶解，然后加入P2O5(3.1g，21.73mmol)回流反应。2h后经TLC检测，反应结束。加入冰水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，减压旋干得到黄色油状物，然后用10mL乙醚溶解，冰浴条件下加入LiAlH4(0.82g，21.73mmol)，AlCl3(2.89g，21.73mmol)，加毕，回流反应。2h后经TLC检测，反应结束。加入4mol/L盐酸溶液15mL，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，收集水相，加入10％氢氧化钠溶液20mL，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，减压旋干得到黄色油状物8 2.2g，收率85.1％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.45(s,2H),δ7.39(d,J＝8Hz,2H),δ6.92(d,J＝8Hz,2H),δ3.87(s,2H),δ3.72(d,J＝8Hz,2H),δ1.93-2.00(m,1H),δ0.94(d,J＝4Hz,6H).
(6)9的合成
将8(2.0g，11.16mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用50mL二氯甲烷溶解，然后加入碳酸钾(1.53g，11.16mmol)，冰浴下滴加氯甲酸苯酯(1.75g，11.16mmol)，加毕，移至室温反应。2h后经TLC检测，反应结束。抽滤，用二氯甲烷(30mL×3)洗碳酸钾，收集滤液，减压蒸干二氯甲烷得黄色固体，用甲醇(3mL)重结晶，抽滤，经干燥至恒重后，得到白色固体9 3.1g，收率为93％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.23(t,J＝6Hz,1H),δ7.37(t,J＝8Hz,2H),δ7.21(m,3H),δ7.09(d,J＝8Hz,2H),δ6.89(d,J＝12Hz,2H),δ4.17(d,J＝4Hz,2H),δ3.70(d,J＝4Hz,2H),δ1.96-1.99(m,1H),δ0.95(d,J＝4Hz,6H).
(7)10的合成
精确秤取对氟苄胺(11)(5g，39.96mmol)，N-甲基-4-哌啶酮(12)(4.52g，39.96mmol)，置于250mL圆底烧瓶中，用甲醇100mL溶解，然后加入PTSA(0.15g，0.80mmol)，室温搅拌2h之后，冰浴下小批量加入三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(8.47g，39.96mmol)，加毕，撤冰浴，室温反应。12h后经TLC检测，反应结束。将溶剂减压蒸干，然后用100mL 10％氢氧化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，最后用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得黄色油状物10 8.3g，收率为93.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27-7.30(m,2H),6.98-7.02(m,2H),3.78(s,2H),2.83(d,J＝12Hz,2H),2.48(s,1H),2.26(s,3H),1.87-2.02(m,5H),1.40-1.50(m,2H).
(8)哌马色林的合成
将9(1.0g，3.34mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用无水乙醇10mL溶解后，再加入10(0.74g，3.34mmol)，滴加三乙胺(0.3g，3.34mmol)，回流反应。6h后经TLC检测，反应结束。加入冰石油醚(10mL)，用玻璃棒研磨，有白色固体析出，抽滤得到类白色固体，再用乙酸乙酯(1mL)重结晶，干燥至恒重后得白色固体标题化合物1 1.3g，收率为91％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15-7.18(m,2H),δ6.96-7.01(m,4H),δ6.78(d,J＝8Hz,2H),δ4.44-4.47(m,1H),δ4.26-4.33(m,5H),δ3.67(d,J＝4Hz,2H),δ2.86(d,J＝8Hz,2H),δ2.24(s,3H),δ2.03-2.06(m,3H),δ1.61-1.72(m,4H),δ1.01(d,J＝4Hz,6H).
实施例3
(1)14的合成
向100mL圆底烧瓶中加入对羟基苯甲酸(13)(10.0g，72.40mmol)，然后加入50mL甲醇将其溶解，滴加质量分数98％浓硫酸1.7mL，回流反应。0.5h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干甲醇，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗至PH＝7左右，分层取有机相，再用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，最后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液经减压蒸干，得到黄色油状液标题化合物14 10.5g，收率为95.4％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.33(s,1H),δ7.83(d,J＝8Hz,2H),δ6.86(d,J＝8Hz 2H),δ3.79(s,3H).
(2)15的合成
向100mL圆底烧瓶中加入14(10g，65.72mmol)，用30mL N,N-二甲基甲酰胺将其溶解，然后依次加入碳酸钾(18.16g，131.44mmol)、溴代异丁烷(27.02g，197.16mmol)，加热80℃反应。6h后经TLC检测，原料基本反应完。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，滤液减压蒸干约2/3，然后用1mol/L氢氧化钠溶液(50mL)洗2次，超声震荡10min，再次用饱和食盐水(100mL×2)洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到黄色稠状液标题化合物15 12g，收率为87.7％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.91(d,J＝8Hz,2H),δ7.04(d,J＝8Hz,2H),δ3.81(s,5H),δ2.00-2.06(m,1H),δ0.99(d,J＝8Hz,6H).
(3)16的合成
将15(7.0g，33.6mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，用甲醇20mL溶解，加入10％氢氧化钠溶液20mL，回流反应。0.5h后TLC检测，反应结束。冷却至室温，减压蒸干甲醇，然后加入水100mL，用质量分数为37.5％浓盐酸调节至PH＝2左右，大量白色固体析出，抽滤，用水冲洗(100mL×3)，干燥得到白色固体粉末16 6.4g，收率98.2％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.89(d,J＝8Hz,2H),δ7.02(d,J＝8Hz,2H),δ3.82(d,J＝8Hz,2H),δ2.00-2.06(m,1H),δ0.99(d,J＝8Hz,6H).
(4)17的合成
将16(5.0g，25.73mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜5mL溶解，回流反应。0.5h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干氯化亚砜，得到黄色油状物，然后用5mL乙腈将其溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水50mL中，冰浴条件下反应。0.5h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干乙腈，有白色固体析出，抽滤，用水冲洗(50mL×3)，干燥得到白色粉末17 4.9g，收率98.6％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.85(d,J＝8Hz,3H),δ7.18(s,1H),δ6.98(d,J＝8Hz,2H),δ3.80(d,J＝4Hz,2H),δ1.97-2.07(m,1H),δ0.99(d,J＝8Hz,6H).
(5)8的合成
将17(2.8g，14.49mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用甲苯3mL溶解，然后加入P2O5(5.14g，36.23mmol)回流反应。2h后经TLC检测，反应结束。加入冰水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，减压旋干得到黄色油状物，然后用10mL乙醚溶解，冰浴条件下加入LiAlH4(1.37g，36.23mmol)，AlCl3(4.83g，36.23mmol)，加毕，回流反应。2h后经TLC检测，反应结束。加入4mol/L盐酸溶液20mL，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，收集水相，加入10％氢氧化钠溶液30mL，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，减压旋干得到黄色油状物82.2g，收率85.1％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.45(s,2H),δ7.39(d,J＝8Hz,2H),δ6.92(d,J＝8Hz,2H),δ3.87(s,2H),δ3.72(d,J＝8Hz,2H),δ1.93-2.00(m,1H),δ0.94(d,J＝4Hz,6H).
(6)9的合成
将8(2.0g，11.16mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用50mL二氯甲烷溶解，然后加入碳酸钾(3.1g，22.32mmol)，冰浴下滴加氯甲酸苯酯(3.5g，22.32mmol)，加毕，移至室温反应。2h后经TLC检测，反应结束。抽滤，用二氯甲烷(30mL×3)洗碳酸钾，收集滤液，减压蒸干二氯甲烷得黄色固体，用甲醇(3mL)重结晶，抽滤，经干燥至恒重后，得到白色固体9 3.1g，收率为93％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.23(t,J＝6Hz,1H),δ7.37(t,J＝8Hz,2H),δ7.21(m,3H),δ7.09(d,J＝8Hz,2H),δ6.89(d,J＝12Hz,2H),δ4.17(d,J＝4Hz,2H),δ3.70(d,J＝4Hz,2H),δ1.96-1.99(m,1H),δ0.95(d,J＝4Hz,6H).
(7)10的合成
精确秤取对氟苄胺(11)(5g，39.96mmol)，N-甲基-4-哌啶酮(12)(5.42g，47.95mmol)，置于250mL圆底烧瓶中，用甲醇100mL溶解，然后加入PTSA(0.61g，3.2mmol)，室温搅拌2h之后，冰浴下小批量加入三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(12.7g，59.94mmol)，加毕，撤冰浴，室温反应。12h后经TLC检测，反应结束。将溶剂减压蒸干，然后用100mL 10％氢氧化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，最后用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得黄色油状物10 8.3g，收率为93.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.27-7.30(m,2H),6.98-7.02(m,2H),3.78(s,2H),2.83(d,J＝12Hz,2H),2.48(s,1H),2.26(s,3H),1.87-2.02(m,5H),1.40-1.50(m,2H).
(8)哌马色林的合成
将9(1.0g，3.34mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用无水乙醇10mL溶解后，再加入10(0.81g，3.67mmol)，滴加三乙胺(0.45g，5.01mmol)，回流反应。6h后经TLC检测，反应结束。加入冰石油醚(10mL)，用玻璃棒研磨，有白色固体析出，抽滤得到类白色固体，再用乙酸乙酯(1mL)重结晶，干燥至恒重后得白色固体标题化合物1 1.3g，收率为91％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15-7.18(m,2H),δ6.96-7.01(m,4H),δ6.78(d,J＝8Hz,2H),δ4.44-4.47(m,1H),δ4.26-4.33(m,5H),δ3.67(d,J＝4Hz,2H),δ2.86(d,J＝8Hz,2H),δ2.24(s,3H),δ2.03-2.06(m,3H),δ1.61-1.72(m,4H),δ1.01(d,J＝4Hz,6H).
实施例4
(5)8的合成
将17(2.8g，14.49mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用SOCl23mL溶解，回流反应。2h后经TLC检测，反应结束。减压旋干得到黄色油状物，然后用10mL乙醚溶解，冰浴条件下加入LiAlH4(1.1g，28.99mmol)，AlCl3(3.8g，28.49mmol)，加毕，回流反应。2h后经TLC检测，反应结束。加入4mol/L盐酸溶液15mL，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，收集水相，加入10％氢氧化钠溶液20mL，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，减压旋干得到黄色油状物8，收率42％。
其他步骤同实施例1。
对比实施例1
(5)8的合成
将17(2.8g，14.49mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用无水四氢呋喃5mL溶解，然后冰浴下加入LiAlH4(4.1g，28.89mmol)，加毕回流反应。24h后经TLC检测，未发生反应。加入冰水，加入10％氢氧化钠溶液20mL，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，减压旋干不能得到黄色油状物8。
其他步骤同实施例1。
对比实施例2
(5)8的合成
将17(2.8g，14.49mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用无水四氢呋喃5mL溶解，然后冰浴下加入BH3(4.1g，28.89mmol)回流反应。24h后经TLC检测，未反应完全。加入冰水，加入10％氢氧化钠溶液20mL，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，减压旋干得到黄色油状物8，收率10％。
其他步骤同实施例1。
由对比实施例1和对比实施例2可以看出普通的还原条件不能得到4-异丁氧基苄胺或者收率较低，这可能是由于中间体(17)的双键与苯环共轭更加稳定的原因，普通的还原条件不能得到4-异丁氧基苄胺(8)。
Claims (7)
1.一种哌马色林的合成方法，其特征在于，所述合成方法以4-羟基苯甲酸 13 为原料，经酯化反应生成4-羟基苯甲酸甲酯 14 ， 14经烷基化反应生成4-异丁氧基苯甲酸甲酯15，15水解得到4-异丁氧基苯甲酸16，16经酰化反应生成4-异丁氧基苯甲酰胺17，17脱水还原得到 4-异丁氧基苄胺8，8经酰化反应生成中间体N-（4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯9；再以对氟苄氨11和N-甲基-4-哌啶酮12为原料经过还原胺化生成中间体4-（4-氟苄基氨基）-1-甲基哌啶10；最后中间体9与中间体10经氨解得最终产品哌马色林；
所述合成方法具体工艺步骤如下：
（1）14的合成
向100 mL圆底烧瓶中加入对羟基苯甲酸13，然后加入甲醇将其溶解，滴加质量分数98％的浓硫酸，回流反应0.5 h后经TLC检测，反应结束，减压蒸干甲醇，加入水，用乙酸乙酯萃取 100 mL×3 ，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗至PH=7，分层取有机相，再用饱和食盐水洗涤 100 mL×2 ，最后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液经减压蒸干，得到黄色油状液化合物14；
（2）15的合成
向100 mL圆底烧瓶中加入化合物14，用N,N-二甲基甲酰胺将其溶解，然后依次加入碳酸钾、溴代异丁烷，加热至80℃反应6 h后经TLC检测，原料反应完，加入水，用乙酸乙酯萃取100 mL×3 ，合并有机相，滤液减压蒸干2/3，然后用1mol/L 氢氧化钠溶液洗2次，超声震荡10 min，再次用饱和食盐水 100 mL×2 洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到黄色稠状液 化合物15；
（3）16的合成
将化合物15加入到100 mL圆底烧瓶中，用甲醇溶解，加入10％氢氧化钠溶液，回流反应0.5 h后TLC检测，反应结束，冷却至室温，减压蒸干甲醇，然后加入水，用浓盐酸调节至PH=2，大量白色固体析出，抽滤，用水冲洗 50 mL×3，干燥得到白色固体粉末化合物16；
（4）17的合成
将化合物16置于100 mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜溶解，回流反应0.5 h后经TLC检测，反应结束，减压蒸干氯化亚砜，得到黄色油状物，然后用乙腈将其溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水中，冰浴条件下反应0.5 h后经TLC检测，反应结束，减压蒸干乙腈，有白色固体析出，抽滤，用水冲洗 50 mL×3 ，干燥得到白色粉末化合物17；
（5）8的合成
将化合物17置于100 mL圆底烧瓶中，用甲苯将其溶解，然后加入P2O5回流反应，2 h后经TLC检测，反应结束，加入冰水，用乙酸乙酯萃取 50 mL×3 ，合并有机相用饱和食盐水洗50 mL×2 ，用无水硫酸钠干燥，减压旋干得到黄色油状物，然后用乙醚溶解，冰浴条件下加入LiAlH4，AlCl3，加毕，回流反应，2 h后经TLC检测，反应结束，加入盐酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取 50 mL×3 ，收集水相，加入氢氧化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取 50 mL×3 ，合并有机相用饱和食盐水洗 50 mL×2 ，用无水硫酸钠干燥，减压旋干得到黄色油状物化合物8；
所述化合物17与P2O5的摩尔比为1:1.5-2.5，黄色油状物与LiAlH4，AlCl3的摩尔比为1:1.5-2.5:1.5-2.5；
（6）9的合成
将化合物8置于100 mL圆底烧瓶中，用二氯甲烷溶解，然后加入碳酸钾，冰浴下滴加氯甲酸苯酯，加毕，移至室温反应2 h后经TLC检测，反应结束，抽滤，用二氯甲烷 30 mL × 3洗，收集滤液，减压蒸干二氯甲烷得黄色固体，用甲醇重结晶，抽滤，经干燥至恒重后，得到白色固体化合物9 ；
（7）10的合成
精确秤取对氟苄胺11，N-甲基-4-哌啶酮12，置于250 mL圆底烧瓶中，用甲醇溶解，然后加入PTSA，室温搅拌2 h之后，冰浴下小批量加入三乙酰氧基硼氢化钠 STAB，加毕，撤冰浴，室温反应12 h后经TLC检测，反应结束，将溶剂减压蒸干，然后用100 mL 10% 氢氧化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取 100 mL×3 ，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤100 mL×2，最后用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得黄色油状物化合物10；
（8）哌马色林的合成
将化合物9置于100 mL圆底烧瓶中，用无水乙醇溶解后，再加入化合物10，滴加三乙胺，回流反应6 h后经TLC检测，反应结束，加入冰石油醚，用玻璃棒研磨，有白色固体析出，抽滤得到类白色固体，再用乙酸乙酯重结晶，干燥至恒重后得白色固体哌马色林。
2.如权利要求1所述的哌马色林的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述对羟基苯甲酸和浓硫酸的摩尔比为1:0.05-0.3。
3.如权利要求1所述的哌马色林的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述化合物14与碳酸钾，溴代异丁烷的摩尔比为1:1.0-2.0:1.5-3.0。
4.如权利要求1所述的哌马色林的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述化合物15与氢氧化钠的摩尔比为1:1.0-1.5。
5.如权利要求1所述的哌马色林的合成方法，其特征在于，步骤（6）所述中间体8与碳酸钾，氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1.0-2.0:1.0-2.0。
6.如权利要求1所述的哌马色林的合成方法，其特征在于，步骤（7）所述对氟苄胺11与N-甲基-4-哌啶酮12，PTSA，三乙酰氧基硼氢化钠STAB的摩尔比为1:1.0-1.2:0.02-0.08:1.0-1.5。
7.如权利要求1所述的哌马色林的合成方法，其特征在于，步骤（8）所述中间体9、中间体10和三乙胺的摩尔比为1:1.0-1.1:1.0-1.5。
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| CN104961672A (zh) * | 2015-05-20 | 2015-10-07 | 沈阳药科大学 | 一种n-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN104961672A (zh) * | 2015-05-20 | 2015-10-07 | 沈阳药科大学 | 一种n-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法 |
| CN107200707A (zh) * | 2017-05-16 | 2017-09-26 | 河北科技大学 | 一种匹莫范色林的制备方法 |
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| GR01 | Patent grant | ||
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