CN107641097A - 哌马色林的制备方法 - Google Patents
哌马色林的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107641097A CN107641097A CN201711130391.9A CN201711130391A CN107641097A CN 107641097 A CN107641097 A CN 107641097A CN 201711130391 A CN201711130391 A CN 201711130391A CN 107641097 A CN107641097 A CN 107641097A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- selin
- piperazine
- urea
- luorobenzyls
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种哌马色林的制备方法，其是在室温下将1‑(4‑氟苄基)‑1‑(4‑甲基哌啶基)脲、4‑异丁氧基苯甲醛和钛酸四异丙酯于溶剂中混合，经硼氢化物还原后，再经纯化，得到哌马色林。本发明合成方法简洁高效，反应条件温和易于控制，收率高。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种哌马色林的制备方法。
背景技术
2016年4月29日，美国FDA批准了美国生物制药公司Acadia Pharmaceuticals的帕金森药物哌马色林（Nuplazid，pimavanserin，1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲），其成为首个获批治疗帕金森（PD）患者所经历幻觉和妄想等精神症状的药物。常规的帕金森病疗法所包含的药物刺激多巴胺来治疗患者的运动症状，如震颤、肌肉僵硬和行走困难。哌马色林具有一种新颖的选择性作用机制，以全新的作用方式治疗幻觉和妄想，该药不具有多巴胺受体活性，并不干扰患者的多巴胺能疗法，因此不会影响帕金森患者的运动功能。哌马色林的获批，标志着帕金森病性精神病临床治疗的重大里程碑。
目前国内外已公开采用以下方法制备哌马色林：
1.Teva公司的专利WO 2016141003公开了以4-异丁氧基苯甲醛为起始原料制备哌马色林。其路线如下：
，
该路线以4-异丁氧基苯甲醛氨化还原得到4-异丁氧基苄胺，然后和羰基二咪唑（CDI）反应，得到N-( 4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺,再与N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺反应得到哌马色林。该路线要使用镍-氢还原，危险性高，还使用了由剧毒、高危险的光气生产地羰基二咪唑。
2. 国内公司的专利CN 105481757A公开了以4-氟苄胺为起始原料制备哌马色林。其路线如下：
，
该路线以N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺起始原料，与氯甲酸苄酯反应，生成氨基甲酸酯衍生物，最后与4-异丁氧基苄胺反应，制备得到哌马色林，氯甲酸苄酯由光气与苄醇反应制得，本身高毒，刺激性大，对环境有污染。
3. 原研公司最近的专利WO 2017015272公开了哌马色林的合成工艺路线：
，
该原研的专利方法是根据文献（T.enney L. Davis,et al J. Am. Chem. Soc.,1923，45：1816；Gerhard Müller,et al Chem Ber1965,98：1097，和Org. Prep. Proc. 1986,18:149），以N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺与尿素在150℃下反应得到1-（4-氟苄基）-1-（4-甲基哌啶基）脲，然后与4-异丁氧基苄胺与1-（4-氟苄基）-1-（4-甲基哌啶基）脲在150℃下反应得到哌马色林的方法，该方法革除了有毒的试剂，将原有的羰基化试剂换成了低成本的、环保尿素，但是专利中只给出了合成路线，没有具体过程的描述或实施案例。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、成本低且环保的哌马色林制备的方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种哌马色林的制备方法，其是在室温下将1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲、4-异丁氧基苯甲醛和钛酸四异丙酯溶于溶剂中，搅拌8～15h，将物料冷却至-5～0℃后，缓慢加入还原剂，反应2～10h，加入水淬灭反应，过滤，加入稀盐酸调pH至2～3，保留水相，加入氢氧化钠调pH至9～10，用乙酸乙酯萃取，加入饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到哌马色林。其合成路线如下：
。
1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲与4-异丁氧基苯甲醛、钛酸四异丙酯的摩尔比为1:（1.0～2.0）:（1.0～2.0），优选为1:1.2:1.7。
所述溶剂为四氢呋喃或甲苯，优选四氢呋喃，其与1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲的体积质量比为5～15 mL/g，优选为9 mL/g。
1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲与还原剂的摩尔比为1:（0.4～1.0），优选为1:0.5；所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
由于在后处理分离过程中1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲会与盐酸成盐留在水相，而苯甲醛会留在有机相，因此在反应中需采用适当过量的苯甲醛尽可能地将1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲反应完全；同时，由于醛基与脲形成的亚胺结构需钛酸四异丙酯的参与，并且需要较长的时间，因此为了减少反应时间通常需钛酸四异丙酯过量；而为了加快反应速率及使反应完全，需使用过量的硼氢化钠或硼氢化钾，且两者没有明显差异。
本发明的优点及创新点在于：本发明直接使用4-异丁氧基苯甲醛和1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲制备哌马色林，缩短了工艺步骤，且其使用的原料价格低廉，反应条件温和，易于控制，产物收率高。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
参照文献（T.enney L. Davis,et al J. Am. Chem. Soc.,1923，45：1816），由N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺与过量尿素在水中反应，制得1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲。。
实施例1：
在室温下将1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲3.96g（15.0mmol）、4-异丁氧基苯甲醛2.67g（15.0mmol）和钛酸四异丙酯4.26g（15.0mmol）溶于35mL四氢呋喃中，搅拌10h，于-5～0℃下缓慢加入硼氢化钠0.224g（6.0mmol）反应6h，加入2mL水淬灭反应，在硅藻土上过滤，滤液加入2mol/L的稀盐酸调pH至2～3，加入水30mL萃取，保留水相，加入氢氧化钠调pH至9～10，加入50mL乙酸乙酯萃取，加入15mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的淡黄色透明油状物4.87g，收率76%。
1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲：H1NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.2-7.3(m,2H),6.9-7.0(m,4H),6.7-6.8(d,2H),4.4-4.5(m,1H),4.3(s,3H),4.28(d,2H),3.6-3.7(d,2H),2.8-2.9(d,2H),2.2(s,3H),2.0(m,3H),1.6-1.7(m,4H),1.-1.1(d,6H)。
实施例2 ：
在室温下将1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲3.92g（15mmol）、4-异丁氧基苯甲醛2.65g（15.0mmol）和钛酸四异丙酯4.21g（15.0mmol）溶于35mL甲苯，搅拌10h，于-5～0℃下缓慢加入硼氢化钠0.221g（6.0mmol）反应6h，加入2mL水淬灭反应，在硅藻土上过滤，滤液加入2mol/L的稀盐酸调pH至2～3，加入水30mL萃取，保留水相，加入氢氧化钠调pH至9～10，加入50mL乙酸乙酯萃取，加入15mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的淡黄色透明油状物4.42g，收率70%。
实施例3：
在室温下将1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲5.94g（22.5mmol）、4-异丁氧基苯甲醛4.80g（27.0mmol）和钛酸四异丙酯6.38g（22.5mmol）溶于55mL四氢呋喃，搅拌10h，于-5～0℃下缓慢加入硼氢化钠0.336g（9.0mmol）反应6h，加入3mL水淬灭反应，在硅藻土上过滤，滤液加入2mol/L的稀盐酸调pH至2～3，加入水45mL萃取，保留水相，加入氢氧化钠调pH至9～10，加入70mL乙酸乙酯萃取，加入20mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的淡黄色透明油状物7.98g，收率83%。
实施例4：
在室温下将1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲7.13g（27mmol）、4-异丁氧基苯甲醛9.61g（54.0mmol）和钛酸四异丙酯7.67g（27.0mmol）溶于60mL四氢呋喃，搅拌10h，于-5～0℃下缓慢加入硼氢化钠0.403g（10.8mmol）反应6h，加入4mL水淬灭反应，在硅藻土上过滤，滤液加入2mol/L的稀盐酸调pH至2～3，加入水50mL萃取，保留水相，加入氢氧化钠调pH至9～10，加入90mL乙酸乙酯萃取，加入30mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的淡黄色透明油状物9.31g，收率81%。
实施例5：
在室温下将1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲11.9g（45mmol）、4-异丁氧基苯甲醛9.60g（54.0mmol）和钛酸四异丙酯21.7g（76.5mmol）溶于105mL四氢呋喃，搅拌10h，于-5～0℃下缓慢加入硼氢化钠0.672g（18.0mmol）反应6h，加入5mL水淬灭反应，在硅藻土上过滤，滤液加入2mol/L的稀盐酸调pH至2～3，加入水90mL萃取，保留水相，加入氢氧化钠调pH至9～10，加入150mL乙酸乙酯萃取，加入45mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的淡黄色透明油状物16.9g，收率88%。
实施例6：
在室温下将1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲9.9g（37.5mmol）、4-异丁氧基苯甲醛8.0g（45.0mmol）和钛酸四异丙酯21.3g（75.0mmol）溶于90mL四氢呋喃，搅拌10h，于-5～0℃下缓慢加入硼氢化钠0.56g（15.0mmol）反应6h，加入5mL水淬灭反应，在硅藻土上过滤，滤液加入2mol/L的稀盐酸调pH至2～3，加入水75mL萃取，保留水相，加入氢氧化钠调pH至9～10，加入50mL乙酸乙酯萃取，加入30mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的淡黄色透明油状物13.5g，收率84%。
实施例7：
在室温下将1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲7.92g（30mmol）、4-异丁氧基苯甲醛6.40g（36.0mmol）和钛酸四异丙酯14.5g（51mmol）溶于70mL四氢呋喃，搅拌10h，于-5～0℃下缓慢加入硼氢化钠0.56g（15mmol）反应6h，加入4mL水淬灭反应，在硅藻土上过滤，滤液加入2mol/L的稀盐酸调pH至2～3，加入水60mL萃取，保留水相，加入氢氧化钠调pH至9～10，加入100mL乙酸乙酯萃取，加入30mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的淡黄色透明油状物11.8g，收率92%。
实施例8：
在室温下将1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲23.8g（90mmol）、4-异丁氧基苯甲醛19.2g（108.0mmol）和钛酸四异丙酯43.4g（153mmol）溶于215mL四氢呋喃，搅拌10h，于-5～0℃下缓慢加入硼氢化钠2.02g（54.0mmol）反应6h，加入15mL水淬灭反应，在硅藻土上过滤，滤液加入2mol/L的稀盐酸调pH至2～3，加入水150mL萃取，保留水相，加入氢氧化钠调pH至9～10，加入200mL乙酸乙酯萃取，加入80mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的淡黄色透明油状物34.5g，收率90%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (4)
1.一种哌马色林的制备方法，其特征在于：在室温下将1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲、4-异丁氧基苯甲醛和钛酸四异丙酯溶于溶剂中，搅拌8～15h，将物料冷却至-5～0℃后，缓慢加入还原剂，反应2～10h，加入水淬灭反应，过滤，酸化再碱化，提取得到哌马色林。
2.根据权利要求1所述的哌马色林的制备方法，其特征在于：1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲与4-异丁氧基苯甲醛、钛酸四异丙酯的摩尔比为1:（1.0～2.0）:（1.0～2.0）。
3. 根据权利要求1所述的哌马色林的制备方法，其特征在于：所述溶剂为四氢呋喃或甲苯，其与1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲的体积质量比为5～15 mL/g。
4.根据权利要求1所述的哌马色林的制备方法，其特征在于：1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲与还原剂的摩尔比为1:（0.4～1.0）；
所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711130391.9A CN107641097A (zh) | 2017-11-15 | 2017-11-15 | 哌马色林的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711130391.9A CN107641097A (zh) | 2017-11-15 | 2017-11-15 | 哌马色林的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107641097A true CN107641097A (zh) | 2018-01-30 |
Family
ID=61125811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711130391.9A Pending CN107641097A (zh) | 2017-11-15 | 2017-11-15 | 哌马色林的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107641097A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110156664A (zh) * | 2019-05-29 | 2019-08-23 | 常州大学 | 一种哌马色林的合成方法 |
| CN111303013A (zh) * | 2020-04-08 | 2020-06-19 | 福建省微生物研究所 | 一种哌马色林的制备方法 |
| EP3725774A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-21 | Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. | Process for the preparation of a pharmaceutical agent |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017036432A1 (en) * | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Zentiva, K.S. | A production method of 1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin- 4— yl)urea and its deuterated analogs not containing dimeric impurities |
-
2017
- 2017-11-15 CN CN201711130391.9A patent/CN107641097A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017036432A1 (en) * | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Zentiva, K.S. | A production method of 1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin- 4— yl)urea and its deuterated analogs not containing dimeric impurities |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3725774A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-21 | Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. | Process for the preparation of a pharmaceutical agent |
| WO2020212268A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Process for the preparation of a pharmaceutical agent |
| CN110156664A (zh) * | 2019-05-29 | 2019-08-23 | 常州大学 | 一种哌马色林的合成方法 |
| CN110156664B (zh) * | 2019-05-29 | 2022-03-01 | 常州大学 | 一种哌马色林的合成方法 |
| CN111303013A (zh) * | 2020-04-08 | 2020-06-19 | 福建省微生物研究所 | 一种哌马色林的制备方法 |
| CN111303013B (zh) * | 2020-04-08 | 2023-10-13 | 福建省微生物研究所 | 一种哌马色林的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yu et al. | Bifunctional guanidine via an amino amide skeleton for asymmetric Michael reactions of β‐ketoesters with nitroolefins: a concise synthesis of bicyclic β‐amino acids | |
| CN102177170B (zh) | 具有三齿配体的新型羰基钌配合物、其制备方法和用途 | |
| CN107641097A (zh) | 哌马色林的制备方法 | |
| Dai et al. | Chiral ligands derived from abrine. Part 6: Importance of a bulky N-alkyl group in indole-containing chiral β-tertiary amino alcohols for controlling enantioselectivity in addition of diethylzinc toward aldehydes | |
| Bhuniya et al. | Design, synthesis, and application of chiral nonracemic lithium amide bases in enantioselective deprotonation of epoxides | |
| De Meijere et al. | Cyclopropylamines from N, N‐Dialkylcarboxamides and Grignard Reagents in the Presence of Titanium Tetraisopropoxide or Methyltitanium Triisopropoxide | |
| Rasouli et al. | A green one-pot synthesis of N-alkyl-2-(2-oxoazepan-1-yl)-2-arylacetamide derivatives via an Ugi four-center, three-component reaction in water | |
| CN104402934B (zh) | 2‑（二苯膦基乙基）‑（5,6,7,8‑四氢喹啉基）胺钌配合物的制备方法及其应用 | |
| CN111285776A (zh) | 可见光催化1,2-二胺类化合物绿色合成的方法 | |
| CN103111323B (zh) | 手性n，n-二烷基-1，2-环己二胺催化剂及其制备方法和应用 | |
| CN101186587B (zh) | 一种β-氨基酸的衍生物合成方法及其中间产物 | |
| CN111269147B (zh) | 一种手性膦氮膦配体与手性金属有机配位络合物及应用 | |
| Kumar et al. | Phosphomolybdic acid-Al2O3: A mild, efficient, heterogeneous and reusable catalyst for regioselective opening of oxiranes with amines to β-amino alcohols | |
| Zhang et al. | Intramolecular alkene hydroamination and degradation of amidines: divergent behavior of rare earth metal amidinate intermediates | |
| CN105418516A (zh) | 一种喹唑啉类化合物及其制备方法 | |
| RU2282615C2 (ru) | Способ получения индан-1,3-дикарбоновой кислоты | |
| CN113214104A (zh) | 一种合成芳香乙酰胺的方法 | |
| CN101143862B (zh) | 含手性胺-硫脲(脲)的离子型化合物及制备方法与应用 | |
| Shimizu et al. | Convenient synthesis of α-amino amides using low-valent tantalum prepared from TaCl5 and Zn | |
| Akazome et al. | Ruthenium complex-catalyzed selective deoxygenation of amidoximes to amidines and its application to the facile synthesis of pyrimidines | |
| Neumann et al. | Preparation of 5-(cyclohexylmethyl) barbituric acid derivatives by acid-catalyzed reductive cyclohexylmethylation of barbituric acids with p-hydroxy or p-methoxybenzaldehydes | |
| CN101687770B (zh) | 制备腈的方法 | |
| CN100436416C (zh) | 盐酸多奈哌齐合成工艺 | |
| CN107540623B (zh) | 一种高对映选择性C-5位α-立体中心4-硝基异恶唑醇类化合物、其制备方法及应用 | |
| CN100584827C (zh) | 一种手性磺酰胺-胺醇配体及制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180130 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |