PT89392A

PT89392A - Processo para a preparacao de derivados de adenosina

Info

Publication number: PT89392A
Application number: PT89392A
Authority: PT
Inventors: Alan J Hutchison; John E Francis
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1988-01-07
Filing date: 1989-01-05
Publication date: 1990-02-08
Also published as: CA1325209C; FI90430B; NO169843C; DD283402A5; US5034381A; NO885821D0; JPH01265100A; MX14446A; HU202550B; AU2776789A; FI890028A0; EP0323807A3; PT89392B; NZ227542A; IL88877A0; FI890028A; ZA8984B; DK5089D0; NO885821L; AU618055B2

Description

V ο • Ί \

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo Ο presente invento diz respeito a um processo para a preparação de derivados de ade-nçtsina-i-3—substituída de fórmula

IjíH2

HO''* %'0H (I) CIBA-GEIGY AG "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ADENOSINA" -2-

em que R representa ura grupo araino substituído, os quais são agonistas terapeuticamente eficazes de adenosina-2 (A-2). 0 processo de preparação dos referidos compostos consiste, por exemplo, em se condensar um composto de fórmula (V): /- hoh2cx \j- \/\ (V) RO''

OH em que Y é um grupo separável com um composto de fórmula HR. ο

Ο presente invento e dirigido a derivados adenosina 2-substituidos de rórniula I

« — · HO"" OH (l) em que o substituinte R representa um gruoo -N—CH2 R2

ntT'quaÍ (a) R^ representa fenil substituído por um substituinte -\i-Z no qual V representa uma ligação directa, alquenileno inferior, alquileno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um ester ou amida farma-ceuticamente aceitável; R2 representa hidrogénio ou alquil inferior; e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquil inferior; ou (b) R^ representa fenil ou fenil substituído por um a três de alquil inferior, alcoxi inferior, hidr-oxi, alcanoiloxi inferior, halogeneo, benziloxi ou trifluorometi 1; R representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ representa hidrogénio, alquil inferior, fenil e fenil substituído como definido para R^, ou hidroxi, e R^ representa hidrogénio ou alquil inferior, com a «ondição de que R^ nao representa -4-

hidrogénio se ambos R~ e R^ representam hidrogénio; ou (b*) R·^ representa fenil substituído por um a três de entre alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi ou trifluororne til; R9, e R^ representara hidrogénio, ou (c) R^ representa um radical aromático heterociclico, par-ticularmente piridil, tienil, piiTolil ou indolil, cada um opcionalmente substituído por halogánio, alquil inferior ou -V-Z como definido em (a); R2 representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ e R^ independentemente representam hidrogénio ou alquil inferior; ou (d) R^_ representa C^-Cy-cicloalquil; R£ representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquil inferior; ou (c-) à Metade -CR^R^R^ como um grupo único representa 9--fluorenil; R2 representa hidrogénio ou alquil inferior;ou (f) R-^ representa ou fenil ou C^-C^-cic loalqui 1 substituído por um substituinte -¥-Z no qual W representa alquileno inferior e Z representa hidroxi; R2 representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ e R^ independentemente representam hidrogénio ou alquil inferior; ou (g) R^ representa fenil substituído por -¥-Z, no qual ¥ representa alquileno inferior ou alquileno inferior e Z representa fenil ou C^-C^-cicloalquil; R0 representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquil inferior; ou (h) R^ representa C^-C^-cicloalquil substituído por um substituinte -¥-Z no qual W representa uma ligação directa ou alquileno inferior e Z representa carboxi ou carboxi

-5- \-V

\ derivatizado na forma de um ester ou amida farmaceutica-mente aceitável, ou substituída por um ou dois de alquil inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior ou alcoxi inferior, ou substituído por alquilenedioxi inferior no qual os dois átomos de oxigénio são ligados ao mesmo átomo de carbono ou a átomos de carbono adjacentes; representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ e R^ representara independentemente hidrogénio ou alquil inferior; ou (i) R·^ representa bicic loheptil opcionalaiente substituído por alquil inferior, bicicloheptenil opcionalmente substituído por alquil inferior ou adamantil, Rp representa hidrogénio ou alquil inferior, R^ e R^ representa independentemente hidrogénio ou alquil inferior; ou (j) R^ representa ciclohexenil ou ciclohexenil substituído pOTr' ‘ál^irrr inferior; representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ e R^ independentemente representa hidrogénio ou alquil inferior; ou (k) R^ representa tetrahidropiranil ou te tra-hidrotiopira-nil; R^ representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ e R^ representa independentemente hidrogénio ou alquil inferior; ou (2) em que o substituinte R representa um grupo no qual R2 representa hidrogénio ou alquil inferior; t representa o inteiro 3, 5 ou 6; e R, representa (a) C^-C^-cicloalquil opcionalmente substituído por a Iquil''inferior; (b) ciclohexenil opcionalmente substituído por alquil inferior; (c) bicicloheptil opcionalmente substituído por alquil -6-

inferior; (d) biciclohepotenil opcionalmente substituido por alquil inferior; (e) um radical heterociclico aromático, particularmente piridil, tienil, pirrolil ou indolil, cada um opcionalmente substituido por alquil inferior ou halogéneo; ou (f) fenil ou fenil substituido por halogéneo, alquil inferior, alcoxi inferior, trifluorometi1, ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, carbamoil, N-mono- ou N,N-di-al-quilcarbamoil inferior; ou (3) em que o substituinte R representa um grupo a I Ί +-* • · ·

/\/ \/ no qual A representa metileno, oxi ou tio, n representa zero ou um, q representa zero, um ou dois, e R^ representa hidrogénio, alquil inferior, alcoxi inferior, halogé-neo ou -W-Z no qual ¥ representa uma ligação directa, alque -nileno inferior, alquileno inferior, tio- alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior, e Z representa ciano, carboxi, carboxi derivatizado na forma de um ester ou carboxi derivatizado farraaceuticamente aceitável na forma de uma amida farmaceuticamente aceitável; e * representa hidrogénio ou alquil inferior; ou -7- -7-

<* (4) em que o substituinte R representa um grupo

no qual R^ representa fenil ou fenil substituído por um a três de alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alca-noiloxi inferior, halogéneo, benziloxi, halo-benziloxi ou trifluorometil; R2 representa hidrogénio ou alquil inferior R^ representa hidrogénio, alquil inferior ou hidroxi; R^ representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ representa alquil inferior; ou R^ e em conjunto representam um grupo -CIí - formando assim um anel ciclopropano em conjunto com os dois átomos de carbono adjacentes; seus deriva-dcrs' êst^rfíTs pré-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou nais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; e seus sais, processos para o fabrico de tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos; e o uso dos referidos compostos como agentes farmacêuticos para o fabrico de preparações farmacêuticas.

Os compostos do invento, de fórmula I, II, lia, III e IV e seus derivados, contendo todos a metade p-D-ribofuranosi1 ópticamente pura e são assim ópticamente activos. Além disso, os compostos do invento podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos dehtro do 2-substituinte (r na fórmula i).

Assim os compostos do invento podem existir na forma,de enantiémeros ou diastereaisómeros -8-

puros, ou suas misturas, os quais estão todos dentro do âmbito do invento.

As definições genéricas aqui usadas têm o significado seguinte dentro do âmbito do presente invento. O termo "inferior” referido acima e a seguir em ligaÇao com radicais ou compostos orgânicos respectivamente, define até 7 inclusive, preferivelmente ate h inclusive e vantajosamente um ou dois átomos de carbono.

Um grupo alquil inferior é de cadeia linear ou ramificada e contem preferivelraento 1 a b átomos de carbono, e representa por exemplo metil, etil, propil, butil ou vantajosamente metil. '' ~~ Um grupo alcoxi inferior é de cadeia linear ou ramificada e contem preferivelmente 1 a b átomos de carbono, e representa por metoxi, etoxi ou propoxi.

Alquileno inferior é alquilenc de cadeia linear ou ramificada, e contem preferivelmente 1 a ^ átomos de carbono, e representa por exemplo meti leno ou etileno.

Alquenileno inferior contem preferivelmente 2 a. k átomos de carbono e representa por exemplo etenileno ou propenileno. pil, ciclobutil preferivelmente cilopentil, ciclopentil, C^-Cy-cicloalquil e.g. ciclopro ciclobexil ou ciclohepti1, e ciclolaexil ou ciclopropil.

ou e.g. ciclopentil, ciclohexil. ciclohexi1 ^-cicloalqui cicloheptil, 1 representa preferivelment e

Halogéneo é preferivelmente cloro, mas pode também ser fluor, bromo ou iodo.

Cic loh.exeni 1 representa preferivelmente 1-ciclohexenil.

Cicloalquenil-alquil inferior representa preferivelmente 1-ciclohexenil-alquil inferior.

Biciclohepti1 opcionalmente substituído por alquil inferior representa preferivelmente biciclo /2.2.l/bepti1 alquil inferior substituído ou não substituído, tal como bormil, neobornil, isobornil, norho-nil, e.g. 2-norhonil, ou biciclo /3.1.l7hepti1 alquil inferior substituído ou não substituído, e.g. 6,6-dimetil--biciclo /3.1,1. yh.e-pt-2-il. O termo bornil 6 sinónimo com bornanil.

Bicicloheptenil opcionalmente substituído por alquil inferior representa preferivelmente biciclo /2.2.l7heptenil alquil inferior substituído ou não substituído, tal como norborn-5-en-2-i1, ou biciclo /3.1.l7heptenil, tal como 6,6-dimetilbiciclo /3.1.l7hept--2-en-2-il.

Adamantil representa preferível mente 1-adamantil.

Um radical aromático hetero- ciclico representa em particular piridil, tienil, pirrolil ou indoli1. \

-xo-

Piridii representa 2-, 3- ou 4-piridil, vantajosamente 2- ou 3-piridil.

Tienil representa 2- ou 3--tienil vantajosamente 2-tienil.

Indolil representa 2- ou 3--indoli1, vantajosamente 2-indolil.

Pirrolil representa 1-, 2-ou 3-pirrolil, vantajosaniente 1-pirrolil.

Tetrahidropiranil e tetra- hidrotiopiranil representa preferivelmente 4-tetrahidropi-ranil e 4-tetraiiidrotiopiranil, respectivarr.ente.

Um grupo alcoxicarbonil contem preferivelmente 1-4 átomos de carbono na porção alcoxi e^eprbsénta por exemplo metoxicarboni 1, propoxicarbonil, isopropoxicarbonil ou vantajosamente otoxicarboni1.

Um ácido alcanóico inferior representa preferivelmente um ácido C^-C^-alcanoico de cadeia linear ou ramificada, e.g. ácido acético, isobutirico ou pivalóico. Grupos alcanoil preferidos são os deles derivados .

Um ácido alcoxi inferior-alca-noico inferior representa preferivelmente um ácido alcoxi inferior-C^-C^-alcanóico, e.g. ácido 3-etoxi propiónico. Grupos alcoxi inferior-alcanoi1 o inferior preferidos são os deles derivados.

Um ácido arilcarboxilico representa preferivelmente acido benzóico, ácido benzoico -11-

“\ substituído por um a três entre alquil inferior, alcoxi inferior, halogóneo ou trifluorometi1; ácido 2-, 3- ou á--piridilcarboxilico ou ácido 2- ou 3-tienilcarboxilico. Grupos arilcarbor.il preferidos são os dele derivados.

Mono- e di-alquilcarbamoil inferior representa por exemplo N-metil-, χ-etil-, N,N--dimetil- e N,N-dietilcarbamoil.

Carboxi esterificado na forma de um ester farmaceuticainente aplicado representa vantajosamente um ester que pode ser convertivel por solvólise ou sob condições fisiológicas no ácido carboxilico livro, e.g. alcoxicarbonil inferior; alcoxicarboni1 inferior (amino, mono- ou di-alquilamino inferior)-substituido; alcoxicarbonil inferior carboxi substituído, e.g. alcoxicarbc nil inferior alfacarboxi-substituido; alcoxicarbonil infe-rior-alcoxi carbonil inferior substituído, e.g. alfa-al-cexicarfcumil inferior-alcoxicarbonil inferior substituído; aril-alcoxicarbonil inferior substituído, e.g. benziloxi-carbonil ou piridilmetoxicarboni1 opcionalmente substituidc especialmente (alquil inferior ou halo)-substituido, alcoxicarbonil inferior (hidroxi, alcanoiloxi inferior ou alcoxi inf erior )-substituido , e.g. pivaloi loxinic t oxic arb oni 1; alcoximetoxicarbonil inferior (hidroxi, alcanoiloxi inferior ou alcoxi inferior)-substituido; alcoxicarbonil inferior bicicloalcoxicarbonil-substituido, e.g. alcoxicarbonil inferior biciclo ^2.2.l7~heptiloxicarbonil substituido especialmente metoxicarbonil biciclo /2.2.l7-heptiloxicar-bonil-substituido tal como borniloxicarbonilmetoxicarbo-nil; 3-ftalidoxicarbonil; 3-ftahidroxicarbonil (alquil inferior, alcoxi inferior, halo)-substituido, alcoxicar-boniloxi inferior-alcoxicarbonil inferior, e.g. l-(meto-xi- ou etoxicarboniloxi)-etoxicarboni1, ariloxicarbonil, e.g. fenoxicarbonil ou fenoxicarboni1 vantajosamente substituido na posição orto por carboxi ou alcoxicarbonil in- -12-

ferior. Carboxi derivatizado na forma de um ester farma-ceuticamente aceitável é preferivelmente alcoxicarbonil inferior.

Carboxi derivatizado na forma de uma amida farmaceuticamente aceitável representa preferivelmente carbamoil, N-alquil carbamoil inferior ou N,N--di-alquilcarbamoi1 inferior.

Os derivados ester pro-droga farmaceuticamente acoitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável são particularmente esteres pró-droga que podem ser convertiveis por solvólise sob condições fisiológicas nos compostos de fórmula I tendo grupos hidroxi livres. Preferidos são os mono ésteres nos quais e esterificado o grupo 5-hidroxi do agrupamento ri-bosil.

Preferidos como os referidos esteres pró-droga farmacêuticamente aceitáveis são os esteres de ácido alcanóico inferior de cadeia linear ou ramificada, e.g., os esteres de acido acético, isobutirico ou pivaloico; esteres de acido alcoxi inforior-alcanóico inferior, e.g. esteres de ácido metoxiacético ou 3-etoxi-propiónico; esteres de ácido arilcarboxilico, e.g. esteres de ácido benzóico ou micotinico; esteres de ácido carbâmi-co e mono- ou di-alquilcarbâmico inferi cr (carbamatos), e.g. esteres de ácido N-mono- ou N,N- dietilcarbâmico ou N-mono- ou Ν,Ν-diraetilcarbâmico. Mais são os ésteres de ácido alcanói» inferior e ácido alcoxi-alcanóico inferior.

Preferidos são os referidos mono ésteres nos quais é esterificado o grupo 5-hidroxi do agrupamento ribosil. i -13- i -13-

Sais farmaceufcicamente aceita veis sao geralmente sais ácidos de adição, os quais são preferivelmente de ácidos orgânicos ou inorgânicos terapêut camente aceitáveis, tal como ácidos minerais fortes, por exemplo halogéneos, e.g. ácido clorídrico ou bromidrico; ácido sulfúrico, fosfórico ou nitrico; ácidos carboxilicos alifáticos ou aromáticos ou sulfónicos, e.g. ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, máli-co, tartárico, glucónico, nitrico, maleico, fumárico, piru-vico, fenilacético, benzóico, á-aminobenzóico, antranilico, 4-hidroxibenzóico, salicilico, 4-aminosalicilico, pamóico, nicotinico, metanossulfónico, etanossulfónico, hidroxieta-nossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, naftj lenossulfónico, sulfanilico ou ciclohexilsulfâmico; ou ácido ascórbico.

Formam-se sais farmaceutica- mente aceitáveis dos compostos do invento tendo um grupo carboxi livre formado com bases farmaceuticamento aceitáveis, tal como metal alcalino, metal alcalino terroso, hidróxidos de cobre ou zinco, amónia, di- ou tri-(alquil ou hidroxialqui1)-inferior aminas, aminas monociclicas ou alquileno-diaminas, e são e.g. os sais de sódio, potássio, magnésio, cálcio, amónio, mono- di- ou tri-(motil, etil ou hidroxietil)amina ou tris-(hidroximeti 1)-meti lamina.

Com o fim de isolar ou purificar é também possível usar sais farinaceuticamente aceitáveis. Somente usamos, no entanto, terapeuticamente os iões não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, e estes são portanto os preferidos.

Os compostos do invento exibem propriedades farmacológicas valiosas. Particularmente, eles são ligantes receptor adenosina-2(a-2) efectivas os quais são úteis nos mamiferos incluindo o homem como ago-

-ik- nistas selectivos adenosina-2 (a-2).

As referidas propriedades vantajosas tornam os compostos do invento úteis no tratamento de condições em mamíferos sensíveis à actridade do agonists. adenosina-2, e.g. desordens cardiovasculares tal como hipertensão, trombose e arterosclerose.

Os compostos do invento são activos no estado actual da arte dos sistemas de testes in vitro e in vivo, indicativo da actividade agoiista ade-nosina selectiva em mamíferos.

As propriedades acima citadas são demonstráveis nos testes in vitro e in vivo, usando vantajosamente mamíferos, e.g. ratos, caês, macacos, ou seus orgãos, isolados, tecidos e preparações. Os referidos compostos podem ser aplicados na forma de soluções in. vjtyg,_e.g. preferivelmente soluções aquosas, e in vivo ou enteralmente ou parenteralmente vantajosamente oralmente ou intravenosamente, e.g. dentro de cápsulas de gelatina, como suspensões de amido ou em soluções aquosas. A dosagem -5 in vitro pode variar entre as concentrações cerca de 10 -9 molar e 10 molar. A dosagem in vivo pode variar entre cerca de 0,001 e 25 mg/kg/dia, preferivelmente entre cerca de 0,0025 e 10 mg/kg/dia dependendo do composto e da via de administração.

As propriedades ligantes do receptor adenosina-2 (A-2), indicativas da actividade ago-nista do receptor adenosina-2 dos compostos do invento são determinados in vitro, e.g. por determinação da sua capacidade para inibir a ligação especifica da 11-5'-N-

O -etilcarboxamidoadenosina ("íI-NECA), e.g. essencialmente como descrito por R.F. Druns et al., Mol. Pharmaco 1. 29 331 (l98ú), em preparações de membranas estriadas do cor- -15-

po estriado de ratos macho Sprague-Dawley. A concentração de um composto particular necessário para deslocar a liíga- o ção especifica de JII-NECA ^ mM é determinada na presença de ciclopentiladenosina.

As propriedades de ligação do receptor adenosina-1 (A-l) dos compostos do invento indicativos da actividade agonista do receptor adenosina-1 são determinadas, e.g. essencialmente de acordo com R.F Bruns et al. , in Proc. Acad. Sei. U. S.A. 72* 55^7 (1980), para determinar a sua capacidade para inibir a ligação espoei- q q fica de "'H-ciclohexiladenosina (JH-CIIA) em preparações de membrana do cérebro de ratos macho Sprague-Davrley. Determina-se a concentração de um composto particular necessá- 3 ria para deslocar a ligaçao especifica de H-CHA 1 raM. A seloctividade para o receptor adenosina-2 (a-2) pode ser obtida por comparação da potência relativa nos dois ensaios receptor adenosina.

Indicativo da actividade agonista adenosina-2 in vivo, a actividade hipotensiva dos compostos do invento bem como o seu efeito no ritmo cardia co pode ser medido em ratos normotensivos ou hipertensivos espontâneas por administração intravenosa ou oral. 0 efeito do abaixamento da tensão arterial por administração intravenosa é preferivelmente determinada no rato normotensivo. A actividade hipotensiva no rato hipertensivo espontâneo e determinada como sabido na arte, preferivelmente por administração ora.l. A actividade antitrombótica -16

pode ser demonstrada e.g. por medição da inibição da agregação de lamelas induzidas por colagénio.

Os compostos do invento são agonistas adenosina-2 selectivos e baixam efectivamente a tensão arterial sem qualquer efeito significante sobre o ritmo cardíaco.

Compostos ilustrativos do

— R invento demonstram um tão baixo como 5x10 M no ensaio de ligação in vitro do receptor adenosina-2 e baixa a tensão arterial no rato liipertensivo espontâneo numa dose tão baixa como cerca de 1 mg/lcg p.o. Todos eles demonstram actividade indicativa in vitro até cerca de 100 vezes maior potência no receptor A-2 do que no receptor A-l. ..... _____ Preferidos são os compostos de formula I, (l) em que o substituinte R representa um grupo -N—CH2—

no qual (a) R^ representa fenil substituído por um substituinte -V-Z no qual V.r representa uma ligação directa, alquenileno inferior, alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, car-bamoil, N-alquilcarbamoil inferior ou N,N-di-alquil carba-moil inferior; R£ representa hidrogénio ou alquil inferior, -17-

R^ e representa indepenclentemente hidrogénio ou alquil inferior; ou (b) representa fenil ou fenil substituído por ura ou dois entre alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alca-noiloxi inferior, halogéneo, benziloxi ou trifluororaeti1, R,, representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ representa hidrogénio, alquil inferior, fenil ou hidroxi, e representa hidrogénio ou alquil inferior e com a condição de que R-, não representa hidrogénio so ambos R^ e R^ representam hidrogénio; ou (b') R^ representa fenil substituído por ura ou dois alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogénio, benziloxi ou trifluorometi 1; R^, R-j e R^ representa hidrogénio; ou (c) R^ representa piridil, tienil ou indo li 1, cada ura não sirbstitrrrTcTo ou substituído por halogéneo, alquil inferior —W—Z como definido sob (a); R2 representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ e representam independentenente hidrogénio ou alquil inferior; ou (d) R^ representa C^-C^-cic loalquil; R2» R-j e R^ representa hidrogénio; ou (e) a metade -CR^R^R^ como ura sé grupo representa 9-fluo-renil; R2 representa hidrogénio ou alquil inferior; ou (f) R^ representa fenil substituído por -T.v-Z no qual V representa alquileno inferior e Z representa hidroxi; R2, R^ e R^ representam hidrogénio; ou

(g) R^ representa fenil substituído por -V-Z no qual T.v representa alquileno inferior ou alquelineno inferior e Z

representa fenil ou C^-C^-cicloalqui1; ^2» ^3 e representa hidrogénio; ou (h) R^ representa C^-C^-cicloalqui! substituído por um substituinte -II-Z no qual M representa alquileno inferior e Z representa carboxi ou alcoxicarboni1 inferior ou substituído por C j_~C2~a Iquilenedioxi no qual os dois átomos de oxigénio estão ligados ao mesmo átomo de carbono; Rp , R^ e R^ representam hidrogénio; ou (i) R^ representa bicicloheptil o qual é não substituído ou substituído por alquil inferior, biciclolieptenil o qual é não substituído ou substituído por alquil inferior, ou adamantil; R0, o R^ representa hidrogénio; ou (j) R^ representa ciclohexeni1; R^f R^ e R^ representa hidrogénio; ou ('£)' R^''representa tetrahidropiranil ou tetrahidrotiopiranil R0, R^ e R^ representa hidrogénio; ou (2) em que o substituinte R representa um grupo

no qual R^ 3,^,5 ou representa hidrogénio; t representa o inteiro 6; e representa C^-C^-cicloalqui1 ou fenil; ou -19-(3) em que ο \

substituinte R representa um grupo

R a no qual A representa metileno, oxi ou tio, n representa zero ou um, e representa hidrogénio, alquil inferior, alcoxi inferior ou halogénio; ou (4) em que o substituinte R representa um grupo

no qual R^ representa fenil ou fenil substituído por um ou dois entre alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi, halo-benziloxi ou trifluorometil; R e Hl representa hidrogénio, R re- , H 3 e seus presenta hidrogénio, alquil inferior ou hidroxi, Rr representa alquil inferior, ou R^ e R^ em conjunto representam um grupo -CH^- formando assim um anel ciclopropano em conjunto com os dois átomos de carbono adjacentes, sais.

Uma execução particular do

presente invento é dada pelos compostos de fórmula II

ijíHo/\ (II)

(a) em que R^ representa fenil substituído por um substi-tuinfce -V-Z no qual ¥ representa uma ligação directa, al-quenileno inferior, alquileno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, ou carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um ester ou amida farmaceuticamente aceitável; R^ representa hidrogénio ou·«-erlqui 1 inferior; R^ e R^ representa independentemente hidrogénio ou alquil inferior; seus esteres pró-drog derivativos farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis; ou (b) em que R^ representa fenil ou fenil substituído por um a três entre alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi ou trifluorome-til; R^ representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ representa hidrogénio, alquil inferior, fenil ou fenil substituído como definido para R^, ou hidroxi, e R^ representa hidrogénio ou alquil inferior, com a condição de que R^ não representa hidrogénio se ambos R^ e R^ representarem hidrogénio; seus derivados ester pró-droga farmacêuticamente acoitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi li- -21-

vres são esterificados na forna de um ester farmacêutica mente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis; ou (b') R^ representa fenil substituído por um a três entre alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogenio, benziloxi ou trifluorometi 1; R^, R^ e R^ representa hidrogénio, seus derivados ester pró-droga farmacêuticaniente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester far-maceuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamonte aceitáveis; ou (c) ein que R^ representa um radical aromático heteroci-clico, particularmente piridil, tienil, pirrolil ou indolil cada um opcionalmente substituído por halogéneo, alquil inferior ou -V-Z como definido em (a); R£ representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquil inferior, seus derivados ester pró-droga farmaceuticamente aceitáveis nas quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável, e seus sais farmacêuticamente aceitáveis, ou (d) em que R^ representa C^-C^-cicloalquil, R9 representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquil inferior; seus derivados ester pró-droga farmaceuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável, e seus sais farmacêuticamente aceitável; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ou - 9 ο _

“Λ (e) era que a metade -CR-jR^R^ como ura grupo simples representa 9-ίΊ^οΓθηϋ; R0 represei; ta hidrogénio ou alquil inferior; seus derivados estor pró-droga farmaceuticamente aceitáveis nos quais um ou raais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ou (f) em que R^ representa ou fenil ou C--C^-eicloalquil substituído por um substituinte -W-Z no qual W representa alquileno inferior e Z representa hidroxi; RQ representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ e R^ representara independentemente hidrogénio ou alquil inferior; seus derivados ester pró-droga farmaceuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ou (*> em.-que- R^ representa fenil substituído por -V-Z, no qual W representa alquileno inferior ou alquenileno inferior e Z representa fenil ou C~-C ,-,-cic loalqni 1; R0 representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ e R^ representan independentemente hidrogénio ou alquil inferior, seus derivados ester pró-droga farmaceuticamente aceitáveis nos quais ura ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; e sous sais farmaceuticamente aceitáveis; ou (h) em que R^ representa C^-Cy-cicloalqui1 substituído por um substituinte -Ί/-Ζ no qual W representa uma ligação di-recta ou alqueleno inferior e Z representa carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um ester ou amida farmacêuticamente aceitável, ou substituído por um ou dois entre alquil inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior ou alcoxi inferior, ou substituído por alquilenedioxi inferior nos λ

-23- quais os dois átomos de oxigénio estão ligados ao nicsoo átomo de carbono ou a átomos de carbono adjacentes; R0 representa hidrogénio ou alquil inferior; e representam independentemente hidrogénio ou alquil inferior; seus derivados ester pro-droga faTmaceuticamento aceitáveis, nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são es-terificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável o seus sais farmaceuticamente acoitáveis; ou (i) em que representa bicicloheptil opcionalmente substituído por alquil inferior, biciclohepetenil opcionalmente substituído por alquil inferior, ou adamantilo; R^ representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquil inferior; seus derivados ester pró-droga farmaceuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são este-rificados na forma de um ester farmaceuticamente acoitá-ye.1.;'. e,-*e«s sais farmaceuticamente acoitáveis; ou (j) em que R^ representa ciclohexenil ou ciclohexeni1 substituído por alquil inferior; R^ representa hidrogénio ou alquil inferior, R^ e R^ independentemente representam hidrogénio ou alquil inferior, seus derivados ester pro-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmacêuticamente aceitável; e seus sais farmaceuti-camente aceitá\'eis; ou (lc) em que R^ representa tetrahidropirani1 ou tetrahidro--tiopiranil; R^ representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ e Rjj representam independentemente hidrogénio ou alquil inferior; seus derivados ester pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente acei- -2k-

tável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Outra execução particular do presente invento é dada pelos compostos de fórmula lia

HO OH em que RQ representa hidrogénio ou alquil inferior; t representa o inteiro 3» 5 ou 6; e representa (a) C^-C^-cicloalquil opcionalmente substituído por alquil inferior; (b) cicloliexeni 1 opcionalmente substituido por alquil inferior; (c) bicicloheptil opcionalmente substituido por alquil inferior; (d) bicicloheptenil opcionalmente substituido por alquil inferior; (e) um radical heterociclico aromático particularmente pi-ridil, tienil, pirrolil ou indolil, cada um opcionalmente substituido por alquil inferior ou halogoneo; ou (f) fenil ou fenil substituido por halogénio, alquil infe- >» -25-

rior, alcoxi inferior, trifluoronetil, ciano, carboxi, al-coxicarbonil inferior, carbanoil, N-mono- ou M ,Λ'-dx-alqui 1-carbamoil inferior; seus derivados ester pró-droga farma-ceuticamente aceitáveis nos quais urn ou mais grupos hidroxi livres são es k cr'.ficados na forma de um ester far-maceuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente acoitaveis.

Outra execução particular do presente invento é dada pelos compostos de fórmula Ilb

IjJH? /\ H0H = Cn / \ / / I \j-- (Ilb) \ /

f5 t3 -CH-C-R] HO"

OH em que R^ representa fenil ou fenil substituído por um a três entre alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, al-canoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi, halo-benziloxi ou trifluorometil; R,, representa hidrogénio ou alquil inferior; representa hidrogénio, alquil inferior ou hidroxi; R^ representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ representa alquil inferior; ou R^ e R^, em conjunto representam um grupo -CHg- formando assim um anel ciclopropano em conjunto com os dois átomos de carbono adjacentes, seus derivados ester pró-droga farmaceuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester fdXmaceuticamente aceitável; e seus

'V -26- «I \ t ί Λ sais farmaceuticamcnte aceitáveis.

Outra execução particular do presente invento é dada pelos compostos de formula III

(III) em que A representa metileno, oxi ou tio, n representa zero ou um, q representa zero, um ou dois, e Ra representa hidrogénio, alquil inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou -Iv-Z no qual \I representa uma ligação dirocta, alqueni-leno inferior, alquileno inferior, tio-alquilono inferior ou oxi-alquileno inferior, e Z representa ciano, carboxi, carboxi derivatizado na forma do um ester ou carboxi de-rivatizado farmacêuticaraente aceitável na forma de uma amida farmacêuticamente aceitável; e R^ 1 representa hidrogénio ou alquil inferior; seus derivados ester pré-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamcnte aceitáveis.

Como para os compostos representados pela fórmula II, as execuções preferidas relacionadas com os compostos de fórmula II em que R^ e R^ representam hidrogénio; R3 representa hidrogénio ou alquil inferior; e R^ representà:

fenil substituído por um substituinte -V-Z no qual W i'e-presenta uma ligaçao directa, alquenileno inferior, alqui-leno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, carboxi ou carboxi derivati-zado na forma de um ester ou amida farmacêuticamente acei-táve1. C^-C^-cicloalqui1, C^-C^-ci-cloalquil substituído por um substituinte -V-Z no qual V representa uma ligação directa ou alquileno inferior e Z representa carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um ester ou amida farmacêuticamente aceitável, ou C-- 5 -Cy-cicloalqui1 substituido por um ou dois entre alquil inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior ou alcoxi inferior ou substituido por alquilenedioxi no qual os dois átomos de oxigénio estão ligados ao mesmo átomo de carbono ou sobre átomos de carbono adjacentes, bicicloheptil opcionalmente substituido por alquil inferior, bicicloheptenil opcionalmente substituido por alquil inferior, adamantil, ciclohexenil opcionalmente substituido por alquil inferior, tetrahidropirani1 ou tetrahidrotiopiranil; seus derivados ester pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são estorifiçados na forma de um ester farmacêuticamente aceitável; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Uma execução preferida do invento que diz respeito aos compostos de formula II citados em (a) envolve os compostos de fórmula II em que representa fenil monosubstituido por um substituinte -U-Z no qual W representa uma ligação directa, C^-Cbf-alquileno, tio- C^-C^-alquileno ou oxi-C^-C^-alquileno, e Z represente ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, carbamoil, N-raono-ou Im ,N-di-alquilearbamoil inferior; R^ e R^ independentemente representam hidrogénio ou Cχ-C^-alquil; R^ representa hidrogénio; seus derivados ester pró-droga farmacêutica- -28- Λ \ mente aceitáveis nos quais um ou mais grupos liidroxi li-vres são esterifiçados na forna de uni estor pro-droga maceuticamente aceitável; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Ainda mais preferidos são os referidos compostos de fórmula II em que V representa -C^-alquileno ou oxi-Cj-C^-alquileno no qual cada um do anel fenil e Z são separados por uma cadeia de dois ou três átomos; esteres pro-droga farmaceuticamente aceitáveis como acima citados; e seus sais farmaceuticamente aceit ávois.

Particularmente preferidos são os referidos compostos do fórmula II em que V representa etileno, propileno, oximetileno ou oxietilèno; esteres pró-droga farmaceuticamente aceitáveis como acima citados; e seus sais farmaceuticamente acoitáveis.

Particularmente preferidos são os compostos de fórmula IV

(IV) -29- u em que R? e R^ representam independentemonte hidrogénio ou C .^-C^-alquil; p representa o inteiro 1 ou 2; Z representa carboxi, alcoxicarbonil inferior, carbamoil, N-mono- ou Ν,Ν-di-alquilcarbamoil inferior, o além disso fenil; seus derivados ester pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou inais grupos hidroxi livres são estorificados na forma de um seu ester pró-droga farmacêuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Ainda preferidos são os referidos compostos de fórmula IV em que e R^ representam independentemente hidrogénio, metil ou etil; p representa o inteiro 2, e Z representa carboxi ou alcoxicarbonil inferior; esteres pró-droga farmacêuticamente aceitáveis como acima citado; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis Mais preferidos são os referidos compostos em que R£ o R^ representam hidrogénio e Z representa carboxi ou alcoxicarbonil inferior.

Ainda preferidos são os referidos compostos de fórmula IV em que e R^ representam independentemente hidrogénio, metil, ou etil, p representa o inteiro 1, e Z representa carboxi ou alcoxicarbonil inferior; esteres pró-droga farmacêuticamente aceitáveis como acima citado; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis. Mais preferidos são os referidos compostos em que

R 3 e R. representam hidrogénio e Z representa carboxi ou alcoxicarbonil inferior.

Uma execução preferida relacionada com os compostos de fórmula II acima citada em (b) envolve os compostos de fórmula II em que R^ representa fenil ou fenil mono- ou disubstituido- ou fenil ou fonil mono substituído- por alquil inferior, alcoxi infe-

rior, benziloxi ou halogeneo; R^ e R^ independentemontc representa hidrogénio ou C^-Cj^-alquil; e R^ representa C^-C^-alquil ou hidroxi; seus derivados ester pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester far-maceuticamente aceitável; e seus sais farniacêuticamente aceitável. Preferidos são os referidos compostos em que R2 representa hidrogénio ou metil; R^ representa metil ou hidroxi; e R/j representa hidrogénio.

Também preferidos são os compostos de fórmula XX em que R^ representa fenil ou fenil mono- ou dissubstituido por alquil inferior, alcoxi inferior, benziloxi ou halogéneo; R2 representa hidrogénio; R^ representa hidroxi; R4 representa hidrogénio ou metil; seus derivados ester pró-droga farmaceuticamente acoitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterif içados na forma de um ester farmacêuticamento aceitável e—Jshus*—s^Tis farmacêuticamente aceitáveis.

Outra execução preferida relacionada com os compostos de fórmula II acima citada em (b) envolve os compostos de fórmula II em que R^ representa fenil ou fenil mono- ou disubstituido- ou fenil ou fenil monosubstituido- por alquil inferior, alcoxi inferior ou halogéneo; R0 representa metil; R3 e R^ independentemente representam hidrogénio ou C^-C^-alquil; seus derivados ester pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmacêuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis. Preferidos são os referidos compostos em que R2 representa metil; e R^ e R^ representam hidrogénio. nada com os

Uma execução preferida compostos de fórmula II citados em (b’) relacic- acima ) -31-

envolve os compostos de fórmula II em que representa fenil mono - ou disubstituido por alquil inferior, alcoxi inferior, benziloxi ou halogéneo; R2, R^ e representam hidrogénio; seus derivados esteres pró-droga farmaceuti-camente aceitável nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um estcr farmaceutica-mente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Uma execução preferida diz respeito aos compostos de formula II acima citados em (c) envolve os compostos de fórmula II em que R^ representa 2-piridil ou 2-tienil; R2 representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ e representa hidrogénio; seus derivados oster pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na fonna de um ester farmacêuticamente aceitável, e seus sais farmacêuticamente aceitáveis. ............. Uma execução preferida diz respeito aos compostos de fórmula II acima citados em (d) envolve os compostos de fórmula II em que R^ representa ciclohexil ou ciclopentil; R2 e R^ representam hidrogénio; R^ representa hidrogénio ou C^-C^-alqui1; seus derivados ester pró-droga farmaceuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifi-cados na forma de um ester farmacêuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticarnente acoitáveis. Preferidos são os referidos compostos em que R^ representa ciclohexil.

As execuções preferidas dizem respeito aos compostos de fórmula II citados em (a) e (c) até (lc), envolvem compostos em que R2, R^ e R^ representam hidrogénio.

Também preferidos são os compostos de fórmula lia em que R2 representa hidrogénio, e os compostos de fórmula IV em que drosénio. e representam hi-

Uraa execução preferida dos compostos de fórmula III, diz respeito aos compostos de fórmula III em que n representa o inteiro 1; q ó zero; A represente, uma ligação directa, metileno, oxi ou tio; R representa cl hidrogénio, alnuil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ha-logeneo, ou -W-Z em que W representa uma ligação directa, C^-C^-alquileno, tio-C^-C^-alquileno ou oxi-C^-C^-alquile-no, e Z representa ciano, carboxi, alcoxicarboni1 inferior, carbamoil, N-mono- ou Ν,Ν-di-alquilcarbamoil inferior; ' representa hidrogénio; seus derivados oster pro-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester far-macouticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente acoitáveis.

Preferidos são os referidos compostos de fórmula III em que R e R ' representam hi-drogónio; n, q e A têm significado como acima definido; seus derivados oster pro-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são este-rificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Nos referidos compostos de fórmula III, o 2-substituinte de estrutura parcial (3) correspondente a R na fórmula I, repeesenta preferivelmente 1,2,3,^-tetrahidro-2-naftil amino, 2-indanilamino, 3, it-dihidro-2H-/"l_7-benzopirano-3-ilamino ou 3,4-dihi-dro-2H-/~l_7-benzotiopirano-3-ilamino, ou qualquer dos referidos grupos substituídos na porção benzo por alquil inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou -1/-Z como acima definido. -33- -33-

·&+*

Uma execução preferida dos compostos de fórmula Ilb diz respeito aos compostos de fórmula Ilb em que representa fenil ou fenil substituído por um a três entre alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi-halo--benziloxi ou trifluorometi 1, R^ e R^ representa hidroge-nio; R^ representa hidrogénio ou hidroxi; ou R^ e R^ em conjunto representam um grupo -CI^- formando assim um anel ciclopropano em conjunto com os dois átomos de carbono adjacentes; e seus sais farniacêuticamcnte aceitáveis.

Em geral, os compostos do invento, e.g. de fórmula I, IX, lia, Ilb, III e IV, tendo um substituinte livre ribofurasonil, i.e., em que nenhum dos grupos hidroxi ribofurasonil é esterificado como uma pró-droga, forma uma execução particular do invento.

Acima de todos preferem-so os cXTiãpósfõs de fórmula I descritos nos exemplos e seus sais farmacêuticamcnte aceitáveis.

Os compostos do invento, i.e. do fórmula I e os seus derivados aqui citados, são e.g., preparados por um processo o qual compreendo a condensação de um composto de fórmula V hoh2c \

IjíH 2 /\I f \/\ (V) HO" ΌΗ -3*»-

em que Y representa un grupo de libertação, cor.i uma amina de fórmula VI

(VI) em que Ιϊχ, Rp) R^ e R^ têm o significado como acima definido, ou com uma amina de fórmula Via

Rb-(CH2)t-NHR2 (Via)

em 'Tjiié' R£7~ t e R0 têm o significado como acima definido, ou com uma amina do f órmula VII .(CH2) -NHR, ’ (VII) sy/ q v\A»„ em que Λ, n, q, Ra e R'2 têm ° significado como acima definido, ou com uma amina de formula VXb

NHR2 (VIb) em que R^, R2, R^, R^ e R^ tem o significado como acima de-finido, e conforme necessário, protegendo temporariamente qualquer grupo(s) reactivo interferente nos materiais de partida e a seguir removendo subsequentem.ente os gx'upos de protecção para obtermos um composto resultante de formula I; e, se o desejarmos conversão de um composto resultante de fórmula I noutro composto do invento, o se o desejarmos conversão de um composto livre resultante num sal ou um sal resultante num composto livre ou noutro sal, e se necessário separação de qualquer mistura de diasfcereoisómeros obtidos nos isómeros simples.

Um grupo de libertação no processo anterior ó nucleofilico o representa especialmente halo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, sulfoniloxi alifáti-cainente ou aromáticamente substituído, por exemplo metilsul-foniloxi ou 4-metilfenilsulfoniloxi (tosiloxi) ou tio alifá-ticamente substituído, por exemplo alquiltio inferior tal corna-meti-ltio.

Na preparação dos esteres far maceuticamente aceitáveis dos ácidos carboxilicos aqui citados, usamos os derivados funcionais reactivos dos ácidos car boxilicos e tal representa, por exemplo, anidridos, ácidos halogeneos, ácidos azidas, esteres alquil inferiore seus esteres activados. Anidridos mistos são preferivelmente tais como os de ácido piválico, ou um semi-ester alquil (etil, isobutil) inferior de ácido carbónico; ácidos halogeneos são por exemplo cloretos ou brometos; esteres activados são por exemplo esteres succinimida, ftalimido ou 4-nitrofeni1; esteres alquil inferior são por exemplo os esteres metil ou etil.

Nos compostos do partida e intermediários que são convertidos nos compostos do invento numa maneira aqui descrita, os grupos funcionais presentes, -36- -36-

tal como amino e hidroxi, são opcionalmente protegidos por grupos de protecção convencionais que são vulagres na quirai-ca prganica preparativa. Os grupos amino e hidroxi protegidos sao os que podem ser convertidos sob condições suaves nos grupos amino livre e hidroxi sem que a estrutura molecular seja destruída ou reacções secundárias tomem lugar.

Grupos de protecção bem conhecidos que satisfazem estas condições e sua introdução e remoção são descritos, por exemplo em J. F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plonum Press, London, New York 1973» e T.V. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley New York 198^.

Por exemplo, um grupo hidroxi pode ser protegido na forma de esteres, e.g. como derivados acil tal como o alcanoil inferior, benzoil, benziloxi-carbonil ou derivado alcoxicarboni1 inferior, ou tal grupo hid,toxiser protegido na forma de éteres , e.g. como o alquil inferior, 2-tienil, 2-tetraliidropiranil, tritil ou derivado benzil.

Grupos hidroxi em átomos do carbono adjacentes podem também ser protegidos e.g. na forma de cetais ou acetais, tal como alquilideno inferior e.g. isopropilideno, benzilideno ou cicloalquilideno de 5- ou 6--membros e.g. derivados ciclopentilideno ou ciclohexilideno.

Num composto resultante protegido de fórmula I ou intermediário, no qual um ou mais dos grupos fundionais sao protegidos, os grupos funcionais protegidos, o,g, grupos hidroxi, podem ser libertados numa maneira conhecida por si, e.g. por meio de solvólise, especialmente hidrólise com ácido, ou por hidrogenólise. -37- -37-

\ A preparação dos compostos do invento a qual envolve o deslocamento de um jrupo de libertação Y (e.g. cloro) num composto de fórmula I ou um seu derivado protegido por uma amina de fórmula VI, Via ou VII ó preferivelmente efectuada a temperatura elevada, e.g. a uma temperatura variando entre cerca de 75 a 150?C, com um excesso da amina, na ausência ou presença de um solvente particularmente num solvente polar tal como dimetilformami-da ou álcool isoamilico, ou sob pressão elevada, opcionalmente na presença de uma base tal como amina terciária, e.g. trietialamina, ou e.g. carbonato de potássio.

Os materiais de partida de fórmula V, e.g. 2-cloro-adenosina, são conhecidos na arte.

Os materiais de partida de fórmula VI, Via, VIb e VII ou são conhecidos na arte, ou são preparados usando métodos conhecidos na arte, o/ou como descrito e exemplificado a seguir.

Por exemplo, as aminas de partida de fórmula VIb para a preparação de compostos de fórmula Ilb em que e R- em conjunto representam -CII0-nomeadamente as correspondentes ciclopropilaminas substituídas ou são conhecidas ou podem ser preparadas e.g. por degra dação de Cartius dos ácidos ciclopropanocarboxilico substituídos correspondentes ou por rearranjo de Beckmann das ci clopropil cetoximas substituídas correspondentes.

Os compostos do invento ou intermediários que as originam, podem ser convertidos noutros compostos do invento ou intermediários correspondentes usando metodologia quimica conhecida na arte, e como ilustrado aqui. -38-

A conversão cios compostos de fórmula I contendo grupos hidroxi livres nos sous derivados ester pode ser efectuada por condensação com ura ácido carbo:;±lico correspondente, vantajosamenfce como um seu derivado funcional reactivo, de acordo com processos de acila-ção (es t crif icação ) bem conhecidos na arte. Por exemplo, um anidrido de ácido carboxilico apropriado tal como ani-drido acético é condensado com um composto de fórmula I na presença de uma base apropriada, e,g, piridina, trietil-araina ou ^-(dimetilamino)-piridina, num solvente inerte tal como acetonitri lo.

Os compostos de fórmula II, em que representa fenil ou cicloalquil cada um substituico por alcoxicarbonil inferior ou alcoxicarboni1 inferior-al-quil inferior, podem ser convertidos noutros compostos de fórmula II, em que R^ representa fenil ou cicloalquil cada um substituído por hidroxi-alqui1 inferior, por redução, e.'ff; com liidreto de aluminio e li tio.

As reacções acima mencionadas são efectuadas de acordo com os métodos padrão, na presença ou ausência de diluentes, preferivelmente tal que sejam inertes aos reagentes e são solventes portanto, de catali-zadores, agentes de condensação ou referidos outros agentes respectivamente e/ou atmosferas inertes, a baixas temperaturas, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas preferivelmente próximo do ponto de ebulição dos solventes usados, e à pressão atmosférica ou superatmosférica. 0 invento inclui ainda qualquer variante dospresent® processo^ nos quais um produto intermediário obtenivel em qualquer etapa é usado como material de partida e as etapas restantes são efectuadas, ou nos quais os materiais de partida são formadas sob as condições da reacção, ou nas quais os componentes da reacção sao usados na forma dos seus sais ou antípodas ópticamente puros. Sempre que desejável, os processos anteriores são efectuados após proteger primeiro apropriadamente quaisquer grupos funcionais reactivos potencialmente interferentes, como aqui ilustrado.

Vantajosamente, os materiais de partida devem ser usados nas referidas reacções que levan à formação dos compostos acima indicados, como os sendo os preferidos. 0 invento também diz respeito a novos materiais de partida o processos para o seu fabrico.

Dependendo da escolha dos materiais de partida e métodos, os novos compostos podem estar na forma de isómeros, por exemplo corno diastereóraoros corro isónieros ópticos (antípodas) , ou como suas misturas.

No caso de obtermos misturas diastereoméricas dos compostos anteriores ou intermodiários estas podem ser separadas nos isómeros racómicos simples ou ópticamente activos por métodos conhecidos por eles próprios, e,g, por destilação fraccionada, cristalização ou cromat ografia.

Quaisquer intermediários rã- cómicos podem ser decompostos nos antípodas ópticos, por exemplo, por separação dos sais diastoreoracricos formados a partir de ácidos ou bases ópticamente activos. por

Quaisquer intermediários básicos podem ser decompostos nos antípodas ópticos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoméricos, e.g.

Λ -4ο- cristalização fraccionada dos sais d- ou 1-(tartarato, di-benzoiltartarato, mandelato ou canforsulfonato ).

Vantajos amonte, os antioodas mais activos dos compostos deste invento são isolados.

Finalmente, os compostos do invento ou são obtidos na forma livre, ou como um seu sal. Por exemplo, qualquer base livre resultante pode ser convertida num sal ácido de adição correspondente, preferivelmente com o uso de uma preparação de permutação ácida ou aniónica farmacêuticamente aceitável, ou sais resultantes podem ser convertidos nas bases livres correspondentes, por exemplo, com o uso de uma base mais forte, tal como hidróxido metálico ou de amónio, ou qualquer sal básico, e.g. um hidróxido ou carbonato de metal alcalino, ou numa preparação de permutação catiónica. Estes ou outros sais, por exemplo, os picratos, podem também ser usados para purificação das bases obtidas; as bases são a seguir primeiro convertidas em sais. Tendo em vidta a velação apertada entre os compostos livres e os compostos na forma dos seus sais, sempre que um composto é referido neste contexto, subentende-se também um sal correspondente, desde que tal seja possível ou apropriado sob as circunstâncias.

Os compostos, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hi-dratos, ou inclui outros solventes usados para a cristalização. 0 presente invento também diz respeito ao uso dos compostos do invento para a preparação de composições farmacêuticas, especialmento composições farmacêuticas tendo actividade selectiva agonista adenosi-na-2 os quais podem ser usados para o tratamento de e.g. ι ’Ί -kl-

condições cardiovasculares, tal como hipertensão, trombose c arterosclerose.

As composições farmacêuticas de acordo com o invento são as apropriadas para administração entreral, tal como oral ou rectal, transdermal e paren-toral, a mamiferos, incluindo o homem, para o tratamento de doenças responsáveis pela actividade agonista adenosina--2, tal como hipertensão, compreendendo uma quantidade estimulante efectiva adenosina-2 de um composto do invento, sozinho ou em combinação com um ou mais suportes farmacêuticos apropriados.

Os compostos farmacolégicamen-te activos do invento são incorporados nas composições farmacêuticas compreendendo uma sua quantidade efectiva em conjunção ou mistura com excipiontes ou suportes apropriados para aplicação cnteral ou parenteral. Proferidas são as pastilhas e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo em conjunto com: a) diluentos, o.g. lactose, dextroso, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, e.g. silica, talco,ácido esteárico, seus sais de magnésio ou cálcio e/ou polictileno glicol, para pastilhas também c) ligantes, e.g. silicato de aluminio, magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, meti Icelulose, carboximoti1-celulose de sodio e/ou polivinilpirrolidona; se o desejarmos , d) desintegrantes, e.g. amidos, agar, ácido alginico ou seu sal de sédio, ou misturas efervescentes; e/ou --12-

e) absorventes, corantes, fragrantes e adoçadores. As composições injec táveis são preforivolmento soluções ou suspensões isotónicas aquosas, e os supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordas .

As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tal como agentes preservantes, estabilizadores da humidificação ou emulsionantes, soluções promotoras, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, as composições podem também conter outras substâncias terapêuticamento valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com a agitação convencional, métodos de granulação ou revos timento, respectivamente e contêm cerca de 0,1 a 75£, preferivelmente cerca de 1 a 5θ£, do ingrediente activo. , _____ Formulações apropriadas para aplicação transdermal incluem uma quantidade efectiva de um composto do invento com suporte. Suportes vantajosos incluem solventes absorvíveis farmacológicamente aceitáveis para ajudar a passagem através da pele do liospedeiro. Carac teristicamente, os meios transdernais estão na forma de uma ligadura compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto, opcionalmente com suportes, opcionalmente uma barreira controladora da velocidade para aplicar o composto à pele do hospedeiro a um ritmo controlado e pré-determinado durante um período de tempo prolongado, o meios para segurar o instrumento 'a pele. 0 presente invento também diz respeito ao uso de compostos do invento tendo propriedades agonistas adenosina-2 e composições farmacêuticas compreendendo tais compostos para o tratamento em mamiferos de desordens responsáveis por condições cardiovasculares parti- -^3-

cularmente a actividade agonista adenosina-2 selectiva (e.g. hipertensão e trombose). 0 presente invento diz ainda respeito ao uso de 2-(2-fen.iletilarino )-adenosina , ou um seu sal fartaacêuticamente aceitável (para o fabrico de uma preparação farmacêutica) para o tratamento de desordens responsáveis pela actividade agonista adenosina-2 selectiva, e.g. 'dpertonsão ou aterosclerose, bem como a um método para aumentar selectivamente a actividade agonista adenosina-2 em mamíferos e ao método de tratamento de desordens cardiovasculares emnamiferos usando uma quantidade efectiva do referido composto.

Um aspecto diz respeito vantajosamente a um método para aumentar selectivamente a actividade agonista adenosina-2 em mamíferos, e.g. sensível à actividade agonista adenosina-2, por exemplo hipertensão ou^tròmTTCTsê, usando uma quantidade efectiva de um composto do invento, preferivelmente na forma das composições farmacêuticas acima citadas. A dosagem do composto activo administrado é dependente da espécie de animal de sangue quente (mamífero), do peso do corpo, idade e condição individual, e da forma de administração.

Uma dosagem unitária para um mamifero de cerca de 50 a 70 l-:g pode conter entre cerca de 5 a 100 mg do ingrediente activo. m

Os exemplos seguintes pretendi· ilustrar o invento e não devem ser entendidos como sendo suas limitações. As temperaturas são dadas em graus Centígrados. Se não for observado de outro modo, todas as evaporações são efectuadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 e 100 mm Hg (20 a I33 mbar). ^ estruturo dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos, e.g. microanálise e espectroscépico caracteristicos (c*3· MS, IR, NMR). a numeração das posições do sistema cm anel adenina ou purina é como convencionalmente usado na arte (e.g. Merck Index 10? Edição). Usamos as abreviaturas seguintes:

A DMSO = dimetilsulfóxido; éter = éter dietilico; "fflF = tetrahidrofurano; hexano = n-hexano; DMF I dimotilfor-mamida.

EXEMPLO 1; a)

Uma mistura do 1,65 g do 2--cloroadenosina e 3,7 g de p-(2-torc-butoxicarbonileti1)--2-renetilamina e aquecida a 130° durante 3 h. A mistura reagente é diluida com acetato de etil e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (NalICO^). Após secagom sobre sulfato de magnésio o solvente é removido em vácuo o o residuo é crornatografado sobre silica gel com 10:1 cloreto de me tileno/metano 1 saturado com amónia como eluento. 0 produto resultante e digerido com éter para obtermos 2--/p -(2-terc-butoxicarboniletil)-2-fenetilamino7-adenosina fundindo a 133-137°. O material de partida é pro-parado como so segue

Uma mistura de 5 g de p-bromo-fenilacetonitrilo, h,6 ml de terc-acrilato de butil, 57 mg de diacetato de paládio, 310 mg do tri-o-tolilfosfina o 12 ml de trietilamina é refluxada durante 5 h. A mistura reagente é diluida com acetato de etil e lavada com HC1 a lOfo e solução saturada de bicarbonato de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio o solvente é removido em vácuo. Este material é dissolvido em etanol e hidrogenado sobre 1,1 g de catalizador 10$ de paládio sobre carbono durante 3 dias a 3 atmosferas (3*0^ bar) de pressão de hidrogénio. Apos filtração o solvente e removido em vácuo e o residuo é cromatografado sobre silica gel com etcr/hoxano (l:l) como eluente para obtermos p-(2-terc-butoxicarbonileti1) --fonilacetonitri lo; 2,8 g deste produto são dissolvidas cm 90 ml de THF e 50 ml de metanol e a esta juntamos 6,2 g de cloreto de cobalto em 90 ml de água seguidas por 2,1 g de borohidreto de sódio em pequenas porções. Após filtração e remoção do solvente, o resíduo e croniatografado sobre sili-ca gel com 7* 5b de metanol saturado com amónia em cloreto de metileno como eluento para obtermos p-(2-tcrc-butoxi-c arboni le fc i 1)-2 - f ene t i lamina corno um óleo. b) 2-/p-(terc-butoxicarbonilmetoxi)-2-fenetilamino/-adeno-sina e analogamente preparado a partir de p-(terc-butoxi-carbonilmetoxi)-2-feneti lamina. 0 material de partida e preparado como se segue: uma mistura de 3 S de p-hidro xifenilacetonitrilo, 3»6 ml de terc-bromoacetato de butil, 6,5 g de carbonato de potássio em -*5 ml de DI-IF e agitada à temperatura ambiente durante l6 li. Após diluição com água o '|$r òduFo~ o extraido com éter. A camada etérea o lavada com hidróxido de sódio 1K, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente removido em vácuo para obtermos p-(torc-butoxi-carbonilmetoxi)-fenilacetonitrilo o qual ó reduzido a p-- (terc-but oxicarboni lmetpxi )-2-fene tilamina com boirohidre-to/cloreto de cobalto como descrito para o material de partida em a). c ) 2-/p-terc-butoxicarbonilmetil)-2-fene tilajnino7-adenosina fundindo a 1^3-1^6° é analogamente preparado a partir de p-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-fenetilamina. 0 material de partida é preparado como se segue:

Uma mistura de 20 g de ácido 1 ml do ácido sulfuri-numa garrafa solada diluida com éter a lavada p-bromofenilacótico, 30 de ®ter> co e 35 ml de isobutileno e agitada durante 2k h. A mistura reagente e com solução de hidróxido de sódio.

Após secagem sobre sulfato de magnésio o éter ó removido em vácuo para obtermos o es-fcç>r terc-butil como um oleo. Uma mistura de 9jó g deste material e refluxada com uma mistura de ó,l g do U—vinil— ftalimida, ÍÓO mg de acetato de paládio, SOO mg de tri-0--tolilfosfina, 10 ml de acetonitrilo e S ml de diisopro-pilotilamina durante 2^ h. Λ mistura reagente e diluida com água, o precipitado resultante ó recolhido o recristalizado a partir de metanol/cloreto de meti leno. 0 sólido resultante e hidrogenado a b atmosferas (^,05 bar) do pressão sobre 2 g de catalizador 10fò de paládio sobre carbono em 100 ml de etanol e 100 ml de TTIF durante l6 li à temperatura ambiente. Após remoção do solvente em vácuo o resíduo ó aqueci-do"á"reTTúxo com 10 ml de hidrato de hidrazina e 20 ml de etanol durante 2 h. A mistura reagente 6 diluida com éter e lavada solução de hidróxido de potássio a 5<?j. A solução de éter e seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido em vácuo. 0 residuo ó cromatografado sobro sílica gel, com 5fu do amónia saturada com metanol em cloreto de metileno como eluente, para obtermos p-(terc-butoxicar-bonilmotil )-2-fenetilamina como um óleo. d) 2-/p-(dime tilaminocarbonilmetil)-2-fenetilamino7-ado-nosina, fundindo a 11S-121°, ó análogamontc preparado a partir de p-(dimecilaminocarbonilraeti 1)-2-fonetilamina. 0 material de partida ó pre parado como se sevue: -^8-

\ \

Uma mistura de 6 g do ácido p-bromofenilacético em 100 ml de cloreto de me ti leno e 5 ml de cloreto de oxalil é agitada à temperatura ambiente durante lo h. Após remoção do solvente cm vácuo o resi-duo é dissolvido em cloreto de mcfcilcno e tratado com excesso de dimetilamina à temperatura ambiente. Após 1 h a mistura reagente ® lavada com água, a camada orgânica ó seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido em vácuo para obtermos p-bromo-N,N-dimeti 1-fenilacetamida como um óleo, o qual ó convertido no p-(dimetilaminocarboni1-meti 1)-2-fonetilamina como descrito para o material do par-t ida em c). SXZMPLO 2: a)

Uma mistura de 1,3 g de 2- -/p-(2-terc-but oxicarbonilet i1)-2-fenetilamino/-adenosina 12 ml de hidróxido de sódio a ÍC^Í, 10 ml de metanol e 5 ml de TTIF e aquecida a 50° durante 2 li. A acidificação com ácido clorídrico 6hT origina um sólido o qual c recolhido e lavado com um pequeno volume de água para obtermos cloreto de 2-/p-(2-carboxietil)-2-fenetilamino/adenosina fundindo a 170-17Z»°. b) Cloreto de 2-/p-(carboximetoxi)-2-fonetilamino/-adeno-sina, fundindo a 103-167°, é análogamente preparado a partir de 2-/p-(torc-bufcoxicarbonilme toxi)-2-fene ti lamino/-adenosina. MPLO 3: a)

Urna mistura de 1,0 o de 2- -cloroadonosina, 1,2 g de 2-indanilanina, e 1,6 ml de diiso propi le t i lamina e 1,0 ml de álcool isoamilico 6 refluxada durante 16 horas. A mistura reagente ó diluida com acetato de o til o lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio o solvente ó removido em vacuo e o resíduo ó cromatografado sobre sílica gel com 10:1 cloreto de metileno/metano 1 saturado com amónia como eleunte. 0 produto resultante ó recristalizado a partir de metanol para obtermos 2-(2-indanilamino)-adeno-sina fundindo a 129-132°<>

Analogamente preparados saõ: b ),^2-( 2^3-dihidro-ó-f luoro-211-/ 1 7-benzotiopiran-3-il-amino)-adenosina fundindo a 125-130°; c) 2 - ( 3 , -l· -dihid ro- 6-bromo-2TI-/ 1 7-bonzo t iopiran-3-i lami -no)-adenosina fundindo a 150-15^°; d) 2-( 3 , ^-dihidro-8-nietoxi-2H-/ 1 7-donzotiopiran-3-i1-ainino)-adenosina fundindo a 1^6-150°; e ) 2 - ( 3 , ^-diliidro- 6-metoxi-2II-/ 1_7~bonuoti opiran- 3-i lamino )-adenosina fundindo a 132-135°; f ) 2-(3, k - dihidro-5 - me t oxi- 2II-/- l_7-benzo t iopiran-3-i lamino )-adenosina fundindo a 150-153°; - pr-Mfc \ λ

»—\

Os mat: "iais do partida 3»'i_ -diuidro-2II-/ X 7-’°0:i-;t:o^iopirari.-3-ar.!Ína são preparados cono ilustrado para o ma.tcrial do partida, para. o composto do Χχοπφίο 3Γ acima: A uma mistura arrefecida do 30,6 g piC m-mc t oxibonzono t io 1 e 5^·,^ £ do 'ddróxido do potássio a ^5c/ó oin 100 ml de D’dS0, juntamos 3á>,0 g do ácido alfa-(bromometil)-acrilico em 25 ml do DMSO a um ritmo do modo a mantermos a temperatura da rcac ção a 50-55°. Após 1 h a mistura reagente ó diluida com água c lava.da cor.i éter. Apos acidificação, o produto é extraído com éter, a camada organica ó seca sobre sulfato de magnésio o o solvcn te c removido em vácuo para obtermos ácido alfa- (3-mctoxi-benzonetiome til )-acrilico. Este material ó dissolvido ein 570 ml de o-diclorobenzeno e 7»2 g de trio ti lamina o aquecido a 200° durante 5 h. Após arrefecimento, os produtos são cx-traidos com solução de bicarbonato do sódio, n. camada aquo-sãró acidificada c os produtos extraídos com ótor. Após secagem sobro sulfato de magnésio, o solvente e removido om vácuo para obtermos uma mistura de ácido 3,^-dihidro-5--moto.\i-2;;-/ 1 7~’°cnzotiopiran-3-carboxilico c ácido 3»‘l” -dxhidro-7-me t OXÍ-2ÍI-/ 1 7-benzotiopiran-3-carboxi lic o.

Esta mistura de ácidos ó dissolvida om 500 ml de álcool terc-butilico o tratada com 17 g do trie t ilamina e 36 nil de difenilfosfori 1 azida» Após 5 li de refluxo, o solvente ó removido em vácuo e o resíduo ó dissolvido om éter e lavado com hidróxido dc sódio IN e ácido clorídrico XN. Após secagem sobro sulfato dc magnésio, o sol.vente ó removido om vácuo c o resíduo ó cromatografado sobre silica gol (l hg) com óter/hexano (l:á) como eluente para obtermos em sucessão A-terc-buto-xicarboni 1-3 , ^-Λί’ηχάΐΌ-5-ηιβίοχχ-2Ιΐ/ 1 7“benzo t iopiran-3~ - amina e X-torc-bu t oxicarbonil-3 , -diliid ro - 7-me t oxi- 2TI- -51-

-/ 1 /-benso fciopiran-3-e.mina.

Uma solução de 10 g de :'- -terc-butoxicarbonil-3 , ^-diliidro-5-motoxi-2I[-/~ 1 /-benzo-tiopiran-3-a.mina em 30 ml de ácido trifluoroacccico ó mantida à temperatura ambiente durante 1 h. 0 solvente c removido em vácuo, o residuo é tratado com NaOH IN o o produto á extraido com éter. Após secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente 6 removido em vácuo para obtermos 3,2+-dihidro-5-metoxi-2H-/ 1 /-benzotiopiran-3-amina como um óleo. g) 2-/3, Jf-dihidro-2II-/"l 7“t,eri2:oP;lran-3-il-ainino7-adeno-sina ; h) 2-/ 1,2,3 , 1 etraliidro-2-naf t i lamino7~adenosina

EXEMPLO U

Preparamos os compostos seguintes de acordo com os processos descritos nos exemplos anteriores: a) 2-(p-carboximetil-2-fenetilamino)-adenosina, fundindo a 150-100°; sal cloreto, rnp 132-1^0°; b) 2-/^p-diotilaminocarbonil)-2-fenetilamino/-adenosina, fundindo a 105-108°; c) 2-/p-(dietilaminocarbonilmeti 1)-2-fene tilamino/-adenosina, fundindo a 89-9^°; d) 2-/p-(2-dimetilaminocarboniletil)-2-fonetilamino7-adeno- -52-

sina, fundindo a 139-1^3°c· e) ~ (P ~ c arboxineti 1-2-fonilpro pilamino)-adenosi na; ^) 2- /p- ( dic t i laminocarboni Imo t o.”i ) -2 - f cno t i lamino /- aciono -sina, IR (ivBr): l64o cm ^ (c = O) ; d) 2-(2-fenilpropilamino)-adonosina, fundindo a 116-119°; / alfa_7p^= -21,1° (metanol); h) 2-fenilpropilamina levorotatoria, ver J. Mcd. Chem. JL7 717 (197^); i) 2-(N-mcti1-2-fenetilamino)-adenosina, fundindo a 82--9^°; preparado a partir de N-metilfene ti lamina; j) 2-Λ -me t i1-2-(2-piridil)-etilamino/-adenosina; lc ) 2-/N-me ti 1-2 - ( 2-tienil )-e ti lamino/-adeno sina ; l) 2-/N-metil-9-9H-fluorenil -metilamino/-aden o s i na; m) 2-/2-(2-piridil)-propilamino/-adenosina; n) 2-/2-(2-piridil)-etilamino/-adenosina, fundindo a 177--180°; / alfa7^= ”29» 7° (dimetilsulfó;cido ) ; o) 2-/2-( 3-indo lil )-etilcunino/-adenosina ; fundindo a 125- —l41°, / alfa /^ = + 24,8° (metanol); p ) 2-/{9-97I-f luorenil)-metilamino/-adenosina ; q) 2-(2-ciclohexiletilamina)-adenosina, fundindo a ΐ7»2- -145°; -53- ι

r) cloreto de 2-/{s )-N-metil-2-f onilpropilar.iino7-adenosina / alfa_7q"^= -56,6° (metanol); s) cloreto de 2-/{s )-N-etil-2-fonilpropil amino7adenosina, / alfa_7Q^= -70,0° (metanol); t) 2-/2-(p-tcrc-but oxicarbonilfenil )-eti lamino/-adenosina fundindo a 155-100°; u) 2-(2-ciclopentiletilamino)adenosina, fundindo a 124- -131°; ) 2-^ N-metil-2-/p-(2-terc-buto>:icarboniletil)-fenil7--etilamino Itadenosina, fundindo a 76-7S°; v;) 2-/2-(p-carboxifenil)-etilamino7-adonosina, dicloreto fundindo a 165-170°; x) 2-/2-(l-carboximetil-3-indolil)-etilamino/adcnosina; y) 2-/2-(1-1erc-butoxicarbonilmeti1-3-indolil )-etilamino7“ adenosina, fundindo a 105-120°. -54-

EXSMPLO 5 A condensação de 2-(4-bro- ou mo-2-tienil)etilamina com 2-cloro adenosina essenc ialmcn-fce de acordo com o processo dos exemplos anteriores origin 2-/2-(4-bromo-2-tienil)-etilamino7-adenosina, fundindo a 136-144°. 0 material de partida 2- -(4-bromo-2-tienil)-etilamina é preparado da seguinte maneira :

Uma mistura de 4-bromotiofe^ no-2-carboxaldoido (95,5 g), nitrometano (32 g) e metanol ( 6θΟ ml) arrefecida num banlio de gelo a 0-5° e gradualmen te tratada com hidróxido de sódio 10N (55 ml), á a seguir agitada 5 min., a 0-5°, aquecida à temperatura ambiente durante 30 min., e adicionada gradualmcnte a ácido clori-àrico 6n arrefecido por gelo (120 ml). 0 produto precipitado, 4-bromo-2-(p-nitroviril)-tiofeno ó lavado vigorosa-mento com água e seco em vácuo num forno a 50° durante 18 h para obtermos 4-bromo-2-(B-nitrovini1)-tiofeno puro, fundindo a 107-110°. 0 composto nitro (35,1 g) em éter seco (1500 ml) é lentamente adicionado a uma suspensão arrefecida de hidreto de aluminio e litio ( 12,5 g) eni éter (150 ml) e a agitação continuou à temperatura ambiente. A mistura é tratada com água (12,5 nil), seguida por solução de hidróxido de sódio a 15$ (12,5 ml) e de novo água (37,5 ml) sob arrefecimento por gelo, agitamos 30 min., e filtramos; a camada etérea é a seguir tratada com ácido clorídrico 3N. A solução aquosa é a seguir tornada básica com liidróxido de sódio 10N e gelo, e a amina ó extraída com éter. Λ solução etérea seca é concentrada à secura a pressão reduzida para obtermos a 2-(4-bromo-2-tieni1)etilamina. -55-

EXEMPLO 6

Uma mistura do 2-cloroadono sina (300 mg) e p-hidroxifeneti lamina (700 mg) ó aquecida sob azoto num banho de óleo a 130° durante 2,5 h. g arrefecido e separado entre acetato de etil e 5^á de solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica ó lavada com agua salgada, seca sobre sulfato de sódio e concentramos à secura. 0 sólido resultante ó digerido com cloreto de metileno durante 15 min., e recolhido para obtermos 2-( 2-liidroxi-2-f ene ti lamino ) -adenosina , fundindo, a 11*4-125°, como uma mistura de diastereoisómeros. 2XEMPLQ_2: a) Uma mistura de 2-cloro-adenosina (θ,3 g)* cloreto de p-benziloxi-p-hidroxi-p-metil-2-fenetilamina (0,S8 g), diisopropiletilainina (l,3 g) g álcool isoamilico (5 ml) ó aquecido sob azoto a refluxo durante 7^ h. Ê concentrado à secura a pressão reduzida e cromatografado por expan são através de silica gel com 9:1 cloreto de meti leno : me -tanol saturado com amónia como eluente. Recolhemos o produto principal, digàrimos com éter o secamos a pressão reduzida para obtermos 2-(p-benziloxi-2-hidroxi-2-meti1--2-fene ti lamino)-adenosina, fundindo a 113-122°. -56-

b) Preparado análogament e é 2 - ( 2-hidroxi - 2-me t i 1-2 -fene t i 1-amino)-adenosina, / alfa 7q = -20,1° (metanol), como u;na mis tura do diastereomoros, m.p. 120-13S°C. EXEMPLO 8 a) Uma mistura de 2-cloroadenosina (3 g) e 2-(4-p-terc-bu-t oxic arbonilvini1-2-tieni1)-eti lamina (11,¾ g) c aquecida sob azoto a 1^0 durante 6 h. Arrefeccu-se, o residuo é dissolvido em acetato do etil, a solução e lavada com solução saturada de bicarbonato do sódio, secamos sobre sulfato de sodio e concentramos à secura a pressão reduzida. 0 residuo é cromatografado sobre silica gel com 19:1 cloreto de meti leno: metanol saturado com amónia como eluentc seguido por uma mistura 5:1 dos mesmos solventes. As frac-çõe^' conTenclo o produto desejado juntam-se e concentram-so a secura. 0 residuo é digerido com óter para obtermos 2--/2 -(k-B-terc-butoxicarbonilvini1-2-tienil)-etilaminoJ--adenosina, / alfa_7^= -18,7° (metanol). O material de partida e preparado a partir de 2-(4-bromo-2-tieni1)-etilamina (ver Exemplo 5) na maneira seguinte:

Uma mistura de 2-(‘í-bromo- -2-tieni1)-eti lamina (37 g) e anidrido ftálico (26,7 g) em ácido acético glacial (500 ml) é aquecida a refluxo durante 15 h. Concentrou-se a pressão reduzida, o residuo e digerido com efcanol o recolhido. 0 sólido é rocristalizado a partir de etanol para obtermos N-/2-(4-bromo-2-1ieni1) --etil7-ftalimida, m.p. 115°-117°.

Uma mistura de ftalir.icla anterior (2S,2 g), tcrc-acrilato de bulil (lá,2 g), acetato de paládio (0,19 g), tri-0-to liIfosfina (l,02 g) e tric-Li lamina (ãá g) 6 agitada sob azoto em b anlio de o'leo à temperatura de láo° durante 13 Ιι. A mistura e deitada em ácido clorídrico diluido frio e extraída com acetato de etil. 0 extracto ó lavado com. cloreto de sódio saturado, socamos sobre sulfato de sódio, descoramos com carvão e concentramos para obtermos N-/2-(á-B-terc-butoxicarbonilvini1-2-tie-nil)-etil/-ftalimida.

Uma mistura de ftalimida anterior (29, S g), hidrato de liidrazina (7,ó ml) e etanol (500 ml) e aquecida a refluxo durante 6 h. A mistura e concentrada à secura a pressão reduzida, tratada com hidróxido de potássio aquoso a lOjá e extraída com óter. Λ camada etórca e lavada com água salgada, seca sobre sulfato de sódio, descorada com carvão e concentrada à secura. 0 óleo resultante e cromatografado através de sílica gel com 19:1 cloreto de metileno: metanol saturado com amónia como elu-ente. A combinação das fraeções desejadas origina 2-(á-B--terc-butoxicarbonilvinil-2-fcieni1)-eti lamina como um óleo amarelo pálido. b) 2-/2-(á-B-terc-butoxicarboniletil-2-tieni1)-etilarnino/--adenosina fundindo a 120-12^° e preparado analogamente a partir de 2-{á-E-terc-butoxicarboniletil-2-tienil )-eti lamina 0 material de partida ó pre parado como se segue

Uma mistura de A-/2-(á-B- -terc-butoxicarbonilvini1-2-tieni1)-etil/-ftalimida (10 g) e etanol (200 ml) com 10^1 de paládio sobre carbono (5 g) á -JO-

hidrogenada a 3 atmosferas (3,0^ bar) de pressão o a 25 durante 12 h. A mistura 6 filtrada e concentrada à secura, a pressão reduzida para obtermos uni óleo amarelo pálido. 0 óleo combina-se com. etanol ( 100 ml) e hidrato de liidrazi-na (2,0 ml) e a mistura ó aquecida sob refluxo durante 6 ii. ύ concentrado à secura a pressão reduzida, tratamos com hidróxido cie potássio aquoso a 10p e extraímos com ótcr. 0 extracto etereo ó seco sobre sulfato de sódio o concentrado à secura para obtermos 2-(4-p-1erc-butoxicarboniloti1-2 --tieni1)-otilamina como um óleo. EXEMPLO 9 a) 0 produto do Exemplo S a) (θ,^1 g) e agitado a 65° em ácido clorídrico IN (5 ml) durante 1 h. A mistura e arrefecida o o sólido recolhido, lavado com água, a seguir com ótcr, digerido com isopropanol e seco para obtermos cloreto de 2-/2- ( ^-B-c arboxivinil-2-1ieni1)-e ti lamino/-adenosina fundindo a 197-204°.

•J no 14-adeno- b) Análogamente preparado a partir do produto do Exemplo Sb ó 2- ^2-/5-(2-carboxietxl)-2-tienil7-etilami sina, fundindo a 199-20^°, -59-

gXEMPLO 10

Uma de 2-cloroadenosina (15,05 g) e 2-cic lohexiletilamina (31,75 g) é agitada sob azoto a 1^0° durante 6 h. A mistura reagente ó arrefecida

N α temperatura ambiente, diluida com etanol (500 ml), juntamos oxido de propileno (50 inl) e a mistura o agitada à temperatura ambiente durante 3 h. 0 solido e rocolliido por fil 1raçao em vacuo, lavado com etanol, a seguir com etor, e seco a 80 / 0,1 mm Hg (= 0,13 mbar) durante 16 h. O sólido branco obtido ó rocristalizado a partir do etanol para obtermos 2-(2-ciclohexiletilamino)-adenosina, o composto do exemplo h q, m.p. 1^2-1^5°, -30,5° (c = 1, dmso ). HXXMPLO 11

Uma mistura de 2-cloroadcno sina (o,3 g) e 2-(2-atninoe t il ) -5-bromo t iof eno (2,1 g) e agi tada sob azoto a l4o° durante 18 h. ~Ê concentrada num pequeno volume sob vácuo elevado (0,1 mm Hg = 0,13 mbar) a _ o , aO , o o resíduo e purificado por cromatografia de expansão através de uma coluna de silica gel (25 x 200 mm) eluindo com cloreto do metileno/metano 1 saturado com amónia (9:l). As fracções contendo o produto principal combinam-se e concentram-se à secura à pressão reduzida. 0 resíduo e recris-talizado a partir de metanol-éter e a seguir a partir de acetonitrilo com carvão para obtermos 2-/2-(5-bromo-2-tio-ni1)-eti lamino/-adenosina, p.f. 1^5-152° (decomposição). parado cono 50 segue:

Suspendemos borohidreto de sódio (18,1 g) em TTIF seca (500 ml), arrefecemos num banho gelado e tratamos lentamente com eterato trifluoreto de bo ro. Após a adição, a mistura ó agitada a temperatura ambiente durante minutos e a seguir a solução de 5-bromo--2-(B-bitrovini 1)-tiofeno (23,^ g) em TTIF (250 inl) ó gra-dualmento adicionada. A mistura é a seguir agitada sob refluxo sob azoto durante 2 h, arrefecida à temperatura ambiente e cuidadosamente tratada com água (250 ml) seguida por ácido clorídrico 6n (250 ml). A mistura ó aquecida sob refluxo durante 2 h, arrefecida e extraída com éter (3 x X 250 ml). A camada aquosa é a seguir tornada básica com solução aquosa fria de hidróxido de sódio e extraída com eter (2 x 250 ml). 0 extracto básico etéreo é lavado com agua salgada, seco sobre sulfato de sódio, corado com car-vã'c? è oVaporaclo à secura a pressão reduzida para obtermos 2-(2-aninoeti1)-5-bromotiofeno como um óleo; sal cloreto, cristalizado a partir de 2-propanol/óter, m.p. 215-220° (decomposição). EXEMPLO 12

Uma mistura de 2-cloroadeno- sina (0,2 g), diisopropilotilamina (0,18 ml), 2-(1-adaman-uil )-etilamina (0,18 ml) e álcool isoacrilico (5 ml) é agitada sob azoto 18 h a l4o°. Arrefece-se, dilui-se com eter (25 ml), e agita-se 1 h. 0 sólido é recolhido, digerido com água, fxltrado e soco com ar. 0 material e rccristalizado a partir de DUF/óter para obtermos 2-/5-(1-adamantil)-eti1-amino/adenosina, m.p. 1^5-1^7°. -61-

EXlAiPLO 13 a) Uma mistura de 2-c loroadenosina (0,30 g) e 2-( 1-cicloh.e-xenil)-etilamina (0,63 g) é agitada sob azoto durante 6 h a l'K3°. A solução e concentrada à secura a pressão reduzida o resíduo e dissolvido em etanol, tratado com oxido de pro-pileno (2 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura e concentrada à secura a pressão reduzida e cromatografada xcor expansão atra vós do uma coluna de silica gel com 25 x 150 mm, usando cloreto de me ti leno e metanol saturado com amónia (9:l) como eluente. As fracçõos contendo o produto desejado combinam--se e concentram-se à secura a pressão reduzida, o residuo e redissolvido em etanol quente, a solução e descorada com carvão e a seguir concentrada à secura. 0 sólido residual ó digerido com etanol (2 ml) e recolliido para obtermos 2--/2-(1-ciclohex eni1)-eti lamino/-adenosina, m.p. 135-13S · b) Preparados analogamente 2-/2 - ( S-6,6-dime ti lbic ic lo/3 · 1 · 3-7 hept-2-en-2-i 1)-etilamino/-adenosina, m.p. l'i0-1^2°; por condensação de 2-cloroadenosina com 2- Λ S)-ó,ó-dimetilbici- clo/3.1.l7hept-2-en-2-il)-etilamina. A amina pode ser preparada convertendo primeiro o álcool no derivado tosil o qual e a seguir tratado com hexametilonetetramina e a seguir hidrolisado no cloreto de amina com ácido clorídrico concentrado . -62- EXEMPLO l'í

Uma mistura de 2-cloroade-nosina (θ,30 g) e h - ( 2-aininoe t i 1) - st ilbeno (l,ll g) é agitada a l4o° sob azoto durante 6 h. É arrefecida, diluida com otanol (25 ml), tratada com óxido de propileno (5 ml) e agitada 1 h. à temperatura ambiente. Filtra-se para a libertar do material de partida e o filtrado é concentrado a pressão reduzida e purificado por cromatografia de expansão através de uma coluna de silica gel com 2px200 mm com CIÍpCl2 e metanol saturado com amónia (9:1) como eluente. Juntamos as fracções contendo o material desejado e evaporamos a pressão reduzida e o sólido residual o recristali-zado a partir de acetonitrilo com tratamento por carvão. 0 produto 2-/2-(4-stilbenil)-etilamino)-adenosina, / alfa^"’ = -28,6° em DMSO, tem m.p. 165-109°· A amina de partida é preparada <ia maneira seguinte:

Uma mistura de 4-bromofe-netilamina (30 g), anidrido ftálico (22,2 g) e ácido acético glacial (3OO ml) é aquecida sob refluxo durante 18 li. A mistura é concentrada á secura a pressão reduzida, o resíduo é digerido e agitado durante 0,5 h com etanol (150 ml); 0 sólido é recolhido, lavado com etanol e seco sob vácuo para obtermos 4-bromofenetilftalinida.

Uma mistura de 'f-bromofe- notilftalimida (23,1 g), estireno (9,5 g), acetato do paládio (o,l6 g), tri-O-tolil-fosfina (0,S5 g) e trietilamina (46,5 g) é agitada a refluxo sob azoto durante 18 h. É arrefecida, tratada com ácido clorídrico diluido arrefecido por gelo e extraida com acetato de etil (3x500 ml). 0 extracto de acetato de etil é lavado com água, a seguir água salgada -6 o J-

sódio e concentrado à reduzida. A recristalização a partir de inou N-/2-(4 - s t ilbeni1)etil/-ftalimida, seco sobre sulfato de são ori secura a prcs-2 - me t ox i c t an o 1 m.p. 212-215°. A ftalimida (5,65 g) corn- bina-se com etanol ( 100 ml) e hidrato de liidrazina ( IL, 6 g) e a mistura ó aquecida IS h sob refluxo. A mistura e concentrada à secura a pressão reduzida, tratada com hidróxido de potássio aquoso arrefecido por gelo e extraida com acetato de etil. 0 extracto de acetato de otil é lavado com água, a seguir água salgada, seco sobre sulfato dc sódio e concentrado à secura a pressão reduzida para obtermos 4-( 2-aminoe ti 1)-stilbeno , ni.p. l4l-15ó°. EXEMPLO 15

Por roacção de 2-cloroade- nosina com 2-/4-(2-feniletil)-fenil7-eti lamina na maneira descrita e.g. no Exemplo l4 , obtemos 2- 4 2-/4-(2-feniletil)--f enil/-e ti lamino -adenosina, / alfa 7q = -25,6 em DI-130 , m.p. 148-150°. A amina de partida ó preparada da maneira seguinte:

Uma mistura de 4-(2-amino- e t i 1) - s t i lbene (2,23 g) lO^s de paládio sobre carvão (θ,25 g), etaaol (200 ml) e ácido clorídrico IN (20 ml) e hidro-genada a 3 atmosferas (3,θ4 bar) de pressão, durante 3 h. Λ mistura e filtrada, o material sólido ó agitado com excesso aquoso/hidróxido de sódio etanólico e a suspensão refiltr da. 0 sólido filtrado e extraído várias vezes com acetato de etil e os extractos orgânicos são lavados com água, a

V

-6h- seguir água salgada e secos sobre sulfato de sódio. À evaporação do solvente origina 2-/5-(2-fenilotil)-fenil7-cti 1-amina. EXEMPLO l6 A reacção de 2-cloroadeno- sina com p- ( 2-c ic lohexi lvini 1)-2-f eni lo t i lamina na maneira descrita e.g. no Exemplo l4 origina 2- ^2-/p-(2-ciclo-hexilvinil )-fenil7-etilamino ^-adenosina / alfa 7^- -26,5° em DM30, m.p. l6l-l65°. A amina de partida 6 preparada a partir de p-bromofene ti1-ftalimida e vinilciclo-hexano (cun_vez de estireno) pela sequências de reacções dos crita para a amina de partida no Exemplo l5, através de N-/p-(2-ciclobexilvinil)-2-fenetil/-ftalimida, m.p. 135--138°. -65- \ EXEUPLO lr Λ reacção dc 2-cloroadeno- sina com p-( 2-c ic lohexi le ti 1)-2-fene fc i lamina como descrito no Exemplo 1h, origina 2-/2-(p-2-ciclohexiletilfoni1) --e t ilamino/-adenosina, /_alfa_7q = -25,6° em DESO, m.p. I5’i-ló0°. A araina de partida é ρζ'ο- parada da nume ira seguinte:

Unia mistura do intermcdiá- rio do Exemplo 16, N-/p-(2-ciclohexilvini1)-2-fenetiíj--ftalimida (9,o g) e 10*S de paládio sobre carvão (0,9 g) em acetato de etil (700 ml) é agitada com hidrogénio a uma pressão de 3 atmosferas (3,0*1 bar) durante 7 h. A mistura é filtrada e o filtrado concentrado à secura a pressão reduzida para^obtermos U-/p-(2-ciclohexilotil7~fonetil/-ftali-inida, m.p. 135-138° após recristali^-açao a partir dc etanol. A ftalimida. (5,75 g) © adicionada à mistura de hidrato de hidrazina (l,6 g) em metanol (100 ml) e aquecemos sob refluxo durante IS h. A mistura é concentrada à secura a pressão reduzida, tornada básica com hidroxido de potássio aquoso concentrado frio e extraído com acetato de etil. 0 extracto orgânico é .lavado com água, a seguir água salgada, seco sobre sulfato de sódio o concentrado à secura a pressão reduzida para obtermos a amina desejada como um óleo o qual solidifica gradualmontc por repouso. -66- EXEMPLO 13 A reacção cie 2-cloroadcno-sina cora tcrc - bu t i 1-3 -/5- ( 2- aminoe t i 1) - c ic lohexi l7-propio-nato de acordo com o processo descrito no Exemplo l5 , origina 2- ^ 2-/5-( 2-terc-butoxic arboni le ti 1)-cic lohexi l/e ti 1-araino -adenosin a f / alfa 7q- -22,3° era netanol, m.p. 11S- A amina de partida e pro-paracla da maneira seguinte 0 sal cloreto de p-(2-terc -butoxicarbonileti1)-2-fene ti lamina, o intermediário do Exemplo la, (5,7 g) ó hidrogenado em ácido acético glacial (200 ml) com óxido de platina (θ,5 g) a 3 atmosferas (3,05 bar) de pressão durante 15 h. 0 catalisador e filtrado e o riltrado concentrado à secura a prossão reduzida. 0 resi ducr' 6' toTniãdo básico com solução de hidróxido do sódio arrefecida por gelo e oxtraido várias vezos com éter. 0 ex-tracto etcrco e lavado com água salgada, soco sobre sulfato de sódio e concentrado à secura a pressão reduzida. 0 , 1 13 solido residual prova-se por li e C E.M.R. sor uma mistura de cis e trans-terc-butil 3-/5-(2-arainooti 1)-cicloho-xil/-propionato. -ό7-

PXBMPLO 19 Ο ester do Exemplo 18 (0,31 g) é agitado em ácido nrifluoroacético à temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura é concentrada à secura a pressão reduzida, o residuo ó digerido com éter seco (20 ml) e a suspensão é agitada durante a noite. 0 sólido é recolhido e seco sob vácuo para obtermos triíluoroacéta-to de 2-^ 2-/5-(2-carboxietil)-ciclohexil7-etilaninoVade-nosina, = -11,5° em DMSO, m.p. 105-125°. EXEMPLO 20

Uma mistura de 2-cloroade- no'Èf£hà (77^3 g) e 2 - ( 1, 4-dioxaspiro /4,57 dec-8-il-eti lamina (l>0 5) é aquecida sob azoto a l4o° durante 6 h. £ ovaporadr \ a secura a pressão reduzida, o residuo é dissolvido em eta-nol, a solução é tratada com óxido de propileno (2 ml) e agitada 4 h. 0 precipitado ó recolhido, lavado com etanol, e seco em vácuo para obtermos 2-/2-(1,4-dioxaspiro/ 4,5 /-dec-8-il)-etilamino7-adenosina, / alfa 7~= -27,3° (metanol) m.p. 133-137°. A amina de partida é preparada da maneira seguinte: A uma suspensão dc hidreto de sódio (50^0 em óleo mineral, 1,15 g; lavada numa hexano) em tolueno (50 ml) juntamos uma solução de dietil ciano-metilfosfonato (4,25 g) em tolueno (50 ml), gota. a gota sob azoto e a mistura ó agitada mais 30 min. Juntamos gota a go- -68-

ta unia solução de 1,4-ciclohexanodiona nonoetileno cotai (3,12 g) era tolueno (50 ml) sob azoto à temperatura ambiente. Após 10 min., juntamos água gelada com agitaçao vigorosa. A camada aquosa e recolhida e extraída varias vezes com éter. 0 conjunto dos extractos tolueno-eter e lavado com água, a seguir água salgada, seco sobre sulfato de sódio e concentrado à secura a pressão reduzida. 0 óleo residual é cromatografado através de uma coluna de silica gel com 25 x 1^40 mm, usando cloreto de metileno como solvente para obtermos um óleo o qual cristaliza gradualinent e, para obtermos 8-cianometileno-1,^-dioxaspiro / ^,5_7decano. 0 nitrilo anterior (2,15 g) é tratado com óxido de platina (0,1 g) em etanol (200 ml) e hidrogonado a 3 atmosferas (3,0¾ bar) de pressão durante 4 h. Λ remoção do catalizador e concentração do solvente origina 8-cianome til-1, lf-dioxaspiro/ ‘t ,5_7decano na forma de óleo.

Juntamos lentaracnto o nitrilo (2,0 g) em éter (100 ml) a uma mistura arrefecida por gelo de liidreto de alumínio e litio (0,6 g) em cter (25 ml) o a mistura ó agitada durante 2 h à temperatura do banho de gelo. A mistura resultante é tratada com água (0,6 ml), solução de hidróxido de sódio a 15;ó (θ,6 ml) e água de novo (1,8 ml). A suspensão é filtrada e o filtrado é concentrado à secura a pressão reduzida para obtermos 2 - ( 1, ^4 -dioxaspiro/~h , 5_/dec-S - il )-e ti lamino como um oleo. -69- Λ \

EXEMPLO 21

Uma mistura dc 2-cloroade- nosina (θ,3 g) G 2-( t e t rah.idropirn_n-5-i 1)-e t i lamina (l,15 g) é aditada sob azoto a l5o° durante 6 li. A mistura é concentrada à secura a pressão reduzida, o residuo 6 dissolvido em et ano 1, a solução é tratada com óxido de propilo no (2 ml) e agitamos durante a noite. Concentramos à secura c croma-tografainos através de uma coluna de sílica gel com 25 x ISO mm, com cloreto de metileno e metanol saturado com amónia (9:l) como eluente. As fraeções contendo o produto desejado juntam-se e concentram-se a pressão reduzida. 0 residuo é dissolvido em etanol absoluto e tratado com ácido clorídrico ctanólico para formar o sal cloreto de 2-/2-(tetrahidropiran -5 - i 1)-e t ilaminoZ-adcnosina ; / alfa_/~ = -13,6 (DMSO); ru.p. 120-130° (decomposição). A amina dc partida ó -pre- paT-ridá cTcPmaneira seguinte :

Uma mistura de tetranidro-piran-5-ona (12 g), cianoacetato de etil (13,6 g), acetato de amónio (l,2 g), ácido acético glacial (2,5 ml) e tolueno (l5 ml) é agitada a refluxo durante ló li. A mistura é diluída com tolueno e a camada orgânica é separada, lavada com água, a seguir água salgada, e a seguir soca sobre sulfato de magnésio. Concentra-se a pressão reduzida até um óleo o qual solidifica. Purifica-se ainda por cromatografia do expressão através de silica gol com cloreto de metileno como eluente. Juntamos as fraeções desejadas o concenfcram--30 à secura a pressão reduzida para obtermos 5-(alfa-oto-xicarboni1-cianonetileno)-fcetraàidropirano. O ester ciano não saturado acima obtido (13 g) é dissolvido em etanol (700 ml), tratado com óxido de platina (θ,ό5 g) e liidrogenado a 3 atmos- -70-

foros bar) de pressão durante 70 inirt. 0 cafcalizador ó filtrado e a solução concentrada em vácuo Tiara obtermos e t i 1 alf a ( t e t raiiidropiran- 't - i 1) -cianoac etato.

Uma mistura de cianoacetato anterior (12,5 g), cloreto de sódio (l,5 g), água (l,5 ml) o DM30 (75 ml) e aquecida num banão cie óleo a 150° durante S h. A mistura é concentrada sob vácuo e o rasiduo diluido com água e extraída com éter. 0 oxtracto ctcrco e lavado com água, descorada com carvão, secamos sobre sulfato de sódio e concentramos num óleo, 't-cianomo ti 1- te fcra-hidropirano.

Este nitri lo (-1,2 g) em éter (200 ml) e adicionado lentamente a uma suspensão do liidreto de alumínio o litio (2,0 g) cm éter ( 100 ml) a 0°. É agitado 18 h á temperatura ambiento, quando tratado com água (2 ml), hidróxido de sódio aquoso a lpá (2 nl) o água do"ηονο'ΧCml). traído c com éter aquoso f oxt rac t o reduzida oleoso, com extraída concentrados ã 2-(tetrahidropiran-‘,l-il )-eti lam.in· a etapa final. on ácido clorídrico 3N. 0 , a seguir tornado básico rio. A solução alcalina e s etéreos secos são para obtermos apropriado para filtrado c o filtrado ex-extracto aciclico e lavado hidróxido de sódio com éter e os secura a pressão -71-

EXEMPLO 22 a) A uma solução de 100 mg de 2-/p-(2-carboxicti1)-2-fene -tilaiTiino/-adenosina em 10 ml de TIIF anidro e 3 ml do metanol a 0° juntamos diazometano ctereal em excesso e a mistura é agitada durante 10 min. A solução e concentrada à secura a jnessão reduzida e o resíduo e dissolvido numa mistura de acetato do etil e THE. A solução e lavada duas vezes com solução de bicarbonato de sodio, seca sobre sulfato do magnésio e concentrada a secura a pressão reduzida. 0 residuo é digerido com metanol éter para obtemos 2-/p-(2-metoxicarbonile til)-2-fene tilamino7-adcnosina, m.p. 106-111°. b) A uma solução arrefecida por gelo de 150 mg de 2-(p--carboxiine til-2-f enetilamino )-adenosina em 20 ml de TÍIF o 10 ml de metanol juntamos excesso de diazometano eteroal. Ap'os 15'min. , a mistura é filtrada c o filtrado é concentrado a secura a pressão reduzida. 0 residuo é croma.to.gra-fado sobro silica gel com 7,5^6 de metanol em cloreto do metileno como eluento para obtermos 2-(p-netoxicarboni1-meti1-2-fenefcilamino)-adenosina, n.p. 11^-117°.

O

EXAMPLO 23 a) A una solução de 100 mg do cloreto de 2-/p-(2-carbo:ci-eti1)-2-fenetilamino/-adenosina om 1 ml de DMP juntamos 20 mg de liidrcto do sódio a 50p om óleo mineral à temperatura ambiento. Após 20 nin., juntamos 31>5 g de iodoto de etil o a mistura ó agitada sob azoto durante 20 nin, A mistura reagente 6 concentrada sob pressão reduzida a vácuo elevado o o residuo ó dividido entre acetato de etil e solução saturada de bicarbonato de sódio. Â camada orgânica e lavada com agua salgada, seca sobro sulfato de magnésio o concentrada à secura. 0 residuo e digerido com óter para obtermos 2- — /ρ — ( 2 — e t oxicarboni le til )-2-fene t ilamino/- adexiosina , m. p. 110-118°. b )„ A lução de 150 mg de cloreto de 2-(p-carboximet i 1

P - 2 - f ene í; i lamino )-adenosina em 1,3 ml de DMF juntamos 30 mg do hidroto de sódio em óleo minorai. A mistura reagonte ó agitada a 30° durante 15 min., arrefecida o tratada com 0,025 ml de iodeto de etil. Após 15 min., juntamos mais 0,02 ml de iodeto do etil. A mistura reagente e agitada durante 15 min., e concentrada sob pressão roduzida a vácuo elevado. 0 residuo é dividido entre acetato do etil e solução de bicarbonato de sódio; o oxtracto de acetato de etil e a seguir lavado com água salgada, soco sobro sulfato de magnésio o evaporado à secura. A cromatografia do residuo sobro silica gel com 9:1 cloreto de mo ti leno-meta-nol como eluonto e digestão do residuo com óter para obter mos 2-(p-et oxicarbouiImotil-2-fene t ilamino)-adenosina, m. o o - g . -73-

:aplo 2 3 a) Uma. mistura cie 0,6 g de 2-cloroadenosina e 1,37 d de H- ( - )-3-hidroxi-2-f ene t i lamina, c agitada sob azoto a 1-K)° durante 6 h. 0 produto ó dissolvido em etanol, a soluçado e tratada com carvão, filtrada e evaporada à secura. 0 resíduo e dividido entre acetato de etil e solução de bicarbonato de sódio, o extracto do acetato de etil ó lavado com água salgada, seco sobre sulfato de sódio, tratado com carvão e e\qporado à secura. 0 resicluo 6 digerido com cloreto de metileno e o sólido resultante e recristalizado a partir de acetonitrilo para obtermos 2-(P-2-liidroxi-2--fenetilamino)-adenosina, m.p. 135-139°; / alfa= -ló,7° (c= 1,02, DMSO). 0 material de partida e preparado como se segue U-f-)-mandelato de metil reagiu com hidróxido de amónio concentrado à temperatura ambiento durante dois dias para obtermos P-(-)-mandelamida a qual c reduzida por tratamento com hidreto dc aluminio e litio em TTÍF sob refluxo durante

Após o processamento usual, o produto e digerido com éter para obtermos Π-( - )-J3-hidro -xi-2-fcnotilamina, m.p. 59“6l°, / alfa 7^- --*1,8° (c = = 1,0 6, et ano 1). -74-

) Preparado ano lo £ ano r t c 6 2- (3-2-iiidi'o;ci· ad o no s ina, m. p . i73-l76°, -fenotilamino/ 1,29, ti lamina , /"alfa _7^= -^7,3° (c = 1,29, D::SO); material do partida: S-( + ) -B-hidroxi-2 m. p, 60- o: , /"alfa_7~'= +70,1° (c - 1,3, mo. )· 2XEMPL0

Preparados essencialmcnte de acordo com os processos descritos nos exemplos anteriores são : (a) 2-(2-fcnilciclopropilamino)-adenosina, m.p. 137 - l7p° ; (b./·. 2— (-3—g-íc loliexi lpropi lamino )-adenosina, m. p. 127-127° ; (c) 2-(6-ciclohoxilhcxilamino)-adonosina; (d) 2-/2-(2-norbornanil)-etilaminoZ-adcnosina, m.p. 12S-130 (0) 2- /2 - ( te traiiidrotiopiran-7-il )-eti lamino/-adenosina ; (f) 2-( 7-cic lolioxi lbutilamino )-adonosina , m.p. 1SS-192°; (f) 2-(p-fenilpropilamino)-adonosina, m.p. 106-109°; (h) 2-(7-fcnilbutilamino)-adenosina, m.p. 112-116°; 133-136 (1) 2-/2-(7-mo toxif eni1)-e t ilamino/-adenosi na, m.p. (j) 2-/2-(3,5-dime t oxif enil)- o ti 1;-.mino/-adenosina ; -75

(k)U) (m)U) (°) (p)U) (r) (s^:. (t)(u) •-/5 < \ - " ( 3-inc toxif cnil J-ctilariino/- naenosina; 2 — /"* - ~ (3-metilfenil) - e t i lamino/- aden osina; O / V‘v-2-iiidroxi-2-metil-2 - f ono t ilaniino )-aciono sina; ^ ^~2-iiidro;ci-2-raetil-2-rGno tilamino ) - adenosina; 2 - /5 - - (^-benzi loxifenil )-2-liidroxie ti lamino7-adenosina ; 2-/õ {.*·-( ^-clorofenil )-2-liidroxieti laminoZ-adcnosina ; (^-liidroxifenil )-otilamino7-adcnosina, m.p. 120-'131°. ) 2„ /o ( - ~ { 3,5-dime toxif enil )-2-hidroxietilar.iino7-adonosina ; β1’Ι:>* 112-120°; * ^*^(-2-inetoxifenil )-a-hidroxietila-iino7-adenosina, m. p135°;

12 5 - 1 a cr O J * _ ‘''•£2- ( 3-nietoxifenil)-2-hidroxictilamino7-adenosina , n:.p* 150-170°; 2-mo tilfenil )-2-hidroxietilamino7-adonosina ; (v) 2-/2- (l|_iaetoxiíenil)-2-h.id:ro;cietilanino7-adenosina ; (w ) 2-/2- ( 3 , ’l-diir.etoxifenil)-2-liidroxictila;iiino7-adenosina ; (x) 2-/2- (4-f luororenil)-2-hidroxietilaniino7-adenosina ; (y ) 2-/ eritro-2- (4-benziloxifenil) -2-nidroxi- 1-niotiletil-amino7-adenosina, m.p. 108-121°; (z) 2-/eritro-2-( ^-hidroxifeni 1) -2-hidroxi - 1-me ti lo ti lami-no/-adenosina, m.p. 165-205°; -76- I, j

( aa } 2 -/ρ - ( 2 -hidroxie til ) -2-f ene t i lamino 7 -a.de no si na ; ( ab ) 2 - ( 2,2-dif eni le t i lamino ) - adeno sina , 1:1.p. 12-*-125°; ( ac ) 2- ^ eritro-2-/5-(clorobenzilo::i )-fcnil7-2-Iiidroxi-l--mcti leti lamino ^-adonosina, m.p. 119-123°; ( ad ) 2 - ( eritro-2-feni 1-2-liidroxi- 1-mc ti lo ti lamino )-adeno sina, m.p. 130-1^5° ; ( ae ) 2 - ( 2-f eni let i lamino ) - adenosina , m.p. 1-(4-1^6°. EXEMPLO 26 a) Preparação de 10 000 pastilhas contendo cada uma 10 mg do ingrediente activo.

Formula:

2-(2-ciclohexilaotilamino)-adenosina 100,00 s Lac tose 2^00,00 G Amido de cereal 125,00 rr 0 Polictileno glicol ÓOOO 150,00 b Estearato de magnésio ^0,00 G

Agua purificada cr "-1 · 0 · -77

Processo :

Todos os pás são passados através de uni peneiro com aberturas dc 0,6 rum. A seguir a substância droga, lactose, ostearato de magnésio e metade do amido são misturados num agitador apropriado. A outra metade do amido é suspensa em 6p ml de água, e a suspensão adicionada à solução em ebulição do poliotilenoglicol om 200 ml de água. A pasta formada é adicionada aos pós, os quais são granulados, se necessário, com uma quantidade adicional de água. 0 granulado é seco durante a noite a 35°, partido num peneiro com aberturas de 1,2 mm e comprimido em pastilhas, usando punções côncavas bisectados superiormente. b) Preparação de 1000 cápsulas contendo cada uma 10 mg do ingrediente activo: TÓThiri u 1 a'7~~ 10.0 g 207,0 g 50.0 g 3,0 g 2-/p-(2-c arboxieti1 )-2-feneti lamino7adonosina Lactose

Amido Modificado Estearato de magnésio

Troeosso:

Todos os pés são passados através de um peneiro com aberturas de 0,6 mm \ seguir -» substância da droga é colocada num agitador apropriado e agitada primeiro com o estearato de magnésio, a soguir com a lactose e amido ate homogeneizar. As cápsulas de gelatina dura No. 2 são cheias, cada uma com 3oo mg da referida mis- i ί

fcura, usando uma máquina de cncliimen t o de cápsulas. qunlquer d. c) Preparamos análogainente pastilhas e cápsulas de dos outros compostos descritos nos exemplos 1-25 a

Claims

-79- Λ \

R Ε I V I Ν DXCACOES: 1?. - Processo para a preparação de um composto de formula X N- ,/\ H0H2Cv • « \ / • — * HO"" "'OH ν'* (i: (l) em que o substituinte R representa um grupo

no qual (a) R^ representa fenilo substituído por um substituinte -W-Z no qual ¥ representa uma ligação directa, alquenileno inferior, alquileno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um ester ou amida farraa-ceuticamente aceitável; R£ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (b) R^ representa fenilo ou fenilo substituído por um a três de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, -80-

alcanoiloxi inferior, halogéneo, benzilox.i ou trifluoro-metilo; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído como definido para R^, ou hidroxi, e R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de que R2 não representa hidrogénio se ambos R^ e R^ representarem hidrogénio, ou (b') R^ representa fenilo substituído por um a três de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoil-oxi inferior, halogéneo, benziloxi ou trifluorometilo; R2, R^ e R^ representam hidrogénio; ou (c) Rj representa um radical heterociclico aromático, particularmente piridilo, tienilo, pirrolilo ou indolilo, cada um opcionalmente substituído por halogéneo, alquilo inferior ou -V-Z como definido em (a); R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam indepen-dehtêinênte- hidrogénio ou alquilo inferior; ou (d) representa C^-C^-cicloalquilo; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (e) a porção -CR^R-^R^, como um sé grupo, representa 9--fluorenilo; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; ou (f) R^ representa ou fenilo ou C^-C^-cicloalquilo substitui, do por um substituinte -W-Z no qual W representa alquileno inferior e Z representa hidroxi; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou -Sl-

(g) R^ representa fenilo substituído por -V-Z, no qual V representa alquileno inferior ou alquenileno inferior e Z representa fenilo ou C^-C^-cicloalquilo; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representara independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (h) R^ representa C^-Cy-cicloalquilo substituido por um substituinte -W-Z no qual W representa uma ligação directa ou alquileno inferior e Z representa carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um ester ou amida farmaceutica-mente aceitável, ou substituido por um ou dois de entre alquilo inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior ou alcoxi inferior, ou substituido por alquilenodioxi inferior no qual os dois átomos de oxigénio estão ligados ao mesino átomo de carbono ou sobre átomos de carbono adjacentes; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (i) R^ representa biciclo-heptilo opcionalmente substituido por alquilo inferior, biciclo-heptenilo opcionalmente substituido por alquilo inferior, ou adamantilo; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (j) R^ representa ciclo-hexenilo ou ciclo-hexenilo substituido por alquilo inferior; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (k) R^ representa tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrotiopira nilo; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ o R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (2) em que o substituinte R representa um grupo no qual R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; t representa o inteiro 3,^»5 ou 6; e representa (a.) C3~C^-cicloalquilo opcionalmente substituído por alquilo inferior; (b) ciclo-hexenilo opcionalmente substituído por alquilo inferior; (c) biciclo-heptilo opcionalmente substituído por alquilo inferior; (d) biciclo-heptenilo opcionalmente substituído por alquilo inferior; (e) um radical heterociclico aromático, particularmente piridilo, tienilo, pirrolilo ou indolilo, cada um opcional mente substituído por alquilo inferior ou halogéneo; ou (f) fenilo ou fenilo substituído por halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, ciano, carboxi alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-mono- ou N,N-di--alquil inferior-carbamoilo; ou (3) em que o substituinte R representa um grupo

no qual A representa metileno, oxi ou tio, n representa zero ou um, q representa zero, um ou dois, e representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou -V-Z no qual W representa uma ligação directa, alqueni-leno inferior, alquileno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior, e Z representa ciano, carhoxi, carboxi derivatizado na forma de um ester farmaceuticarnen-te aceitável ou carboxi derivatizado na forma de uma amida farmaceuticamente aceitável; e ’ representa hidrogénio ou alquilo inferior; ou (M em que o substituinte R representa um grupo

no qual R^ representa fenilo ou fenilo substituído por um a três de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi, halo-benziloxi ou trifluorometilo; R£ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxi; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ representa alquilo inferior; ou R0 e RK em conjunto repre- ' J -> sentam um grupo -CI^- formando assim um anel ciclopropano -8*1 -

em conjunto com os dois átomos de carbono adjacentes; um seu derivado ester pró-droga farraaceuticaraente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livres são esteiifica-dos na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; ou de um seu sal, caracterizado por compreender a condensação de um composto de fórmula V ljIH2 /\ (V) /' hoh2cv /°\ )n-• · \ / HO OH em que Y representa um grupo separável, com uma âmina de fórmula VI

(VI) em que Π , R R„ e têm o significado referido anterior-12 3 , mente, ou com uma amlna de formula Via 1 Rb-(CH2)t-NHR2 (Via) em que R^, t e R0 têm osignificado referido anteriormente ou com uma amina de fórmula VII

-NHR2' q (VII) em que A, n, q, R e R ' tem o significado anteriormente cl £ ou com uma amina de fórmula VXb

H—NHR2 (VIb) em que R^, R2, R^, R^ e Rçj têm o significado refefido an-teriormente; e, conforme necessário, a protecção temporária de quiasquer grupos reactivos interferentes, nos materiais de partida e a seguir a remoção subsequente dos grupos de protecção para obtermos um composto resultante de fórmula I; e, se necessário, a conversão de um composto resultante de fórmula I noutro composto de invento, e se desejado a conversão de um composto livre resultante num sal ou num sal resultante num composto livre ou noutro sal e se necessário, a separação de qualquer mistura de diaste reómeros obtida nos isómeros individuais.
29. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um corapos -3ό-

to de fórmula X (l) no qual o substituinte R representa 1 ch2 2 Ri ‘1* (a) em que R^ representa fenilo substituído por um substituinte -W— Z no qual V representa uma ligação directa, alquenileno inferior, alquileno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um ester ou amida farniacêuticamente aceitável; R£ representa hidrogénio ou alquilo inferior; e R3 e R^ representam independen-temeqte_Jiidrogénio ou alquilo inferior; ou (b) em que R^ representa fenilo ou fenilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi ou trifluorometilo; representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxi, e R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de que R2 não representa hidrogénio se ambos R^ e R^ representarem hidrogénio ; ou (c) em que R^ representa piridilo, tienilo, pirrolilo ou indolilo, cada um opcionalmente substituído por halogéneo, alquilo inferior ou -W-Z como definido em (a); R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (d) em que R^ representa C^-C^-cicloalquilo ou 2-norborna- -87-

nilo; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; e R^ e R2j representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (e) em que a porção CR^R3R^, como um grupo único, representa 9-fluorenilo; e R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; ou (2) no qual o substituinte R representa f -1 +-

R a ea.qtie^representa metileno, oxi ou tio, n representa zero ou um, e R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeneo ou -V-Z em que W representa uma ligação directa, alquenileno inferior, alquileno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior, e Z representa ciano, carboxi, carboxi derivatizado na forma de um ester farmaceuticamente aceitável ou carboxi derivatizado na forma de uma amida farmaceuticamente aceitável; e R^1 representa hidrogénio ou alquilo inferior; um derivado éster pré-droga farmaceuticamente aceitável de qualquer referido composto de fórmula I no qual um ou raais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um éster farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I -ss-

(l) em que o substituinte R representa um grupo

>t no qual (a) R^ representa fenilo substituído por um substituinte -lv-Z no qual V representa unia ligação directa, alquenile-no inferior, alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquil-inferior-carbamoilo ou N,N-di--alquil-inferior-carbamoilo; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representa independentémente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (Ç) R^'representa fenilo ou fenilo substituído por um ou dois de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi ou trifluoro-metilo; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou hidroxi e R/j representa hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de que R2 não representa hidrogénio se ambos R^ e R^ representarem hidrogénio; ou (b1) R^ representa fenilo substituído por um ou dois de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi ou trifluorometilo; R2, R^ e representam hidrogénio; ou (c) R^ representa piridilo, tienilo ou indolilo, cada um não substituído ou substituído por halogéneo, alquilo inferior ou -W-Z como definido em (a); R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ independentemente re- I -S9-

presentam hidrogénio pu alquilo inferior; ou (d) R^ representa C^-Cy-cicloalquilo; R2* R^ e R^ representa hidrogénio, ou (e) a porção -CR^R^R^ , como um sé grupo, representa 9--fluorenilo; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; ou (f) R^ representa fenilo substituído por -W-Z no qual W representa alquileno inferior e Z representa hidroxi; R^, R^ e R^ representa hidrogénio; ou (g) R^ representa fenilo substituído por -W-Z, no qual W representa alquileno inferior ou alquenileno inferior e Z representa fenilo ou C^-C^-cicloalquilo; R0, R^ e R^ representam hidrogénio; ou (tij R^ representa C^-Cy-cicloalquilo substituído por um substituinte -W-Z no qual W representa alquileno inferior e Z representa carboxi ou alcoxicarbonilo inferior, ou substituído por C^-C^-alquilenodioxi no qual os dois átomos oxigénio estão ligados ao mesmo átomo de carbono; R£, R^ e R^ representam hidrogénio; ou (i) R^ representa biciclo-heptilo o qual é naÕ substituído ou substituído por alquilo inferior, biciclo-heptenilo o qual é não substituído ou substituído por alquilo inferior, ou adamantilo; R2, R-j e representam hidrogénio; ou (j) R^ representa ciclo-hexenilo; Rg » R^ e R^ representam hidrogénio; ou (lc) R^ representa tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrotiopira-nilo; R2, R3 e R^ representam hidrogénio; ou -90-

(2) em que o substitulnte R representa um grupo no qual R2 representa hidrogénio; t representa o inteiro 3,^,5 ou 6; e representa C^-C^-cicloalquilo ou fenilo; ou (3) em que o substituinte R representa um grupo R a • · · A/ V/ 1 no qual A representa metileno, oxi ou tio, n represénta zero ou um, e R representa hidrogénio, alquilo inferior, cL alcoxi inferior ou halogeneo; ou w em que o substituinte R representa um grupo

1 no qual R·^ representa fenilo ou fenilo substituído por um ou dois de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidro-xi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi, halo- -91-

-benziloxi ou trifluorometilo; R^ e representam hidrogénio, R^ representa hidrogénio, alquilo inferior ou hi-droxi, R^ representa alquilo inferior, ou R^ e R- em conjunto representa um grupo -Cí^- formando assim um anel ciclopropano em conjunto com os dois átomos de carbono adjacentes; ou um seu sal. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula

(a) em que R^ representa fenilo substituído por um substi-tuinte -W-Z no qual W representa uma ligação directa, al-quenileno inferior, alquileno inferior, tio- alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um ester ou amida farraaceuticamente aceitável; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; e R^ independentemente representam hidrogénio ou alquilo inferior; ou (b) em que R^ representa fenilo ou fenilo substituído por um a três de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hi-droxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi ou tri- fluorometi lo; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído como definido para R^, ou hidroxi, e R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição -92-

de que R^ não representa hidrogénio se ambos R^ e R^ representarem hidrogénio; ou (b') R^ representa fenilo substituído por um a três de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoil. oxi inferior, halogéneo, benziloxi ou trifluorometilo; R2, R3 e R^ representam hidrogénio; ou (c) em que R^ representa um radical heterociclico aromático, particularmente piridilo, tienilo, pirrolilo ou in-dolilo, cada um opcionalmente substituído por halogénio alquilo inferior ou -V-Z como definido em (a); R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (d) em que R^ representa C^-Cy-cicloalquilo; R£ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (e) em que a porção -CR^R^R^, como um so grupo, representa 9-fluorenilo; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; ou (f) em que R^ representa ou fenilo ou C^-Cy-cicloalquilo substituído por um substituinte -W-Z no qual W representa alquileno inferior e Z representa hidroxi; R£ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (g) em que R^ representa fenilo substituído por -W-Z, no qual W representa alquileno inferior ou alquenileno e Z representa fenilo ou C^-C^-cicloalquilo; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e Rj^ independentemente representam hidrogénio ou alquil inferior; ou -93-

(h) em que R^ representa C^-C^-cicloalquilo substituído por um substituinte -V-Z no qual V representa uma ligação directa ou alquileno inferior e Z representa carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um ester ou amida farma-ceuticaraente aceitável, ou substituído por um ou dois de entre alquilo inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior ou alcoxi inferior, ou substituído por alquilenodioxi inferior no qual os dois átomos de oxigénio estão ligados ao mesmo tempo ao átomo de carbono ou a átomos de carbono adjacentes; R£ representa hidrogénio ou alquilo inferior; e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (i) em que R^ representa biciclo-heptilo opcionalmente substituído por alquilo inferior, ou adamantilo; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam inde-pendentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou uv Βπί'ΟΤϊθ Rq representa cic lo-hexenilo ou cic lo-hexenilo substituído por alquilo inferior; R£ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e Rj^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (k) em que R^ representa tetra-hidropiranilo ou tetra-hi-drotiopiranilo; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; um seu derivado ester pro-droga far-maceuticamente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livre são esterifiçados na forma de um ester farmaceutica-mente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 5-· - Processo de acordo com a a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II em que R^ e R^ representam hidrogénio ou alquilo inferior; e R^ representa: fenilo substituido por um substituinte -V-Z no qual V representa uma ligação direct

alquenileno inferior, alquileno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um éster ou amida farniaceuticamente aceitável, C _-C^-cic loalcsui lo , 5 7 C^-Cy-cicloalquilo substituído por um substituinte -V-Z no qual Ví representa uma ligação directa ou alquileno inferior e Z representa carboxi ou carboxi derivat izado na forma de um ester ou amida farmaceuticamonte aceitável, ou Cçj-C^-cic loalquilo substituído por um ou dois de entre alquilo inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior ou alcoxi inferior, ou substituído por alquilenodioxi inferior no qual os dois átomos de oxigénio estão ligados ao mesmo átomo de carbono ou em átomos de carbono adjacentes, biciclo--heptilo opcionalmente substituido por alquilo inferior, biciclo-heptenilo opcionalmente substituido por alquilo inferior, adamantilo, ciclo-hexenilo opcionalmente substituido por alquilo inferior, tetra-hidropiranilo ou tetra--hidrotiopiranilo; um seu derivado ester pré-droga farma-ceuticamente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um éster farmaceuti-camente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 6§. - Processo de acordo com a reivindicação J», caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, em que R^ representa fenilo monossubs-tituido por um substituinte -W-Z no qual W representa uma ligação directa, C^-C^-alquileno, tio-C^-C^-alquileno ou oxi-C^-C^-alquileno, e Z representa ciano, carboxi, alcoxi-carbonilo inferior, carbamoilo, N-mono- ou N, N'-di-alquil inferior-carbamoilo; R2 e R^ representam independentemente hidrogénio ou Calquilo; R^ representa hidrogénio; um seu ester derivado pré-droga, farmaceuiticamente aceitável no qual um ou mais dos grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um éster pré-droga farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -93-

7-. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, em que V representa C ,,-C^-alquileno ou oxi-C -^-C^-alquileno, em cada um dos quais o anel feni-lo e Z estão separados por uma cadeia de dois ou três átomos; um seu derivado ester pró-droga farmaceuticaraente aceitável no qual um ou raais dos grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um éster pró-droga farmaceu-ticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 8^. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto de fórmula IV

(IV) em que R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou Ci-C^-alquilo; p representa o inteiro 1 ou 2; Z representa carboxi, alcoxjcarbonilo inferior, carbamoilo, N-mono ou N,N-di-alquil inferior-carbamoilo; um seu derivado ester pró-droga farmaceuticamente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um seu ester pró-droga farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 9-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carEtcterizado por se preparar um com- -96-

posto de fórmula XX, em que R^ representa fenilo ou fenilo mono- ou dissubstituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, benziloxi ou halogéneo; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou Cq-C^-alquilo; e representa C^-C^-alquilo ou hidroxi; um seu ester pró-droga derivado farmaceuticamente aceitável no qual um ou rcais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um éster far-maceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamen-te aceitável.
105. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de formula II, em que R^ representa fenilo ou fenilo mono- ou dissubstituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, benziloxi ou halogéneo; R^ representa hidrogénio; R^ representa hidroxi; R^ representa hidrogénio ou metilo; um seu derivado éster pró-droga farmaceutica-mente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livres são esierificados na forma de um éster farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
115. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, em que R^ representa fenilo ou fenilo mono- ou dissubstituido por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo; Rg representa metilo; R^ e R^ representam hidrogénio ou Cl-C^-alquilo; um seu derivado éster pró-droga farmaceuticamente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livres são estefifiçados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável.
125. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, em que R^ representa fenilo mono- ou -97-

% dissubstituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, benzi loxi ou halogéneo; R2, R^ e R^ representam hidrogénio, um seu derivado ester pro-droga farmaoeuticamente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livres são esteri-ficados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
13- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, em que representa 2-piridilo ou 2-tienilo; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam hidrogénio; um seu derivado ester pro-droga farmaceuticaniente aceitável no qxal um ou mais grupos hidroxi livre são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. l4#. - Processo de acordo com a-reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, em que R1 representa ciclo-hexilo ou cic lopentilo; R^ e R/j representam hidrogénio; R^ representa hidrogénio ou C^-C^-alquilo; um seu derivado pró-droga farmaceuticamente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
15- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula lia -9S-

(IIa) em que R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; t representa o inteiro 3»^»5 ou 6; e representa (a) C^-C^-cic lo alquilo opcionalmente substituído por alquilo inferior; (b) ciclo-hexenilo opcionalmente substituído por alquilo inferior; (c) biciclo-heptilo opcionalmente substituído por alquilo inferior; (d) biciclo-heptenilo opcionalmente substituído por alquilo inferior; (e) um radical heterociclico aronEÉico, particularmente pi-ridilo, tienilo, pirrolilo ou indolilo, cada um opcionalmente substituído por alquilo inferior ou halogéneo; ou (f) fenilo ou fenilo substituído por halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, ciano, carboxi alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-mono- ou N,N-di--alquil inferior carbamoilo; um seu derivado ester pró-droga farinaceuticamente aceitável no qual um ou mais 'grupos hidroxi livres são esterifi-cados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; ou -99-

um seu sal farmaceuticamente aceitável. a reivindicação 15, to de fórmula Xla, l6§. - Processo de acordo com caracterizado por se preparar um compos em que R^ representa hidrogénio.
17- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula IXb

(Hb) em que R^ representa fenilo ou fenilo substituído por um a três de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi, halo-benziloxi ou trifluorometilo; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxi; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R,. representa alquilo inferior; ou R^ e R^ em conjunto representam um grupo -CH2- formando assim um anel ciclopropano em conjunto com os dois átomos de carbono adjacentes; um seu derivado ester pró-droga farmaceuticamente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -100-

18^. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por se preparar um composto de fórmula IXb, em que R^ representa fenilo ou feni-lo substituído por um a três de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi, halo- benziloxi ou trifluorometilo; e R^ representam hidrogénio; R^ representa hidrogénio ou hidroxi; ou R-j e Rj- em conjunto representam um grupo ~CR0- formando assim um anel ciclopropano em conjunto com os dois átomos de carbono adjacentes; ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável. 19-· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula III

(III) em que A representa metileno, oxi ou tio, n representa zero ou um, q representa zero, um ou dois, e Ra representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou -W-Z em que V representa uma ligação directa, alquenile-no inferior, alquileno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior, e Z representa ciano, carboxi, car-boxi derivatizado na forma de um éster farmaceuticamente aceitável ou carboxi derivatizado na forma de uma amida farmaceuticamente aceitável; e R21 representa hidrogénio ou alquilo inferior; um seu derivado ester pró-droga farma- -101-

ceuticamente aceitável no qual um ou nais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmaceuti-camente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 20*.- Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por se preparar um composto de fórmula ΙΙΣ em que n representa o inteiro 1; q é zero; A representa uma ligação directa, metileno, oxi ou tio; Ra representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo, ou -V-Z no qual V representa uma ligação directa, C^-C^-alquileno, tio- 0^-C^-alquileno ou oxi-C^-C^-alquileno, e Z representa ciano, carboxi, al-coxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-mono- ou N,N-di-alquiL inferior-carbamoilo; R2 1 representa hidrogénio; um seu derivado ester pró-droga farmaceuticamente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; ou um séu sal farmaceuticaraente aceitável. 21*. - Processo de acordo com a reivindicação l4, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, em que representa ciclo-hexilo; R^ e Rjj representam hidrogénio; e R^ representa hidrogénio ou C1-C^-alquilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 22*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 2-(2-ciclo~ -hexile ti lamino )-adenosina, ou uin seu sal farmaceut icamente aceitável. 23-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 2-(2-hi-droxi-2-fenetilamino)~adenosina, ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável. -102- 2^?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 2-(2-hi-droxi-2-metil-2-fenetilamino)-adenosina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 25-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 2--(p-etoxicarbonilmetil-2-fenetilamino)-adcnosina, ou um seu sal Γarmaceuticamente aceitável. 26?. - Processo para o fabri co de uma preparação farmacêutica, caracterizado por se incorporar na referida composição um composto obtido de a-cordo com qualquer unia das reivindicações 1-25, numa percentagem de 1-50 ^3. 27*. - Método para o tratamen to^do corpo humano, caracterizado por compreender a administração dum composto activo, preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25, em dosagens unitárias contendo entre 5 e 100 mg de cada composto activo. 28?. - Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por se utilizar o referido composto como agonista de receptores de adenosina-2. Lisboa, 5 de Janeiro de 1989

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