JPS59118784A - 置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその製造方法，並びに該化合物を含有する医薬 - Google Patents

置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその製造方法，並びに該化合物を含有する医薬

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JPS59118784A
JPS59118784A JP58238995A JP23899583A JPS59118784A JP S59118784 A JPS59118784 A JP S59118784A JP 58238995 A JP58238995 A JP 58238995A JP 23899583 A JP23899583 A JP 23899583A JP S59118784 A JPS59118784 A JP S59118784A
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dihydro
pyridine
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の構成） この発明は、イミダゾ［：１，５７ａ〕ピリジン、及び
その製造方法に関する。
この発明は特に、次の一般式（１）、 （式中、Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルキル、ヒドロキシ、又はアリール低級アルコキシであ
シ、Ｒ２は水素、ハロダン又は低級アルキルであＣｈは
ｋｍ原子数１〜１２個のアルキレン、炭素原子数２〜１
２個のアルキニレン、又は炭素原子数２〜１２個のアル
ケニレンであ）、そしてＢは５−テトラゾリル、ヒドロ
キシカルバモイル、非ｉＪ４．５−ジヒドロー２−オキ
サシリル、又は低級アルキルで置換された４、５−ジヒ
ドロ−２−オキサシリルである、） で表わされるイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体又
は該化合物の５．６，７．８−テトラヒドロ誘導体、及
びこれらの塩特に医薬として許容される塩、並ひにこれ
らの化合物の製造方法、これらの化合物を含有する医薬
及びその使用に関する。
（構成の具体的な説明） 基−ＣＨ２−Ａ−Ｂが５−位に結合している一般式（Ｉ
）の化合物か好ましい。Ａが炭素原子数１〜１２個のア
ルキレンである式（１）の化合物が非常に有用である。
次の一般式（損、 以下余白 ４ （式中、Ｒ４，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４それぞれ水素、又は
炭素原子数１〜４個の低級アルキルであシ、ｎは１〜７
の整数であや、ｍはＯ又は１であシ、Ｂは５−テトラゾ
リル、ヒドロキシカルバモイル１非を換４．５−ジヒド
ロ−２−オキサシリル、又は低級アルキルで置換された
４、５−ジヒドロ−２−オキサシリルである、） で表わされる化合物又は該化合物の５．６．７゜８−テ
トラヒドロ誘導体、及びこれらの塩、特に医薬として許
容される塩が特に好ましい。
Ｒ４，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が水素、メチル又はエチル−
ｃ；ｈ！＞ｚ　　（ＣＨ２）ｎがプロピレン、ブチレン
、ペンチレン又はヘキシレンであシ、ｍがＯ又は１であ
カ、そしてＢが５−テトラゾリル、ヒドロキシカルバモ
イル又は４，５−ジヒドロ−２−オキザゾリルである一
般式（１１）の化合物又はその５，６，７゜８−テトラ
ヒドロ誘導体、及びその塩、特に医薬として許容もれる
塩が特にＤ３ましい。
さらに基、 シ ４ が５−位に結合している式（ｎ）の化合ｑ！！／Ｊ力増
−ましい。
次の一般式（Ｉｌｌ）、 （式中、ｐは３〜８の整数である、） で衣わされる化合物要＃又はその５，６，７．８−テト
ラヒドロ誘導体、及びこれらの塩、特に医薬として許容
される塩が特に有用であるＯｐが４．・９又は６である
一般式（ＩＩＩ）の化合物又はその５，６，７．８−テ
トラヒドロ誘導体、及びこれらの垣、特に医薬として許
容される塩が特に好ましい。
この明細１において使用する一般的定義は、この発明の
範囲において次の意味を翁する。
アルキレンは、炭素原子数１〜１２個の直鎖又は分枝銀
アルキレン基であシ、そして好ましくはプロピレン、ブ
チレン、ペンテレン又ハヘキシレンであシ、これらの基
は非置換であシ、又は炭素原子数の合計が１２個以下で
あることを条件として１又は複数の低級アルキル基によ
多置換されている。
アルケニレンは、炭素原子数２〜１２個の直鎖又は分枝
鎖アルケニレン基であり、そして好ましくｔｙロベニレ
ン、１−もしくは２−７”テニレン、１−もしくは２−
ペンテニレン、又は１−．２−もしくは３−ヘキセニレ
ンであパこれらの基は置換でれておらず、又は炭素原子
数の金側が１２４１４以下であることを条件としてｌ又
は複数の低級アルキル丞により置換されている。
アルキニレンは炭凧原子数２〜１２個の直鎖又は分枝鎖
アルキニレン基であ）、そして好ましくはプロビニレン
、１−もしくは２−ブチニレン、１−もしくは２−ペン
チニレン、又は１−．２−もしくは３−へキシニレンで
あシ、これらの基は置換されておらず、又は炭素原子数
の合計か１２個以下であることを条件としてｌ又は複数
の低級アルキル基によ多置換されている。
との明紺１において有機基又は化合物について使用する
「低級」なる語は、炭素原子数が７個以下、好ましくは
４個以下、そして特に１個又は２個の基又は化合物を意
味する。
低級アルキル基は好ましくは１〜４個の炭素原子を有し
、例えはエチル、プロピル、ブチルであシ、そして好丑
しくはメチルである。
例えばアリール低級アルコキシ基中のアリールは、好ま
しくは、非籠換ンエニル、又は低級アルキル、ハロゲン
もしくは低級アルコキシによシモノーもしくはノー置換
されたンエニルである。
了り−ル低級アルコギシ基は、好ましくはベンジルオキ
シである。
低級アルコキシは好ましくは１〜４個の炭糸原子を有し
、そして例えはメトキシ、プロポキシ、インノロ刀？キ
シ、及び特にエトキシでめる。
ハロゲンは、好ましくは弗素又は埋木であシ、さらに臭
素又はヨウ素であってもよい。
塩は好ましくは医業としてｉｆＦ谷δれる塩であ多、例
えは、Ｂが５−テトラゾリル又はヒドロキシカルバモイ
ルである式（１）の前記の化合物の金属塩又はアンモニ
ウム塩、好ましくはアルカリ金属塩又はアルカリ土類金
属塩、例えＱよナトＩＪウム塩、カリウム塩、マグネシ
ウム塩又はカルシウム塩であシ、特に、容易に結晶化す
るアンモニウム塩である。これらの塩は、アンモニア又
は有機アミン、例えはモノ−、ノーもしくはトリー低級
（アルキル、／クロつ′ルキルもしくはヒドロキシアル
キル）アミン、低級アルキレンジアミン、又は（ヒドロ
キシ低級アルキルもしくはアリール低級アルキル）−低
級アルキルアンモニウム塩基、例えはメチルアミン、ソ
エテルアミン、トリエチルアミン、ノシクロヘキシルア
ミン、トリエタノールアミン、エチレンソアミン、トリ
ス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン又はベンジル
−トリメチルアンモニウムヒドロキシドから酩導される
。式（１）の前記の化合物は酸付加塩を形成する。これ
らの塩は、好ましくは医薬として許容される酸付加塩を
形成する酸により製造される。医薬として許容される酸
付加塩を形成する敵は、例えは強鉱酸、例えはハロダン
化水素酸、例えは塩酸もしくは臭化水素酸、＠を敵、燐
酸、硝酸、もしくは過塩素酸；又は有機酸、例えは脂肪
族もしくは芳香族カルボン酸もしくはスルホン酸、例え
は蟻酸、酢酸、ノロピオン酸、コハク酸、グリコール酸
、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、ソ
ルビン敵１マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン
識、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息合成、４−アミノ
安息奇数、アンスラニル酸、４−ヒドロキシ安息％ば、
サリチル酸、４−アミノサリチル敗、パモ敵、ニコチン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシ
ェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン欧、スルファニルｋ、もし
くはシクロヘキシルスルファミン販である。
この発明の化合物は、価値ある桑理字的性質、例えは哺
乳動物におけるスロンボキサン（Ｔｈｒｏｍ−ｂｏｘａ
ｎ　）の放出の選択的阻害による心臓血管効果ヲ鳴する
。この阻害は、スロンデキサンシンセターゼの選択的阻
害によシ生ずる。従って、この化合物は、哺乳動物、例
えはヒトにおけるスロンボキサンシンセターゼ阻害に対
応する疾患の治療のために特に有用である。
この作用は、試験管内試験によシ、又は生体同動物試験
、好ましくはｒＩｍ乳動物、例えばモルモット、マウス
、ラット、ネコ、イヌもしくはツールを用いる試験によ
シ証明することができる。前記の化合物は経腸的又は非
経腸的に、好葦しくは経口投与、皮下投与、静脈内投与
又は腹腔内投与によシ、例えはゼラチンカプセル又は澱
粉懸濁液もしくは水溶液の形で投与することができる。
投与量は約０．０１〜１００ｍ９／ゆ７日の範囲、好ま
しくは約０．０５〜５０ヤ／ｋｌｌ１日の範囲、特に約
０．１〜２５〃夕／ｋＦＩ／日の範囲とすることができ
る。
スロンボキサンシンセターゼ酵素の試験管内阻害は、サ
ン（Ｓｕｎ　）　ｅ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　、　Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ　。
Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ、７４−１４３２（１９７７）の方法
と同様にして址明することができる。実験方法は次の通
シである。
１４ｃｍアラキドン歇を、ヒツジの貯精嚢から得た可溶
化し１ヒ部分１？ＤＨグロスタグランジンシクローオキ
シグナーゼ、及びヒトの血小板溶解物から得タスロンボ
キサンシンセターゼの粗ミクロソーム徐品から成る＃索
混合物標品とインキ−ベートする。試験化合物（緩衝液
、又は必要によシ少蓋のエタノールに溶解したもの）を
インキュベーション媒体に添加する。インキュベーショ
ン期間（３０分間）の終シに、グロスタグランジンＥ２
（ＰＧＥ２）を、ナトリウムボロヒドリドの添加により
グロスタグランジンＦ２α及びＦ２／ｊの浪合物１：Ｐ
ＧＦ２（α＋β）〕　に還元する。放射性生成物及び残
余の基質を酢酸エチルによシ抽出し、そしてこの抽出物
を蒸発乾燥する。７Ａ渣をアセトンに浴解し、薄層板に
スポットし、そしてトルエン／アセトン／酢酸［１００
：１００：３（容積比）〕の溶媒糸を用いてクロマトグ
ラフする。放射性領域の位置を決定する。スロンボキサ
ンＢ２（ＴＸＢ２）及びＰＧＦ２（α十りの領域を液体
シンチレーションバイアルに入れ、そして測定する。測
定値の比率ＴＸＢ　／　ＰＧＦ２（α＋β）を試験化合
物の＠濃度について算出し、そして■Ｃ５ｏ値をグラフ
によシ求める。この■Ｃ５ｏ値は、ＴｘＢ２／ＰＧＦ２
（α＋り比を対照値の５０％に低下せしめる試験化合物
の娘度である。
ノロスタブ２ンジンシクローオキシグナーゼの試験管内
活性は、Ｂｉｏｃｈｅｍｉａｔｒｙ　１０　＊　２３７
２（１９７１）に記載されているタケグチ等の方法の変
法により測定する。試験方法は次の通シである。
ヒツジの凍結乾餘した貯精嚢ミクロゾームをプロヌタグ
ランジン合成のだめの酵素標品として使用する。１４Ｃ
−アラキドン皺のＰＧＥ２への転換を側足する。試験化
合物（緩衝液、又は必要によシ少童のエタノールに俗所
したもの）をインキュベーション混合物に〃口える。プ
ロスタグランノンを抽出し、そして薄層クロマトグラフ
ィーによｐ分離する。グレートを走食し、ＰＧＥ２に相
当する放射性領域を液体シンテレ−７ヨンバイアルに入
れ、そして放射能を測定する。阻害のＩＣ５ｏ値をグラ
フによシ求める。この（ｌ［ｌｊは、ＰＧＥ２の合成量
を５０％低下せしめる試験化合物の濃度である。
ノロスフサイクリン（ＰＧＩ２）シンセターゼの試験管
内活性は、サン等、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　１
４　ｒ１０５５（１９７７）の方法とｆｉｆｊ様にして
測定する。
１４Ｃ−アラキドン皺を、ヒツジの貯鞘鈴から得たｐ」
溶化した部分楕襞ノロスクグランジンシクローオキシグ
ナーゼ及びウシの大動脈から得たミクロゾーム分画の形
の粗ＰＧＩ２−シンセターゼかう成る酵素混合物と共に
インギーペートする。
試験化合物（緩衝液、又は必要によシ少量のエタノール
に溶解したもの）をインキュベーション媒体に添加する
。反応混合物ｔ−１００ｍＭＴｒｉｓ　ＨＣＬ　（ｐＨ
７，５）中で３０分ＩＷ７３７℃にてインキュベートし
、ＰＩ（３に酸性下し、そして酢酸エチルによシ抽出す
る。抽出数を蒸発乾燥し、残渣をアセトンに浴解し、薄
層板にスポットし、そしてサン等が記載した＃媒糸を用
いてクロマトグラフする。スキャンナーによシ放射性領
域を矢示する。６−ケドーＰＧＦ、＆　（ｆロスタサイ
クリンの生物的変形の安定な最終生成物）及びＰＧＥ２
に相当する領域を液体シンチレーションバイアルに入れ
、そして測定する。測定値の比率６−ケ）　−ＰＧＦ、
ｄ／ＰＧＥ２を、試験化合物の各濃度について計算する
。阻害のＩＣ５ｏ値をグラフによシ求める。この値は、
６−ケドーＰＧＦ、ユ／ＰＧＥ２の比を対照値の５０％
に低下せしめる試験化合物のｅ嵐である。
スロンボキサンの合成の阻害及び血漿レベルの低下は、
試験化合物をラットに投与することによ））次のように
して生体内試験によシ測足するこトカテキル〔すらに、
タイ等、Ａｎａｌ　ｅ　Ｂｉｏｃｈｅｍ。
８７．３４３（１９７８）、及びサーモン（Ｓａｌｍｏ
ｎ　）　、　Ｐｒｏｇｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　１５　＊
　３８３（１９７８）に記載されている方法を診照〕。
ラットに担体物質及び試験化合物を投与し１２時間後イ
オノポール（Ｉｏｎｏｐｈｏｒ　）　Ａ　２３１８７（
０，５ｍ９／Ｉｆ−！ｌ　）を静脈同注射する。イオノ
ポール注射の２分間後に分析のために血液を採取する。
各血漿試料の１つのアリコートを用いてスロンボキサン
Ｂ２を、そして他のアリコートを用いてノロスフサイク
リンの安定な伏射産物でおる６−ケドーＰＧＦ　１　（
Ｉ　ｋ、放射免疫測定法によシ分析する。
式（Ｉ）の化合ｖＸＪは効果的且つ選択的なスロ／ボキ
サンシンセターゼ阻害剤である。スロンドキサンシンセ
ターゼ阻沓のための准効レベル及びそれ以上において、
肩紐なグロスタサイクリンシンセターゼ酵素糸及びグロ
スクグランノンシクロオキシグナーゼ＃累糸のいずれを
も実質上阻害しないＯ篤くべきことに、ノロスフサイク
リンのレベルは実質上上昇する。
このような有オＵな性質のため、この発明の化合物は、
哺乳動物の特異的療法剤として、例えは心臓６管系疾患
、例えは血栓塞栓症の治療のために大きな価値を有する
。
式（１）の化合物は次のようにして製造δれる。
（５）次の式（ＩＶ）、 ＣＨ２−Ａ−Ｃ （式中、Ｒ１，Ｒ２及びＡは前記の意味を有し、そして
Ｃはカルボキシ、反応性変形カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル、カルバモイル又はシアノである、） で表わされる化合物中の基Ｃを式（１）において定義し
た基Ｂに転換し、そして所望によシ、得られた式（１）
の化合物をこの発明の他の化合物に転換するＯ出発物質
として、Ｃがカルボキシである式（ＩＶ）の化合物の反
応性官能誘導体、好ましくは駿／Ｎ７’イド、単純もし
くは混合無水物、例えは酸クロリド、酸無水物（Ｒ′′
２ＣＯ）２０、又は当業者において周知の方法によシ低
級アルコキシカルボニルハライド、例えはエテルクロロ
ホルメート、モしくハ障害された低級アルカノイルハラ
イド、例えはピパロイルクロリドから蒋導された混合無
水物が有用である。
Ｒ４がヒドロキシ、低級アルコキシ又はアリール−低級
アルキル、好ましくはメトキシ又はベンジルオキシであ
シ、Ｒ２が水素又は低級アルキルであシ、Ａが炭素原子
数２〜１２個（好ましくは３〜８個）のアルキレン、又
は炭素原子数２〜１２個（好ましくは４〜８個）のアル
キニレンもしくはアルケニレンであムそしてＣがカルボ
キシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又ハシ
アン（好ましくはカルざキシ）でめる式（ＩＶ）の新規
な中間体、及びその塩、特に医業として有用な塩も又ス
ロンドキサンシンセターゼ阻害剤として活性を有する。
Ｂが４，５−ジヒドロ−２−オキシゾリル、又ハ低級ア
ルキルで＃換された４、５−ソヒトロー２−オキサシリ
ルである式（１）の化合物は・好ましくは、Ｃがカルボ
キシもしくはその反応性１能誘導体、１ａ＋ｌｉ＆アル
コキシカルボニル、又ハカルパモイルである式（ＩＶ）
の化合物を、場合によってな低感アルキルによ）モノ−
もしくはノー（ｖｉｃｉｎａｌもしくはｇｅｍ）　　Ｃ
ｋ換されている２−ヒドロキシエチルアミンと、又は場
合によっては低級アルキルによシモノーもしくはジー（
ｖｉｃｊｎａｌもしくはｇｅｍ）−Ｃ−置換系れている
アジリジンと、例えば２−アミンエタノール、２−メチ
ル−２−アミノプロパツール又は２，２−ツメチルアジ
リジンと庵合せしめることによ）製造する。
この縮合は、それ自体一般に知られている方法に従って
、例えばＪ　、　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　３’Ｌ２７８７（１９７４）に記載されている方法に
よシ、好丑しくは不活性溶剤、例えはトルエン中で、約
り５℃〜約１００℃の温度において、そして例に記載す
るようにして実施する。
この組合は自発的に、又はＣがカル、ぎキシの場合には
、組合剤、例えはジー置換カルボジイミド、例えはジシ
クロへキシルカルボジイミドの存在下で生ずる。
Ｂがヒドロキシカルバモイルである式（１）の化合物（
ヒドロキサム酸）は、好ましくは、Ｃがカルがキシもし
くはその反応性１′能訪尋体、低級アルコキシカルボニ
ル、又はカルバモイルでるル式（ＩＶ）の化合物を、ヒ
ドロキシルアミン又はその酸付加塩と、塩基性剤、例え
ば水酸化ナトリウムの存在下で縮合せしめることによシ
製造する。
この縮合は、それ自体公知の方法に従って、例えはバー
トン（Ｂａｒｔｏｎ　）等、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎａ　Ｉ
ｖｅＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　＋第２巻、
１０３７〜１０３８頁（１９７９）に記載されている方
法によシ、好ましくは塩基性条件のもとで、イＪ利には
ヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用いて、不粘性極
性浴剤、例えは低級アルカ、ノール、例えばエタノール
中で、好１しくけ約り℃〜約５０℃の温度、有利には室
温において行う。
Ｂが５−テトラゾリルである式（１）の化合物は、好ま
しくは、Ｃが好ましくはシアンである式（ＩＶ）の化合
物を、ヒドラゾ酸、又はヒドラゾ酸の供給源として機能
する化合物、例えはヒドラゾ酸の金属塩もしくはアンモ
ニウム塩、好ましくはアルカリ金属アジド、例えばナト
リウムアジド又はアンモニウムアジドと縮合せしめるこ
とによシ製造する。
この組合は、それ自体公知の方法に従って、例えはバー
トン等、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第４巻、４０７〜４０９頁（１９７
９）に記載された方法によシ、好ましくは溶剤、例えば
ツメチルホルムアミド中で、そして約り０℃〜約２００
℃、好ましくは７５℃〜１５０℃の高温において、酸、
例えは塩酸、又は塩化アンモニウムの存在下で行う。
前記のテトラゾリル化合物は又、Ｃがシアン又はカルバ
モイルである式（ＩＶ）の化合物から、まずＣを（ハロ
又は低級アルキル）−イミノカルパ？ニルに転換し、そ
して次に例えはアルカリ金属アジド又はアンモニウムア
ジドと縮合せしめることによっても製造される。
式（ＩＶ）の出発？Ｉ賀は次のようにして製造すること
ができる。
（１）次の式（Ｖｌ）、 （式中、Ｍはアルカリ金属であシ、Ｒ７は水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ又はアリール−低級アルコキシ
であシ、そしてＲ２は水素又は低級アルキルである、） で表わされる化合物を、次の式（■）、ｆ（Ｏ−Ａ−Ｃ
’　　　　　　（■〕 （式中、Ａは炭素原子数１〜１２個のアルキレン、炭素
原子危２〜１２個のアルキニレン、又は炭素原子数２〜
１２個のアルケニレンであり、そしてＣ′はカルボキシ
、トリアルコキシメチル、カルバモイル、シアン又はハ
ロメチルである、）で表わされる化合物の反応性官能誘
導体と縮合せしめることによシ次の式（■ａ）、 （式中、Ａ、Ｃ’、Ｒ１及びＲ２は前記の熱体を有する
、） で表わされる化合物を生成セしめ；そしてＣ′がＣでは
ない得られた化合物を式（ＩＶ）の化合物に転換する。
Ｍがアルカリ金九である式（Ｖｌ）の反応性有機金属化
合物は、対応するメチル置換イミダゾ〔１゜５−ａ〕ビ
リソン、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＯｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍ’１ｓｔｒｙ　４０．　ｌ　２１０　（１９
７５）に記載されている方法によシ製造される５−メチ
ルイミダゾ［１，５−ａ〕ビリソンを、反応性金属化剤
、例えばブチルリチウム又はりチウムノイソプロピルア
ミドによシ、不活性溶剤、例えはテトラヒドロフラン中
で、室温より低い温度、好ましくは約−５０℃において
金属化することによシ得られる。
式（Ｖｌ）の中間体と式（■）の化合物の反応性官能誘
導体との縮合は、好ましくは約−７５℃〜＋５０℃の範
囲の温度において行う。Ｃ′がカルＴＪ？干シである場
合、式（■）の対応する化合物の反応性官能誘導体の適
当な金属塩、例えばリチウム塩をまず調製し、次にこれ
を中間体（Ｖｌ）とね合せしめる。
前記の方法に代えて、式（ＩＶ）の出発物質は次の方法
によっても製造することができる。
（２）次の弐（Ｍｉｌ）、 Ｍ　　　　５Ｒ５ （式中、Ｍはアルカリ金属であシ、Ｒ４及びＲ２は８ｉ
Ｊ記の意味を有し、セしてＲ５は低級アルキルである＼
　） で表わされる化合物を、次の式（ＩＸ）、ＨＯＣＨ２−
Ａ　−Ｃ’　　　　　（ＩＸ）（式中、Ａは炭素原子数
１〜１２個のアルキニレン、炭素原子数２〜１２個のア
ルキニレン、又は炭素原子数２〜１２個のアルケニレン
であ、ｐ、ｃ’はカルボキシ、トリアルコキシメチル、
カルバモイル、シアン、又はハロメチルである、）で表
わされる化合物の反応性官能誘導体と縮合せしめ；Ｃ′
かＣではない得られた生成物を基Ｃを有する化合物に転
換し；そして得られた化合物を脱硫する。
有機金属中間体（■）の製造及びそれに続く縮合は、前
記の方法及びＴｅｔｒａｂｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ
　２１＋２１９５−６（１９８０）に記載されている方
法によシ行う。脱硫は、脱硫触媒、例えはラネーニッケ
ルを用いて、溶剤、例えはエタノール中で、好ましくは
上昇せしめた温度において行うのが好址しい。
弐ＣＮ）の化合物の前記以外の製造方法は次の通シであ
る。
（３）次の式（Ｘ）、 Ｒつ Ｈ２Ｒ６ （式中、Ｒ４及びＲ２はＭＪ記の意味を有し、そしてＲ
６は低級アルコキシカルボニル又はシアンである、）で
表わされる化合物を、塩基性融媒の存在下で、次の式（
■）、 ＨＯ−Ａ　−Ｃ’　　　　　　（■〕 （式中、Ａは炭素原子数１〜１２個のアルキレン、炭素
原子数２〜１２個のアルキニレン、又は炭素原子数２〜
１２個のアルケニレンであシ、そしてＣ′はカルボキシ
、トリアルコキシメチル、カルバモイル、シアン又はハ
ロメチルである、）で表わされる化合物の反応社官能＠
４体と縮合せしめ；侍られた生成物を加水分解、脱カル
ボキシル化し；Ｃ′がＣでない得られた化合物を式（Ｉ
Ｖ）の化合物に転決する。
式（Ｘ）の中間体は、前記の式（■）の化合物を、例え
ば二酸化炭糸で処理しそして得られ／こカルボン酸をエ
ステル化することにょ夛、又は炭ばソー（低級）アルキ
ルもしくはシアノグンハライドと反応せしめることによ
）製造８れる。
式（■）の化合物の他の製造方法は次の通うである。
（４）次の弐（Ｘｉ）、 （式中、Ｒ７は前記の意味を有し、剪及び鳩は水素又は
低級アルキルであパＡは前記の意味を有し、そしてＣ′
はカル？キシ、低級アルコキシカルボキル、カルバモイ
ル、シアン又はハロメチルである、） で表わされる化合物を環化し：そして、Ｃ′がＣでない
得られた化合物を式（ＩＶ）の化合物に転換する０式（
ＸＩ）のアミドの環化は、Ｊ　、　Ｏｒｇ　、　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ４０．１２１０（１９７５）に６−メテル
ー２−メチルアミノピリジンの５−メチルイミダゾ〔１
゜５−ａ〕ピリジンへの環化について記載されている条
件のもとで行うのが有利である。この壊化け、好ましく
はルイス敵、例えはポリ燐酸、オキシ塩化燐、ポリ燐酸
エステルと共に、場合によっては不活性蓄剤、例えはト
ルエン中で、２５℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１
２０℃の範囲の温度において行う。
式（Ｘｉ）のアミドは、次の式（Ｘｌｌ）、塊 （式中、Ｒ１＋　Ｒ’２　ｔ　Ａ及びＣ′は前記の意味
を有する、） で表わされる化合物を、次の式ＣＸｍ）、Ｒ′２−　Ｃ
００ｆ（（ＸＩ） （式中、Ｒ′２は前記の意味を有する、）で表わざ才し
る化合物、又はその反応性１゛能綽専捧によジアシル化
することにより製コ重される。
式（ＸＩ）の化合物の反応性百舵訪纏体は、好ましくは
、酸−・ライド、単純もしくは混合無水物、例えば酸塩
化物、酸無水物（Ｒ′′２ＣＯ）　２０　、又は当業者
によシよく知られている方法により低級アルコキシカル
ボニルハライド、例えはクロロ蟻酸エチル、又は障害さ
れた低級アルカノイルハライド、例えばピバロイルクロ
リドから誘導される混合無水物である。
化合物（Ｘｌｌ）と化合物（Ｘｌｌｌ）との前記の縮合
〔化合物０Ｇｌ）のアシル化〕は、＠酸と共に加熱する
ことによシ自発的に生じ、又は組合剤、例えはジ置換カ
ルボジイミド、例えはジシクロへキシルカルボジイミド
の存在下において生ずる。
式ＣＸｍ）の反応性宜能紡導体、例えは塩化アセチル又
は無水酢酸による式（刈）の化合物のアシル化は、好ま
しくは、有機塩基又は無機塩基、例えば炭酸カリウム又
はトリエチルアミンの存在下で生ずる。
式（ＸＩ）のアミンは、例えば、対応して直換された２
−（シアン、又は低級ヒドロキシイミノアルキル）ピリ
ジンを、触媒、例えは木炭上パラジウムの存在下で水素
化することにより、又は化学的還元剤、例えばボランも
しくはナトリウムシアノゾロヒドリドで処理することに
よシ還元することによシ得られる。この還元剤は分子中
に存在する他の′呂゛能基のタイプに依存して選択する
。式（Ｘ［［）の化合物は、対応して置換された、そし
て反応性エステル化された２−（ヒドロキシメチル）ピ
リジンをアミン化することによっても得られる。
前りじの方法において使用した語は、下記の意味を廟す
る。
式（■）及び（Ｎ）のアルコールの反応性１能訪導体は
、強無機酸又は強有機スルホン緻、特にハロゲン死水糸
数、例えば塩酸、臭化水系瞼もしくはヨウ化水素酸、又
は脂肪族もしくは芳香族スルホン酸、例えばメタンスル
ホン酸、もしくはｐ−）ルエンスルホン酸によ〃エステ
ル化された誘導体であシ、そして当業界において知られ
ている方法によ）製造される。
トリアルコキシメチルは、好ましくはトリ（低級アルコ
キシ）−メチル、特にトリエトキシメチル又はトリット
キシメチルである。
ハロメチルは特にクロロメチルであシ、さらにブロモメ
チル又はイオドメチルてありてもよい。
アルカリ金属は好ましくはリチウムでちるがカリウム又
はナトリウムでもよい。
Ｃ′がトリアルコキシメチルである中間体のＣがカルボ
キシである式（ＩＶ）の化合物への加水分解は、無機酸
、例えばハロゲン死水集成又は硫酸を用いて行うのが好
ましい。
Ｃ′がハロメチルである例えは式（ＩＶ　ａ’　）の中
間体は、常法に従って、好ましくは金属シアニド、例え
ばシアン化カリウムと反応せしめることにより鎖が炭素
原子１個によシ延長されそしてＣがシアンである式（Ｉ
Ｖ）の化合物を生成せしめることができる。
次にこの化合物は公知の方法を用いてＣがカルホキ７又
はアルコキシカルボニルである弐〇Ｖ）の化合物に転換
される。
ずなわち、Ｃかシアノである式（ＩＶ）の化合物にトリ
ル）は、無伝ば、例えはハロダン化水系版、例えは塩臥
もしくは硫酸の水浴液によシ加水分解することによシ、
又は好ましくは、還流温度において水性アルカリ金属ヒ
ドロキシド、例えは水酸化カリウムで加水分解するとと
纜よシ、Ｃがカルボキシである式（ＩＶ）の化合物に転
換される。
前記ニトリルの、Ｃが低級アルコキシカルボニルである
式（ＩＶ）の化合物への転換は、好ましくは、ｌず強敵
、例えば塩酸の存在下、好ましくは還流温度において、
低級アルカノール、例えば無水エタノールで処理し、そ
して次に水によシ注意深く加水分％１′、することによ
ル行われる。
さらに、Ｃ′がハロメチル、例えはクロロメチルである
例えは式（ＩＶａ　）の中間体は、次の方法によりＸが
カルがキシであり、そして頚が２個の炭素原子によシ延
長された式（ＩＸ）の化合物に転換される〇すなわち、
まず例えばマロン酸ジー（低級）アルキル、例えはマロ
ン酸ジエチルによシ、塩基、例えは炭酸カリウム又はナ
トリウムエトキシドの存在下、浴剤、例えはジメチルホ
ルムアミド中で、好ましくは５０℃〜１００℃の温度に
おいて処理する。次に、得られた置換されたマロン酸ジ
（低級）アルキルを好ましくは水相、例えは希水酸化ナ
トリウムを用いて対応するマロン酸に加水分解し、これ
を標キ的条件のもとで、例えばキシレン溶液中で加熱す
ることによシＣがカルボキシである式（ＩＶ）の化合物
を得る。低級アルキルシアノアセテートによるマロン酸
ジー（低級）アルキルの置換によシ、Ｃがシアノでめる
式（ＩＶ）の化合物が得られる。′１゜ Ａが禾端二１結合を有する直鎖又は分枝鎖アルケニレン
である式（■）の中間体は、Ｃ′がハロメチルである式
（ｌＶａ）の中間体から製造することもできる。例えは
、前記の中間体をまず、例えはα−（アリールチオ又は
アルキルチオ）−酢酸の低級アルキルエステル、例工ば
α−（フェルチオ）−酢酸エチルを用いて、強塩釉、例
えはナトリウムヒドリドの存在下で処理する。次に、得
られたα−アリールチオ又はα−アルキルチオ直換エス
テルを、例えは過ヨウ素酸ナトリウムを用いてα−アリ
ールスルフィニルエステル又ハα−アルキルスルンイニ
ルエステルに敵化し、次に加熱による除去、例えはキシ
レン中での還流にょムＡがアルケニレンでメジ、そして
Ｃが例えは低級アルコキシカルボニルであシ、そして鎖
長が２個の炭素原子によシ延長され／こ一般式（ＩＶ）
の化合物（α。
β−不不飽和ススプルが得ら！する。同様に、ｃ′がハ
ロメチルである例えば弐（ＩＶａ）の化合物を、丑ずジ
メチルスルホキシドを用いて、トリエチルアミン及びデ
トラフルオロ硼酸銀の存在下で、対応するカルボキシア
ルデヒドに転換する。次に、例えは（トリノェニルーホ
スホルアニリデン）−酢酸エチルを用いるウィツテイヒ
（Ｗｉ　ｔｔｉｇ　）１ｇ合により前記のα、β−不飽
和エステルを得ることもでさる。
Ｃが非置換力ルパモイ／Ｌ、である式（ＩＶ）の化合物
は、不活性溶剤、例えばトルエン中オキシ塩化燐又は塩
化チオニルで処理することにょシ対応するニトリルに脱
水することができる。
遊離カルがン酸を、低級ブルカノール、例えばエタノー
ルによシ、強駁、例えは４ｔＬ版の存在下上昇せしめた
温度において、又はソアゾ（低級）アルカン、例えばジ
アゾメタンを用いて、溶剤、例ｔ　Ｖ！　エチルエーテ
ル中、好−ｉＬ、＜は室温においてエステル化すること
によ勺、対応するエステル、すなわちＣが低級アルコキ
シカルボニルである式（ＩＶ）の化合物か得られる。
式（ＩＶ）の中間体の製造のための前記の方法（１）。
（２）　、　（３）及び（４）と同様にして式（１）の
化合物を製造することもできる。この方法においては出
発物質が式（■）　、　（ＩＸ）　、　（ＸＩ）　、及
び（Ｘｉ［）の化合物に対応し、これらの化合物におい
てはＣ′が５−テトラゾリル、ヒドロキシカルバモイル
、４．５−ジヒドロ−２−オキサシリル、又は低級アル
キルにより匝戻された４、５−ジヒドロ−２−オキサシ
リルである基Ｂによシ置き換えられている。これらの方
法を特許請求の範囲においてＣＢｔ　、、　（Ｃ）　、
（ロ）、及び（６）と称する。対応する出発物質は公知
であり、又はそれ自体公知の方法によシ裟這することが
できるＯＡがアルキレンである式（１）の化合物は、水
系化触媒、例えばパラジウム、及び歌、例えは鉱酸、例
えば塩酸の存在下、不油性溶剤、例えばエタノール中で
、水系により還元することによって対応する５、６，７
．８−テトラヒドロイミダゾ〔１゜５−ａ〕ピリジン化
合物に転換することができる。
さらに、Ａが直鎖又は分枝鎖アルキニレン又はアルケニ
レンである式（１）の化合物は、好ましくは中性条件下
で、例えばパラジウム触媒を用いて大気圧において、不
活性溶剤、例えはエタノール中で触媒的水系化すること
によシ、Ａが直鎖又は分枝鎖アルキレンである式（Ｉ）
の化合物に転換することができる。
Ｒ１か例えはペンツルオキシ又はメトキシである式（１
）又は（ＩＶ）の化合！Ｆ？７Ｉ’Ｄ、　、当業界にお
いて周知の方法で加水分ｍ又は水系化分解することによ
り、Ｒ１がヒドロキシである式（１）又は（ＩＶ）の化
合物に転換することができる。
さらに、Ｒ１及びＲ２が水素でめる式（１）の化合物は
、塩基、臭素又はヨウ素を用いる直接ハロゲン化によシ
対応するハロ訪導体に転換することができる。
前記の反応は、標準的方法に従って、好ましくは反応体
に不活性であシ且つ反応体の浴剤でるる稀釈剤、触媒、
縮合剤、又は前日ピの他の薬剤の存在下又は不存在下で
、そして／又は不活性雰囲気中で、低温、室温又は高温
、好ましくは使用する溶剤の沸点温度において、常圧又
は高圧において、そして必要があれは反応性基を一時的
に保護して行う。
以下令白 この発明はさらに、この方法の任意の段階においてイ（
）られ、る中間体生成物を出発物質として使用して残り
の段階を行い、あるいは方法をその任意の段階で中ＩＪ
−，シ、あるいは出発物質を反応条件下で生成せしめ、
あるいは反応成分をその塩の形で又は光学的に純粋な対
掌体の形で使用する変法を含む。
王として、特に好ましいとして記載した化合物を生成せ
しめる出発物質を前記の反応において使用すべきである
。
この発明はさらに、新規な出発物ノｕ、及びそのイＩＱ
造方法に関する。
出発物、ｙｉ及び方法のｊ“ノく択に依存して、この発
明の新規化合物は、可能な異性体の１つ又はその混合物
の形で存在することができ、例えば、二重結合、及び不
斉炭素原子の数に依存して、純粋な光学異性体、ψ１１
えは対掌体として、又は異性体混合物、例えばラセミ体
、ノアステレオマ−混合物、ラセミ体の混合物又は幾何
異性体の混合物として存在することができる。
得られたジアステレオマーの混合物、ラセミ体の混合物
、及び幾何異性体の混合物は、成分の物理化学的相違に
基いて、公知の方法により、例えばクロマトグラフィー
及び／又は分別蒸留により純粋な異性体、ノアステレオ
マ−、ラセミ体又は幾何異性体に分離することができる
。
得られたラセミ体はさらに、公知の方法により、例えば
光学活性溶剤からの再結晶化により、微生物により、又
は酸性の最終生成物をラセミ体と共に塩を形成する光学
活性塩基と反応せしめ、そしてこのようにして得られた
塩を、その溶解度の相違に基いてノアステレオマ−に分
離し、これから、適当な薬剤の作用により対掌体を遊離
せしめることにより、光学対掌に分割することができる
。塩基性ラセミ体生成物は、同様にして、例えば、ｄ−
又はｌ−酒石酸塩を分別結晶によりジアステレオマー塩
を分離することによシ、対掌体に分割することができる
。
好寸しくけ、２つの対掌体の内より活性が高いものを分
離する。
最後に、この発明の化合物は遊離の形で、又はその塩と
して得られる。得られた任意の塩基は、好ましくは医薬
として有用な酸又は陰イオン交換体により対応する酸付
加塩に転換することができ、あるいは得らね、た塩を、
例えばさらに強い塩基、例えば金属水酸化物もしくは水
酸化アンモニウム、又は塩基性塩、例えばアルカリ金属
の水酸化物もしぐは炭酸垢・い又は陽イオン交換体によ
り対応する遊ｒｉｒ塩基に転換することができる。これ
らの塩又は他の塩、例えばピクリン酸塩はイ（＋られた
塩基の鞘層のために使用することができる。すなわち、
塩基を塩に転惨し、塩を分離し、そしてこの塩から塩基
を遊離ぜしめる。
遊離化合物とその塩の形の化合物は密接な関連を有する
から、その状況のもとて可能であり又は適当である限り
、化合物に言及した場合はいっでも対応する塩をも意図
する。化合物及びその塩はその水和物の形、又は結晶化
に使用した他のＭ剤を含む形でも得られる。
式（１）の医薬として活性な化合物の有効量を単独で、
又は１種もしくは複数種の医薬として許容される担体と
絹合わせて含んで成るこの発明の医薬組成物１ｒ：ｉ、
スロンゴキサンシンセターゼの阻害に反応する疾患、例
えば末梢血管疾患の治療又は予防のために哺乳動物、例
えばヒｌ−に経腸投与、例えば経口膜力又は直腸投与、
及び非経口膜力するのに適する。
この発明の薬理学的に活性な化合物は、その有効量を経
腸投与又は非経腸投与に適する賦形剤又は担体と絹合わ
せて又は混合して含んで成る医薬組成物の製造に有用で
ある。錠剤又はカプセルが好甘しく、こｈらは活性成分
と共に、稀釈剤、例えばラクトース、グルコース、シュ
ークロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース
及ヒ／又（徒グリシン；滑剤、例えばシリカ、クルジ、
ステアリン酸、そのマグネシウム塩及び／又はポリエチ
レングリコール；錠剤はさらに結合剤、例え）：ｌ’ｆ
、ｌ：酸−７ダネシウムγルイ！−１２ノ１．４役邪）
隻１．イｌヤチン、トラガカント、メチルセルロース、
ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又は２す
ビニルピロリドン；所望により崩壊剤、例えば澱粉、寒
天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、又（は起泡
混合物及び／又は吸収剤、着色剤、香味料、及び甘味剤
を含有する。注射剤は好ましくは水性等張溶液又は懸濁
液であり、そして生薬は好ましくは脂肪乳剤又は懸濁物
である。これらの組成物は除菌されそ、して／又は助剤
、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進
剤、浸透圧調整塩及び／又は緩衝剤を含有する。さらに
、これらは他の医薬として価値ある物質を含廟すること
ができる。これらの組成物は常用の混合、造粒又は被覆
法によって製造され、そして約０１係〜約７５係、好寸
しくけ約１係〜約５０係の活性成分を含有する。約５０
〜７０ｋｇの体重を有する哺乳動物の単位投与量は約２
０〜２００■の活性成分を含有する。
次に、秒（１によりこの発明をさらに詳細に説明する。
但し、これによりこの発明の範囲を限定するものではな
い。温度は℃で表わす。すべての部は重１−一部である
。特にことわらない限りすべての蒸発は減圧下、好まし
くは約２０〜約１３０　ミリバールにおいて行う。
例１〜２８は代表的な出発物質、例えば式（■）及び（
ＩＶ＆）の化合物に向けられる。
例１ 温度を一５３℃に維持しながら窒素雰囲気のもとで、６
２５ｍ１のテトラヒドロフラン中５０．９の５−メチル
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン［Ｊ。
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４０．１．２１０（１９７５））
の溶液に、ヘキサン中２．４Ｎｎ−ブチルリチウム１７
５１ｄを加える。５−（リチオメチル）−イミダゾ［１
，５−ａ］ピリノンの溶液を一７５°Ｃに・冷却し、そ
して１２５ｍ１のテトラヒドロフラン中１２１．８ｇの
５−ブロモ−１，１，１−）リエトキシペンタンを加え
る。このとき温度が一６０°Ｃに上昇する。反応混合物
を４５分開放胎“して−４℃にし、そして実質的に乾燥
するまで蒸発せしめる。残渣を５００１ｎｌのエチルエ
ーテルと２４０ｍ１の３Ｎ塩酸の間で分配する。
エーテル溶液をさらに２回５０ｍ１の３Ｎ塩酸で抽出し
、−緒にした水性抽出液を１００麻の濃水酸化アンモニ
ウムにより塩基性化し、そして２００ｒｎｌにｒ）エチ
ルエーテルで２回抽出する。ｘ　−７−／ｌ／　抽出液
を硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして蒸発乾燥する
ことによって油状物を得、これを高真空下で蒸留するこ
とによυ５−（５−エトキシカルぎニル被ンチル”）−
イミダゾＣＩ　、　５−ａ：］ヒリジンを得る。沸点１
８０〜１８５°Ｃ／　０．１６　ｍｂａｒ　０例２ １００ｍｊのＩＮ水酸化すトリウム水溶液中２６、Ｐの
５−　（５−エトキシカルボニルイミダゾ［１　、５−
ａ’）ｌピリジンの懸濁液を蒸気浴上で２時間加熱し、
１０鼾のエタノールを力Ｉ］え。
そして加熱を４５分間継続する。反応混合物を冷却し、
３　０　０　ｍ．１５のエーテルで洗浄し、そして溶液
のＰＨを濃塩酸によシＰｔｉ　５．　５に調整する。結
晶イヒした生成物をｐ過によυ集め、そして５０−の水
で洗浄し、５−（５−カルボキシペンチル）−イミダゾ
［１．、５−ａ）ピリジンを得る。融点１４４〜１　４
７”Ｃ０ 以下余白 例３ （ａ）　　−７８℃に冷却した４００ｒｎｌのテトラヒ
ドロフラン中３９．６．１７の５−プロモバレリアン酸
の溶液に、ヘキサン中２．　３　Ｎ　ｎ−ブチルリチウ
ム溶液９３７を、温度を一６５°Ｃより低く維持しなが
らゆっくりと加える。この懸濁液を２０分間攪拌する。
例１に記載したのと同様にして２６９ｇの５−メチルイ
ミダゾ〔２ｔ．ｓ−ａ）ピリノンと９３１ｎｌの２．　
３　Ｎ　−　ｎ−ブチルリチウム溶液とから調製した５
−（リチオメチル）−イミダゾ〔１，５−ａ）ピリジン
の溶液をすべて１度に一７５℃において加える。反応混
合物を一７５℃にて２時間攪拌し、放置して室温まで加
温し、１５−の１２Ｎ塩酸で処理し、そして真空下で蒸
発せしめる。
炭酸ナトリウムでＰＨを１０に調整した後残渣を水と塩
化メチレンの間で分配する。さらに、水溶液ヲクロロホ
ルムで洗浄し、１２Ｎ塩酸によｐ　ｐＨを１に酸性化し
、そして再度エーテル及びトルエンで洗浄する。炭酸水
素ナトリウムによりＰＨを５、５に調整した後、クロロ
ホルムで抽出することによ１１５−　（５−カルボキシ
ペンチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを得る。
３０ｍＡのア七トニ）　ＩＪル中仁の酸の溶液を２０ｍ
１の５Ｎエタノール性塩酸で処理する。２５ｍｅのエチ
ルエーテルヲ加工た？＆Ｓ、−（５−カルボキシペンチ
ル）−イミダゾ［’：１，５−ａｌピリジンヒドロクロ
リドが結晶化する。融点２０１〜２０４°Ｃ０この塩の
メタノール性溶液を、希水酸化ナトリウム溶液を用いて
ｐＨ５に中和することにより５−（５−カルボキシペン
チル）−イミダゾ［１，５−ａ〕ピリジン（例２）を得
る。
（ｂ）　　Ｍにして、６−ブロモヘキサン酸から５−（
６−カルボキシヘキシル）−イミダゾ［１，’５−ａ］
ピリジンを得る。融点１３７℃〜１３９°Ｃ０（ｅ）　
　同様にして、７−ブロモヘプタン酸から５−（７−カ
ルボキシヘプチル）−イミダゾ［１，５−ａ）ピリジン
を得る。融点９７℃〜１０１°Ｃ０例４ ５００−のアセトニトリル中３７ｇの５−（５−クロロ
ペンチル）−イミダゾ［１，５−ａ〕−ピリジン、２１
．７１！のシアン北署イリウム、及び３ｇのジペンゾ−
１８−クラウン−６の溶液を、２０時間還流加熱する。
アセトニ）　ＩＪルを減圧下で蒸発せしめ、残渣を水と
塩化メチレンの間で分配し、そして塩化メチレン抽出液
を蒸発乾燥する。
この残渣のエチレン中溶液をエタノール性塩酸で処理す
ることにより５−（５−シアノペンチル）−イミダゾｃ
：ｔ、５−ａ〕ピリジンヒドロクロリドを得る。融点１
７８℃〜１８０℃。
出発物質は次のようにして製造する。
２０ゴの乾燥テトラヒドロフラン中３（ｌの１−ブロモ
−４−クロロブタンの溶液ヲ、５−（リチオメチル）−
イミダゾ［１，５−’ａ〕−ピリジンの溶液（２２，！
１７の５−メチルイミダゾＥｌ、５−ａ：）ピリジンと
、ヘキサン中２．３Ｎｎ−ブチルリチウム溶液８０ゴと
から調製）に、温度を一５０℃より低く維持しながら加
える。この反応混合物を一５０″Ｃにて２〜３時間攪拌
し、室温壕で自然加温し、−夜攪拌し、そして蒸発乾燥
する。残渣の２００艷の塩化メチレン中溶液を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾燥することに
、ｔり５−（５−クロロペンチル）−イミダゾ〔１゜５
−ａ〕ぎりジンを得る。これをさらに精製することなく
使用する。
例５ 例４に記載したのと同様にして、５−（４−クロロブチ
ル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを５−（４−シ
アノブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンに転拗
する。融点７２℃〜７７℃０例６ 例４に記載した方法と同様にして、３，５−ジメチルイ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリジン［：Ｊ、Ｈｅｔ。
Ｃｈｅｍ、３．３３（１９６６）を５−（５−クロロペ
ンチル）−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ、］ピリ
ジンに転換する。融点９８°Ｃ〜１０４°Ｃ０例４と同
じ条件下でシアン化カリウムと反応せしめることにより
５−（５−シアンペンチル）−３−メチルイミダゾ［Ｉ
　１　、５−８　〕ピリジンを得、この塩基をアセトニ
トリルに溶解し、そしてエタノール性臭化水素で酸性化
することによりそのヒドロプロミドに転換し、こうする
ことにより５−（５−シアンペンチル）−３−メチル−
イミダゾ〔１，５−ａｌピリジンヒトロブ゛ロミドが結
晶化する。融点２１５℃〜２２０℃。
例７ １００−のメタノール及び５０７！の４５係水酸化カリ
ウム水溶液中３６Ｆの５−（シアンペンチル）−イミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリノンの溶液を、４８時間還流加熱
する。減圧蒸発によりメタノールを除去し、そして水を
加える。この塩基性溶液を酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸
でＰＨ５，５〜６に酸性化する。
結晶化し；を酸を集め、そしてエタノールから再結晶化
することにより例２の化合物、すなわち５−（５−カル
ボキシペンチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを
得る。融点１４２℃〜１４５°Ｃ０さらに再結晶化する
ことにより融点は１４４℃〜１４７℃に上昇する。
例８ 例７に記載したようにして、５−（４−シアンブチル）
−イミダゾ［１，５−ａ］ｌピリジン加水分解すること
により５−（４−カルボキシブチル）イミダゾ〔１，５
〜ａ〕ピリノンを有る。融点１６１℃〜１６３°Ｃ。
例９ 例７に記］ρし／このと同様にして、５−（５−シーｒ
ノベンチル）−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピ
リノンを加水分解することにより５−（５−カルボキシ
ペンチル）−３−メチル−イミダゾ０゜５−ａ〕ピリノ
ンを得る。融点］７０°Ｃ〜］７３°Ｃ８例１０ ２０ｍ１．のエタノールと５　ｍｌのＩＮ水酸化ナトリ
ウム水溜液との混合物中３ｇの５−（５−シアンインチ
ル）−３−７チルーイミダゾＣＩ　、　５−ａｌビリノ
ンヒドロクロリドの溶液に、１０ηｌｌの３０幅過酸化
水素溶液を加え、そして次Ｖｃ５　ｙｎｌ、のエタノー
ル及び…を１０にするのに十分な量のＩＮ水酸化す）　
ＩＪウム溶液を加える。
室温にて一夜攪拌した後、エタノールを減圧下で蒸発せ
しめ、水を加え、そしてこの混合物を塩化メチレンで抽
出する。生成物をエーテルから結晶化し、そしてアセト
ニトリルがら再結晶化することにより、５−（５−力ル
バモイルベンチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ｌピリジ
ン得る。融点１３１°Ｃ〜１３２°Ｃ０ 例１１ （ａ）１．２０ｙｄのエタノールと３０ｍ１の濃塩酸と
の混合物中２７！９の５−（６−カルボキシヘキシル）
−イミダゾ［］−、５−ａ　］ピリジンの溶液を、木炭
上１０％・ぐラジウム触媒１ｇの存在下３気圧にて、２
モルの水素が消費されるまで水素化する。
混合物を濾過して触媒を除去し、そして蒸発乾燥する。
残渣をインプロ・ぐノールーエーテ／”カラーＦｒ結晶
化し５−（６−カルボキシヘキシル）　−５，６゜７．
８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ〕ビビリンヒド
ロクロリドを得る。融点１５０℃〜１５４°Ｃ０（ｂ）
　　同様にして、５−（５〜カルボキシペンチル）−イ
ミダゾ［１，５−ａ］ｌピリジン水素化することにより
５−（５−カルボキンペンチル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロイミダゾ［１，５−ａｌピリノンヒドロクロ
リドをイ（Ｊる。融点１４６℃〜１５０゛Ｃ０ （ｃ）同様にして、５−’　（４−カルボキシブチル−
）イミダゾ［１，５−ａ’：ｌピリジンを水素化するこ
とにより５−（４−カルボキシブチル）　−５，６，７
゜８−テトラヒドロイミダゾ［３，５−ａ）ビリノンヒ
ドロクロリドをイ１ｆる。融点１２０”Ｃ〜１２３℃。
例１２ ２０ｒｎｌ！の乾燥テトラヒドロフラン中２３ｇ（０，
０１１モル）の５−ブロモ−３，３−ジメチル−ペンタ
ン酸［Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４４　、１２５８
（１９７９）〕の溶液を、窒累のもとて一７０℃に冷却
し、ヘキサン中２．４．　Ｎ　ｎ−ブチルリチウム５０
５ｍＡを流加する。添加が完結した後、ヘキサン中５−
（リチオメチル）−イミダゾ［１１，５−ａｌピリジン
の溶液（１，３２，９の５−メチルイミダゾ−〔］。
５−ａ　］ピピリジと、ヘキサン中２．４Ｎｎ−ブチル
リチウムｒｒｎｌとからｈｉハ製）をすべて一度に加え
る。この混合物を室温にて一夜攪拌する。
反応混合物を５０ｍｇの水で稀釈し、１０．９の炭酸ナ
トリウムを加え、そして次にこの塩基性溶液を７５ｍ１
ずつのクロロホルムで３回抽出する。水相を１２Ｎ塩酸
によりｐＨ２に酸性化した後１００ｍ１のエーテルで３
回洗浄する。次に、水相を、希水酸化ナトリウム溶液を
用いてＰｔ（５に調整し、そして酢酸エチル／エーテル
（１：１）２００ｍ？！により抽出する。抽出液を乾燥
し、そして蒸発せしめることにより黄色油状物を得る。
この物質をエタノール／エーテル（］：１）５０ｍｊ！
から釧テ晶化することにより、５−（５−カルボキシ−
４，４−ジメチルペンチル）−イミダゾ［１，５−ａ］
を得る。融点１２４℃〜１２９℃。
例１３ １０ｄの水及び１　ｍｌｌのエタノール中１．１６ｇの
５−（５−カルボキシペンチル）−イミダゾ［１１゜５
−ａ〕ピリジン及び１６８ｇの炭酸水素ナトリウムのよ
く攪拌された溶液に結晶ヨウ素（１゜９．９）を加える
。さらに４ｍｌのエタノールを加えることによってヨウ
素の塊を溶解し、そして撹拌を４５分間継続する。反応
混合物を１２５ｍｊ！の水で稀釈し、そしてｐＨＢにお
いて（必要であれげＮａ　ＴｌＣ０３を加える）塩化メ
チレンにょ９２回抽出する。水相を真空８１％縮し、木
炭処理し、そして２Ｎ塩酸を用いてＰ”’　４．５　Ｋ
：調整する。沈澱を集め、乾燥し、そしてメタノール／
エーテルから再結晶化するこトｆ／Ｃ，ｌ：す］−イオ
ドー５−（５−カルボキシ契ンチル）−イミダゾ［１，
５−ａｌピリノンを得る。
融点１６３℃〜１６５℃。
例１４ １００ｍ／！のテトラヒドロフラン中５−メチルイミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリノン（４，Ｏ，ｌ及びテトラメチ
ルエチレンノアミン（４，９ｇ）の）容液を窒素のもと
でＯ″Ｃに冷却し、そしてヘキサン中］、６Ｎｎ−ブチ
ルリチウム２６５７を、温度を２°Ｃより低く維持しな
がら滴下する。３０分後、この溶液を、４“ぜ素のもと
て４５分間にわたり、８゜ηノア！のテトラヒドロフラ
ン中５−ブロモバレロニトリル（４８６ｇ）の水冷溶液
に移す。１５分後、溶剤を蒸発せしめ、そして残渣を水
と酢酸エチルとの間で分配する。有機相を２Ｎ塩酸（３
Ｘ１５ｍ７りによシ再抽出する。５０％水酸化ナトリウ
ムを用いて水相をｐＨ１０Ｋ塩基性化し、酢酸エチル（
２Ｘ７５ｍ７りＫより抽出し、（＋、＋酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発せしめ、そしてクロマトグラフ処理（５
Ｉ０２　、酢酸エチル）することにより５−（５−シア
ンペンチル）−イミダゾＣ］、　、　５−　ａ〕ピリジ
ンを得る。
例］５ １、００彪のエタノール中４ｇの５−（４−エトキシカ
ルボニルブチル）−３−エチルチオ−イミダゾＣ１，、
５−ａ　］ビビリンの溶液に、約５９のラネー二、ケル
を加える。この溶液を１８時間還流加熱する。ラネーニ
ッケルを戸去し、ｐ過ケーキを１００ｍ１の酢酸エチル
で洗浄する。ｐ液を減圧下で蒸発乾燥し重油状の生成物
１を得る。この物質を、溶離液としてエーテル／ヘキサ
ン（１：３）混合物を用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによＩ）精製する。減圧下で溶剤を蒸発せし
めることにより５−（４−エトキシカルボニルブチル）
−イミダゾ［１，５−ａ〕ビビリンを黄色油状物として
待る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３’）　：　１．２５　（ｔ　
、３１（）。
４．１５　（ｑ、２Ｈ）、８．１　（ｓ、ＩＨ）。
出発物質は次のようにして叱り造する。
１７．８．９の３−エチルチオ−イミダゾ［１，，５−
ａ〕ピリジンを２００ｙｄのテトラヒドロフラン（乾燥
）Ｋ溶解し、そして−７０℃に冷却する。この溶液ヲ１
９ｔ　４’Ｐ　Ｌ、ヘキサン中１．５Ｍｎ−ブチルリチ
ウム８０ｍ７！を１５分間にわたって滴加する。添加が
終了した後、反応混合物を一７０°Ｃにてさら［３０分
間攪拌する。この反応混合物に、７５７ｎ１．のテトラ
ヒドロフラン中２０．９の４−ブロモ−被ンタン酸エチ
ルの溶液を流加する。反応？Ｍ合物を一１０℃丑で自然
加縣し、そして３０分間保持し、次Ｖこ室温にて１時間
放置する。反応混合物に４００ηＩのジエチルエーテル
及び４００ｄの４Ｎ塩酸を加える。水相を分離し、そし
てエーテル相を水で洗浄する。−緒にした水性抽出液を
水酸化アンモニウムにより皮糸性にし、そして２００ｍ
１ずつのエーテルで３回抽出する。エーテル抽出液を無
水硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして溶剤を減圧下
で蒸発せしめることによシ重油状の粗生成物を得る。こ
の物質を、溶離液として技ンタン／ノエチルエーテル（
４：１）混合物を用いるシリカケ８ルカラムクロマトグ
ラフイーにより精製する。溶剤を蒸発せしめた後生成物
を蒸留することにより３−エチルチオ−５−（４−エト
キシカルボニルブチル）−イミダゾ［１，５−ａｌピリ
ジンを得る。沸点１７０℃／　０．４．　ｍｂａｒ　ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）１、．２５　（ｔ、３Ｈ’）、　
１．３０　（ｔ、３Ｈ’）、　３．１．５　（ｑ、２Ｈ
１４，１５（ｑ、２Ｉ（）。
例１６ ５０ｍ１のキシレン中３ｇの５−〔５−エトキシカルボ
ニル−５−（フェニル−スルフィニル〕−被メチル〕イ
ミダゾ［１、’５−　ａ　］ピリジンの溶液を、窒素雰
囲気中で３０分間、還流温度πて加熱する。次に、減圧
蒸留によりキシレンを除去し、残渣を１５ｍ１のジエチ
ルエーテルに溶解し、そしてシリカケ８ルカラムクロマ
トグラフイーにより精製する。溶離液としてジエチルエ
ーテル／酢酸エチル（２：１）混合物を用いて生成物を
溶出する。
溶剤を蒸発せしめることにより５−（５−エトキシカル
ボニルベンター４−エニル）−イミダゾ（］、、、５−
ａ″ｌピリジンを油状物として得る。
１０７ｍ（ＣＤＣ１３）：　１．２９　（ｔ、３Ｈ）、
　４．２５　（ｑ、２Ｈ）　。
５．８８　（ｄ、ＩＨ）。
出発物質は次のようにして製造する。
５０　ｍｌのジメチルホルムアミド中０．９６＆の水酸
化ナトリウムから成る、氷冷されマグネットにより攪拌
されたスラリーに、３．９２．！ｉ’の２−（フェニル
チオ）酢酸エチルを１５分間にわたって滴加する。この
１ｌｉｆＨ濁液を室温にて２時間捲拌し、そして水浴に
より５℃に冷却する。この懸濁液に、４．１６．ｒの５
−（４−クロロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ〕ピリ
ジンを１時間にわたって滴加する。錨加が終了した後、
３．２Ｉのヨウ化ナトリウムを反応混合物に加え、そし
て室温にて一夜攪拌する。
反応混合物を：ｌ　５０　ｍｌの氷水に注入し、そして
ジエチルエーテル／酢酸エチル（１：１）混合物１００
艷ずつを用いて３回抽出する。有機相を塩化す）　ＩＪ
ウム飽和水溶液１００　ｍｌずつにより２回洗浄し、そ
して５０−すつの１Ｎ塩酸により３回抽出する。酸性水
性抽出液を一緒にし、水酸化アンモニウムで塩基性にし
、そしてノエチルエーテル／酢ｌａｘチル（１：１）混
合物１５０ｍ／！で３回抽出する。これらの有機抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧
下で濃縮することにより油状の生成物を得る。これを、
溶離液としてジエチルエーテルを用いるシリカケ９ルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製する。溶剤を蒸発せ
しめることにより５−〔５−エトキシカルボニル−５−
（フェニルチオ）付メチル〕−イミダゾ［１，５−、ａ
〕ピリジンを重油状物として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２
）：３３−３８（ＩＨ）。ＩＲ１７２０ｃｉ”。
１００渭ｌのメタノール中３．８ｇの５−〔５−エトキ
シカルボニル−５−（フェニルチオ）−被メチル〕−イ
ミダゾ［１，５−ａ：］ピリジンの溶液に、２８ｇのメ
タ過ヨウ素酸ナトリウムを加える。
反応混合物を室温にて１８時開催拌する。ｄ剤を減圧下
で蒸発せしめ、そして残渣に１５０ｍ１の水を加え、こ
れを１００　ｔｎｌずつの酢酸エチルで３回抽出する。
有機相を５０艷ずつのＩＮ塩酸で２回抽出し、そして水
性抽出液を水酸化アンモニウムにより塩基性イヒし、１
０Ｏｒｎｅずつの酢酸エチルで２回抽出する。この酢酸
エチル抽出液を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ｐｓ
し、そして減圧漉網することにより油状物を利、これを
、溶離液として酢酸エチル／ジエチルエーテル（１°１
）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製す
る。溶剤を蒸発せしめることにより５−［５−エトキノ
カルボニル−５−（フェニルスルフィニル）−４ンチル
〕−イミダゾ−［１，５−ａ］ピリジンを油状物として
得る。ＩＲ：１７２０Ｃｒｎ　。
１０４０ｃＴＬ０ 例１７ ２０艷のメタノール中３００鞭の５−（５−エトキシカ
ルボニルベンター４−エニル）−イミダゾ［ｉ、５−ａ
〕ピリジンの溶液に、５づのＩＮ水酸化す）　ＩＪウム
を加える。この反応混合物を室温にて１８時間１５シ拌
する。メタノールを減圧蒸発せしめ、そして水性残渣に
追加の水５−を加え、次に５ｍｌずつの酢酸エチルで３
回抽出する。次に、塩基性水性相をＰＨ５に調整［７、
そして５ゴずつの酢酸エチルで３回抽出する。この抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶剤
を減圧下で蒸発せしめることにより５−（５−カルボキ
シベンター４−エニル）−イミダゾ［１，５−ａｌピリ
ノンを得る。融点１４２℃〜１４４℃。
例１８ １８０ゴのクロロホルム中２７５ｇの５−（５−ホルミ
ルペンチル）−イミダゾ［１，５−ａ］−ビリノンの溶
液に、６５ｇのカル？エトキシメチレン〜トリフェニル
ホスホランを加える。反応混合物を室温にて１８時間攪
拌する。次に、溶剤を減圧蒸発せしめることによ５５−
（７−ニトキシカルポニルーへブタ−６−エニル）−イ
ミダゾ−［：１，５−ａ）ピリジンを油状物として得る
。
出発物質は次のようにして製造する。
１４０７の塩化メチレン中４９Ｉの５−（５−メトキシ
カルボニルインチル）−イミダゾ（］、　、　５−ａ］
ピリジンの冷却（−６０″Ｃ）した溶液（例２の５−（
５−カルボキシペンチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピ
リジンをジアゾメタンにより塩化メチレン中でエステル
化することにより得られる）に、ヘキサン中１．７５Ｍ
ジーイソブチルアルミニウムヒドリド溶液４０ゴを、２
０分間にわたって滴下する。添加が終了した後、反応混
合物を一６０″ＣＩＣでさらに２０分間攪拌する。そし
て、１０ｍ１のエタノール、及び次に１００ｍ１の水を
加えて反応を停止する。反応混合物を室温にて１５分間
攪拌し、塩化メチレン相を分離し、そして溶剤を減圧蒸
発せしめることにより５−（５−ホルミルペンチル）−
イミダゾ［１，５−ａ］ピリノンを油状物として得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：９７（ｍ。
■亀。ＩＲ（ＣＩ（２Ｃｔ２）　：　１７１０ｍ　’。
例１９ ３０〃Ｉのメタノール中２．８Ｉの５−（７−ニトキシ
カルポニルへブタ−６−エニル）−イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジンの溶液に、１５ｍ１のＩＮ水酸化ナトリウ
ムを加える。反応混合物を室温にて３時間攪拌する。メ
タノールを減圧蒸発せしめ、そして残渣を３０ｍ１の水
で稀釈し、この溶液のＰＨをＩＮ塩酸によＴ）７に調整
する。この溶液を５０−の酢酸エチルで２回抽出する。
−緒にした酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムに
より乾燥し、濾過し、そして溶剤を減圧下で蒸発せしめ
ることにより５−（７−カルボキシへフリー６−二、ニ
ル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを得る。
融点１１０°Ｃ〜１１１℃。
例２０ ０６−の蟻酸中０．１．！ｉ’の２−アミノメチル−３
−（４−メトキシカルボニル−ブチル）ピリジンの溶液
を９０℃にて１８時間加熱する。混合物を０℃に冷却し
、水酸化アンモニウム飽和水溶液によシ塩基性にし、そ
して塩化メチレン（４Ｘ１０７）にて抽出する。乾燥し
、濾過し、そして抽出物を蒸発せしめることによυ２−
（Ｎ−ホルミルアミノメチル）−３−（４−メトキシカ
ルボニルブチル）−ピリジンを得る。融点４３℃〜４５
℃。
これを１ｔｎｌのトルエンに再溶解し、そして７５■の
オキシ塩化燐と共に９０℃にて１７時間加熱する。過剰
のオキシ塩化燐をトルエンと共に蒸発せしめ、０°Ｃに
て水酸化アンモニウム飽和水溶液により塩基性化し、塩
化メチレン（４，Ｘ１５ｍＡ）で抽出し、抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして蒸発せしめることによυ油
状物を得、これをクロマトグラフ処理（シリカゲル、酢
酸エチル）することにより８−（４−メトキシカルボニ
ル−ブチル）−イミダゾ［１，５’−ａ〕ピリノンを油
状物として得る。Ｒｆ：０２９゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）
−３７０（ｓ、３Ｈ）、　６．５０　（ｄ、２Ｈ’）、
　７．４３　（＋ｂ、ＩＨ）、　７．８３（、ｔ、ＩＨ
）　、　８．２２　（ｓ、ＬＨ）。ＩＲ（ＣＩ（２Ｃｔ
２）　：　１７２Ｅｗ　。
出発物質は次のようにして製造する。
５０　ｍｌのトリエチルアミン中３−ブロモピリジン（
７，Ｍｇ）、４−ペンテン酸メチル（７，１５Ｆ）、酢
酸ノやラノウム（０，１１，ｌ、及びトリー〇−トリル
ホスフィン（０，６＆）の溶液をアルゴンのもとて２４
時間還流し、そして溶剤を蒸発せしめる。
残渣を塩化メチレン（５０ｒｎｅ）に溶解し、そして水
（２Ｘ　４０７ｎｌ！　）で洗浄する。有機相を乾燥し
、そして蒸発せしめることによ、ｊ：１３−（４−メト
キシカルボニルブタ−１−エニル）−ピリジンを無色の
液体として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　３．７２
　（ｓ　。
−３Ｈ）、６．４０　（ｓ　、ＩＨ）。ＩＲ（フィルム
）；１７２５ｄ１゜３−（４−メトキシカルボニルブタ
−１−エニル）−ピリジン（９，５Ｉりを、１００ｒｎ
ｌのメタノール中で、木炭上５係パラジウムＯ，ｌヲ用
いて３気圧にて３．５時間水素化し、濾過し、そして蒸
発せしめることにより３−（４−メトキシカルボニルブ
チル）−ピリジンを油状物として得る。
ＮＭ′Ｒ（ＣＤＣ４３）；３．８０（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ
（ＣＦ２Ｃｌ２）：１７３０α　。
過酢酸（４０係、８．３ｍ）を、３−（４−メトキシカ
ルボニルブチル）−ピリジン（１０，８１ｇ）に、反応
温度を８０℃〜８５℃に保持しながら流加する。添加が
終了した後、温度を３０℃に低下せしめ、そして亜硫酸
す）　ＩＪウム水溶液を用いて過剰の過酸を破壊する。
酢酸を減圧下で蒸留し、そして残渣を塩化メチレン（５
０ｆｎｌ）に入れ、濾過し、そして蒸発せしめる。３−
（４−メトキシ−カルボニルブチル）−ピリジン−Ｎ−
オキシドを含有する残渣を４０ｍ１のトルエン中硫酸ツ
メチル（７，７＆）により、９０　”Ｃにて１時間処理
し、そして溶剤を蒸発せしめる。３−（４−メトキシカ
ルボニルブチル）−１−メトキシビリジニウムメチル硫
酸塩を１６．７　ｍｌの氷冷水及び８３ｍ１のＩＮ水酸
化ナトリウムに溶解し、そして１６．７　ｍｌの氷冷水
中シアン化カリウム（］１．２１．ｌの溶液を反応温度
が０℃より低く保持されるようにゆっくりと加える。０
°Ｃにて２４時間置８た後、塩化メチレン（３Ｘ３０ｍ
６）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶剤を
蒸発せしめることにより異性体シアノピリジンの混合物
を得、この混合物カラ、クロマトグラフィー〔シリカケ
ゝル、エーテル／インタン（３：２）］にょシ、２−シ
アノ〜３−（４−メトキシカルボニルブチル）−ビリジ
７　ＣＲｆ　：０．５６　：　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）
　’　＆　５２　（ｍ　、　Ｈ（）　］、及び］２−シ
アノー５−４−メトキシカルボニルブチル）−ピリジン
〔Ｒｆ：ｏ、５ｏ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７２　
（ｓ、ＩＴＯ］を分離する。
２〜シアノ−３〜（４−メトキシカルボニルブチル）−
ピリジン（２，４，Ｏｌを、２．４　ｍｌの濃塩酸を含
有する９２ｍ１のメタノールに溶解し、そしテ大気圧に
て、木炭上］、　Ｏ％・ぐラジウム１．２．９　ヲ用い
て３時間水素化する。濾過し、蒸発せしめ、そしてエー
テル／塩化メチレンから再結晶化することにより２−ア
ミノメチル−３−（４−メトキシ−カルボニルブチル）
−ピリジンヒドロクロリドを得る。融点７９℃〜８１°
ｃ０ 例２１ ０、３　ｍＡのエタノール及び０．３　ｄのＩＮ水酸化
ナトリウム中８−（４−メトキシカルボニルブチル）−
イミダゾＣＬ、５−ａ）−ビリノン（３０ｍｙ）の溶液
を２時間還流し、冷却し、２７の水で稀釈し、そして酢
酸エチル（ＩＸ５ｙｄ）にょシ抽出する０水相をＰＩ（
６にいそして塩化メチレン（４×１０ゴ）Ｋよシ抽ｍす
る。抽出液を乾燥し、そして蒸発せしめることによ、！
１）８−（４−カルボキシブチル）−イミダゾＣ１、５
−ａ　］　ｅ　ＩＪレジンＷる。融点：１９５℃〜１９
７℃。
例２２ ２−アミノメチル−５−（４−メトキシカルボニルブチ
ル）〜ピリジン（０，２０ｇ）を、０．６−の蟻酸中９
０’Ｃにて、１８時間加熱する。混合物をＯ″Ｇに冷却
し、水酸化アンモニウム飽和水溶液により塩基付にし、
」蕩化メチｌ／ン（４Ｘ１５＋＋＋Ａ）により抽出する
。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発せしめることに
より２−（Ｎ−ホルミルアミノメチル）−５−（４−メ
トキシカルボニルブチル）−ピリジンを油状物として得
る（　ＩＲ：　１７２０　。
１６７５ｃｍ）、こｈ５を１　ｍｌのトルエンＶｃ溶解
し、そしてオキシ塩化燐（０，１６６、ｌと共に９０°
Ｃにて１８時間加熱する。過剰のオキシ塩化燐をトルエ
ンと共に蒸発せしめ、０°Ｃ［て水酸化アンモニウム飽
和水溶液によ、！７塩基性化し、塩化メチレン（４Ｘ　
ｌ　５　ｙｔｌ、　）で抽出し、そして抽出液を硫酸ナ
トリウムで乾燥して油状物を得、これをクロマトグラフ
処理（シリカゲル、酢酸エチル）することによυ６−（
４−メトキシカルボニルブチル）イミダゾ〔１，５−ａ
ｌピリジンを得る。Ｒｆ：０．２６　ｏＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉｓ　）　：　３．５８　（ｓ　、３Ｈ）　、６．４５
　（ｄ　。
ＬＨ）、　７．２５　（ｄ、ＩＨ）、　７．３８　（ｓ
、］ＩＨ＋７．６２（ｓ、］−ＩＨ＋７．９４（ｓ、Ｉ
Ｈ）。ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）、１７３ｏｃＴｎ−１゜出
発物Ｆは次のようにして製造する。
２−シアノ−５−（４−メトキシカルボニルブチル）−
ピリジン（１，４８，！？、例２ｏ参照）を、１、５　
ｙｄの濃塩酸を含有する５　６　ｍｌのメタノールに溶
解し、そして木炭上１０％パラジウム０．７５　、Ｐを
用いて、大気圧下で１８時間水素化する。濾過し、蒸発
せしめ、メタノール／酢酸エチル（１：］、）を用いる
、２０ｇのシリカダルによるクロマトグラフィーによυ
処理し、そしてエーテル／塩化メチレンから結晶化する
ことにより２−アミノ−メチル−５−（４−メトキシカ
ルボニルグチル）−ビリノンを炭酸塩として得る。融点
７９℃〜８０”ＣＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　：　３．６
７　（ｓ　、３Ｈ）　、　４．２４（ｓ　、２Ｈ）。
ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　：　１７２５ｄ’　０例２３ ０．３ｍｌのエタノール及び０．８　ｙｄのＩＮ水酸化
ナトリウム中９２ｍＱの６−（４−メトキシ力ルポニル
ブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリノンの溶液を２
時間穏和に還流し、冷却し、２−の水で稀釈いそして酢
酸エチル（５ｍｌ　）で抽出する。
水相をｐｔｌ　６にし、そしてクロロホルムで抽出する
。
抽出液を乾燥し、そして蒸発せしめることにより６−（
４−カルｙｊ？キシブチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕
ピリノンを得る。融点１６８℃〜１７１°ｃ０例２４ ２−（Ｎ−ホノ分アミノメチル）−４−（３−メトキシ
カルボニルプロピル）ピリノン（３３ｍ９）を１　ｒｔ
ｒｌのトルエンに浴解し、そしてオキ／塩化燐（４４ｍ
ｑ　）と共に窒素のもとて９０°Ｃにて１８時間加熱す
る。溶剤を蒸発せしめ、そして残渣を塩化メチレンＶこ
懸濁し、０℃に冷却し、そして水酸化アンモニウム飽和
溶液により塩基性にする。水相を塩化メチレン（４Ｘ１
５ｍ７）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸
発せしめ、そして調製用薄層クロマトゲランイー〔ンリ
カヶ゛ノベ酢酸エチル／メタノール（３：１））により
ｌすることにより７−（３〜メトキシカルボニルプロピ
ル）−イミダゾ［１，５−ａ〕ピリノンを油状物トシテ
得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；３７ｏ（ｓ、３Ｈ）。
６．４５　（ｑ、ＩＨ）、　７．２　（ｓ、ＩＨＩ　７
．３２　（ｓ、ＩＨｌ　７．９０（ｄ、ＩＨ）、　８．
０８　（ｓ、Ｈ（）。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：］７３ｏ
ｄ２゜出発物質は次のようにして得る。
シアン化カリウム（１１，１８，ｌ及びジベンゾ−１８
−クラウン−６（１，０ｇ）を、窒素のもとで、３００
ｒｎｌＶの乾燥アセトニトリル中４−（３−クロロプロ
ピル）−ビリノン（６，６８，１の溶液〔４−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−ピリジンから調製〕に加える。こ
の混合物を２４時間還流し、溶剤を蒸発せしめ、そして
残渣を塩化メチレンと水との間で分配する。水相を塩化
メチレン（３Ｘ１０ｍＡ　）　ＶＣよりさらに抽出し、
そして−緒にした抽出液をｉ酸ナトＩＪウムで乾燥し、
木炭で脱色し、そして蒸発せしめることによ、９４．−
　（３−シアノプロピル）−ピリジンを無色の油状物と
して得る。
４−（３−シアノプロピル）−ピリジン（５，５ｇ）の
水冷メタノール性溶液に、塩化水素をゆっくりと２時間
泡立たせ、そして１００ｍの水を注意深く加える。溶液
を１５分間攪拌し、そして溶剤を蒸発せしめる。残渣を
、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液により塩基性にし、そ
して塩化メチレン（３Ｘ１００ｙｄ）で抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶剤を蒸発せしめ、そしてエーテ
ル中５（ｌのシリカゲルで側渦することにより４−（３
−メトキシカルボニルプロピル）−ピリジンを油状物と
して得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：３６８（８，３Ｈ）
。
７．０５−７．２５（ｍ、２Ｈ）、　８．４５−８．６
５（ｍ、２Ｈ）。
ＩＲ：］７２５確　。
過酢酸（４０係、　２．９ｍＪ）を４−（３−メトキシ
カルボニルプロピル）−ビリノン（３，２０１）に室温
において加える。混合物を８０°Ｃにて１時間加熱し、
そして過酸化物が無くなったここを確認した後酢酸を蒸
発せしめる。残渣を塩化メチレン（５０＋ｄ）に入れ、
洞過し、そして溶剤を蒸発せしめる。生成した４　−（
：３−メトキシ−カルボニルプロピル）−ピリノン−Ｎ
−オキシドを、８０°ＣＶＣて１時間、１２ｍ１のトル
エン中硫酸ツメチル（２８Ｉ、２２．２ミＩＪモル）で
処理する。溶剤を蒸発せしめることにより５４５ｇの４
−（３−メトキシカルボニルプロピル）−１−メ）キシ
ピリミジラムメチル硫ｒ俊土篇を得、これをＯ″ＣＶＣ
で、２０ｙｄの水中８９７５ｇのシアン化カリウムの溶
液に加える。反応混合物をＯ′Ｃにて１時間、そして２
５℃にて３時間攪拌し、そして次に塩化メチレン（ＩＸ
３０ｍ／りで抽出する。２４時間装いた後、水相を塩化
メチレン（ＩＸ３０ｍｇ）で再抽出し、そして−緒にし
た抽出液を硫酸ナトリウムにより乾燥し、そして蒸発せ
しめることにより赤色油状物を得る。溶離液としてエー
テルを用い、７０ｇのシリカケゝルを使用するクロマト
グラフィーにより処理し、２−シアノ−４−（３−メト
キシカルボニル−プロピル）−ピリジンを油状物として
イＵる。ＮＭＲ（ＣＤＣ２ｓ）　：　３．６７　（ｓ　
、３Ｈ）　、７．４２（ｄ、Ｈ（）、　７．６０　（ｓ
、ＩＨ）、　８．６０　（ｄ、ＩＨ）。ＩＲ’（ＣＨ２
Ｃｌ２）：１７２５ｃｍ０ ２−シアノ−４−（３−メトキシカルボニルプロピル）
−ピリジン（０，８３，９）を３気圧にて３時間、９ｍ
ｅのメタノール中で、木炭上１０係パラジウム０．４．
．９を用いて水素化する。ｐ過し、蒸発せしめ、そして
メタノール／酢酸エチル（１：１’）を用いる調、Ｊｌ
用シリカケ゛ル薄層クロマトグラフィーを行うことによ
り２−アミノメチル−４−（３−メトキシカルボニルプ
ロピル）−ピリジンを得る。Ｒ，ｔ　：　０．３７　Ｃ
酢酸エチル／メタノール（１：ｌ）。
１　％　ＮＨ，ＯＨＩ。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：３６７
（ｓ、３Ｈ）８４１５（ｓ、２Ｈ）。
２−アミノメチル−４−（３−メトキシカルボニルゾロ
ビル）−ビリノン（０，１１，９）を、０５ｍ１１の９
７チ蟻酸中９０℃にて１８時間加熱する。
反応混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液に
て塩基性にし、そして塩化メチレン（４×２０　ｍｌ　
）で抽出する。有機抽出液を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
し、そして蒸発せしめることにより２−（Ｎ−ホルミル
アミノメチル）、−４−（３−メトキシカルボニルプロ
ピル）−ピリジンヲ得る。
ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　１７３５　、１６８５Ｃｍ
７’。
例２５ ７−（３−メトキシカルボニルゾロビル）−イミダゾ［
１，５−ａｌピリジン（例２４　、　ｓ、ｏｍ９）ヲ０
．３−のメタノールに溶解し、そして０．１−Ｃ１ＩＮ
水酸化す）　リウムを加える。混合物を２５℃にて５時
間攪拌し、蒸発せしめ、そして残渣を５−の水に再溶解
する。水溶液を２ＴＬｌの酢酸エチルで洗浄し、２Ｎ硫
酸によりＰＨを６にし、そして塩化メチレン（３×５ｒ
ｎｌ）で抽出する。有機抽出液ｔａｅす）リウム／硫酸
マグネシウムで乾燥シ、そして蒸発せしめることによｐ
７−（３−カルボキシプロピル）−イミダゾ［１，５−
ａ〕ピリジンを得る。ＩＲ（ＣＨＣ７３）　：　１７２
０ｃ１ｒＬ。
例２６ ０、８１ｎｌのＩＮ水酸化ナトリウム及び０．５　ｙｄ
のエタノール中７−［４，４−（ビス−メトキシカルぎ
ニル）−ブチルシーイミダゾ〔１，５−ａ）ピリジン（
６５ｍ９）の溶液を、２時間還流加熱する。
溶剤を蒸発せしめ、そして０．８−のＩＮ塩酸を加える
。水を蒸発せしめた後、残渣を３ｒｎｌのキシレンに再
溶解し、そして１３７℃にて４時間加熱する。キシレン
を蒸発せしめ、そして２ｍｌ！のＩＮ水酸化ナトリウム
で置き換える。水相を酢酸エチル（５ｒｎ／りで抽出し
、ｐＨ６に酸性化し、クロロホルム（３Ｘ１５ｙｄ）で
再抽出し、そして蒸発せしめることにより７−（４−カ
ルボキシブチル）−イミダゾ［１，５−８］ピリジンを
得る。融点１５８℃〜１６１℃。
出発物質は次のようにして製造する。
前記の方法（例２’０．２４）に従って、４−（３−ク
ロロゾロビル）−ピリジンを４−（３−クロロプロピル
）−２−シアノピリジンに転換する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　３．５６　（ｔ、２Ｈ）、
　７．４０　（ｄ、ＩＨ）　。
７．５７　（ｓ、ＬＨｌ　８．６０　（ｄ、ＩＨ）。
７−のテトラヒドロフラン中ボランージメチルスルフィ
ド（０，８３ｍ／　、　７．７ミリモル）の溶液を、ジ
メチルスルフィドを同時に留去しながら、７−のテトラ
ヒドロフラン中４−（３−クロロプロピル）−２−シア
ノピリジン（１，２４Ｉ！、６．９ミリモル）の還流溶
液にゆっくシ加える。添加が完了した後１５分間還流し
、３０℃に冷、却し、そして６−の６Ｈ塩酸を加える。
水素の発生が停止した後、混合物を３０分間還流し、０
″Ｃに冷却し、そして固体炭酸す）　ＩＪウムを飽和し
、次に塩化メチレン（４×５０１ｎ１．）により抽出す
る。有機抽出液を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、そして
蒸発せしめることにより油状物を得、これを１０．Ｆの
シリカゲルを通してｐ過する〔酢酸エチル／メタノール
（］：１）：］ことにより］２−アミノメチルー４−３
−クロロプロピル）ピリジンを黄色清秋物とシテ得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：３５５（ｔ、２Ｈ）、４２゜（
ｓ、２Ｈ）。
１−〇郊−酸中２−アミノメチルー４−（３−クロロプ
ロピル）−ピリジン（０，４７，ｌの溶液を９０℃にて
１８時間加熱し、０℃に冷却し、そして水酸化アンモニ
ウム飽和水溶液を加えることにより塩基性にする。塩化
メチレン（４Ｘ１０ｍ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして蒸発せしめることにより２−（Ｎ−ホルミ
ルアミノメチル）−４−（３−クロロプロピル）、　−
ヒＩＪジン（ＩＲ：１６７４ｃＩｒＬ’）を櫓、これを
オキシ塩化燐（０，７５，１中で９０℃にて加熱する。
過剰のオキシ塩化燐をトルエンと共に蒸発せしめ、そし
て残渣を塩化メチレン（１５ゴ）中に懸濁し、０℃に冷
却し、そして水酸化アンモニウムによｙ４基性にする。
塩化メチレン（４Ｘ１５πｆ）で抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして侵渣を調製用薄層クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、酢酸エチル）で処理することにより７
−（３−クロロゾロピル）−イミダゾ［１，５’−ａ”
Ｊピリジン（Ｒｆ：０．２４゜酢酸エチル）をガム状物
として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ７３）：　３．５８　（ｔ
、２Ｈ）、　６４２（ｑ、ＩＨ）、　７．２１　（ｓ、
ＩＨ）。
７．３２　（ｓ、ＩＨｌ　７．８８　（ｄ、ＬＨ）、８
．０７　（ｓ、ＩＨ’）。
２　ｍｌのジメチルホルムアミド中７−（３−クロロプ
ロピル）−イミダゾ［：１，５−ａ〕ピリジン（５０ｍ
９）、マｏ　ンｆｆ１１．ジメチル（０，１４，９）、
及び炭酸カリウム（１４４ｍｇ）の溶液を、８０°Ｃ〜
９０℃にて窒素のもとて９時間加熱する。溶剤を蒸発せ
しめ、そして残渣を１０−の水に溶解し、そして酢酸エ
チル（２Ｘ１０ｙｄ）で抽出する。有機抽出液を２Ｎ塩
酸（２Ｘ１０１ｎｌ）で洗浄する。
水性抽出液を固体炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、塩
化メチレン（３ｘ１０ｉ）で抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発せしめることにより７−（４，４−（ビス
−メトキシカルボニル）−ブチル〕−イミダゾ［１，５
−ａｌビリノンを’４る。
ＮＭＲ（ＣＤＣ７３）　：　３．４０　（、ｓ　、６Ｈ
）、６０６　（ｄ　、ＩＨ）。
■Ｒ（ＣＦ２Ｃｌ２）：１７２５ＣｒｒＬ−１゜例２７ 例４において５−（５−クロロペンチル）−イミダゾ（
１，５−ａ）ピリジンの製造について記載した方法によ
り、但し試薬として１−ブロモ−４−クロロブタンの代
υに１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて５−（４
−クロロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ：］ピリジン
を製造する。
例２８ 例１に記載した方法と実質上同様にして６−ベンジルオ
キシ−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンと５
−ブロモ−１，１，１−トリエトキシペンタンを縮合せ
しめることによジローベンジルオキシ−５−（５−エト
キシ−カルビニルペンチル）−イミダゾ［１，５−ａ’
］ピリジンを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｔρ：１４（３Ｈ’
ｌ、４．１７（２Ｈ）、４９７（２Ｉ（）。
ＩＮ水酸化ナトリウム／エタノール（１：１）で加水分
解することにより６−ベンジルオキシ−５−（５−カル
ボキシペンチル）−イミダゾ［］　。
５−ａ〕ピリジンを得る。融点１３９℃〜１４１℃。
出発物質６−ベンジルオキシ−５−メチルイミダゾ［１
，５−ａ〕ピリジンは次のようにして製造する。
５３−の塩化チオニル中３−ベンジルオキシ−６−ヒド
ロキシメチル−２−メチルビリジン（８，５４Ｉりの溶
液を２時間還流し、そして塩化チオニルを留去する。残
渣を５０１の氷に江別し、炭酸水素す）　ＩＪウム飽和
溶液により塩基性にし、そして酢酸エチル（３Ｘ５０ｍ
／りで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして３−ペンノルオキシ−６−クロロメチル−２−
メチルビリジンと同定される黄色油状物を得る。蘭（Ｃ
ＤＣ４３）　：　２．４７　（３Ｈ）、　４．５４　（
２Ｈ）、　４．９７　（２Ｈ）。
４００ｍ１のエタノール中３−ベンジルオキシ−６−ク
ロロメチル−２−メチルピリジ７（８，０２１り及びナ
トリウムアジド（５，９８ｇ）の溶液を８０℃にて４時
間加熱する。反応混合物を冷却し、ｐ過いそして蒸発せ
しめることにより残渣を得、これを氷冷０．５　Ｎ　Ｎ
ａＯＨ（１５Ｑｍｌ、）とエーテＪＬ／（１５０ｙｄ）
の間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して蒸発せしめることにより６−アジドメチル−３−ベ
ンジルオキシ−２−メチルビリジンを得る。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ７ρ：　２．４７　（３Ｈ）。
４．２７（２Ｈ）、４．９５（２Ｈ）。リチウムアルミ
ニウムヒドリド（１，２１１１を室温にて１２０−の乾
燥エーテル中６−アジドメチル−３−ベンジルオキシ−
２−メチルビリジン（７，１８１の溶液に加える。４５
分間攪拌した後、１，３艷の水、１．３−の１５チ水酸
化す）　ＩＪウム及び３８−の水を次々に加える。
塩を戸去し、そしてｐ液を蒸発せしめることにより６−
アミノメチル−３−ベンジルオキシ−２−メチルぎりジ
ンを得る。相思（ＣＤＣ７，３）　：　１．６７（２Ｈ
）、２．４７（３Ｈ）、３．８（２Ｈ）、４．９５（２
Ｈ）。
８．７−の蟻酸中６−アミノメチル−３−ペンジルオキ
シー２−メチルビリジン（６，３１，ｌの溶液を９０℃
にて１５分間加熱する。反応混合物を冷却し、氷冷した
水メソ化アンモニウム溶液を用いテ塩基性にし、そして
クロロポルム（３Ｘ２５ｍＡ）で抽出する。クロロホル
ム抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発せしめ
る。エーテルから再結晶イヒすることにより３−ペンノ
ルオキシ−６−ホノ４ミノメチル−２−メチルピリジン
を得る。融点６７°Ｃ〜６８℃。
１８ｙｄの）ルエン中３〜ペンジルオギシ−６一ホルミ
ルアミノメチル−２−メチルピリジン（５，１４，！７
’）及びオキシ塩化燐（４，０ｙｄ）の溶液を９０℃に
て１５分間加熱する。溶剤を蒸発せしめ、そして残ｌ芹
をクロロホルム（５０献）Ｋ入れ、０”ＧＫ冷却し、そ
して水冷した水酸化アンモニウム溶液により塩基性にす
る。水相をクロロポルム（３Ｘ２０ｍｊりによりさらに
抽出しそして有機相を僧、酸す）　ＩＪウムで乾燥する
。蒸発せしめることによシ油状物を得、これを酢酸エチ
ルと共に３８９のシリカケ゛ルを通す。得られた固体を
エーテルから再結晶化することにより６−ベンジルオキ
シ−５−メチルイミダゾ−Ｃ１、５−ａ　：］ピリジン
を得る。融点５２°Ｃ〜５４℃。
例２９ （ａ）　　］、４．ｄの乾燥ジメチルホルムアミド中５
−（４−シアノブチル）−イミダゾ［１，５−ａ〕ピリ
ジン（４，０，９）、ナトリウムアジド（１８８ｇ）、
塩化アンモニウム（１，５７，９）及び塩化リチウム（
４，２４，，９）ノ混合物を］２５°Ｃｖｃて１７時間
加熱する。反応混合物を冷却し、濾過し、そして蒸発せ
しめることによシ油状残渣を得、これを５０　ｍｌの水
に再溶解し、そして酢酸エチル（５０ｒｎｌ）で抽出す
る。水相をＰＨ２に調整し、酢酸エチルで抽出し、そし
てｐＩ（５に調整する。住成した固形物を濾過によって
集め、そして塩酸塩に転換し、こカーをアセトン／メタ
ノールから再結晶化することにより５−４４−（５−テ
トラゾリル）ブチル〕−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジ
ンモノヒドロクロリドを得る。融点１５９℃〜１６］”
Ｃ０川発物質は次のようにして製造する。
］９９０ｍのアセトニトリル中５−（４−クロロブチル
）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（５７３ｙ）、シア
ン化カリウム（７，１８ｍ）及び１．０．９のジベンゾ
−１８−クラウン−６の溶液を１８時間坂流加熱し、冷
却し、そして蒸発せしめることにより油状残渣を得、こ
れを水と塩化メチレン間で分配する。有機４目を硫酸す
トリウムで乾燥し、そして蒸発せしめる。生成した固体
を酢ｉ′ウニチルに溶解し、Ｃ＋Ｏｊｌのノリカケ８ル
を通して濾過し、５−（４−シアノブチル）−イミダゾ
「１．５−ａ：］ピピリジをａ＝５）る。融点７２℃〜
７５°Ｃ０例３０ １６ｍｅの乾燥ジメチルホルムアミド中５−（５−シア
ノペンチル）−イミダゾ［１，５−ａｌピリノン（５，
２６！ｊ）の溶液をナトリウムアジド（２，１５ｇ）、
塩化リチウム（０，２，１及び塩化アンモニウム（１，
８０，ｌと共ＶＣｌ２０°ＣＶＣて１５時間加熱する。
冷却しそして濾過した後、溶剤を蒸発せしめ、そして残
渣を５０艷の水に溶解し、２！５ｍｌの酢酸エチルで抽
出し、そして濃硫酸によりＰＨを５にする。沈澱した固
体を濾過し、水で洗浄し、・そして乾燥することにより
５−［５−（−ｒテトラゾリル）−！！ンチル〕−イミ
ダゾ［１，，５−ａ〕ピリジンを得る。融点１４９°Ｃ
〜］５０℃。モノ塩酸塩の融点は］８８°Ｃ〜１９０°
Ｃである。
出発物質（例４燭照）（は文法のようにして製造するこ
ともできる。
塩化チオニル（］、１１．４２ｇを、９０ｍ１のスルホ
ラン中５−（５−カルボキシ梨ンチル）イミダゾ（１，
５−ａ）ピリジン（２１，０，９）及びスルファミド［
５Ｏ２（ＮＨ２）２］　（１０，５，９）の懸濁液１に
、室温においてゆっくり加える。この混合物を、気体の
発生が停止する甘で１２０°Ｃで加熱し、そして固体の
ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（１７１１）を注意深
く加える。１２０°ＣＶＣてさらに３時間加熱した後、
反応混合物を冷却し、２００ｇの氷上に江別し、そして
１３０ｍ１の１．　Ｎ　Ｊ算Ｎｌで酸性化する。水相を
酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＡ）で次次と抽出し、固体炭
酸水素ナトリウムで塩基性にし、そして酢酸エチル（３
Ｘ１２５ｄ）で再抽出する。有（外抽出液を０．５　Ｎ
水酸化ナトリウム（５Ｘ５０ｍ／りで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして蒸発せしめることにより油状物
を得、これを、酢酸エチルを用いて６０．９のシリカケ
゛ルによリクロマトグラフ処理することにより５−（５
−ンアノ扱ンチル）−イミダゾ［１，５−ａ）ビリノン
を油状物として得る。
例３１ ２５ｍ１のメタノール中ヒドロキシルアミン（２，０６
９のヒドロキシルアミンヒドロクロリドと２．０２．９
の水酸化ナトリウムより）及び５−（５−メトキシ−カ
ルボニルペンチル）イミダゾ〔］。
５−ａ〕ビリソン（６，０８，ｌの浴液を、室温にて２
０時間放置する。メタノールを蒸発せしめ、そして残渣
を５　ｍｌの水に入れ、そしてＰｌ」を７に調整する。
得られた油状物を結晶化し、そして固体を’Ｊめ５−Ｃ
３−（ヒドロキシカルバモイル）−被ンチル〕−イミダ
ゾ［１，５−ａｌピリジンを得る。融点１３８〜１４０
”Ｃ０ 例３２ エタノールアミン（６，１，９）及び５−（５−カルボ
キシ被ンチル）−イミダゾ［１，５−ａ：］ピリノン（
２，３２，！９）を１７０″Ｃにて３時間力［憬、づ（
する。過す（１のエタノールアミンを減圧下で蒸留除去
し５−Ｃ３−（４，５−ジヒドロオキサゾルー２−イル
）−！′ンチル〕イミダゾ［］、５−ａ〕ビリノンを得
る。
例３３ 前記の例に記載したのと同様にして、Ｂが５−テトラゾ
リル又はヒドロキシカルバモイルである式（１）の化合
物を製造する。「位置」は−ＣＨ２〜Ａ−Ｂ鎖がイミダ
ゾ［１，５−ａｌピリノン骨格に結合している位置を示
す。
以下余白 扉付ニー１７　　　　　Ａ　　　　　Ｒ１Ｒ２］　　　
５　　（ＣＨ２）４　　　　６−ペンジノに矛キシ　　
Ｈ２５（ＣＨ２’）２ＣＨ＝ＣＨＨＨ ３５（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨＨＨ ４、ｓ　　（ＣＨ２）３ＨＨ ５６（ＣＨ２）３ＨＨ ６７（ＣＨ２）２　　　　　　　　ＨＨ７７（ＣＨ，）
３ＨＨ ８５（ＣＨ２）５　　　　　　　１（３−ＣＦ（６９５
（ＣＩシ→４　　　　６−メトキシ　　　Ｈ化合物８の
出発物Ｊｊｌば３，５−ジメチルイミダゾ〔〕　、５−
ａ〕ピリノン［Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｍ、　３　。
３３（１９６６’）］である。
例３４ １（１１！９の活１１成分を含有する１’　０．０００
個の錠剤の製造。
以下余白 糸目　　　　　成 ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　１，１５７
．００　ｇコンスターチ　　　　　　　　　　　　　　
　７５．００ｇポリエチレングリコール　６，０００　
　　　　　　　　７５．００．９タルク粉末　　　　　
　　　　　　　　　　　７５．００　Ｆステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　　　　１８．００．９積製
水　　　　　　　　）１ち尚置 方法 すべての粉末を開口０６陥の篩を通す。次に、活性成分
、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び
澱粉の半分を適当な混合機中で混合する。残り半分の澱
粉を４０ｍ１の水に懸濁し、そしてこの懸濁液を１．５
０　ｍｌの水中ポリエチレングリコールの沸騰溶液に加
える。形成したペーストを粉末に加え、必要があれば追
加の水を加えて、これを造粒する。顆粒を３５°Ｃにて
一夜乾燥し、開口１．２町の篩上で破砕し、そして直径
６４陥の、上部に２分溝を有する窪形・やンチで錠剤に
圧縮する。
例３５ ２５ｍｅの活性成分を含有するカプセル１０．０００４
固の製造。
ラクトース　　　　　　　　　　　　　１，６５０．０
　ｇメルク粉末　　　　　　　　　　　　　１００．０
　ｇ方法 すべての粉末を開口ｏ６での篩に通す。次に薬剤成分を
適描な混合機に入些、次に壕ずタルクと混合し、そして
ラクトースと均一になるまで混合スル。カフセル充填機
を用いて、茄３カプセルに２００ｍｇずつ充填する。
同様にして、この発明の他の化合物、例えば例に記載し
た他の任意の化合物を約１０〜１ｏｏｍＱ含有する錠剤
及びカプセルを製造する。
試験管内試験系において、この発明の新規化合物は次の
ＩＣ！ｌｉｏ値を有する。
２９　　　　　　　　　　　０．０１１３１　　　　　
　　　　　　　０．０１９３０　　　　　　　　　　　
　０．０１９例２８において得られた中間体、すなわち
６−ベンジルオキシ−５−（５−カルボキシペンチル）
−イミダゾ［１，５−ａｌピリジンは同じ試験において
０．００３μＭのＩＣ５ｏ値を示す。
特許出願人 チパーガイギー　アクチェンケ管ルンヤフト特許出願代
理人 弁理士　　青　木　　　朗 弁理士　西舘和之 弁理士　　福　本　　　積 弁理士　　山　口　昭　之 弁理士　西山雅也

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（１） （式中、Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、又はアリール低級アルコキシで
    あ、ｊｌ）、Ｒ２は水素、ハロダン又は低級アルキルで
    あシ、Ａは炭緊原子数１〜１２個のアルキレン、炭素原
    子数２〜１２個のアルキニレン、又は炭素原子数２〜１
    ２個のアルケニレンであシ、そしてＢＮ、５−テトラゾ
    リル、ヒドロキシカルバモイル、非置換４．５−ジヒド
    ロ−２−オキサシリル、又は低級アルキルで置換された
    ４、５−ジヒドロ−２−オキサシリルである、） で表わされる化合物又は該化合物の５．６，７゜８−テ
    トラヒドロ誘導体、及びこれらの塩。 ２、基−ＣＨ２−Ａ−Ｂが５−位に結合している特許請
    求の範囲第１項記載の化合物、及び該化合物の塩。 ３、次の一般式（ｎ）、 ４ （式中、Ｒ４，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４それぞれ水素、又は
    炭素原子数１〜４個の低級アルキルであＪ　、ｎは１〜
    ７の整数であシ、ｍは０又は１であシ、Ｂは５−テトラ
    ゾリル、ヒドロキシカルバモイル、非置換４，５−ジヒ
    ドロー２−オキサシリル、又は低級アルキルで置換され
    た４、５−ジヒドロ−２−オキサシリルである、） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物又は該
    化−８−物の５．６，７．８−テトラヒドロ誘導体、及
    びこれらの塩。 ４、基 ３ ！ ４ が５位に結合している特許請求の範囲第３項記載の化合
    物、及び該化合物の塩。 ５、次の一般式（ＩＩ［）、 （式中、ｐは３〜８の整数である、） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物又は該
    化合物の５．６，７．８−ナト２ヒト９０誘導体、及び
    これらの化合物の塩。 ６、　　ｐが４，５又は６である％許請求の範囲第５項
    記載の化合物又は該化合物の５．６，７．８−テトラヒ
    ドロ誘導体、及びこれらの化合物の塩０７、　５−（４
    −（５−テトラゾリル）ブチル〕−イミダゾ［１，５−
    ａ）ピリジンである特許請求の範囲第１項記載の化合物
    及び該化合物の塩。 ８、　５−（５−（５−テトラゾリル）ペンチルクーイ
    ミダゾ［”ｌ、５−ａ）ピリジンである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物、及び該化合物の塩。 ９．５−〔５−（ヒドロキシカルバモイル）ペンチルク
    ーイミダゾ［１，５−ａ〕ビリソンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物及び賦化合物の塩。 １０、次の一般式（１）、 Ｃ’Ｈ，−Ａ−Ｂ （式中、Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、又はアリール低級アルコキシで
    あムＲ２は水素、ハロダン又は低級アルキルであｐ、Ａ
    は炭メく原子数１〜１２個のアルキレン、炭素原子数２
    〜１２個のアルキニレン、又は炭米原子数２〜１２個の
    アルケニレンであシ、そしてＢは５−テトラゾリル、ヒ
    ドロキシカルバモイル、非Ｈ俟４．ｓ−ジヒドロー２−
    オキサシリル、又は低級７°ルキルで置換された４、５
    −ジヒドロ−２−オキサシリルである、） で表わされる化合物もしくは該化合物の５，６゜７．８
    −テトラヒドロ誘導体、又はこれらの塩を、医薬担体と
    共に含んで成る医薬。 １１、次の一般式（Ｊ）、 Ｒり Ｃｆ（２−Ａ−Ｂ （式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、又はアリール低級アルコキシで
    あ’：＞、Ｒ２は水素、ハロダン又は低級１アルキルで
    あシ、Ａは炭素原子数１〜１２個のアルキレン、炭素原
    子数２〜１２個のアルキニレン、又は炭素原子数２〜１
    ２伽のアルケニレンであムそしてＢは５−テトラゾリル
    、ヒドロキシカルバモイル、非置換４，５−ジヒドロ−
    ２−オキサシリル、又は低級アルキルで置換された４、
    ５−ジヒドロ−２−オキサシリルである、〕 で表わされる化合物又は該化合物の５．６，７゜８−テ
    トラヒドロ誘導体、及びこれらの塩の製造方法において
    、 （４）次の式（■）、 （式中−Ｒ，、Ｒ２及びＡは前記の意味を有し、そして
    Ｃはカルボキシ、官能的に変形された反応性カルボキシ
    、低級アルコキシカルボニル、カルパモイル又はシアン
    でアル、） で表わされる化合物又は該化合物の５．６，７゜８−テ
    トラヒドロ誘導体中の基Ｃを、式（Ｉ）において定義し
    た基Ｂに転換し；あるいは、 （Ｂ）　　次の式（Ｖｌ）、 Ｈ２Ｍ （式中、Ｍはアルカリ金属であ、！ｌ）、Ｒ１は水素、
    低級アルキル、低級アルコキシ又はアリール低級アルコ
    キシであシ、そしてＲ２は水素又は低級アルキルである
    、） で表わされる化合物を、次の式（■ａ）、ＨＯ−Ａ　−
    Ｂ　　　　　　（至）ａ）（式中、Ａは炭素原子数１〜
    １２個のアルキレン、炭素原子数１〜１２個のアルキニ
    レン、又は炭素原子数２〜１２個のアルケニレンであシ
    、そしてＢは５−テトラゾリル、ヒドロキシカルバモイ
    ル、非置換４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル、又は
    低級アルキルで置換された４、５−ジヒドロ−２−オキ
    サシリルである、） で表わされる化合物の反応性゛官能誘導体と反応せしめ
    ；あるいは、 （Ｃ）　　次の式（■〕、 （式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ１及びＲ２は前記
    の意味を有し、そしてＲ５は低級アルキルである、） で表わされる化合物を、次の式（Ｍａ）、ＨＯＣＨ２Ａ
    　　Ｂ　　　　　（Ｍａ）（式中、Ａは炭素原子数１〜
    １２個のアルキレン、炭素原子数２〜１２個のアルキニ
    レン、又ハ炭素原子数２〜１２個のアルケニレンであ）
    、ソしてＢは５−テトラゾリル、ヒドロキシカルバモイ
    ル、非置換４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル、又は
    低級アルキルで置換された４、５−ジヒドロ−２−オキ
    サシリルである、） で表わされる化合物の反応性官能誘導体と反応せしめ、
    そして得られた化合物を脱硫し；あるいは、■）次の一
    般弐■、 Ｈ２Ｒ６ （式中、Ｒ４及びＲ２は前記の意味を有し、そしてＲ６
    は低級アルコキシカルブニル又はシアンである、）で表
    わされる化合物を、塩基性触媒の存在下で、次の式（■
    ａ）、 ＨＯ−Ａ　−Ｂ　　　　　　（ｌａ） （式中、Ａは炭菓原子ｆｉ１〜１２１ｈのアルキレン、
    炭素原子数２〜１２個のアルキニレン、又は炭素原子数
    ２〜１２イ１ωのアルケニレンである、）で表わされる
    化合物の反応性官能誘導体と反応せしめ、中間体を加水
    分解し、そして脱カルボキシル化し；あるいは、 （均　次の式（Ｍａ　）、 （式中、Ｒ４及びＡは前記の意味を有し、Ｒ′２及び弓
    は水素又は低級アルキルであり、Ａは前記の意味を有し
    、そしてＢは５−テトラゾリル、ヒドロキシカルバモイ
    ル、非ｆｉｔ換４．５−ジヒドロー２−オキサシリル、
    又は低級アルキルによ）置換された４、５−ジヒドロ−
    ２−オキサシリルである、） で表わされる化合物を閉環し； そして所望によ）、得られた式（１）の化合物をこの発
    明の他の化合物に転換し、そして／又は所望によシ、得
    られた遊離化合物を塩に、又は得られた塩を遊離化合物
    もしくは他の塩に転換し、そして／又は所望によ）、得
    られた異性体又はシセミ体混合物を個々の異性体又はラ
    セミ体に分離し、そして／又は所望によシ、得られたラ
    セミ体を光学対掌体に分割することをｔ＃徴とする方法
    。 １２次の式ＣＮ）、 ＣＨ２−Ａ−Ｃ （式中、Ｒ１はヒドロキシ、低級アルコキシ、又はアリ
    ール低級アルコキシであシ、Ｒ２は水素又は低級アルキ
    ルであシ、Ａは炭素原子数２〜１２個のアルキレン、炭
    素原子数２〜１２個のアルケニレン、又は炭素原子数２
    〜１２個のアルケニレンであシ、そしてＣはンＪルボキ
    シ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はシア
    ンである、）で表わされる化合物、及び該化合物の塩。 １３、　Ｒ，がヒドロキシ、低級アルコキシ、又は了り
    −ル低域アルコキシであ多、Ｒ２が水素又は低級アルキ
    ルであり、Ａが炭素原子数３〜８個のアルキレン、炭素
    原子数４〜８個のアルキニレン、又は炭素原子数４〜８
    個のアルケニレンである特許請求の範囲第１２項記載の
    化合物、及び該化合物の塩。 １４．６−ペンソルオキシー５−（５−カルボキシペン
    チル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンである特許請
    求の範囲第１２項記載の化合物、及び該化合物の塩。
JP58238995A 1982-12-21 1983-12-20 置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその製造方法，並びに該化合物を含有する医薬 Pending JPS59118784A (ja)

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