CZ298578B6 - Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická sloucenina a farmaceutický prostredek ji obsahující - Google Patents

Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická sloucenina a farmaceutický prostredek ji obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ298578B6
CZ298578B6 CZ20001856A CZ20001856A CZ298578B6 CZ 298578 B6 CZ298578 B6 CZ 298578B6 CZ 20001856 A CZ20001856 A CZ 20001856A CZ 20001856 A CZ20001856 A CZ 20001856A CZ 298578 B6 CZ298578 B6 CZ 298578B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
hydrogen
substituted
Prior art date
Application number
CZ20001856A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20001856A3 (cs
Inventor
Chackalamannil@Samuel
Asberom@Theodros
Yia@Yan
Doller@Dario
C. Clasby@Martin
F. Czarniecki@Michael
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ20001856A3 publication Critical patent/CZ20001856A3/cs
Publication of CZ298578B6 publication Critical patent/CZ298578B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Je popsána heterocyklickou skupinou substituovanátricyklická sloucenina uvedeného obecného vzorce I nebo její farmaceuticky prijatelná sul, pricemž jednoduchá teckovaná cára znamená prípadnou dvojnou vazbu, dvojitá teckovaná cára znamená prípadnou jednoduchou vazbu a n znamená císlo 0 až 2, Q skupinu obecného vzorce, a farmaceutický prostredek, který obsahuje úcinné množství uvedené slouceniny afarmaceuticky prijatelný nosic. Tento prostredek je užitecný pro lécení trombózy, aterosklerózy, restenózy, hypertenze, anginy pektoris, arytmie, srdecního selhání, infarktu myokardu, glomerulonefritidy, trombotického infarktu, tromboembolytického infarktu, periferního vaskulárního onemocnení, zánetlivých onemocnení, cerebrární ischemie a rakoviny.

Description

Předložený vynález se týká heterocyklickou skupinou substituované tricyklické sloučeniny, která je užitečná jako antagonista trombinového receptoru, farmaceutického prostředku, který ji obsahuje, a jeho použití pro léčení onemocnění souvisejících s trombózou, aterosklerózou, reste10 nózou, hypertenzí, angínou pektoris, arytmií, srdečním selháním, cerebrální ischemií a rakovinou.
Dosavadní stav techniky
O trombinu je známo, že má různé účinnosti u buněk různého typu. Je známo, že receptory trombinu jsou v těchto typech buněk, jako jsou lidské krevní destičky, vaskulámí buňky hladkých svalů, endotheliální buňky a fibroblasty, přítomny. Očekává se tedy, že antagonisté trombinového receptoru budou užiteční při léčení trombotických zánětlivých aterosklerotických a fibroproliferačních poruch stejně jako jiných poruch, u nichž trombin a jeho receptor hrají patologickou roli.
Antagonistické peptidy trombinového receptoru byly identifikovány na základě studií vztahu mezi strukturou a aktivitou zahrnujících substituce aminokyselin na trombinových receptorech. V práci Bematowicz a spol.: J. Med. Chem. 1996, 39, 4879 až 4887, jsou popsány tetra- a pentapeptidy jako silní antagonisté trombinového receptoru, například N-/ra»5-cinnamoyl-/>-fluor25 Phe-/z-guanidino-Phe-Leu-Arg-NH2 a N-Zraws-cinnamoyl-p-fluor-Phe-p-guanidino-PheLeu-Arg-Arg-NH2. Peptidoví antagonisté trombinového receptoru jsou popsáni také ve spisu WO 94/03479, publikovaném 17. února 1994.
Himbacin, piperidinový alkaloid vzorce
byl identifikován jako antagonista muskarinového receptoru. Celková syntéza (+)-himbacinu je popsána v práci Chackalamannila a spol.: J. Am. Chem. Soc. 1996,118, 9812 až 9813.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká antagonisty trombinového receptoru obecného vzorce I
-1 CZ 298578 B6 jednoduše tečkovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu, dvojitá tečkovaná čára znamená případnou jednoduchou vazbu, n znamená číslo 0 až 2,
Q znamená skupinu obecného vzorce
v němž n! a n2 nezávisle na sobě znamenají číslo 0 až 2, nebo jestliže dvojná vazba není přítomna, Q znamená také napojený R-substituovaný aryl nebo R-substituovaný heteroaryl,
R znamená 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, hydroxylu, aminové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -COR16, -COOR17, -SOR16, -SO2R16, -NR16COR16a, -NR16COOR16a, -NR16CONR4R5, fluor-alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluor-alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluor-alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, heteroarylalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, heteroarylalkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylu a thioalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluoralkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluor25 alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, heteroarylalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, heteroarylalkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylu a thioalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R1 a R2 společně tvoří skupinu =0,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR'8R19, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, fluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, dífluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, heteroarylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, heteroarylalkenyl se 2 až óatomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl nebo thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
Het znamená mono-, bi- nebo tricyklickou heteroaromatickou skupinu s 5 až 14 atomy, která obsahuje 1 až 13 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny sestávající z atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž atom dusíku může tvořit N-oxid nebo kvartémí skupinu s alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž Het je napojena na B atomem uhlíku tohoto kruhu a Het skupina je substituována 1 až 4 substituenty W nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylu s 1 až
6 atomy uhlíku, difluoralkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluoralkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylu, heterocykloalkylu substituovaného alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylem se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, R2'-arylalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2'-arylalkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, heteroarylalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, heteroarylalkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, dihydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až
-2CZ 298578 B6 atomy uhlíku)aminoalkyklu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminoalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, skupiny -NR4R5, -CN, -OH, -COOR17, -COR16, -OSO2CF3, -CH2OCH2CF3, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny
-C(O)NR4R5, -OCHR6-fenylu, fenoxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -NHCOR16,
-NHSO2R16, bifenylu, skupiny -OC(R6)2COOR7, -OC(R6)2C(O)NR4R5, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, hydroxylem, skupinou COOR17, -NHCOOR17, -CONR4R5, arylem, arylem substituovaným 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny ío sestávající z atomu halogenu, skupiny -CF3, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a skupiny -COOR]7, arylem, přičemž přilehlé atomy uhlíku tvoří kruh s methylendioxyskupinou, skupinou -C(O)NR4R5 a heteroarylem, R21-arylu, arylu, přičemž přilehlé atomy uhlíku tvoří kruh s methylendioxyskupinou, heteroarylu, heteroarylu substituovaného 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, skupiny -OCF3, -NO2, hydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -CHO a fenylu, a heteroarylu, přičemž přilehlé atomy uhlíku tvoří kruh s alkylenovou skupinou se 3 až 5 atomy uhlíku nebo methylendioxyskupinou,
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylu, benzylu a cykloalkylu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 společně znamenají skupinu -(CH2)4-, -(CH2)5- nebo -(CH2)2NR7-(CH2)2- a tvoří kruh s atomem dusíku, na který jsou napojeny,
R6 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylu,
R7 znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
R8, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající ze skupiny R1 a -OR1 s tím, že jestliže je přítomna případná dvojná vazba, R10 není přítomen, a jestliže kruh Q je aromatický, R10 a R11 nejsou přítomny,
R9 znamená atom vodíku, hydroxyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu nebo halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
B znamená skupinu -(CH2)n3-, -CH2-O-, -CH2S-, -CH2-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-, cis nebo trans -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5 nebo -CCH2)n4C=C(CH2)n5kde n3 znamená číslo 0 až 5, ru a n5 nezávisle znamenají číslo 0 až 2 a R12 a R12a jsou nezávisle na 40 sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku a atomu halogenu,
X znamená skupinu -O- nebo -NR6-, jestliže dvojitá čárkovaná čára znamená jednoduchou vazbu, nebo X znamená skupinu -OH nebo -NHR20, jestliže tato vazba není přítomna,
Y znamená skupinu =0, =S, (Η, Η), (H, OH) nebo (H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), jestliže dvojitá čárkovaná čára znamená jednoduchou vazbu nebo jestliže tato vazba není přítomna,
Y znamená skupinu =0, (Η, Η), (H, OH), (H, SH) nebo (H, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku),
-3 CZ 298578 B6
R15 není přítomna, jestliže dvojitá čárkovaná čára znamená jednoduchou vazbu, a znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -NR18R19 nebo -OR17, jestliže tato vazba není přítomna, nebo Y znamená skupinu a R15 znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
R16 a R16a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z nižšího alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylu nebo benzylu,
R17, R18 a R19 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu s 1 až atomy uhlíku, fenylu a benzylu,
R20 znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, skupinu -C(O)R6 nebo skupinu -SO2R6,
R21 znamená 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny sestávající ze skupiny -CFs, -OCF3, atomu halogenu, skupiny -NO2, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, aminoalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminoalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminoalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -COOR17, -COR17, -NHCOR16, -NHSO2R16 a -NHSO2CH2CF3,
Z znamená skupinu -CH2-, -0-, -S(O)0 2, -NR22-, -C(O)-, -C(=NOR17)- nebo -C(R13R14)-, přičemž R13 a R14 společně s atomem uhlíku, na který jsou napojeny, tvoří spirocykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo spiroheterocykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, síru a dusíku, a
R22 znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, skupinu -COR16 nebo skupinu -CONR18R19, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Jednou skupinou výhodnou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce IA
(IA), v němž X, Y, R, R1, R2, R3, R8, R9, R10, R11, B a Het znamenají jak shora uvedeno.
Druhou skupinou výhodných sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce IB
Hel
-4CZ 298578 B6
1238911 · v němž X, Y, R, R , R , R , R , R , R , B a Het znamenají jak shora uvedeno.
Třetí skupinou výhodných sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce IC
v němž X, Y, R, R1, R2, R3, R8, R9, B a Het znamenají jak shora uvedeno.
Každý ze substituentů R2, R8, R10 a R11 s výhodou znamená atom vodíku. R3 s výhodou znamená atom vodíku nebo nižší alkyl. Proměnná n s výhodou znamená číslo nula. R9 s výhodou znamená atom vodíku, hydroxyl nebo alkoxyskupinu. R1 s výhodou znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, ío výhodněji methyl. Dvojitá čárkovaná čára s výhodou znamená jednoduchou vazbu. X s výhodou znamená skupinu -O- a Y s výhodou znamená skupinu =0 nebo (H, -OH). Z s výhodou znamená skupinu -CH2- -C(O)- nebo -C(=NOR17)-. Kruh Q s výhodou znamená skupinou R substituovaný cyklohexyl nebo skupinou R substituovaný fenyl. R s výhodou znamená atom vodíku, atom fluoru, hydroxyl, alkoxyskupinu nebo alkyl. B s výhodou znamená trans
-CH=CH- Het s výhodou znamená pyridyl, substituovaný pyridyl, chinolyl nebo substituovaný chinolyl. Výhodnými substituenty W na Het jsou aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo alkyl. Výhodnější jsou ty sloučeniny, v nichž Het znamená 2-pyridyl substituovaný v poloze 5 arylem, substituovaný, arylem, heteroarylem nebo alkylem nebo 2-pyridyl substituovaný v poloze 6 alkylem.
Antagonistické sloučeniny trombinového receptoru podle předloženého vynálezu mají antitrombotickou účinnost, účinnost působící proti agregaci destiček a antiaterosklerotickou, antirestenotickou a antikoagulační aktivitu. Onemocnění související s trombózou, léčená sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou trombóza, ateroskleróza, restenóza, hypertenze, angína pektoris, arytmie, srdeční selhání, infarkt myokardu, glomerulonefřitida, trombotický a tromboembolytický infarkt periferní vaskulámí onemocnění, jiné kardiovaskulární onemocnění, cerebrální ischemie, zánětlivá onemocnění a rakovina stejně jako další poruchy, v nichž trombin a jeho receptor hrají patologickou roli.
Tento vynález se tedy týká použití sloučeniny obecného vzorce I jako antitrombotického činidla, činidla působícího proti agregaci destiček, antikoagulačního činidla nebo protirakovinového činidla u savců, kteří toto léčení potřebují.
Podle jiného aspektu se tento vynález týká farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeni35 nu obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
V další části je tento vynález popsán podrobně.
Pokud není jinak uvedeno, pojem „alkyl“ nebo „nižší alkyl“ znamená přímé nebo rozvětvené alkylové řetězce s 1 až 6 atomy uhlíku. Pojem „alkoxyskupina“ podobně označuje alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Fluoralkyl, difluoralkyl a trifluoralkyl znamená alkylové řetězce, v nichž je koncový atom uhlíku substituován jedním, dvěma nebo třemi atomy fluoru, např. skupinu -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2 nebo -CH2CH2F. Halogenalkyl znamená alkylový řetězec substituovaný 1 až 3 atomy halogenu.
„Alkenyl“ znamená přímé nebo rozvětvené uhlíkové řetězce s 1 až 6 atomy uhlíku s jednou nebo více dvojnými vazbami v řetězci, konjugovanými nebo nekonjugovanými. Podobně „alkynyl“
-5CZ 298578 B6 znamená přímé nebo rozvětvené uhlíkové řetězce s 1 až 6 atomy uhlíku s jednou nebo více trojnými vazbami v řetězci. Jestliže alkylový, alkenylový nebo alkynylový řetězec je napojen na dvě další skupiny a je tedy dvojvazný, používá se pojem alkylen, alkenylen a alkynylen.
„Cykloalkyl“ znamená nasycený uhlíkatý kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, zatímco „cykloalkylen“ znamená odpovídající dvojvazný kruh, přičemž body připojení na jiné skupiny zahrnují všechny možné polohové izomery a stereoizomery.
„Heterocykloalkyl“ jako substituent na Het znamená nasycené kruhy se 4 až 7 atomy, mezi něž ío patří 3 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající ze skupiny -0-,
-S- a -NR7- napojené na zbytek molekuly atomem uhlíku. Příklady heterocykloalkylové skupiny jsou 2-azetidinyl, 2-pyrrolidinyl, tetrahydrothiofen-2-yl, tetrahydro-2-furanyl, 4-piperidinyl, 2-piperazinyl, tetrahydro-4-pyranyl, 2-morfolinyl a 2-thiomorfolinyl.
„Atom halogenu“ znamená skupinu fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Jestliže R4 a R5 společně s atomem dusíku tvoří kruh, na který jsou napojeny, tento kruh znamená
1- pyrrolidinyl, 1—piperidinyl a 1-piperazinyl, přičemž piperazinylový kruh může být také substituován skupinou R7 na atomu dusíku v poloze 4.
„Dihydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku“ znamená alkylový řetězec, který je substituován dvěma hydroxylovými skupinami na dvou různých atomech uhlíku.
„Aryl“ znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronafityl nebo indanyl.
„Heteroaiyl“ znamená jednoduchý kruh, bicyklickou skupinu, nebo heteroaromatickou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku sestávající ze 2 až 9 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomů nezávisle na sobě vybraných ze skupiny sestávající z atomu dusíku, kyslíku a síry s přikondenzovaným benzenovým kruhem s tím, že tyto kruhy nezahrnují přilehlé atomy kyslíku a/nebo síry. Patří sem také
N-oxidy kruhových atomů dusíku stejně jako takové sloučeniny, v nichž je atom dusíku substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku za vzniku kvartémího aminu. Příklady jednotlivých kruhů heteroarylových skupin jsou pyridyl, oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl a triazolyl. Příklady bicyklických heteroarylových skupin jsou nafityridyl (např. 1,5 nebo 1,7), imidazopyridyl, pyrido[2,3]imidazol, pyridopyrimidinyl a 7-azaindolyl. Příklady heteroarylových skupin s kondenzovaným benzenovým kruhem jsou indolyl, chinolyl, izochinolyl, ftalazinyl, benzothienyl (tj. thionaftenyl), benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl a benzofurazanyl. Patří sem všechny polohové izomery, např. 1-pyridyl,
2- pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl. Heteroaryly substituované skupinou W znamenají takové skupiny, v nichž mají substituovatelné atomy uhlíku kruhu shora definovaný substituent nebo v nichž přilehlé atomy uhlíku tvoří kruh s alkylenovou skupinou nebo methylendioxyskupinou.
Pojem „Het“ znamená například jediný kruh, bicyklickou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s přikondenzovaným benzenovým kruhem jak bezprostředně shora uvedeno, stejně jako tricyklické skupiny, jako je benzochinolyl (např. 1,4 nebo 7,8) nebo fenantrolinyl (např. 1,7, 1,10 nebo 4,7). Skupiny Het jsou napojeny na skupinu B atomem uhlíku kruhu, např. Het znamená 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 2-chinolyl.
Příklady heteroarylových skupin, v nichž přilehlé atomy uhlíku tvoří kruh s alkylenovou skupi50 nou, jsou 2,3-cyklopentenopyridin, 2,3-cyklohexenopyridin a 2,3-cykloheptenopyridin.
Pojem „případná dvojná vazba“ znamená vazbu, která je ve středním kruhu struktury uvedené jako obecný vzorec I uvedena jako jednou čárkovaná čára. Pojem „případná jednoduchá vazba“ znamená vazbu, která je ve struktuře obecného vzorce I uvedena jako dvojitá čárkovaná čára
-6CZ 298578 B6 mezi X a atomem uhlíku, na který jsou napojeny Y a R15. Sloučeniny, v nichž tato vazba není přítomna, jsou uvedeny například v příkladu 6.
Shora uvedené konstatování, v němž se například o R4 a R5 uvádí, že jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny substituentů, znamená, že R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány, ale také to, že jestliže se R4 nebo R5 vyskytují v molekule více než jedenkrát, všechny tyto výskyty jsou nezávisle na sobě vybrány. Zruční odborníci v oblasti techniky si uvědomí, že velikost a povaha substituentu (substituentů) bude ovlivňovat počet substituentů, které mohou být přítomny.
ío Sloučeniny podle vynálezu mají alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, tedy všechny izomery, včetně diastereomerů a rotačních izomerů jsou považovány za část tohoto vynálezu. Tento vynález zahrnuje (+)- a (-)-izomery jak v čistém stavu tak jako směsi včetně racemických směsí. Izomery se mohou vyrábět konvenčními způsoby, buď zreagováním opticky čistých nebo opticky obohacených výchozích materiálů nebo rozdělením izomerů sloučeniny obecného vzorce I.
Typické výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu, v nichž Q znamená nasycený kruh, mají následující stereochemii:
s tím, že výhodnější jsou ty sloučeniny, které mají tuto absolutní stereochemii. Typické výhodné 20 sloučeniny podle předloženého vynálezu, v nichž Q znamená aromatický kruh, mají následující stereochemii, přičemž Q znamená například fenylový kruh:
s tím, že výhodnější jsou ty sloučeniny, které mají tuto absolutní stereochemii.
Zruční odborníci z oblasti techniky si uvědomí, že u některých sloučenin obecného vzorce I bude jeden izomer vykazovat větší farmakologickou aktivitu než ostatní izomery.
Sloučeniny podle vynálezu s bazickou skupinou mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí jsou kyse30 lina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methansulfonová a další minerální a karboxylové kyseliny dobře známé odborníkům z oblasti techniky. Tato sůl se vyrobí tak, že se volná báze uvede do kontaktu s dostatečným množstvím žádané kyseliny za vzniku soli. Volná báze se může regenerovat reakcí soli s vhodně zředěným roztokem vodné báze, jako je zředěný vodný hydrogenuhličitan sodný. Forma volné báze se liší od své případné soli v některých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale tato sůl je jinak ekvivalentní příslušné volné bázi pro účely podle tohoto vynálezu.
Některé sloučeniny podle vynálezu jsou kyselé (např. fy sloučeniny, které mají karboxylovou skupinu). Tyto sloučeniny tvoří farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými bázemi. Příklady těchto bází jsou sodné, draselné, vápenaté, hlinité, lithné, zlatité a stříbrné soli.
Patří sem také soli tvořené farmaceuticky přijatelnými aminy, jako je amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamin a podobné.
-7 CZ 298578 B6
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se obecně připravují způsoby známými z oblasti techniky, např. způsoby, které jsou popsány níže.
Ve schématu 1 je uveden způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1, v němž n znamená číslo 0, 5 případná dvojná vazba není přítomna, Q tvoří cyklohexylový kruh, jednoduchá vazba je přítomna mezi X a atomem uhlíku, na který je připojen Y, X znamená skupinu -Ο-, Y znamená skupinu =0, B znamená skupinu -CH=CH-, Het znamená W skupinou substituovaný pyridyl,
R2 znamená methyl a R1, R3, R8, R9, R10 i R11 znamenají atom vodíku. Podobný postup lze však použít pro výrobu sloučenin obsahujících jiné popřípadě substituované skupiny Het. Zručný ío odborník z oblasti techniky si uvědomí, že tento způsob je stejně aplikovatelný na přípravu opticky aktivních racemických sloučenin.
Schéma 1
Komerčně dostupný (R)-3-butyn-2-ol je O-chráněný jako tetrahydropyranylether reakcí s dihydropyranem v přítomnosti katalytického množství para-toluensulfonové kyseliny za vzniku meziproduktu vzorce la. Reakce roztoku sloučeniny vzorce la v THF s butyllithiem při -78 °C následovaná přidáním benzylchlorformiátu a následné odstranění chránění poskytuje mezi20 produkt vzorce 2, který je esterifikován dienovou kyselinou obecného vzorce 3 za standardních podmínek za vzniku esteru obecného vzorce 4. Selektivní redukce trojné vazby sloučeniny obecného vzorce 4 použitím Lindlarova katalyzátoru pod vodíkem poskytla meziprodukt obecného vzorce 5, který po tepelné cyklizaci mezi 200 a 210 °C a následující reakci sbází poskytl tricyklický meziprodukt obecného vzorce 6. Ester obecného vzorce 6 se podrobí hydrogenaci v pří25 tomnosti oxidu platičitého za vzniku nasycené karboxylové kyseliny jako meziproduktu, jehož
-8CZ 298578 B6 reakce s SOC12 poskytla odpovídající chlorid kyseliny a ten se redukcí tributylcínhydridem v přítomnosti palladia převede na tricyklický aldehyd obecného vzorce 7. Kondenzace aniontu generovaného z fosfonátu obecného vzorce 8 s aldehydem obecného vzorce 7 v THF poskytla alken obecného vzorce 9 (konečný produkt).
Meziprodukty obecného vzorce 8, v němž W znamená aryl nebo R21-aryl, lze připravit způsobem podobným způsobu bezprostředně dále popsanému při výrobě trifluormethylfenylovou skupinou substituované sloučeniny vzorce 8a.
OH
(8a)
CF3 io Komerčně dostupný hydroxypyridinový derivát se převede na odpovídající trifluormethansulfonát působením anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové, který se pak zkondenzuje s komerčně dostupnou kyselinou boritou v přítomnosti palladia za podmínek Suzukiho reakce. Výsledný produkt se převede na fosfonát reakcí s terc.butyllithiem s následujícím přidáním diethylchlorfosfonátu.
Sloučenina obecného vzorce 9, v němž W znamená popřípadě substituovaný aryl, se může také vyrobit ze sloučeniny obecného vzorce 9, v němž W znamená skupinu -OH, použitím trifluormethansulfonátového meziproduktu. Například 3-hydroxy-6-methylpyridin se nechá zreagovat s triisopropylsilylchloridem. Výsledná sloučenina s chráněným hydroxylem se převede na fosfonát, jak je shora popsáno při výrobě meziproduktu obecného vzorce 8. Triisopropylsilylskupinou chráněný meziprodukt se pak nechá zreagovat s tricyklickým meziproduktem obecného vzorce 7 a chránící skupina se za standardních podmínek odstraní. Výsledná sloučenina obecného vzorce 9, v němž W znamená skupinu OH, se pak nechá zreagovat s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové za teploty místnosti v rozpouštědle, jako je dichlormethan; trifluor25 methansulfonát se pak nechá zreagovat s případně substituovanou alkylboritou kyselinou, např. popřípadě substituovanou fenylboritou kyselinou, v rozpouštědle, jako je toluen, v přítomnosti Pd(PPh3)4 a báze, jako je uhličitan draselný, za zvýšené teploty a v inertní atmosféře.
Sloučeniny obecného vzorce 9, v němž W znamená substituovanou hydroxylovou skupinu (např.
benzyloxyskupinu), se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce 9, v němž W znamená hydroxyl, varem pod zpětným chladičem ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, se sloučeninou substituovanou atomem halogenu, jako je popřípadě substituovaný benzylbromid, v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Het je substituována W atomem uhlíku (např. W znamená alkyl, alkenyl nebo arylalkyl) nebo atomem dusíku (tj. -NR4R5), se mohou připravovat použitím sloučenin obecného vzorce 1, v němž W znamená chloralkyl, jak meziprodukt. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž W znamená polární skupinu, jako je hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, -COOH, dimethylaminová skupina a -COH, se mohou vyrábět tak, jak je uvedeno ve schématu
1B, v němž výchozí materiál znamená sloučeninu obecného vzorce I, v němž W znamená alkenyl. Následující schémata 1A a 1B ukazují dobře známé reakční podmínky výroby různých W skupinou substituovaných sloučenin, v nichž Q znamená cyklohexyl, X znamená skupinu -Ο-, Y znamená skupinu =0, R15 není přítomna, R1 znamená methyl, R2, R3, R9, R10 i R11 znamená atom vodíku, B znamená skupinu -CH=CH- a Het znamená 2-pyridyl.
-9CZ 298578 B6
Schéma 1A
NMO - N-methylmorfolin- N- oxid
- 10CZ 298578 B6
Zručný odborník z oblasti techniky si uvědomí, že reakce podobné popsaným ve shora uvedených tabulkách lze provést s jinými sloučeninami obecného vzorce I, pokud substituent, který je přítomen, není citlivý na popsané reakční podmínky.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Q znamená nearomatickou skupinu, případná jednoduchá vazba (představovaná dvojitou čárkovanou čarou) není přítomna, X znamená skupinu OH, Y znamená skupinu OH, R15 znamená atom vodíku a zbývající proměnné znamenají jak shora uvedeno, se mohou vyrobit reakcí odpovídajících sloučenin, v nichž je přítomna případná jednoduchá vazba, X znamená skupinu -Ο-, Y znamená skupinu =0 a R15 není přítomna, reakcí ío s redukční činidlem, jako je LAH, tetrahydridohlinitan lithný.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž je případná jednoduchá vazba přítomna, X znamená skupinu -Ο-, Y znamená (H, OH), R15 není přítomna a zbývající proměnné znamenají jak shora uvedeno, se může vyrobit reakcí odpovídajících sloučenin, v nichž je případná jednoduchá vazba přítomna, X znamená skupinu -Ο-, Y znamená skupinu =O a R15 není přítomna, s reakčním činidlem, jako je DIBAL. Výsledné sloučeniny, v nichž Y znamená (H, OH), se mohou převést na odpovídající sloučeniny, v nichž Y znamená (H, alkoxyskupina), reakcí hydroxysloučeniny s příslušným alkanolem v přítomnosti reakčního činidla, jako je etherát fluoridu boritého. Sloučenina, v níž Y znamená (H, OH), se může také převést na odpovídající sloučeninu, v níž
Y znamená (Η, H), reakcí hydroxysloučeniny s etherátem fluoridu boritého a Et3SiH v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, za nízkých teplot.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R9 znamená atom vodíku, lze převést na odpovídající sloučeninu, v níž R9 znamená hydroxylovou skupinu, zahřátím s oxidačním činidlem, jako je oxid seleničitý.
Ve schématu 2 je uveden způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 0, případná dvojná vazba je přítomna, Q znamená cyklohexylový kruh, X znamená skupinu -ΟΥ znamená skupinu =O, R2, R3, R8, R9 i R11 znamená atom vodíku, R1 znamená methyl, R10 není přítomna, B znamená skupinu -CH=CH- a Het znamená skupinou W substituovaný pyridyl. Podobný způsob se však může použít pro výrobu sloučenin obsahujících jiné popřípadě substituované skupiny Het.
- 11 CZ 298578 B6
Schéma 2
OTBDMS
OTBDMS i
Me
ΜββΒΐ OH Β aJ (11)
Alkohol vzorce 1 se O-chrání jako TBDMS t-butyldimethylsilylether reakcí s TBDMSchloridem. Anion generovaný ze sloučeniny vzorce lb působením roztoku jodu poskytne odpovídající acetylenický jodid, který redukcí di(cyklohexyl)boranem poskytuje cz.s-vinyljodid vzorce 10. Kondenzací vinyljodidu vzorce 10 s trimethylsilylacetylenem v přítomnosti měďné soli a palladia se získá meziprodukt vzorce 11, po odstranění chránící skupiny použitím trifluoroctové kyseliny v methanolu. Esterifikace sloučeniny vzorce 11 působením kyseliny obecného vzorce 3 se získá ester obecného vzorce 12 jako meziprodukt, který tepelnou cyklizací při 185 až ío 195 °C poskytuje tricyklický prekurzor obecného vzorce 13 po krátké reakci s DBU 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec—7—en. Desilylace acetylenického derivátu obecného vzorce 13 následovaná hydrostanylací použitím tributylcínhydridu v přítomnosti AIBN azodiizobutyronitril, poskytuje vinylcínanový derivát obecného vzorce 15, který se kondenzuje s halogenpyridinovým derivátem obecného vzorce 16 za vzniku konečného produktu obecného vzorce 17.
- 12CZ 298578 B6
Schéma 2A nabízí alternativní postup:
Palladiem zprostředkovaná kondenzace acetylenu vzorce lb s Zra«.v-jodvinylpyridinem obecného vzorce 28 následovaná selektivní redukcí trojné vazby poskytuje dienový alkohol obecného vzor5 ce 29 jako meziprodukt, který se esterifikuje dienovou kyselinou vzorce 3 na sloučeninu obecného vzorce 30. Tepelná cyklizace sloučeniny obecného vzorce 30 při 190 až 210 °C následovaná bazickým zpracováním poskytuje sloučeninu obecného vzorce 17. Meziprodukt obecného vzorce 28 se připraví z (2-chlor-6-methyl)pyridinu kondenzací s (trimethylsilyl)acetylenem v přítomnosti palladia, následujícím odstraněním chránící silylové skupiny použitím fluoridového aniontu a reakci izolovaného produktu s tributylcínhydridem následovanou reakcí s jodem.
Ve schématu 3 je uveden způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 0, případná dvojná vazba není přítomna, Q tvoří fenylový kruh, X znamená skupinu -O-, Y znamená skupinu =0, R1, R2, R3, R8 i R9 znamená atom vodíku, R10 a R11 nejsou přítomny,
B znamená skupinu -CH=CH- a Het znamená methoxyskupinou substituovaný chinolyl. Podobný způsob se však může použít pro výrobu sloučenin obsahujících jiné popřípadě substituované skupiny Het.
Schéma 3
OTHP
1. η-BuLi 9THP
2. CICO2Bn (18)
PhCH=CHCOCI o (2O)NE13, DMAP. CH2C12
R H y 1. (COCI)2. DMF
2. TBTH, Pd(PPh3)4 o‘ h2 (22) PtO2. MeOH o
H (23) ČO2H
(24) ČHO (24) η-BuLi, THF. 0 °C H3COyy^ (25)
- 13CZ 298578 B6
Komerčně dostupný acetylenový derivát vzorce 18 se převede na odpovídající ester vzorce 19 reakcí s butyllithiem v THF a následujícím působením benzylchlorformiátu. Odstranění THP skupiny následované esterifikací Zran.s-cinnamylchloridem za standardních podmínek poskytlo ester obecného vzorce 21, který termickou cyklizací při 190 °C poskytuje tricyklický ester obec5 ného vzorce 22. Hydrogenace sloučeniny obecného vzorce 22 na oxidu platičitém poskytuje karboxylovou kyselinu obecného vzorce 23, která se převede na odpovídající chlorid kyseliny za standardních podmínek. Redukce chloridu kyseliny, získaného z kyseliny obecného vzorce 23 použitím palladia a tributylcínhydridu, poskytuje aldehyd obecného vzorce 24, který kondenzací s aniontem, generovaným z fosfonátu obecného vzorce 25, poskytuje konečný produkt obecného ío vzorce 26.
Sloučeniny, v nichž R3 znamená alkyl, se mohou vyrábět z odpovídajících sloučenin, v nichž R3 znamená atom vodíku. Například reakce sloučeniny obecného vzorce 26 s LDA lithiumdiizopropylamidem, následovaná CH3I vede k výrobě odpovídající sloučeniny obecného vzorce 27, v němž R3 znamená methyl
(27).
Amidové, laktamové a imidové deriváty sloučenin obecného vzorce I, v němž Q znamená aromatický kruh, se mohou vyrábět ze sloučenin, v nichž X znamená skupinu -O- a Y znamená skupinu =0, použitím následujících postupů, v nichž jsou uvedeny částečné vzorce:
Lakton se zpracuje s aminem za vzniku amidu s otevřeným kruhem.
Tento amid se nechá zreagovat s reakčním činidlem, jako je thionylchlorid, za cyklizace amidu na laktam.
-14CZ 298578 B6
Hydroxylovou skupinou substituovaná část amidu se může převést na karboxylovou kyselinu reakcí s takovým reakčním činidlem, jako je Jonesovo činidlo, a výsledný produkt se cyklizuje za vzniku imidu stejným způsobem, jako je uvedeno u laktamu.
Ve schématu 4 je uveden způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 0, případná dvojná vazba není přítomna, Q tvoří cyklohexylový kruh substituovaný v poloze 6 ethylendioxyskupinou (tj. Z znamená skupinu -C(R13R14)), X znamená skupinu -Ο-, Y znamená skupinu =O, R1, R3, R8, R9, R10 i R11 znamená atom vodíku, R2 znamená methyl, R15 není přítomna, B znamená skupinu -CH=CH-, Het znamená pyridyl a W znamená CF3-fenyl. ío Podobný způsob se však může použít pro výrobu sloučenin obsahujících jiné popřípadě substituované skupiny Het.
Schéma 4
Roztok monoethylenketalu 1,4-cyklohexandionu vzorce 28 a 2,6-di-ferc-butyM-methylpyridinu se nechá zreagovat s anhydridem trifluormethansulfonátové kyseliny. Získá se tak enoltrifluormethansulfonát vzorce 29. Tento enoltrifluormethansulfonát vzorce 29 se převede na sloučeninu vzorce 30 reakcí s methylakrylátem v rozpouštědle, jako je DMF, V,/V-dimethyl20 formamid, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, a katalyzátoru, jako je Pd(PPh3)2Cl2 a sloučenina vzorce 30 se převede standardními způsoby na odpovídající kyselinu vzorce 31, např. reakcí s bází, jako je hydroxid sodný. Kyselina vzorce 31 se pak nechá zreagovat s racemickou sloučeninou vzorce 2 a cyklizuje se tak, jak je popsáno ve schématu 1. Získá se produkt vzorce 36 jako racemická směs.
-15 CZ 298578 B6
Ketal, jako je sloučenina vzorce 36, se převede na odpovídající keton reakcí s kyselinou, jako je HC1. Keton se dále může zredukovat na odpovídající hydroxysloučeninu reakcí s takovým reakčním činidlem, jako je NaBHt nebo K-Selectride®.
Ve schématu 4A je uveden způsob výroby sloučenin podobných těm, které jsou uvedeny ve schématu 4, ale v nichž Z znamená ethylendioxyskupinu, která je v poloze 7 cyklohexylového kruhu.
ío Schéma 4 A
HO
(46)
ii) Xylen ,215°C O
.. iii) OSU >)
i) SOCI2,
PhMe, 80 'C ii) Bu3SnH, °„H H O-\ Pd(Ph3P)4.
PhMe y-ix-x-f
Η ? H
Roztok ketalu A4 se nechá zreagovat s methylakrylátem v takovém rozpouštědle, jako je DMF, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, a katalyzátoru, jako je Pd(PPh3)2Cl2. Výsledný ester vzorce 45 se převede na odpovídající kyselinu standardními způsoby, např. reakcí s bází, jako je hydroxid sodný. Kyselina vzorce 46 se pak nechá zreagovat se sloučeninou vzorce 43 a cyklizaci se získá sloučenina vzorce 47, která se pak převede na odpovídající kyselinu standardními způsoby. Meziprodukt vzorce 49 se kondenzuje s B-Het-skupinou postupem popsaným ve schématu 1. Získá se sloučenina vzorce 50.
Ketal, jako je sloučenina vzorce 50, se může převést na odpovídající keton reakcí s kyselinou, jako je HC1. Keton se dál může zredukovat na odpovídající hydroxysloučeninu reakcí s takovým reakčním činidlem, jako je NaBHt nebo K-Selectrid®. Keton se může převést na odpovídající 7-hydroxy-7-methyl-sloučeninu reakcí s takovým činidlem, jako je methylmagneziumbromid.
Ve schématu 5 je uveden způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 0, případná dvojná vazba není přítomna, Q tvoří cyklohexylový kruh, X znamená skupinu -O-,
-16CZ 298578 B6
Y znamená skupinu =0, R1, R3, R8, R9, R10 i R11 znamená atom vodíku, R2 * znamená methyl, R15 není přítomna, B znamená skupinu -CH=CH-, Het znamená pyridyl, W znamená CF3-fenyl a R znamená hydroxyl. Podobný způsob se však může použít pro výrobu sloučenin obsahujících jiné popřípadě substituované skupiny Het.
Schéma 5
SeO2
-►
Dioxan pyridin
C02Bn (37B), 30 % rozděleno chromatografií
Meziprodukt vzorce 6 ze schématu 1 se zoxiduje. Získají se alkoholy vzorce 37A a 37B jako meziprodukty. Alkohol vzorce 37A se hydrogenuje za vzniku sloučeniny vzorce 38, která se následně převede na acetát vzorce 39. Acetát vzorce 39 se převede na meziprodukt vzorce 40 stejným způsobem, jako je uvedeno ve schématu 1. Meziprodukt vzorce 40 se zhydrolyzuje na
- 17CZ 298578 B6 sloučeninu vzorce 41 A. Podobným postupem, ale nahrazením sloučeniny vzorce 37B ve druhém stupni se získá sloučenina vzorce 41B.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž B znamená skupinu -C(O)NH-, se mohou vyrobit ze shora popsaného chloridu kyseliny (viz schéma 3) kondenzací s příslušným aminem.
Výchozí materiály shora uvedených způsobů jsou buď komerčně dostupné, známé v oblasti techniky, nebo se vyrábějí způsoby, které jsou v oblasti techniky dobře známy.
ío Reaktivní skupiny, které nejsou zahrnuty ve shora uvedených způsobech, se mohou během reakcí chránit konvenčními chránícími skupinami, které lze po reakci standardními způsoby odstranit. Následující tabulka A ukazuje některé typické chránící skupiny.
Tabulka A skupina, která má být chráněna skupina, která má být chráněna, a chránící skupiny
-COOH ^NH —COOalkyl, —COObenzyl-COOfenyl
NCOalkyl^ NCObenzyl, ^NCOfenyl v \ zNCH2OCH2CH2Si(CH3)3 NC(O)OC(CH3)3i x \ x?3
N-benzyl, NSi(CH3)3, NSi-C(CH)3 / I o ch3
-nh2
OH n£ o CH3
-OCH3i —OCH2OCH3r OSí(CH3)3 — OSi-C(CH)3 nebo -OCH2fenyl CHa
Předložený vynález se týká také farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle tohoto vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat v jakékoliv konvenční orální dávkové formě, jako jsou tobolky, tablety, prášky, sáčky, suspenze nebo roztoky. Přípravky a farmaceutické prostředky se mohou připravovat s použitím konvenčních farmaceuticky přijatelných excipiens a přísad konvenčními způsoby. Mezi taková farmaceuticky přijatelná excipiens a aditiva patří netoxická slučitelná plnidla, pojivá, dezintegrační činidla, pufry, ochranná činidla, antioxidační činidla, mazadla, ochucovací činidla, zahušťovací činidla, barvicí činidla, emulgační činidla a podobná.
Denní dávka sloučeniny obecného vzorce I pro léčení onemocnění nebo stavu shora uvedeného je 0,001 až lOOmg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou 0,001 až lOmg/kg. Pro průměrnou hmotnost těla 70 kg je to tedy dávka od 0,1 do 700 mg léčiva za den, podaná v jediné dávce nebo
-18CZ 298578 B6 ve 2 až 4 rozdělených dávkách. Přesná dávka se však stanoví ošetřujícím lékařem a závisí na aktivitě podávané sloučeniny, na věku, na hmotnosti, na stavu a na odpovědi pacienta.
Následují příklady výroby sloučenin obecného vzorce I.
Příklady provedení vynálezu ío Příklad 1 [[2—[(E)-2—(3R,3aS,4S,8aS,9aR-Dodekahydro—3—methyl-l-oxo-nafto[2,3—c]furan-4-yl)-
Stupeň 1:
o
A, (R)-3-Butyn-2-ol (15 ml, 0,204 mol) a 3,4-dihydro-2H-pyran (26,1, 1 ekv.) se smíchají při 0 °C. Přidá se hydrát /z-toluensulfonové kyseliny (0,38 g, 5 % mol.) a směs se míchá další
2 hodiny. Přidá se ethylacetát (EtOAc) (319 ml) a NaHCO3 (1,6 g). Po 1 h se směs zfiltruje a zahustí. Chromatografie (SiO2, hexan s ethylacetátem v poměru 19:1) poskytla 31,49 g (100%hmotn.) žádaného produktu jako směs diastereomerů. 'H NMR spektrum hlavního diastereomerů (CDC13, δ): 1,54 (d, J= 7,5 Hz, 3H), 1,55 až 2,0 (m, 6H), 2,42 (s, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,60 (široký q, J = 7,5 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 5,0 Hz, 1H).
Stupeň 2:
Produkt ze stupně 1 (31,49 g, 0,204 mol) se rozpustí v THF (1 1) a za míchání se ochladí na -78 °C. Přikape se butyllithium (97,8 ml 2,5M roztoku, 1,2 ekv.). Po 20 minutách míchání se přidá benzylchlorformiát (35,1 ml, 1,2 ekv.) a reakční směs se míchá 2 h při -78 °C. Tato směs se nechá ohřát na teplotu místnosti (RT), přidá se roztok NH4CI (nasycený) a směs se extrahuje
- 19CZ 298578 B6 ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší (MgSO4), zahustí a potom se rozpustí v methanolu (21). Přidá se ionexová piyskyřice Dowex 50WX8-100 (60 g, předem promytá methanolem) a směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Směs se zfíltruje, zahustí a chromatografuje (SiO2, směs hexanu s ethylacetátem v poměru 9:1 až 4:1). Získá se tak 29,9 g (71 % hmotn.) žádaného produktu. 'H NMR spektrum (CDC13, δ): 1,55 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 4,70 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 7,44 (široký s, 5H).
Stupeň 3:
ío trans-3-(l-Cyklohexenyl)akrylová kyselina (4,13 g, 0,0273 mol) a 4-pyrrolidinopyridin (0,4 g, 10 % mol.) v dichlormethanu (100 ml) se míchá při 0 °C. Přidá se l,3^dicyklohexylkarbodiimid (5,63 g, 1 ekv.) a směs se míchá 10 minut. Po kapkách se přidá roztok produktu ze stupně 2 (5,58 g, 0,0273 mol) v dichlormethanu (40 ml). Výsledná směs se míchá 2 hodiny, zfíltruje, zahustí a zchromatografuje (SiO2, směs hexanu s ethylacetátem v poměru 97:3). Získá se tak
5,82 g (63 % hmotn.) žádaného produktu. *H NMR spektrum (CDC13, δ): 1,61 (d, J = 7,0 Hz,
3H), 1,66 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,67 (m, 1H), 5,80 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,26 (široký s, 1H), 7,37 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 5H).
Stupeň 4:
Produkt ze stupně 3 (5,82 g, 0,017 mol) a triethylamin (Et3N) (0,112 ml) se rozpustí v THF (32 ml). Přidá se Lindlanův katalyzátor (0,58 g) a směs se míchá 16 h pod atmosférou vodíku (0,1 MPa). Směs se zfíltruje, zahustí, rozpustí se v xylenu a pod proudem dusíku se odstraní plyny. Odplyněná směs se zataví do tlakové zkumavky a zahřívá se 6 h na 210 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se xylen za sníženého tlaku odstraní a výsledná směs se chromatografuje (SiO2, směs hexanu s ethylacetátem v poměru 19:1 až 9:1). Získá se tak 3,81 g (66 % hmotn.) žádaného produktu. *H NMR spektrum (CDC13, δ): 0,94 (m, 1H), 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,39 (široký d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,22 (AB kvartet,
J - 12,5 Hz, 2H), 5,34 (široký s, 1H), 7,42 (široký s, 5H).
-20CZ 298578 B6
Stupeň 5:
Produkt ze stupně 4 (3,81 g, 0,011 mol) se rozpustí v methanolu (100 ml). Přidá se oxid platičitý (0,38 g) a směs se třepe 16 h v atmosféře vodíku (0,42 MPa). Směs se zfiltruje, zahustí a překrystaluje (dichlormethan/hexany). Získá se tak 2,12 g (75 % hmotn.) žádaného produktu. 'H NMR spektrum (CDC13, 8): 0,90 až 1,0 (m, 1H), 1,05 až 1,20 (m, 2H), 1,21 až 1,55 (m, 7H), 1,75 až 1,92 (m, 4H), 1,92 až 2,00 (m, 1H), 2,52 až 2,64 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 4,76 (m, 1H). Stupeň 6:
Produkt ze stupně 5 (2,3 g, 9,66 mmol) se suspenduje v toluenu (20 ml), přidá se thionylchlorid (4 ml) a směs se zahřívá 16 hodin na 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se těkavé podíly odstraní za sníženého tlaku a výsledná guma se znovu rozpustí v čerstvém toluenu (23 ml). Přidá se tetrakistrifenylfosfmpalladium (800 mg, 8 % hmotn.) a směs se ochladí na 0 °C. Přikape se tributylcínhydrid (Bu3SnH) (3,24 ml, 1,2 ekv.) a směs se míchá 30 minut. Po této době TLC ukazuje přibližně 66% konverzi. Přidá se tributylcínhydrid (1,35 ml, 0,5 ekv.) a směs se míchá další hodinu. Tato směs se pak chromatografuje (SiO2, směs hexanu s ethylacetátem v poměru 4:1). Získá se tak 1,9 g (88 % hmotn.) žádaného produktu. ’H NMR spektrum (CDC13, δ): 0,88 až 1,05 (m, 1H), 1,10 až 1,20 (m, 2H), 1,22 až 1,50 (m, 5H), 1,55 až 1,70 (m, 2H), 1,75 až 1,90 (m,4H), 1,98 (dd, J = 12,5 a 7,0 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 9,80 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
Stupeň 7:
6-Hydroxychinaldin (1,97 g, 0,0123 mol) a imidazol (0,85 g, 0,0124 mol) se rozpustí v DMF (20 ml) a ochladí se na 0 °C za míchání. Přidá se triizopropylchlorid (2,7 ml, 1,05 ekv.) a směs se míchá 30 minut. Přidá se roztok chloridu amonného (nasycený) a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší (síran hořečnatý), zahustí a chromatografují (SiO2, směs hexanu s ethylacetátem v poměru 4:1 až 1:1). Získá se tak 3,39 g (88 % hmotn.) žádaného produktu. 'HNMR spektrum (CDC13, δ): 1,12 (d, J = 8,5 Hz, 18H), 1,30 (heptet, J = 8,5 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 7,13 (široký s, 1H), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 11,0 Hz), 7,89 (m, 2H).
-21 CZ 298578 B6
Stupeň 8:
Produkt ze stupně 6 (3,39 g, 0,0108 mol) a diizopropylamin (1,66 ml, 1 ekv.) se rozpustí v THF (54 ml) a ochladí se na -78 °C za míchání. Přikape se butyllithium (9 ml 2,5M roztoku v hexanech, 2,1 ekv.) a po 20 minutách se přidá diethylchlorfosfát (1,7 ml, 1,1 ekv.). Po dalších 20 minutách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se roztok chloridu amonného (nasycený) a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší (MgSO4), zahustí a chromatografují (SiO2, směs hexanu s ethylacetátem v poměru 1.1 až 100% ethylacetát). Získají se tak 4 g (82 % hmota.) žádané sloučeniny. ’H NMR spektrum (CDC13, δ): 1,12 (d, J = 8,0 Hz, 18H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,3 (heptet, J= 8,0 Hz, 3H), 3,55 (d, J = 22 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 7,14 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H).
Stupeň 9:
Roztok produktu ze stupně 8 (4 g, 8,86 mmol) v THF (20 ml) se ochladí na 0 °C za míchání. Přikape se butyllithium (3,5 ml 2,5M roztoku v hexanech, 1 ekv.). Výsledný roztok se míchá dalších 10 minut a přidá se k roztoku produktu ze stupně 6 (1,9 g, 8,05) v THF (20 ml) při 0 °C.
Po 1 hodině se přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší (MgSO4), zahustí a chromatografují (SiO2, směs hexanu s ethylacetátem v poměru 1:5 až 1:3). Získá se tak 2,8 g (65 % hmota.) titulní sloučeniny. ]H NMR spektrum (CDC13, δ): 1,12 (d, J = 8,0 Hz, 18H), 1,0 až 1,5 (m, 11H), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,73 (široký d, J = 9,5 Hz, 2H),1,84 (m, 1H), 1,92 (dd, J = 9,2 a 7,0 Hz, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,71 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,46 (dd, J = 15,8 a 9,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5Hz, 1H).
-22CZ 298578 B6
Stupeň 10:
Roztok produktu ze stupně 9 (2,8 g, 5,25 mmol) se míchá v THF (72 ml) při 0 °C. Přikape se 5 roztok tetrabutylamoniumfluoridu (5,3 ml 1M roztoku v THF, 1 ekv.). Po 5 minutách ukazuje
TLC úplnou konverzi. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší (MgSO4), zahustí a chromatografují (SiO2, směs hexanu s ethylacetátem v poměru 1:2 až 1:1). Získá se tak 1,96 g (99 % hmotn.) titulní sloučeniny. 'HNMR spektrum (CDC13, δ): 1,0 až 1,4 (m, 8H), 1,45 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,7 až 1,9 (m, 3H), ío 1,97 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,72 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,50 (dd, J = 15,9 a 9,5 Hz,
1H), 6,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
8,01 (m, 2H). Hmotnostní spektrum (m/z): 378 (M+), 332, 264, 236, HR-MS: pro C24H28NO3 (Mrf) vypočteno: 378,2069, nalezeno: 378,2060. Pro C24H27NO3.HC1.0,5 H2O vypočteno:
68,16 % C, 6,91 % H, 3,31 % N, nalezeno: 68,21 % C, 7,64 % H, 3,36 % N.
Stupeň 11:
K roztoku produktu ze stupně 10 (75 mg, 0,2 mmol) v DMF (1 ml) se přidá NaH (33 mg 60% (hmotn.) disperze v minerálním oleji, 0,825 mmol). Po 10 minutách míchání se přidá methylester bromoctové kyseliny (166 ml, 8 ekv.). Po dalších 10 minutách TLC ukazuje na ukončení reakce. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší (MgSO4), zahustí a chromatografují (SiO2, směs hexanu s ethylacetátem v poměru 1:4 až 1:2). Získá se tak 60 g (68 % hmotn.) titulní sloučeniny. *H NMR spektrum (CDC13, δ): 0,8 až 1,4 (m, 8H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,79 (široký d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,89 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 13,5 a 6,0 Hz, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,75 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,82 (široký s, 3H), 6,55 (dd, J = 15,7 a 9,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,48 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 9,0 Hz, 2H). HR-MS: pro C27H32NO5 (MH) vypočteno: 450,2280, nalezeno: 450,2282.
Stupeň 12
-23 CZ 298578 B6
Produkt ze stupně 11 (60 mg, 0,136 mmol) se rozpustí ve směsi methanolu s vodou (4:1,6,5 ml). Přidá se LiOH (0,25 ml 1M roztoku ve vodě, 2 ekv.) a směs se míchá 2 hodiny. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí a extrahuje se ethylacetátem (3 x), tyto extrakty se vysuší (MgSO4) a zahustí. Získá se tak 30 mg (50 % hmotn.) titulní sloučeniny. *H NMR spektrum (CDC13, δ): 0,9 až 1,5 (m, 8H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,80 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,83 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,95 (m, 3H), 6,89 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 15,8 a 10,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,5 a 2,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum ío (m/z): 420 (18), 392 (100), 302 (2), 117 (8). Pro C26H29NO5.HC1.2 H2O vypočteno: 61,47 % C,
6,75 % H, 2,76 % N, nalezeno: 61,02 % C, 6,45 % H, 2,91 % N.
Použitím postupu z příkladu 1 s využitím výchozím materiálů známých z oblasti techniky nebo vyrobených podle postupů podobných těm, které jsou popsány v níže uvedených příkladech, se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce 1, přičemž proměnné veličiny jsou takové, jak jsou uvedeny v této tabulce.
-24CZ 298578 B6
O x
fyzikální data £ o S £ cm Φ cT 2 ra S £ eco X to CM CO χβ 11 íí § E — + o i ω * 2 <o CM X o σ> (e m X .! [Č tn O N o X E « θ § tO £ 2 to CM O —- n <n I U θ' m' O N <=> + X E ~ II ° aSS5· ω e Δ «. 2 to CM CO x-x II £ •tf § ε ~ o £ 05 2
Q> X
ω X *<A'X o- X -*o X XiP- ~«O X lA' -*ιυ X X>O—o
cc X ! X I X ! X s X f
o o: X Ϊ X * T X » X 1 X « f
ΟΊ CC X X X X X
co CC X Ϊ X w T X at 1 X f X v Ť
o CC X 1 X I X 1 X I X 1
v cc co X O T O X O r σ> X o T co X O ! O X O X
fe. < co o Q T— LU
-25CZ 298578 B6
-26CZ 298578 B6
fc.o 11 oj rN CO O Wop CO δ II o N§^CM 28?e 2 «<0 OJ co ΪΞ-ΟΙ ,1 co Σ7 11 oi N CO o ?£E oj »_ CO 5S.C7 II 40 Ϊ2- ’· οι N PO o co oj OJ ζ_ co OJ O o II N § E ~ O a ω co to II o N O P ”* + o 1 co 2 co Ol « £ •I o N ° ε £ o s co 2 in n 2? II o Κ» O 1 ΐ o i ω 2
4-Q- -vD rt X O Cl cm Q ZX -í<5
- - “’“V_ - X Χ·Ά>— -*ϋ X X<,o— -«o X X>o- •«o X x<,o— -»o
X T X 1 X ! X 1 X 1 X ! X < X 1
X » ? X * Ϊ X ? X Tř t X X ? X c Ϊ X t
X X X X X X X X
X ? X c Ϊ X « ? X ΐ X « r X ? » X v » X « Ϊ
X Ϊ X í X I X T X ! X I X 1 X Ϊ
co X O «. t co X O 5 CO X O r m X O I co X O c P5 X o I co X O r t o X O ?
2 z O Y—’ X o X co b~
-27CZ 298578 B6
o T”· •e Λ 11 2? N o ε 2 δ£ ω e ▼ z-v 11 žS N O £2 o í c ω β Σ w <g p) /-> sP 11 es N O i 2 o S '«·-*' ’ζ. ω ® 5 o Š » o ,N O δ 3 ω Σ CD σ> W Ο ι; *· ÍÍ 8 ε 1 + ο § ω Σ ο ο (1 ίί § Ε Ζ ΰ a Ζ ^5 <0 Σ HRMS (ΜΗ+) found: 376.2266
rÁ O X α ΙΑ
P r 2X X ο *·($ s/λ
I 2>Λ>- -o I I<P- «ϋ I ΊΖΡ «o I Ι<Ρ Ο X *Β>θ- «ο X &p— X 'Ά'Τ ο-
X 1 X ! X 1 X I X 1 X I I !
X 7 X a; 7 ; X > Ϊ X ϊ « X a 5 X f X I
X X X I X X X
X š X ! X » F X • ί ϊ W ϊ X ϊ X α ? τ
X 5 i X f X g Ϊ I I X β V ί X 7 X ϊ
» X o « T « X o ? w X O Ϊ σ> X Ο » η X Ο « ? » I ϋ 5 5 « X ο e 5
D > Ž r- X > τ* Ν < < ν—
-28CZ 298578 B6
HRMS (MH+) nalezeno: 392,2219 HRMS (MH+) nalezeno: 376,2270 X CÝ S04 £§ φ<μ 2 oj σι Cen X XT ΙΛ O 11 ? -y o E 2 o Ě tn δ XT tr> ca y— If á? N O ε 2. o fi w 5 O XT O £T o x ca X li žč ιη θ N O ™ £ E 2 „ o 5 í 55 5 £δΞ« Σ
o co X O 'Tm -ž-rf -í-ď -Í<f
X o— X *°v'X o— X — o— X x<P^ -«o X x->c>- -*o X x<P- —o
X I X 1 X ! X ! X I X 1
X 5 X Ϊ X « « X vc » X B T X e 5
X X X X X X
X | ř X 5 ϊ X w » X t i X í X « t
X X cr Ϊ X • X ? X ? X !
<0 X O s <*> X o 5 rt X o co X O « <0 X O s co X O r
1AB o <c r· Q < LU < T- LU < o
-29CZ 298578 B6
11 E * ta m — < CO + t S ω β τ x in i S ao CM N ω®ο S OD cr c σ> X II E — CM g ta co 2 <n a* LL + ca § *> II E —CM § £0^2 £” £ ω a HRMS (MH+) nalezeno; 376,2274 II N Λ E £ —<o § QQ (x. —< .+’ ω S II e ř Sfío § č” + ca S
-!V S/=O Ap ŘO
X X'z°~ -«o X o— X x>°•·ΐι O X X<A>~ -«O X x*°— -«o X x<P- -«o X 14,0— -*O
X ! ! X í X I X ! X 1 X I
X « X t X E Ϊ I T X Ϊ X E I X e ?
X X X X X X X
X b ΐ X t Ϊ X c Ϊ x Ϊ X « 1 X s 1 X E Ϊ
X f X e T X ts « I X X str ř 1 X e f X f
<Ώ X o ? cn X O ? Pi X O p> X O ? o X O Pi X O f <·> X o f
X < < T “3 < v·» < _J < < H < 1“*
-30CZ 298578 B6
II ií E £ O CQS Z <CO ,» ib a co £ 2 11 II jy E «S ťX-CM § co in «-» < CT x- 11 + CO 2 2 II •y C eS *“ O -T-CO o CO co M ω e 5 11 0 N O E23 «S 2 -sr in in « žS N O > O E ’-ζ ϋ 1 co 2 «1 -y — E £ — T- S m^r 2 £ co is 5 ~
N E CQ o < co u_ co (MH+, 100 %)
X ς/=\
X x x°> *ž-\3~q
O G W -z > o< Uo \ 2— \ ZT
S/K tZs cj4 0 c Z=<
?
X X X X X X X
X<-G— X<A>— X<Á>~~ X5.O— *Ο<.χ x<P—
-*o -*o -*o o— -«o -•0
X r X 1 X ! X 1 X I X 1 X I
X X X X X X X
«? í B » B e B
Ϊ 5 ’ Ϊ T Ϊ
X X X X X X X X
X X L_x X X X X
Ϊ Ϊ ř ε ¥ ¥
f f ΐ ϊ t i «
X X X X X X X
l a ? 1 1 » B ? T
t*> <*> <*) O <*) í*3 n>
X X X X X X X
o o o X 0 » 0 ? 0 c 0 »
O Q_ o X CO H X
< < < < < < <
▼**· Ť— *“ Σ_i -
-31 CZ 298578 B6
X Ó θ SgS N <M 2 JS CJ cc c X HRMS (MH+) nalezeno: 492,2738 x X CM 2 co é- φ ω S o 5 asm £E c Xí X <\1 sr II £ •H § ε ~ -t“ o i ω II ±4 o E ž 1X~CO O CO 00 ~ < CO + u. S ω š 2
HO^0 tiPs o Á 4^¾ O / -š-OO
X -*o X X->°-~ — O X x<A>- -*o X X<P—o X 1->θ- —o
X ! X ! X I X ¥ I I
X 5 r X *r í X 5 T X er ¥ X ts ¥
X X X X VE ¥
X E » » X ? X s X íe í X £ t
X w 1 X T X ¥ X ¥ X I
cd X O ? CD X o cd X O c*> X o Ϊ CD X O
1AV 5 < X < > < r“
-32CZ 298578 B6
HRMS (MH+) nalezeno: 406,2374 X O g 2g§ «O ω S/2 «I CM 0C c in X HRMS (MH+) nalezeno: CM CO O CM s CO co 11 o° II N --- E —-o O ca oo 2 < co u_ + — S ω X 2 °
ω 2 CM 5. CM CO CM
4
o
c=(
zx .t/2 K_y~o
z_ s X
—J /
t jz=\ /Ho Só2* ťh \ 2 c 7K
<z- X
j: Ί. X X X
X'z°- x<P~ x<p—
-«o -*o -*o -eo
X 1 X 1 X ! X 1 X 1
X X X X X
sr f Ϊ I ϊ ar ?
X X X X X
X X X X X
1 » Ϊ I e ? f
X X X X X
5 » 5 «
I i f T T
C*3 o rt o <*>
X X X X X
o O o O o
ř T í Ϊ
< co o Q lil
00 CO co 00 co
*'' ·<— ▼— •r·'
-33CZ 298578 B6
II C O 5 O) ~ < CO u_ g š 1 HRMS (MH+) nalezeno: 378,2060 + X + 2 to o xr W II N >-» H O —-<O o ω !£ ~ tu ^ + W i II im o > SŠ C Q •~.<O o co i5 lu^ έ ω S 5
o X -íOG-S ÍL -5OÓ
X x<P~ -«o X X<P~ -<o I x<.°~- -<o X x<P— —-o X X<P— —o
X 1 X 1 X 1 X ! X 1
X v X T X B i X » X r f
X X X X ! X Sř Ϊ
X fc '« » X K 1 I « » X £ Ϊ X Ϊ
X c r o X O O X O X f X £ » J
ej X O T P> X o o X O € o X O o X O
LU CO o CD X CD r- ω T— ”3 00
-34CZ 298578 B6
Η N O C L- o — <\l © to θ Ί, !£L ± to § 2 •M- Ol CO ta í» *. O* 1*1 sp Ť& cn ox t •'t O 2. T® ť*** *7“ r-i 7\ M >.✓ U ώ o© S 90 to 2 O 00 co T oF θ v £> < X 1. ° Wq° ΤΓ ϋ o krt — ' *—* + © °L Ϊ X o? O 25 oo o n S-J· + X Q W x II . O «°5 iS 'F il Φ t—< (0 c II N E sí*°o S OQo o < M- „ U__ + (Λ 1 2 β
X xsP— —o X XxzO—O X ~·θ<·Χ O ••5χχ t>— X X<.o~ —ο
X ! X 1 X 1 X ? X I
X I X ir ? X Ϊ X I X Ε 1
X .5 Ϊ X r » X X X ? • «
X • Ϊ X e ΐ X « Ϊ X í X Ť
X f X f X t í X I X I
CO X O •s? 3 <*> X o t co X O « o X O ! η X Ο ΐ :
1BK _J CQ 2 CQ z CQ V- Ο 0Q
-35 CZ 298578 B6
II Λ II II II II
N N N
i? žč \O C «h Έ í E E žč
c ° ’Τ- O *“ O m° §
CO co - 5 ω “ ω r- 2 9 O «
+' jg <t Tř 4.* tú g Ž” £ u. +, 2 £
ω s *> ω B ω B ω B ω B
2 2 5 - 2
^ΌΌ'θ 0 n X co U. *Op-
X X X X
x*P- χ-Λ>- x-íP- X'x°-
—0 —0 —0 —o
X I X I X 1 X ! X I
X X X X X
— :ÍP B B fc
í Ϊ ? 1 ?
X X X X
B » '5? * X ? • !
X X X X X
» » B f
1 I 1 í Ϊ
co
X X X X X
·= 2» 0
T f ?
co co co <0 eo
X X X X X
ϋ 0 0 o O
«7 —J
T : 5 Ϊ
X 0 X ω h“
co CQ CD co co
w·* T-
-36CZ 298578 B6
CM 11 o — Ej^o w co m 5> •ž CO Γ- ΓΟ zS o co o t\ X II TLX. *o O tsl O CM '*7 “r- £í CM O>£, + S 1' °- §Í&S8’ F3qt. Í5C CM » O CO -—· ’κ’ coco o Tt o> *— — to o ΙΟ φ· ‘A O ·>» CT v X o 11 ví ?S5 JB, o. in ^.CM + CM T CM —·» Wk 2 cm ťicn 5g a: i * 8 (0 r“ cr> _CO + tn X CM 2 oo cnS sg OC Φ Xg | HRMS (MH+) nalezeno: 468,2536
I o o=^ X &p-° tí&e 0-0 ό
X 3>,O— •««O X x>o— -HO X X>O- -*o X x<.o— -*o X x<P~ -*o X -«o<x o—
X X f X I I I X I X I
X ! X I X 5 f ΐ Ϊ X Ϊ X 1
I X X X X X
X ! X 1 X 5 » X Ϊ X » 1 X I
X ! X ! X I X ! X ! X !
ct X O T CT X O T re X O ? re X O X CT X o 5 : CT X o !
x> CQ > CO 5 CD X £0 V“ > CO N CO »—
-37CZ 298578 B6
_O1 4. en -I o* -L es Sg <5 O CC§5 XS S tt N z-s F ŽŠ ~<0 § ωθ ω + ω § 2 β II JS o E * c o -—-o O co -> < + t á (Ω & 2 II N z-s F eč „in o ffi ca 2 < <o , LL £ ω S 2 II N £ £ C-O ° CO w~ £ — a ω 2 2 II N G' t o í>to 2 5 h. „ <C -sř + il g ω δ 2
^O>o *ξχ> o o o Λ£^° q ίξΡ σ> X o o Ý£^0
-*H\ X X X I X
x«P~ X',°- x<A>- x->°- x<.°-
—o —o —o —o —o
X ? X 1 X I X ! X I X 1
X X X X X X
v
f 5 T » Ϊ I
X X X X X
I s 1 * ? R t 1 I Ě Ϊ
X X X X X X
I s w •s s Έ
I Ϊ í Ϊ í 5
X X X X X X
!
1 ? Ϊ Ϊ Ϊ
o r> co «*> <0 <0
X X X X X X
o o ϋ o o o
! t ? f .« f
< m o o LU u.
o o o o O O
T*- v* .v* r-
-38CZ 298578 B6
II II II II m _co
N _ N z-v N z-x + <£>
CQ 'vT t E * E X® O o p ž£ _o X 2 σ> £>uo
□Q >-i CQ T- »—1 ΙΏ Xf rl ,Λ ττ
< XT ,« < +“ u. S < í < ΙΛ ,·> LO .
u_ i LL· LL ± 2 2 Xí fc-
to §, to e 00 ě to é OC Φ xg
2 2 2 2
ca
r-
fi
I
Ρ» O X / O-Z X Q O -4
l ,2®. s/=O·
~^O~w ~sVj L# o
X X X X X
x<P— XzzO- X<P~ χ<Ρ- X<P~~
—o — O — O —o •««o
X X X X X
I I ! 1 Ϊ
X X X X X
B : e B je i
ΐ ? T Ϊ I
X X X X
B B « B t T X
♦ t
X X X X X
B B «: T ¥ I
1 Ϊ I I
X X X X X
I T 1 I I
CO « co CO co
X X X X X
p o p O o
Ϊ 1 T •5 Ϊ !
o X —> x:
Q o CJ5 o O
V“
-39CZ 298578 B6
II ,Ν E —«CD CD co 2 S' <ř\ O O i II Jsi C ** o £>co O CD < M- +* tx * ω β 2 II c? E Ž —«to o CD co < tt + LX ± CO Š- 2 II -ť o P *“ o r~Od O m to «-i < + tx Ž co <5 2
O
X
fO o o fQ·0». o x Λ°
I
-<v ^8 o Pi u_ tO°'0
X X X X
χ,ζϋ- x<P- X<p-~
—o — O —o —o
X 1 X 1 X 1 X !
X X X X
<r C « β B «V
« 1
X X X X 5
? 9 ?
t t 1
X X X X
·« X
J í Ϊ i
X X X X
I ? t 1 »
CO co co co
X X X X
o o o o
f
_J 2 2 O
o O O O
1—
-40CZ 298578 B6
II y-s N £oo 2 O xr + W ž 5 ° MS (Cl) m/z = 486 (MH+, 100 %) 1' ~ -U žč J^CM § o ™ +* X g δ H y-, N £ C O ^CM 2 O •st + ^y X ω M li N £ c ° ecm 2 s=* co O M· ± ω <§, 5
fO X O eo 9
5λ t0° lPÁn K>°
X X X X X
X^o~ X^zo- Xxzo- χ·>°- X<y°-
—o —o —o —o — O
X I X 1 X f I 1 X 1
X X X X X
·£ — « 2
í T s
X X X X X
Έ
f Ϊ ? 1
X X X X X
s s ? T 5 1
X X X X X
s -» t=
? t 1 € r
co CO co <0 co
X X X X X
o s o g o o c
X o X ω l-
O o o O o
-41 CZ 298578 B6
II /*·>, c řř? 40 ® 5 sr -< <C 'st y fe í ω S 2 co i- O xrX (\ o 8 -N § + E~ i. oá <5o ω Ξ 2 X o co X O CO xr o o. OJ CM .. O X roH oj -U o + 5S- 0 Ěfi &Ω ω “ i 2 X o co X o oj to θ' XT OJ O ~ co X co X II « O N§ £ E® I. θ .— +. O O a C$Q N tig Γ—, o ω e o. 2 II N O řj w* c o Z? CM ® CQ co <C ^- + ll i <z> e 2 CD ~ OJ 4 CO X ÓÓ >jt 2 —
yř X
\ O
/ X O <w
X X I I X Mr
X<,°~ I>o~ X<P— X<.o— x*o- Xc-O~~
—o —o —O —o —o -* O
I 1 X X X X I I !
X X ! X 1 X Ϊ X X t
X X X X X X
s I I 1 s. «5
f 1 l t i
X X X X X X
Ξ v γ γ
1 1 I * »
X X X X X X
r f ! I s » ?
to 09 CO co 09 σ>
X X X X X X
o o O o o o
T Y ! e z
X > 5 X >- N
o o o O o O
T“’ T— *“
-42CZ 298578 B6
—CM + 04 X ω” S B x § X N Φ 10 r~ . ťSco in“> *1 £Σ? Lo ® NgcJ^O eg/M Ý ω g Co £ 2 S £Jí£ ζΧχτ xj- σ> CM ·- Τ» + co x n 5 MS O — Xt co x 2 B x 8 X 3 es c ío tf II žč N O ε θ >»* «ί* o, i ω 2 co _~cn + (O X<\ 2 m ω y? 2 2 CC Φ X N to Γ” .
X z—v O •^pi co X O o=( zx í«R? 0
I X<,O•xi O X XíP~ «ΐϋ co -Τ- Ο x<.°“· •‘«o X I'zO~ — O X XíP- •HO
X X £ X X ! X Ξ t
I ! X ! X I X X I
X ! X 1 X I X f X
X 1 I I X 5 X I
X 1 X I X I X £ ? X 1
co X O Ϊ co X O T to X O ! co X O c <0 X O r
< O v— 03 Q o Q O Q lil Q
-43CZ 298578 B6
II ν ε s §Γ5 § ί « I II Ν λ Ε *- ο ťT-CM Ο OQ r- £» £ ω Μ Ζ> _ω + X °1 ω Ý 2 ° £8 -1- ® 03 r- CM _σ> + ιη I ™ 5 to ťE-CJ C0 £? 2g CC Φ -r Ν -*- φ (0 f
Λ? 1 C3 U- Ο -ÍOÓ Μ X ο Ο Ο=( I Γ*> X z=rfo
X Χ^ο- —ϋ X x<.°— —Ο I ΧχζΟ- ••«ο X Χ'Ρ— ••«ϋ
X 1 X I X X C
X X 3? i X ϊ X !
X ϊ X τ t X I
X » X 85. X 1 X I
X ? ϊ X ί X ϊ X 1
(0 X Ο X Ο <η X ϋ ϊ PJ X Ο Τ
1DF ω α X Q Ω
-44CZ 298578 B6
-45CL 298578 B6
Μ· ^.00 + X ™ 2 00 cn^ sg s § Φ (0 « ?rx -íp .. o cn X £ cn O E o CM e? —sto 2 + g S F3o ω ě Έ’ ° 5 e Λ a « - n x -tí CM O E o CM <? -ten 2 + g čň^ + « tíi S Rja 5 ω © Ή’ ° 5 ‘ - Q II N í? F Ε» O ^xCO o ω; ϋΐ χ ω £ 5 M — jn ač c ° cm 2 £=*{*> Q-M- + ω § «g.
c <O X o o * U- i&ó O -i&Ď co X O o -*o8
X x->o -Ml O X Χ>θ~ — O X x-P— —o X X<P~ —o X X'z°- —o
X X Ϊ X 5 X T X B ?
I ! X 1 X ! X I X 1
X I X I X I X I
X ! X ! X 1 X l X 1
X 1 X ! X I X I
co X O ! co X O 1 CO X O T co X O I co X O I
z Q T*- o Q Cl O σ Q X Q V*
-46CZ 298578 B6
11 .. z-s co x 43 θ' O £ c ú ·? —+ ω θtu i ru S ==- S Rlo Q tn 2 Ή’ ° 5 · - *j- 11 T Μ 'e' 43 tn O E o ú í —» 2 o B £ ao $ ω .. O CZ- Η z-x CM X jsi f·»' O c o *7* -8 2 + 5 ϋ ·* + o X S 8α « <Z) 2 r—x O 2 * o. II N z-x X v© c «Ν c o — CO o £D rj- — 21° £ ω © 2 II N C - o z—'|X- o m o w < ΙΛ +* B 5 ω © 2
δ <κί -í<>b ¢. CM O ω > 9 0=0 2X
X X-,O- —o X Χ<Ρ~ —o X X<.O~ —o X X>«~ —O X I,,o—o
X s X X ? X ! X !
X ! X 1 X 1 X c X I
X I X I X I X . δ t X ?
f X ! X ! X δ T í X s ϊ
X J X I X I X X δ
<o g T n X Q 1 n X O T o X O n X g
<z> Q h- o X Q > O 5 Q
-47CZ 298578 B6
II _n p o fc<o 2 ~OJ . θ'* í ’**** >M co 2 2 ~ 11 N ŽČ ~p £ C (£> 2 Ρ^ΙΛ , i CO S 2 - X £ žš to O EwS +5 O/* + 2 «η X e Sq« W !< ’ΤΓ» O 2 £. 11 τ N C O X® 2 í=OO O CO + CO Jg 2 ~ II N *£ * c o -~-σ> o £$ do - ŽCT I <o B 2
<R-? o CO LL -*0-0 ~*ΌΌ
X I<.°—O X X<P~ —o X io°- —o X —o I Χ'Λ>- —o
I Ϊ X X X X
X X I X r X 1 I I
X ř X 1 X r X 1 X f
X » I ! X I X ! X !
X c X ! X I I I X !
m X O to X O 1 co § T to X O 1 co X O I
X Q T— > Q N a t— < ω r— m Ul v—
-48CZ 298578 B6
Η n c £ Ξ ~~ ° m 03 -1 ČO’ co δ 2 « N £ c o Jo2 O 5 ± to 2 2 ~ 11 qr N « 'J-s C? Eo 2 — co + O «3- S co e 2 II zj. |ú . > o £ O 2 + g (jv£ 11 rf w 2 o 11 z-x -U žč p O c <o ° Om í co § 2 ~
<0 X 4-0¾ 4-00 CO ° 5 £° 40¾
X χ·>θ~ —o X Χ',θ— O X XzyO- —o X X'Á>—o X X<-O- —o
X X T x X X í
X 1 X 1 I t X 1 X / » r
X r X t X » X t X Ϊ
X I X Ϊ X I X ! X I T
X Ϊ X 1 X 1 X 1 X X t
CO g T m X O 1 « X o 1 « X o T CD X O
1EC Q US ▼— UJ ll Li- lii t— o LU
-49CZ 298578 B6
-50CZ 298578 B6
II II II II II
E £ -£ ? E 0 N 5? ΐ = E * t? •'F gl· «Γ* t 0
—o> 3 —CO 2 —to § .—.m 2
eo o 2 m o „ rn - S” £ ω<\ s ω® -
< m , * LL 4 < m + u_ ffi ω10 + ω'* á
¢0 S CO co ο co § co &
2 ~ 2 2 2 2
ú ω 0' Vr2X O'}- ω 0' 2X .V) O' ' 2X □Λ ,w θ' ' 2Χ
^Ό~0 -vCXt) -ίΟό
X X X X X
X*O- Χ',υ- X>°- 3>Λ>- □>θ-
— O —o —o —0 —ο
X X X X X
t s ϊ t ϊ
X 1 X f I ϊ X 1 X I
X 1 X f X 1 X 1 X I
X I I 1 X ! X 1 I ϊ
X ! X I X I X 1 X I
CO eo co <*> σι
X X X X X
0 0 0 0 ο
T T T T !
2 2 0 X ο
UJ LU LU LU LU
v* v— Ί— v— τ-
-51 CZ 298578 B6
u N 'τ- ο L* o — CD O gin f ω 2 2 ° 11 N Ί * L- o O 59 cm q t s co β 2 n O — 11 Cp to X N ÍM O > O (O » — vf O + X o Η Š Rq <ň <0 S r-r. O 2 s o. II n <? > á t O -—-co 2 rn f''B ffl ω §, 2 HRMS (MH+) nalezeno: 408,2174
n lL O q,) o*' ZX -í-Q-Ó rt LL X -íOO t€p-°
X X<P~ — O X X<,O— —o X x<q—o X x^o—o X -n)O 'o X
I T X ss I X X X
X ! X 1 x I X T X I
X I X 1 X I X 1 X
X I X I X 1 X ! X l
f X 1 X 1 X 1 I 1
« X o T co X o ! o X O T « X o T w X O Ϊ
X LLi £0 LL) Τ’ LU Z) LU r~ > LU T-
-52CZ 298578 B6
HRMS (MH+) nalezeno: 419,2331 HRMS (MH+) nalezeno: 433,2489 + X b « Σε® íS<D 3í s « ® 2 g £ X c -p X HRMS (MH+) nalezeno: 460,2335 HRMS (MH+) nalezeno: 478,1611
«o
X /^v
o \ z=\
O=( o=Z rv~( AX z=CrP
<J<CZ .~<5Xx slz v /pzx
1 'sV#
2 o
X X X I X
3>z«— χ<Λ>— x<.°~- xo°-
-l|Q ••«o ••HO -«o •“Ό
X X X X X
1 s
X f X 1 X ! X 1 X 1
X X X X X
X I X l X 1 X I I 1
I I X 1 X I I l
co <0 P3 <o co
X X X X X
o o O o o
f f I f I
5 X > N <c
LU tu UJ tu U_
V“ v* T” T—
- 53 CZ 298578 B6
HRMS (MH+) nalezeno: 444,1998 + X o h* 2 C £®C\I N CM CO J2 c\Í 2 w T- X to CM —- cox + (05 2~ CD O Λ CO ·»— + ώ 2 2^ + X o 40 «> y cd efc w N CM. CO Φ to 2 « £ OC C co X II N S-, χ<3 E * _ o C?CO O CO xt — < CO + ζ to e 2
X X<P~ •«o X Χ<ζθ- •<«o X o X z— o o- -<z
X X X 1 X 1 X ! X !
X ! X l X S' X X Ϊ X
X X X X X I
X 1 X í X X X X
X I X I X X X X
rt X o ! o X O T Pí X o Pí X ϋ I co X O 5 co X O ©
ω u_ o LU Q U. UJ X LL u. o LL
-54CZ 298578 B6
II s**. M C © C O CM „ <_W ± ÍO S 2 ° « ~ y £ E § —co 2 čo !£? + iu^ í s co o 2 li éo 2 co ,. θ'* ± co M 2 II N £ o —-d- O ΐ LU i ro e 2 II -y ? E © —co Ξ cor: .« tu ž co e 2
u_ ~^O“0 o CO X O CM X O CJ O ui cv O z -5-od
X x*o—o X χ^,ϋ— —o X x<,o—o I x>o—o X Χοθ' —o
X X X X t X 1
X 1 X I X I X ! X 1
X ! X ! X 1 X ! X !
X 1 X I X f X' 1
X 1 X I X 1 X ! X !
CO X O T co X O ! CO X O T co X O T «0 X O !
X u_ El “5 LL LL _j LL
-55CZ 298578 B6
II N z-x c žx C o CO 2 co to <t -^r χ· ll 3 co o 2 II N ζο >-*, <5v £ o — 2 <o$ +« ι±ι g to M 2 II N E —-CM cofy to 2 (MH+, 100 %) II -ΰ £ E g -^’Τ 2 to S2 + ω 3 co á. 2 II N sS> <5v £ ® -fy- 2 to jo . B. á co B 2
CM
LU CO LL· X z CM
o IX o LL· O
o t 2=\ )=\ o s i2 A co
<jz=\ _/=<
LL· sV# Li-
X X X X X
IzO^ X<,O- Χ-Ζ υ X<P- Xzzo—
—o —o —o — O —o
X X X X X
X I X 1 X I X ! X I
X 1 X ! X I X 1 X í
X T X ! X 1 X ! X 1
X f X I X I X ! X 1
co co co co co
I X X X X
o o o o o
I ! 1 1 I
2 X o X o
LL LL LL LL LL
TT~ ▼— T“
-56CZ 298578 B6
II n t o ,—».^3· O <z>S£ S ω B 11 -y q? t o ^>«O ° co co ~ 2/ | ω B 2 II N >-N £ * , o CQ cy 2 έ ’ í co B 11 -y 2 θ'* fcx o 2 CQ <j< ± ll c CO B 2 11 N £ c ® E^r 2 — C9 . O TJ- ± ****** π ω B 2
rt m X X O : k_ ώ UL u. u. . 2=y\=Z LL
s/AM < ?5\ Z=\
u. ^y£ru
X X X X X
Xz.O- x<o~ X<,O- X<,O- X',°-
—o —o — O — o —o
I X X X X
5S
* Ϊ T
X ! X 1 X 1 X I X I
X ! X 1 X I X 1 X 1
X ! X ! X 1 X I X I
X I X Ϊ X ! X f X !
re re re re re
X X X X X
ϋ o o o O !
T f T f
X ω — >
u. u_ u_ LL LL
l
-57CZ 298578 B6
(1 II II II II
-N f= C <3 N ÍP -N ÍP N
E o > fc © P t o c C φ
-—.CO © —.ID © —.00 © —.CM © — CM ©
in l: - UJ ± Σ' ω S ω2 ,· LU “ ¢, LU ± lil^ ±
*·—-· )!* '**—* ř·* 'R-Z mL
ω B « δ CD B CD B ω δ
2
ÍO
X
CM X o
to X O o ď\A
X g ) ) 1 /
o Γ z < \ o \ O <O
-500 -500 -500 -500 -500
X X X I X
x>o- x<P— X^>~ X^O- icP-
—o —o —o — o —o
X X X X X
f r X £
X ! X I X 1 X I X 1
X I X ! X I X ! X 1
X ! X ! X 1 X !
X I I 1 X 1 X ! X 1
co co co CO co
X X X X X
o o o o O
1 T l T T
s£ X > N <
X X X o
Τ’“ t*“
-58CZ 298578 B6
II N í? Ε o čo° ω® i II > 2? b o —o čó® J UJ ΐ ESI) m/z x 474 H+, 100 %) II N S- t o o co co . < xr ± ll a II -U E § cr-o 2 CO co <^· i LL 3
*—<* © *—* ώ ~ 1 co °
co B co s co e- CO
2 2 2 2 2
X r*l X
c° co X o w
O^°> Ω,θ to X <·< ZI <N X CM X
< ď \ o=< ZT 2 v ~z X
P XX 2=0 = X
w áOq
X X X X X
X!,o- XZZO- X<P— ΧΛΖΟ~
—o —o —o —o —o
X X X X X ?
X I X ! X ! X 1 X !
X ! X ! X I X 1 X !
X ! X I X í X I X !
X 1 X 1 X 1
<o co CO co co
X X X X X
o o O o o
1 Ϊ I I I
00 O Ω tu LL
0 0 0 0 0
T“ **' T—·
-59CZ 298578 B6
Příklad 2
OR
R‘
Me' (1)R = R'=H (lb) R = TBDMS. R' = H (lc) R-TBDMS, R' = I στ
CO2H
83%
OR i
M63SÍ
II
OR
Me- % 98 % (10) R = TBDMS
Me (11) R = TBDMS
Stupeň 1
K roztoku sloučeniny vzorce lb (4,532 g, 24,6 mmol) v THF (15 ml), ochlazenému na 0 °C, se pod argonem přidá roztok butyllithia (1,6M v cyklohexanu, 17 ml, 27 mmol). Po 40 minutách míchání při 0 °C se přidá roztok jodu (6,24 g, 24,6 mmol) v THF (10 ml) a reakční směs se míchá dalších 15 minut. Reakce se zastaví přidáním vody (25 ml) a zředí se hexanem (50 ml). Vodná fáze se extrahuje hexanem (3 x 50 ml). Spojená organická fáze se promyje 5% (hmotn.) roztokem thiosíranu sodného (2 x 50 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Získá se acetylenický jodid vzorce lc jako oranžový olej (7,281 g, 95 % hmotn.), [ot]D 23 —48,8 (c 1,23, CHCI3), IČ spektrum (CH2C12): 2200 cm'1. ’H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 0,11 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,90 (s, 9H, C(CH3)3), 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3), 4,63 (q, J = 6,4 Hz,
1H, CH(OTBS)). 13C NMR spektrum (100 MHz, CDC13, δ): -4,65, -0,31, 18,21, 25,35, 25,76,
60,50, 96,98.
Stupeň 2
K roztoku cyklohexanu (6,8 ml, 67 mmol) v bezvodém pentanu (50 ml) se za míchání při 0 °C pod argonem přidá boran-methylsulfídový komplex (2M v THF, 16,7 ml, 33,4 mmol). Tento roztok se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Získá se zakalená suspenze, ke které se přidá acetylenický jodid vzorce lc (8,446 g, 27,2 mmol). Výsledný čirý roztok se míchá 80 minut za teploty místnosti. Přidá se ledová kyselina octová (5 ml, 87,3 mmol). Po 20 minutách míchání reakční směsi se přidá ethanolamin (5,2 ml, 86,2 mmol) a v míchán se pokračuje dalších 15 minut. Směs se zředí ethylacetátem (300 ml), promyje se vodou (2x100 ml) a solným roztokem (100 ml). Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se tak surový produkt jako žlutý olej. Vyčištění chromatografií na silikagelu (hexan) poskytlo c/s-vinyljodid vzorce 10 jako bezbarvý olej (7,167 g, 84% hmotn.), [α]ϋ23 + 68,1 (c 0,79, CHC13), IČ spektrum (KBr pastilka): 1610 cm '. ’H NMR spektrum
-60CZ 298578 B6 (400 MHz, CDC13, δ): 0,13 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,95 (s, 9H, C(CH3)3), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 4,56 (dq, J = 6,4 a 6,2 Hz, 1H, OCH), 6,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H, HC=CH1), 6,28 (dd, J = 7,6 a 6,7 Hz, 1H, CH=CH1). 13C NMR spektrum (100 MHz, CDC13, δ): -5,15, -4,95, 17,80, 22,37, 25,29, 71,63, 78,25. 145,09.
Stupeň 3
K roztoku PdCl2(PhCN)2 (58,1 mg, 0,15 mmol) a Cul (58,8 mg, 0,31 mmol) v piperidinu (3 ml) se přidá roztok cis-vinyljodidu obecného vzorce 10 (303 mg, 0,97 mmol) vbezvodém THF (3 ml). Následuje přidání (trimethylsilyl)acetylenu (0,35 ml, 2,48 mmol), které bylo doprovázeno změnou barvy z tmavě zelené na světle zelenou a potom na černou během pěti minut. Tento roztok se míchá 18 hodin za teploty místnosti pod argonem. Rozpouštědla se pak odstraní ve vakuu a směs se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu (hexan, potom 5 % ethylacetátu v hexanu). Získá se tak produkt obecného vzorce 11 jako žlutý olej (267 mg, 98 % hmotn.), [a]D 25 +128,7 (c 0,745, CHC13), IČ spektrum (CH2C12): 2151 a 1252 cm'1. *H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 0,12 (s, 3H), 0,15 (s, 3H), 0,25 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,95 (s, 9H, C(CH3)3), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CH3), 4,89 (dq, J = 8,5 a 6,3 Hz, 1H, OCH), 5,46 (d, J = 11,0 Hz, 1H, HC=C), 5,97 (dd, J = 8,5 a 11,0 Hz, 1H, C=CH). 13C NMR spektrum (100 MHz, CDC13, δ): -4,88, —4,58, 1,08, 18,21, 23,61, 25,91, 67,03, 99,53, 101,13, 107,40, 148,86. Hmotnostní spektrum (CI/CH4): 283 (MH), 267, 225.
Stupeň 4
K roztoku tohoto chráněného eninu obecného vzorce 11 (1,744 g, 10,38 mmol) v methanolu (30 ml) se přidá TFA (0,6 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a zbytek se zředí diethyletherem (40 ml) a vodou. Vodná fáze se extrahuje Et2O (3 x 40 ml), spojená organická fáze se promyje solným roztokem (50 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Poslední stopa rozpouštědla se odstraní ve vysokém vakuu.
K roztoku shora uvedeného eninu s odstraněním chráněním v bezvodém CH2C12 (30 ml) se přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (4,412 g, 23,01 mmol), dimethylminopyridin (DMAP) (2,836 g, 23,2 mmol), TEMPO (1 mg) a dienová kyselina vzorce 3 (2,414 g, 15,9 mmolu). Reakční směs se míchá 18 hodin za teploty místnosti pod argonem. Rozpouštědla se odstraní a směs se zředí ethylacetátem (300 ml). Organická fáze se promyje vodou (150 ml), 0,5N HC1 roztokem (2 x 100 ml) a solným roztokem (100 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením za sníženého tlaku se získá ester vzorce 12 jako hnědý olej (2,601 g, 83 % hmotn.). Analytický vzorek se připraví další chromatografií na silikagelu (5 % EtOAc v hexanu), [ct]D 25 + 190,7 (c 1,04, CHC13), IČ spektrum (CH2C12): 2151 a 1715 cm'1. Ή NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 0,20 (s, 9H, C(CH3)3), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,58 až 1,66 (m, 2H, CH2), 1,66 až 1,73 (m, 2H, CH2), 2,10 až 2,18 (m, 2H, CH2), 2,23 až 2,30 (m, 2H, CH2), 5,57 (dd, J = 11,0 a 1,1 Hz, 1H, C=CH), 5,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H, CH=C), 5,86 (dq, J = 6,44 a 7,56 Hz, 1H, CH=C), 5,97 (dd, J= 7,8 a 11,0 Hz, 1H, CH=C), 6,22 (široký t, J= 4,0 Hz, CH=C), 7,31 (s, 1H, CH=C). 13CNMR spektrum (100 MHz, CDC13, δ): -0,203, 19,81, 21,98, 22,01, 24,07, 26,40, 69,02, 100,20, 101,51, 110,35, 114,55, 134,85, 138,77, 143,55, 148,21, 166,65. HR MS (FAB): pro CigH27O2Si (M+) m/e 302,1702, nalezeno: m/e 302,1695.
Stupeň 5
Kroztoku meziproduktu vzorce 12 (2,125 g, 7,03 mmol) vbezvodém odplyněném toluenu (25 ml) se přidá TEMPO (1 mg). Roztok se zahřívá v zatavené trubici 2,5 hodiny na 185 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se DBU (1 ml) a směs se míchá 30 minut. Tato směs se zředí ethylacetátem (300 ml) a promyje se vodou (100 ml), 0,5N HC1 roztokem (2 x 100 ml) a solným roztokem (100 ml). Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem
-61 CZ 298578 B6 horečnatým, zfiltruje a odpaří se. Získá se surový produkt jako žlutý olej (2,290 g). Vyčištění chromatografií na silikagelu (8 % ethylacetátu v hexanu) poskytlo tricyklický derivát obecného vzorce 13b jako světležlutý olej (1,541 g, 73 % hmotn.). [ot]D 21 + 115,6 (c 1,01, CHC13), IČ spektrum (CH2C12): 2170 a 1768 cm1. Ή NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 0,21 (s, 9H,
Si(CH3)3), 0,98 (dddd, J = 12,0, 10,5, 10,5 a 3,5 Hz, 1H, C5Hax), 0,92 až 1,04 (m, 1H, CH), 1,23 až 1,36 (m, 1H), 1,40 až 1,54 (m, 1H), 1,66 (d, J = 6,1 Hz, 3H, CH3), 1,78 až 1,94 (m, 2H), 1,96 až 2,15 (m, 2H), 2,31 až 2,44 (m, 2H), 2,54 až 2,68 (m, 2H), 3,23 až 3,29 (m, 1H, C(O)CH), 4,52 až 4,62 (m, 1H, OCH(CH3), 5,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H, C=CH). 13C NMR spektrum (100 MHz, CDC13, δ): -0,10, 21,29, 25,80, 26,79, 32,94, 33,18, 34,87, 38,16, 43,49, 44,73, 77,67, 88,22, ίο 107,05, 113,12, 142,13, 175,75. HR-MS (FAB): pro Ci8H27O2Si (MFf) m/e 303,1780, nalezeno:
m/e 303,1775.
Stupeň 6
Alkyn vzorce 14 (1 g), získaný desilylací sloučeniny obecného vzorce 13b použitím K2CO3 vmethanolu se rozpustí v toluenu (20 ml) v přítomnosti tributylcínhydridu (1,75 ml) a AIBN (100 mg). Směs se zahřívá 2 h na 120 °C. Roztok se nalije na kolonu silikagelu a žádaný produkt se eluuje směsí ethylacetátu s hexanem (5:95). 'H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 0,8 až 0,9 (m, 9H), 1,2 až 1,6 (m), 3,2 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 5,75 (dd, J = 8,3 a 18 Hz, 1H),
6,05 (d, J= 18 Hz, 1H).
Stupeň 7
Roztok sloučeniny vzorce 15 (224 mg), 6-brompikolinu (356 mg) a Pd(PPh3)4 (50 mg) v toluenu (4 ml) se zahřívá přes noc v tlakové zkumavce na 120 °C. Výsledný roztok se nalije na kolonu silikagelu a titulní sloučenina se eluuje směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 5:95 až 10:90. ’H NMR spektrum (400 MHz; CDC13, δ): 1,35 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 6,5 (m, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,5 (t, 1H).
Použitím podobného postupu se vyrobí sloučeniny následujících struktur, přičemž proměnné veličiny znamenají tak, jako je uvedeno v následující tabulce 2.
-62CZ 298578 B6
fyzikální data co r- + co X • · + ω 2 CJ xj- + to x Ž á 2 — xT —. xT + to x ·· + CO XT z— CO + co X á>2 S “ Xt z—, CM + CO X ώ -s 2 -
Φ X <P ŘÓ
ω X XfrO- -*o •««OSO— o fl 1 1 X Ζ',θ- —o
Ύ— X X 1 X X X ! X I
co £C X X ! X I X X T
X X t X ! X r X s c I X ? Ϊ
CM X X X X X X
T“ X n X O ro X O ! m X O T « X o T CQ X o 5
>C a < CM m CM o CM Q CM ω CM
-63CZ 298578 B6
O O — co CO - o — M-___.
r* 4- «r- 4- ί— 4- CM + v- + co + CO +
co x CO X co x co x co X CO X CO x CO X
··* + • · 4* • · + • · 4- •. + «· + ·_ 4·
co 2 02 ω s CO CO £2 <g 2 co
2 — 2 — 2 2 2 — 2 ~ 2 — 2 —
-%G *K5 <> -ďj) w ŘÓ •^P <P
X X X X X X
X->°— X<°-~ X>č>~ χ^υ- 3>z°~ Χί-θ- t «
-<o -<o -«o -<o -«o —Q
X ! X ! X 1 X I X í X f X 1 X 1
X X X X X X X X
s Ψ t 5 i» τ Ť
X X X X X X X X
« ? 5 Ť T Έ
X X X X X I X X
co ca co CO co co co co
X X X X X X X X
o '? o s o o o o o o
u_ o X -> —4 2
CM CM CM CM CM CM CM CM
-64CZ 298578 B6
Μ- —- O —. O —. O —. O —„ xt —s n-
00 + to + <O + in + 'M’ + b- + Γ*- +
CM X CO X co X co x CO x CO x CO X
• · 4 • · + .. + • · + + . + - +
2 2 2 s 2 2 2 2 2 2 2 2 2 5
2 — 2 — 2 “ 2 * 2 ~ 2 *
-ξθ -KO -ítí az=O nr ^p
X X X X X X
1 « X<P— xP~ 1$°' x-p- Xp~ x<P“~
«<o -*Q -«a -«o -*O -«o
X T X 1 X ! X ! X ! X ! X 1
X X X X X X X
Ϊ i t ? X f 1
X X X X X X X
c 55 ss
t X X ! f
X X X X I X I
co CO co co co <0 CO
X X ix X X X X
o o o o o o o
T x? X 5
z O CL σ X ω I-
CM CM CM CM CM CM CM
-65CZ 298578 B6
— O .— M- —» (O —„ CM —-
CM + tD + to + CO + IO + to + o +
co I co x co x CO X CO X CO x © X
< · -f- •» 4* • · + • · + 2 2 • - +
ω *5 <o 2 «2 £2 CO 5
2 ~ 2 — 2 2 — 2 2 ~ 2
kP
X X X X X X X
Χζ,Ο— X<.o~ X<o~ ΧςΡ~ X<p~ X->°-~ Χ<υ_~
«*o —o —o —O -<υ -•o -*o
X ! X f X í X ! X 1 X f X 1
X X _x X t X X X
.5 s ? í
X X X X X X X
« T s T © c Ϊ
X X X X X X X
co co n CO cO co co
X O « « X o e 5 X o X o © X o X o
1 5 « •
z> > 5 X >- N <
CM CM CM CM CM CM < CM
-66CZ 298578 B6
00 co + CO X • + CO 2 2 — CO — Γ- + CO X 09 35 ιΛ . CO + co X oó g CM —. O + 't x oo jg 2 ~ O —. if) + co X • + <£> 2 *5» co h- + co x • + 09 2 2 - M- — m + co x . · + w 2 2 ~
-stí- ^<P -%0-S ^P< ox
X χ<·°- -*o X x<A>- -*O X χ<.θ- -*u X xz,°~ -*o X X>o*- -*o X 1->υ- -<u X -«O
X ! X I X 1 X ! X 1 X 1 X T
X X X X X X 5 T X 5
X s X X s X f X X K ? X s Ϊ
X X X X X X X
co X O co X o CO X o n X O « X o ro X O s co X O ΐ
m < CM o < CM Q < CM UJ < CM U. < CM o < CM X < CM
-67CZ 298578 B6
m , CM + co X £2 2 — O —. CO + CO X • · + 2 — O CO ·+ co X • · + CO 2 2 — M Γ- + co x ·· + W Jg O + CO χ CO <g 2 - CO —. CO + co x • + ω «s 2 — CO x - - + 2 2 —
K5- Kp -^P Kp o t 2=/ sv# -&P
X Kzo— — o X Χ<Λ>- «-o II O Z X X<,(->- -*o X x<A>- -*o X χζ,Ο- -*o X X<A>~- —o
I ! X I X l X ! X ! X r X !
X X X 5 X 5 X s X X f
X X X X X r t X X ts ?
X X X X X X ca X O <
P3 X O co O co X O T '•x o n X O ca X O ca X O co ZE O »
< CM -J < CM < CM _J < CM 2 < CM z < CM o < CM
-68CZ 298578 B6
CM i£> + X cž> 2 2 — CM _ CM + X í φ g 5 2 CM X Xo c CO —- T- + rt X .· + co 2 2 — Φ 8^ is c CM 2 <D tr co xě’ x O CD + C ID 2 ® 00 b;- X í O ID 2 § ω *—N ’Χ tOJž CD 2 CO ID gctD X Τ' ΐ o κ 2§s tn J2 cd' 2 2 cn X X
ω 2 f 2
-*-ho «9 LL «9 LL a/=O >=o o \ xo X w v <0
X X',«~ -«O X X->O- -<o o II O z X -<o X x<A>~ -<o X Xí-O— -«o X X<A>- «υ X X?z°~ -<O
X ! X 1 X T X ! X Ϊ X 1 X I X I
X f X 5 ř X f » X 5 i X » ! X Ϊ X I X s T
X E f X ? » X f X '« 1 X XT f X s í X ff a X I
X X X X X X X X
X O ε ϊ o X o I « X o f σ> X O t n X O » y co X O I «9 X o T C9 X o fc
X < CM σ < CM X < CM w < CM < CM X < CM > < CM < CM
-69CZ 298578 B6
2 ® s '-'N 0x1 COJ® <o CD QO ěc® I + <2 £ ω ® CM 5 ro in gen I ígs 2 S r; N CM. CZ) ® OD S CD CO gen I |g£ 2 <D «- 03 ® 03 5 CD « Xcm X HRMS (M+H+) nalezeno: 400,2273 HRMS (M+H+) nalezeno: 420,2181 ? d 04 + 2 co S φ 'M; — N CM co ® -sr <0 r— g e^I
40^ 40 48 3 ^c£o ro X O 04? 4-d^8 480
X x<Á>— -«o X χζ,Ο- — O X χ>θ~ •*0 0 Z X I*0* --O X x<P— -o X -<o
X 1 X I X ! X 1 X 1 X f X T
X X X £ X ? X 7 X X X
X 1 X X 5 X B 5 X t X X 35 S
X X X X X X X
m X O cn X O Έ w X O n X O m X O CO X O « X 0
X < CM >~ <c CM N < CM < CQ CM CD CQ CM O CO CM Q CD CM
-70CZ 298578 B6
Τ' + 2 § — N CM Cf) M* > CD T- X íaz S-s? CO Φ CD 2 w s: ě cW X + + O O Φ® N » CO O o 2 « Z £cco X Τ' X x r+ 2 CM •5 C íí co Φ co 2 Φ ” xc w X HRMS (M+H+) nalezeno; 416,2593 HRMS (M+H+) nalezeno; 386,2115 HRMS (M+H+) nalezeno; 386,2115
r— Cz -afl -*d ŘÓ td><
xo H Z X xo°*~ -<o X x<P- -*o X χ-'Λ5- -*o X x<P~ -«o X x->°~~ X «o
I 1 X I X 1 X I X 1 X I X 1
X X X X X X » X
X Ϊ X X X ? X c f X ¥ X » 5
X X X X I X X
pí X O X X O PÍ X O PÍ X g n X g P> X g
LU CQ CM u. cq CM o CQ CM X CQ CM ω CM CD CM íé CQ CM
-71 CZ 298578 B6
-e X x Čc ° <z> ® o S ® 00 xcc0 X HRMS (M+H+) nalezeno: 434,2331 + + 2 <o 2 <5 « ca φ xf sro o xc X + Q a 2 § ® N ω φ xt 2 co o ff c X + X .. <0 + 2 CM v> φ o gS’ X + ? Ó 04 + c <N 5 φ *=· R CM co-So* 5 (0 T— ě c OČ X
o to I o OJ? O^Q O o~^
I X->° -*o -*O 'o II o Z X xo°~~ —o X XzzO~ -«O II O Z
X f X I X ! X 1 X I X !
I ' íř X X X s t x ss ř X «
X 5 to X 9 X » X í X B f X c Ϊ
X X X X X X
to X o co X O to X 9 (0 X O o X O ? <o X o
CD CM 2 ca CM z co CM O ω CM CL CO CM σ co CM
-72CZ 298578 B6
+ 5 Η 05 + O co —' N CM ω ® o 2 co 2 á cxr X HRMS (M+H+) nalezeno: 436,2271 o° — CO + CO X .. + CD 2 2 ~ + gs 2-8« ω <d i5 to T- xc^ X HRMS (M+H+) nalezeno: 390,2064 '4^ Ϊ o + 2oj 2 ©^ N CD ©O SfflO X X
Ř00 ^P kP &P
X X<P~ -*o X XZ^- —o X X<yO- -«o X X<y°— — O X X<o- -«o X I<P~ -<o
X f X I X ! X ! X 1 I I
X X X X X X
7 J * 7 1 SS 9
cn X O X 'x o o X o σ> X O I o CM X o&. OJ 5=\£ On-
X X X I X X
« X o o X o rt X o o X o Λ X o rt X o
X CD CM cd co CM 1— co CM => £0 CM > ω CM $ CD CM
-73CZ 298578 B6
+ X . . ΓΤΟ O C τ- CO Φ >T 2 W fy gert I 1 HRMS (M+H+) : nalezeno: 443,2336 HRMS (M+H+) nalezeno: 450,2445 CD Μ· X CO S 2 — HRMS (M+H+) nalezeno: 466,2373 Í Oί CM + C CM 2 Φ 0 —' Ň CM ω-ffiaf 2 5S É c'!ř X
b W© P θΌ •kP
X X>o~ -<O X X<P~- -«O X χζ,Ο' -*o X X'x°- -<ó υ O Λ X XíA>- -*u
X ! X 1 X ! X ! X 1 X !
X X X X X X
to X p X q N,„.. X r X c s X 0 o=< >IH··
I X X X X 1
co X p <0 X p co X p co X p CO X p to X 0
2BX > IQ CM N CQ CM < O CM CD O CM 0 0 CM
-74CZ 298578 B6
+ -+ ó P τ r ν'* 2 ® « Ň CM co-fficr 5 2 co 1c,r I G3 >*—-s. CO + * X co 4 2 — OJ _ CM + * X - · + co 2 2 — CM —x CO + X • · + CO 5 2 — in co + X 00 2 2 — to __. ·«— + NT x co 5 2 -
Q
co X > O z Q= -kP Q kP
X -O X X X X
x<P~ Q X>O— x<.°~ x<.p—
-*o z -*o -«O -«o -o
X ! X 1 X I X I X ! I 1
X X X X X X
<0
X <0
X X X o X
w s 1 :C o x P
Ϊ 1 o-< >•11··-
X X X X X X
co co m co co CO
X X X X X X
o o O o o o
s s X
* T ’ *
Q LU LL 0 X
O O O ϋ o ϋ
CM CM CM CM CM CM
-75CZ 298578 B6
σ> CM + ’Τ X ·· + ω s 2- tn z— <o + XT X • · + 2? 2 2 HRMS (M+H+) nalezeno: O CO »“ CM C? T~ xí HRMS (M+H+) nalezeno: 404,2226 + X . . T O [x CO Φ o 5 to cn g cco X
Q o kP kPo o n X
X X X X X
X<,O~ x<P— x< O— X<.o- XíP~
—O -«o —o -«o -<o
X I X I X I X 1 X l
X X X X X
s B s s «
X
X ¥ » X Γ « X s ? O< o X X ss s í
X X X X X
m o « CQ CQ
X X X X X
O o o o o
7 7 '7 r X
—> iz _l 2 z
o o O O o
CM CM CM CM CM
-76CZ 298578 B6
Τ' X X r+ £ co N CM co^ τ 2 2 ° xc * X + X . . h+ o r- -8« CO © co 2 ω £ Q- C W X Τ' X w co + S CM §.§8J CO® W •g CO cn £ECfr5 X h- + X »· 4 <g 2 5 co T O CO ·· o m 2 < 4? u s co e 2
o P5 X o •ícQ O co X Rp
X X<jt>— -*o X X<°- •MO - X x<-°— -*o o X
X 1 X ! X ! X 1 X !
X » X t X ? X X τ :
n X O X X ? n «o X X °'qf°p <ž X X !
X X X X X
co X g <O X g co X g co X O «Γ co X g
O o CM cl o CM O o CM X o CM co o CM
-77CZ 298578 B6
Příklad 3
Čísla sloučenin použitá v následujících stupních odpovídají číslům, která jsou uvedena ve shora uvedeném reakčním schématu 3.
Stupeň 1
Roztok THP-etheru vzorce 18 (2,8 g, 20 mmol) v suchém THF (100 ml) se ochladí na -78 °C. ίο K tomuto roztoku se přikape butyllithium (25 mmol, 10 ml, 2,5N v hexanech). Po 15 minutách za této teploty se přikape benzylester kyseliny chlormravenčí (3,75 ml, 25 mmol, čistota 95 % hmotn.). Výsledný roztok se míchá 2 hodiny při -78 °C, reakce se zastaví přidáním NH4C1 (nasycený roztok). Po dosažení teploty místnosti se reakční směs zředí diethyletherem (30 ml) a promyje se solným roztokem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní na rotačním odpařováku. Získá se tak 7,0 g surového esteru vzorce 19. 'H NMR spektrum (CDC13, δ): 1,3 až 2,0 (m, 6H), 3,6 až 3,9 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,40 (m, 5H).
Stupeň 2
Surový THP-ether vzorce 19 (7,0 g) se rozpustí v methanolu (15 ml). Za teploty místnosti se přidá katalytické množství PTSA (250 mg). Po 15 minutách se roztok zředí Et2O a solným roztokem, organická fáze se promyje NaHCO3 (nasycený roztok) a solným roztokem a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Získá se tak 4,6 g surového alkoholu vzorce 20. 1H NMR spektrum (CDC13, δ): 4,45 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,40 (m, 5H). Stupeň 3
Surový alkohol vzorce 20 (4,6 g) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) obsahujícím DMAP (kata30 lytická množství) a Et3N (3 ml) při 0 °C. Přidá se cinnamoylchlorid (3,3 g, 20 mmol) a směs se míchá 30 minut při 0 °C. Výsledná suspenze se zředí Et2O a vodou a organická fáze se postupně promyje NaOH (10% (hmotn.), 50 ml), HC1 (2N, 50 ml) a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Získá se tak surový ester obecného vzorce 21 (7,2 g). 'H NMR spektrum (CDC13, δ): 5,0 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,40 až
7,70 (m, 10H), 7,80 (d, J = 16 Hz, 1H).
Stupeň 4
Roztok esteru kyseliny skořicové vzorce 21 (7,2 g) vo-xylenu (50 ml) se odplyní argonem a zahřívá se v tlakové zkumavce 18 hodin na 190 °C. Tato směs se ochladí a rozpouštědlo se odstraní na rotačním odpařováku. Po chromatografickém vyčištění se získá lakton obecného vzorce 22 (3,0 g, výtěžek 44 % hmotn. z etheru vzorce 18). ’H NMR spektrum (CDC13, δ): 3,62
-78CZ 298578 B6 (m, 1H), 3,78 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,08 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 4,68 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,42 ( d, J = 12 Hz, 1H), 7,2 až 7,5 (m, 10 H).
Stupeň 5
Lakton obecného vzorce 22 (0,9 g) se rozpustí v methanolu (40 ml) a hydrogenuje se za tlaku 0,42 MPa v přítomnosti PtO2 (150 mg) 14 hodin. Katalyzátor se odfiltruje vrstvičkou celitu a rozpouštědlo se odstraní na rotačním odpařováku. Kyselina obecného vzorce 23 (270 mg, 41 % hmotn.) vykrystaluje z EtOAc a hexanů. ]H NMR spektrum (CDC13, δ): 2,93 (dd, J = 3,2 a 15,3 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 7,8 a 15,3 Hz, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,61 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,7 (dd, J = 5,5 a 9,5 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,1 až 7,2 (m, 4H).
Stupeň 6
Karboxylová kyselina obecného vzorce 23 (0,18 g) se suspenduje v dichlormethanu (5 ml) obsahujícím COCl? (0,15 ml) v atmosféře dusíku za teploty místnosti. Přidá se kapka DMF a výsledná směs se míchá 1 h za teploty místnosti. Rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Získaná surová pevná látka se promyje dvakrát toluenem, rozpouštědlo se odstraní na rotačním odpařováku, získaná bílá pevná látka se zpracuje s roztokem toluenu (5 ml) a tributyl20 cínhydridem (0,3 ml) obsahujícím katalytická množství Pd(PPh3)4 při 0 °C. Po 2 h se směs zředí Et2O a organická fáze se promyje solným roztokem. Chromatografické vyčištění poskytlo aldehyd obecného vzorce 24 (95 mg, výtěžek 56 % hmotn.) jako pevnou látku. 'H NMR spektrum (CDC13, δ): 2,75 (ddd, J = 1,0, 7,1 a 15,5 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 2,3 a 15,5 Hz, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,64 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,83 (dd, J= 4,7 a 9,2 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,2 až 7,4 (m, 4H), 9,56 (s, 1H).
Stupeň 7
Roztok fosfonátu obecného vzorce 25 (125 mg, 0,45 mmol) v suchém THF (10 ml) se při 0 °C nechá zreagovat s butyllithiem (0,2 ml, 0,05 mmol, 2,5N v hexanech). Po 15 minutách se přidá roztok aldehydu obecného vzorce 24 (95 mg) v suchém THF. Výsledný roztok se míchá za této teploty 30 minut, zředí se Et2O a solným roztokem, organická fáze se promyje solným roztokem a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědla se na rotačním odpařováku odstraní. Chromatografické vyčištění poskytne titulní sloučeninu (50 mg, 32 % hmotn.). *H NMR spektrum (CDC13, δ): 8,35 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,4, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,9 a 9,2 Hz, 1H), 7,28 až 7,36 (m, 4H), 7,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,6 a 15,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 8,3 a 9,4 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 4,4 a 9,4 Hz, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,6 (t, J = 7,3 Hz, 1H). 13C NMR spektrum (CDC13): 179,4, 157,6, 152,5, 143,9, 137,3, 135,2, 135,1, 133,9, 133,6, 130,5, 128,3, 127,5, 127,3, 126,9, 122,3, 119,3, 105,0, 71,5, 55,4, 45,6, 39,0,
38,4,28,7.
Použitím podobného postupu se vyrobí sloučeniny následujících struktur, přičemž proměnné veličiny znamenají tak, jak je uvedeno v tabulce.
-79CZ 298578 B6
ρτ. Q Het fyzikální data
3A ÓD V^OCHs (Ψ och3 MS m/z 430(18), 403(28), 402(100), 401(14)
3B (ó «ΜΛΤ ώ och3 HRMS (MHH nalezeno: 386,1756
3C ÓD ν^*·ΟΟΗ3 N jl f3c^ HRMS (MH+) nalezeno: 466,1625
3D och3 íó $ OCH3 HRMS (MH+) nalezeno: 402,1709
-80CZ 298578 B6
3E ch3 íó ó HRMS (MHO nalezeno: 450,1684
3F CH3 íó ώ ch3 HRMS(MHO nalezeno: 370,1799
3G óo. ΛΑΑΛ 0^ och3 HRMS (MHO nalezeno: 386,1750
3H ó FaC-á tt. 173-176 °C
31 F íú ó FaC'^ HRMS(MHO nalezeno: 454,1427
3J ÍG, ώ F3Č-^ HRMS (MHO nalezeno: 454,1423
3K ío «ΑΛΛΑΧ ó FaC-ó HRMS(MHO nalezeno; 436,1533
3L íůF ΛΛΛΛΖ ó FaC-0 HRMS (MHO nalezeno: 472,1332
-81 CZ 298578 B6
Použitím podobného postupu se vyrobí následující sloučenina označená 3M:
HRMS (Mít) nalezeno: 346,1445.
Příklad 4 (+)-(3R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-Dekahydro-4-[(E)-2-[5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2-pyridinyl]etheny l]-3-methy lnafto[2,3-c] furan-1 (3 H)-on
OH CTf
Anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (46 ml, 0,275 mol) se přikape k míchanému roztoku
3-hydroxy-6-methylpyridinu (10 g, 0,092 mol) v pyridinu (200 ml) při 0 °C a míchá se 16 hodin při 0 °C až teplotě místnosti. Tato směs se vlije do směsi ledu s vodou (300 ml) a extrahuje se Et2O. Et2O vrstva se promyje vodou (2 x 150 ml) a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a ve vakuu se zahustí. Získá se žádaný produkt (18,7 g, 83 % hmotn.) jako hnědý olej. 'H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 2,67 (s, 3H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,6 a 2,8 Hz,
1H), 8,53 (d, 1H, J= 2,8 Hz). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z 242 (MH+, 100%). Pro
C7H6F3NO3S vypočteno: 34,86 % C, 2,51 % H, 5,81 % N, nalezeno: 35,24 % C, 2,48% H, 5,54 % N.
Stupeň 2
-82CZ 298578 B6
K roztoku produktu ze stupně 1 (8,5 g, 34,5 mmol) a kyseliny trifluormethylfenylborité (10 g, 55 mmol) v toluenu (100 ml) se přidá ethanol (25 ml), K2CO3 (14,3 g, 104 mmol) ve vodě (50 ml) a Pd(PPh3)4 (400 mg, 0,345 mmol). Směs se zahřívá v uzavřené tlakové zkumavce pod argonem 16 hodin při 120 °C. Tato směs se zředí ethylacetátem, promyje se 5% (hmotn.) hydroxidem sodným a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a ve vakuu se zahustí. Mžiková chromatografie zbytku na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (10:90, potom 20:80) poskytla žádaný produkt (6,7 g, 82 % hmotn.) jako žlutou pevnou látku. *H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 2,68 (s, 3H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 až 7,90 (m, 5H), 8,79 (d, 1H, J = 2 Hz). Pro C13HloF3N.0,10 H2O vypočteno: 65,32 % C, 4,30 % H, 5,86% N, ío nalezeno: 65,27 % C, 4,44 % H, 5,78 % N.
Stupeň 3
Použitím podobného postupu jako je popsáno v příkladu 1, stupeň 8, se nechá zreagovat produkt 15 ze stupně 2. Získá se tak žádaný produkt (8,84 g, 85 % hmotn.) jako nahnědlý olej. *HNMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 1,3 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,56 (d, 2H, J = 22 Hz), 4,19 (dq, 4H,
J = 7,7 Hz), 7,58 až 7,96 (m, 6H), 8,84 (d, 1H, J = 2 Hz). Hmotnostní spektrum (FAB) m/z 374 (MFÉ, 100 %). Pro Ci7H19F3NO3P.0,25 H2O vypočteno: 54,04 % C, 5,20 % H, 3,71 %N, nalezeno: 54,22 % C, 5,54 % H, 3,93 % N.
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 se nechá zreagovat podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 1, stupeň 9. Získá se tak titulní sloučenina. 'H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 0,83 až 2,03 (m, 12H), 1,49 (d, 3H, J = 6 Hz), 2,38 až 2,51 (m, 2H), 2,72 až 2,81 (m, 1H), 4,79 až 4,88 (m, 1H), 6,57 až 6,73 (m, 2H), 7,30 až 7,95 (m, 6H), 8,85 (d, 1H, J = 2 Hz). Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 456 (MH+, 100 %). Hydrochloridová sůl: téměř bílá pevná látka, [a]D22: + 17,0° (c 0,33, methanol). Pro C27H28F3NO2.HC1.0,50 H2O vypočteno: 64,73 % C, 6,04 % H, 2,80 % N, nalezeno: 64,57 % C, 6,32 % H, 2,94 % N.
Produkt ze stupně 4 se nechá zreagovat podobným způsobem jako je níže popsáno. Získají se tak sloučeniny z příkladů 4A, 4B a 4C:
-83 CZ 298578 B6
Sloučenina vzorce 4A: Produkt z příkladu 4 (21 mg, 0,050 mmol) se míchá pod vodíkem (0,1 MPa) nad Pd/C (30 mg) v methanolu (10 ml) za teploty místnosti 8 hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se ve vakuu zahustí. Získá se tak sloučenina vzorce 4A (52 mg, 88 % hmotn.) jako polopevná látka, [a]b 22 = -35,1° (c 0,69, methanol). Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 458 (MH+, 100%).
Sloučenina vzorce 4B: K roztoku produktu z příkladu 4 (20 mg, 0,044 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se přidá w-chlorperbenzoová kyselina (11 mg, 0,066 mmol) za teploty místnosti. Tato směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti. Směs se zředí dichlormethanem, promyje se ío NaHCO3 (nasycený), vysuší (MgSO4) a ve vakuu se zahustí. Preparativní TLC dělení zbytku, eluce směsí dichlormethanu smethanolem v poměru 95:5, poskytlo sloučeninu vzorce 4B (19 mg, 91 % hmotn.) jako téměř bílou pevnou látku, [a]D 24 = + 23,3° (c 0,43, methanol). Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 472 (MfE, 100 %).
Sloučenina vzorce 4C: Produkt z příkladu 4 (21 mg, 0,050 mmol) se zahřívá s SeO2 (0,2 mg, 0,23 mmol) v 1,4-dioxanu (2 ml) 40 min pod zpětným chladičem. Směs se ve vakuu zahustí. Preparativní TLC dělení zbytku, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (40:60), poskytlo sloučeninu vzorce 4C (17 mg, 80%) jako bílou pevnou látku, [ot]D 20 = + 42,8° (c 0,65, methanol). Hmotnostní spektrum (FAB) m/z 472 (MH+, 100 %).
Produkt z příkladu 4 se nechá zreagovat tak, jak je popsáno níže. Získají se tak sloučeniny z příkladu 4D a 4E:
Sloučenina vzorce 4D: LiN(TMS)2 (0,6 ml, 0,60 mmol) se přidá k roztoku produktu z příkladu 4 (227 mg, 0,50 mmol) v suchém THF (5 ml) při -78 °C a míchá se při -78 °C 30 minut a při teplotě místnosti 1 h. Při -78 °C se přidá roztok (lO-kamforsulfonyl)oxaziridinu (137 mg, 0,60 mmol) v suchém THF (2 ml) a míchá se při -78 °C 30 minut a při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs se zneutralizuje nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se a ve vakuu se zahustí.
Mžiková chromatografie zbytku na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (40:60), poskytla sloučeninu vzorce 4D (100 mg). Hmotnostní spektrum: 472 (MH+).
Sloučenina vzorce 4E: LiN(TMS)2 (0,6 ml, 0,60 mmol) se přidá k roztoku produktu z příkladu 4 (227 mg, 0,50 mmol) v suchém THF (5 ml) při -78 °C a míchá se při -78 °C 30 minut a při teplotě místnosti 1 h. Při -78 °C se přidá směs paraformaldehydu (225 mg, 2,5 mmol) v suchém THF (2 ml) a míchá se při -78 °C 30 minut a při teplotě místnosti 2 dny. Směs se zneutralizuje nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Mžiková chromatografie zbytku na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (40:60), poskytla sloučeninu vzorce 4E (30 mg). Hmotnostní spektrum: 486 (MH1).
-84CZ 298578 B6
Příklad 5
Stupeň 1
K roztoku monoethylenketalu 1,4-cyklohexandionu (10 g, 64 mmol) a 2,6-di-/erc-butyl-4methylpyridinu (21 g, 102 mmol) v dichlormethanu (350 ml) se za teploty místnosti přidá anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (16 ml, 96 mmol). Směs se míchá 16 hodin, promyje se NaHCO3 (nasycený), organická vrstva se vysuší (MgSO4) a ve vakuu se zahustí. Blesková chro10 matografie zbytku na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (5:95, potom 10:90), poskytla žádaný produkt (13,4 g, 72 % hmotn.) jako bezbarvý olej.
Stupeň 2
MeOgC.
K roztoku produktu ze stupně 1 (13 g, 46 mmol) v DMF (150 ml) se přidá methylester kyseliny akrylové (8,4 ml, 92 mmol), triethylamin (19 ml, 138 mmol) a Pd(PPh3)2Cl2 (1,62 g, 2,3 mmol). Směs se míchá 10 hodin při 75 °C. Tato směs se zředí nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořeěnatým a ve vakuu se zahustí. Mžiková chromatografie zbytku na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (15:85), poskytla žádaný produkt (9,15 g, 89 % hmotn.) jako čirý olej.
Stupeň 3
K roztoku produktu ze stupně 2 (9,15 g, 40 mmol) ve směsi THF s methanolem (450 ml, 1:1) se přidá NaOH (225 ml, 10% (hmotn.)). Směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. Tato směs se zředí vodou, promyje se dichlormethanem, okyselí se 10% (hmotn.) HC1 a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořeěnatým a ve vakuu se zahustí. Získá se žádaná sloučenina (8,00 g, 95 % hmotn.) jako světležlutá pevná látka.
-85CZ 298578 B6
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 se nechá zreagovat podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 1, stupeň 3 až 6 a 9, takže se získá titulní sloučenina (racemát) jako téměř bílá pevná látka.
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 514 (MH+, 100 %).
Produkt z příkladu 5 se nechá zreagovat tak, jak je popsáno níže. Získají se sloučeniny z příkladů 5A, 5B a 5C.
O
ΌΗ ío Sloučenina vzorce 5A: Směs sloučeniny z příkladu 5 (65 mg, 0,13 mol) a HC1 (2 ml, 5% (hmotn.)) v acetonu (2 ml) se míchá 16 hodin za teploty varu pod zpětným chladičem. Směs se zneutralizuje NaHCO3 (nasyc.) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Preparativním TLC dělením zbytku směsí ethylacetátu s hexanem (40:60) se získá sloučenina vzorce 5A (42 mg, 71 % hmotn.) jako HC1 sůl jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 470 (Mtf, 100 %).
Sloučenina vzorce 5B: K roztoku sloučeniny vzorce 5A (70 mg, 0,15 mmol) ve směsi THF smethanolem (10 ml, 1:1) se přidá NaBH4 (11 mg, 0,30 mmol). Směs se míchá 10 minut za teploty místnosti. Tato směs se zředí nasyceným chloridem amonným a extrahuje se ethyl20 acetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Preparativním TLC dělením zbytku směsí ethylacetátu s hexanem (60:40) se získá sloučenina vzorce 5B (39 mg, 55 % hmotn.) jako HC1 sůl jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 472 (MH*, 100 %).
Sloučenina vzorce 5C: K roztoku sloučeniny vzorce 5A (70 mg, 0,15 mmol) v suchém THF (5 ml) se přidá K-Selectrid® (0,23 ml, 0,23 mmol, l,0M v THF) při -78 °C. Směs se míchá 1,5 h při -78 °C. Směs se zředí nasyceným chloridem amonným a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Preparativním TLC dělením zbytku směsí ethylacetátu s hexanem (60:40) se získá sloučenina vzorce 5C (45 mg, 63 % hmotn.) jako HC1 sůl jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 472 (MH!, 100 %).
Sloučeniny vzorců 5D, 5E a 5F se vyrábějí podobným způsobem jako je popsáno v příkladech 5A až 5C použitím enantiomemě čistých výchozích materiálů.
OH
-86CZ 298578 B6
Sloučenina vzorce 5D: hmotnostní spektrum: 470 (MH). Sloučenina vzorce 5E: hmotnostní spektrum: 472 (MH). Sloučenina vzorce 5F: hmotnostní spektrum: 472 (MH).
Ze sloučeniny vzorce 5D se mohou konvenčními způsoby známými zručným odborníkům vyro-
Sloučenina vzorce 5G: hmotnostní spektrum: 485 (MlT). Sloučenina vzorce 5H: hmotnostní spektrum: 485 (MlT).
Příklady 6, 6A, 6B a 6C
Sloučenina vzorce 6: K míchanému roztoku z příkladu 1AB (0,91 g, 2,3 mmol) v suchém THF (20 ml) se po dávkách za teploty místnosti přidá LAH (0,18 g, 4,6 mmol). Tato směs se míchá
30 minut za teploty místnosti. Po kapkách se přidá NaOH (10% (hmotn.), 0,50 ml), potom EtOAc (50 ml) a práškovaný MgSO4. Směs se intenzivně míchá 10 minut a zfiltruje se. Filtrát se ve vakuu zahustí. Získá se titulní sloučenina (0,88 g, 96 % hmotn.) jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 396 (MlT, 100 %).
Sloučenina vzorce 6A: K roztoku z příkladu 1AB (0,200 g, 0,511 mmol) v suchém toluenu (10 ml) se při -78 °C přikape DIBAL (0,76 ml, 0,77 mmol, l,0M v toluenu) a směs se míchá 1,5 hodiny při -78 °C. Přidá se ethylacetát a směs se míchá za teploty místnosti. Přidá se voda a v intenzivním míchání se pokračuje 1 hodinu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Blesková chromatografie zbytku na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexa-87CZ 298578 B6 nem (30:70) poskytla titulní sloučenina (0,100 g, 50 % hmotn.) jako bílou pevnou látku. Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 394 (MHÍ 100 %).
Sloučenina vzorce 6B: K roztoku z příkladu 6A (50 mg, 0,13 mmol) v methanolu (20 ml) se při 5 0 °C přikape BF3.Et2O (31 ml, 0,26 mmol) a směs se míchá 3 hodiny při 0 °C až teplotě místnosti. Methanol se ve vakuu zahustí. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a nasycený
NaHCCf. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Preparativní TLC dělení zbytku, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (20:80), poskytlo titulní sloučeninu (30 mg) jako HC1 sůl jako téměř bílou pevnou látku. Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 408 ío (MH+, 100%).
Sloučenina vzorce 6C: K roztoku z příkladu 6A (50 mg, 0,13 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při -78 °C přidá BF3.Et2O (31 ml, 0,26 mmol) a Et3SiH (0,24 ml, 1,3 mmol). Směs se míchá 3 hodiny při -78 °C až teplotě místnosti. Směs se roztřepe mezi dichlormethan a nasycený
NaHCO3. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Preparativní TLC dělení zbytku, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (20:80), poskytlo titulní sloučeninu (38 mg). HC1 sůl: téměř bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 378 (MH1, 100 %).
Příklady 7, 7A a 7B
Sloučenina vzorce 7: Lakton, připravený podobným způsobem jako v příkladu 3 (75 mg, 0,17 mmol), se rozpustí ve 2,0M roztoku methylaminu v methanolu (3,0 ml) a míchá se 1 hodinu pod dusíkem za teploty místnosti. V této době TLC ukazuje, že reakční směs neobsahuje žádný výchozí materiál a že obsahuje polárnější skvrnu. Roztok se rozpustí v etheru (30 ml) a extrahuje
-88CZ 298578 B6 se solným roztokem (2 x 30 ml), vysuší se (Na2SO4) a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Získá se titulní sloučenina (příklad 7) jako bílá pevná látka (70 mg, 86 % hmotn.). ]H NMR spektrum (CDC13, δ): 2,5 (m, 1H), 2,82 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,0 (dd, J = 5,4 a 16,8 Hz, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,25 (dd, J = 10,1 a 16,8 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 5,5 a 11,6 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 8,0 a 11,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 7,0 a 15,6 Hz, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H). 13C NMR spektrum (CDC13, δ): 175,93, 154,80, 147,57, 139,59, 138,22, 134,93, 134,79, 134,24, 133,43, 130,81, 130,57, 130,07, 129,58, 129,11, 126,74, 126,30, 124,68, 123,50, 121,74, 62,52, 44,54, 42,89, 39,58, 28,66, 26,40. Hmotnostní spektrum: 467 (M+l). HRMS: 467,1947 (vypočteno: 467,1946).
Sloučenina 7A: Produkt z příkladu 7 (40 mg) se rozpustí v suchém dichlormethanu (3 ml) v atmosféře dusíku a injekční stříkačkou se přikape SOC12 (0,1 ml). Roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakce se zastaví přidáním 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná suspenze se extrahuje etherem (3 x 30 ml). Organické frakce se spojí a promyjí se solným roztokem, vysuší se nad síranem sodným a oddestilují se do sucha na rotačním odpařováku. Získá se titulní sloučenina (35 mg, 91 % hmotn.) jako bílá pevná látka. *H NMR spektrum (CDC13, δ): 2,82 (m, 1H), 3,0 (dd, J = 6,4 a 14,7 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,30 (dd, J = 8,2 a 14,7 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 4,4 a 9,3 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 7,8 a 9,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,0 (dd, J = 8,4 a 15,6 Hz, 1H), 7,25 až 7,35 (m, 4H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,88 (široký s, 1H), 8,73 (dd, J = 2,4 a 8,1 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H). 13C NMR spektrum (CDC13, δ): 167,21, 154,36, 148,03, 138,42, 138,18, 136,28, 135,01, 134,89, 133,77, 133,32, 130,15, 129,63, 128,26, 127,07, 126,88, 126,56, 124,74, 124,70, 123,72, 123,68, 121,84, 73,17, 45,12, 40,88, 39,01, 34,18, 30,79. Hmotnostní spektrum: 449 (M+l). HRMS: 449,1842 (vypočteno: 449,1841).
Sloučenina vzorce 7B: Surový produkt z příkladu 7 (45 mg) se rozpustí v acetonu (2 ml) při 0 °C 30 v atmosféře dusíku. Po kapkách se přidává Jonesovo činidlo tak dlouho, dokud nepřetrvává červené zabarvení. Reakce se zastaví přidáváním ethanolu, dokud nezmizí červené zabarvení.
Výsledná zelená suspenze se zředí etherem a vodou a organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Surová kyselina se rozpustí v suchém dichlormethanu (5 ml) v atmosféře dusíku a injekční stříkačkou se přikape
SOC12 (0,1 ml). Roztok se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Reakce se zcela zastaví
-89CZ 298578 B6 přidáním 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná suspenze se extrahuje etherem (3x30 ml). Organická frakce se spojí a promyjí se solným roztokem, vysuší se nad síranem sodným a oddestilují se do sucha na rotačním odpařováku. Mžikovou chromatografií (30 % ethylacetátu v hexanech) se získá žádaný imid (35 mg, 77 % hmotn.). ‘HNMR spektrum (CDC13, δ): 2,86 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,58 (dd, J = 1,8 a 9,2 Hz, 1H), 4,4 (m, 1H),
6,38 (dd, J = 1,2 a 15,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 5,2 a 15,6 Hz, 1H), 7,2 až 7,4 (m, 5H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H). Hmotnostní spektrum: 463 (M+l). HRMS: 463,1634 (vypočteno: 463,1633).
Příklad 8 (+)-(3R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-Dekahydro-4-[(E)-2-(6-ethyl-2-pyridinyl)ethenyl]-3-methyl15 nafto[2,3-c]furan-l(3H)-on
Stupeň 1
Příprava sloučeniny vzorce
Cl
Použitím podobného postupu jako v příkladu 1, stupeň 8, se 2-chlor-6-methylpyridin nechá zreagovat s diethylchlorfosfátem. Získá se čirý olej. ’HNMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 1,34 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,43 (d, 2H, J = 22 Hz), 4,15 (dq, 4H, J = 7,7 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 8 a 2 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 8 a 2 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 8 Hz). Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 264 (MtT, 100 %).
Stupeň 2
Příprava sloučeniny vzorce
PO(OEt)2
K roztoku produktu ze stupně 1 (5,24 g, 19,9 mmol) vbezvodém THF (100 ml) se přidá Pd(PPh3)4 (1,2 g, 1,0 mmol) a vinyltributylcín (8,72 ml, 29,9 mmol). Směs se zahřívá v uzavřené tlakové zkumavce pod argonem 16 hodin na 120 °C. Vodná vrstva se zneutralizuje 10% (hmotn.)
NaOH a pevným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a oddestiluje se ve vakuu. Mžiková chromatografií ze zbytku na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (40:60, potom 80:20) se získá žádaný produkt (3,66 g, 72 % hmotn.) jako čirý olej. ’HNMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 1,32 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,48 (d, 2H, J = 22 Hz), 4,15 (dq, 4H, J = 7,7 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 11 Hz),
-90CZ 298578 B6
6,26 (d, 1H, J= 17 Hz), 6,85 (dd, 1H, J= 17 a 11 Hz), 7,26 až 7,34 (m, 2H), 7,66 (t, 1H, J = 8Hz). Hmotnostní spektrum (Cl): m/z 256 (MFf, 100 %). Pro C^H^NOCfP.OJO H2O vypočteno: 54,54 % C, 7,25 % H, 5,30 % N, 11,72 % P, nalezeno: 54,80 % C, 7,21 % H, 5,34 % N, 11,87 % P.
Stupeň 3
Příprava sloučeniny vzorce
PO(OEt)2 ίο K míchanému roztoku produktu ze stupně 2 (3,58 g, 14,0 mmol) v methanolu (100 ml) se přidá 5% (hmotn.) Pd/C (0,36 g). Směs se míchá v atmosféře vodíku (0,1 MPa) 16 hodin za teploty místnosti. Směs se zředí EtOAc a extrahuje se 10% (hmotn.) HC1. Pevné látky se odfiltrují a promyjí se methanolem. Filtrát a promývací vody se spojí a zahustí se ve vakuu. Získá se tak žádaný produkt (3,56 g, 99 % hmotn.) jako čirý olej. 'H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 1,32 (t,
6H, J = 7 Hz), 1,34 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,84 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 3,44 (d, 2H, J = 22 Hz), 4,13 (dq,
4H, J = 7,7 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,6 Hz). Hmotnostní spektrum (Cl): m/z 258 (MH1, 100 %). Pro Ci2H20NO3P.0,50 H2O vypočteno: 54,13 % C, 7,95 % H, 5,26 % N, 11,63 % P, nalezeno: 54,19 % C, 7,95 % H, 5,25 % N, 11,65 % P.
Stupeň 4
Použitím postupu podobného postupu v příkladu 1, stupeň 9, se spojením produktu ze stupně 3 s produktem z příkladu 1, stupeň 6, získá titulní sloučenina jako bílá guma. ]H NMR spektrum (400 MHz, CDClj, δ): 0,78 až 2,01 (m, 12H), 1,36 (t, 6H, J = 7,6 Hz), 1,49 (d, 3H, J = 6 Hz), 2,36 až 2,43 (m, 2H), 2,70 až 2,78 (m, 1H), 2,86 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 4,77 až 4,85 (m, 1H), 6,47 až 6,58 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,6 Hz). Hydrochloridová sůl: téměř bílá pevná látka, [a]D22 = + 21,3° (c 0,41, methanol). Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 340 (MH', 100%). Pro C22H29NO2.l,50 H2O vypočteno: 65,58% C, 8,25 % H, 3,48 % N, nalezeno: 65,54 % C, 8,40 % H, 3,68 % N.
Příklady 9, 9A a 9B
-91 CZ 298578 B6
Příklad 9
Stupeň 1
Použitím podobného postupu jako je uveden v příkladu 1, stupeň 7, se nechá zreagovat 3-hydroxy-6-methylpyridin s triizopropylsilylchloridem.
Stupeň 2 io Použitím podobného postupu jako je uveden v příkladu 1, stupeň 8, se nechá zreagovat produkt ze stupně 1 s diethylchlorfosfátem.
Stupeň 3
Použitím podobného postupu jako je uveden v příkladu 1, stupeň 9, se nechá zreagovat produkt ze stupně 3 s produktem z příkladu 1, stupeň 6. Získá se žádaný produkt (Tips znamená triizopropylsilyl) jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 484 (MH+, 100 %).
Stupeň 4
Zpracováním produktu ze stupně 3, jak je popsáno v příkladu 1, stupeň 10, se získá produkt z příkladu 9. Hydrochloridová sůl: téměř bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (Cl): m/z 342 (MH1, 100 %).
Příklad 9A
Stupeň 1
K roztoku produktu z příkladu 9 (30 mg, 0,092 mmol) a triethylaminu (64 ml, 0,46 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se za teploty místnosti přidá anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (46 ml, 0,28 mmol) a směs se míchá 10 minut. Potom se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořeěnatým a oddestiluje se ve vakuu. Mžikovou chromatografíí zbytku na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (40:60), se získá žádaný trifluormethansulfonát (42 mg, 100 % hmotn.). Hydrochloridová sůl: světležlutá pevná látka. Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 460 (MH+, 100 %).
-92CZ 298578 B6
Stupeň 2
K roztoku produktu ze stupně 1 (37 mg, 0,081 mmol) a 77-methoxyfenylborité kyseliny (24 mg, 0,16 mmol) v toluenu (2 ml) se přidá ethanol (0,5 ml), K2CO3 (44 mg, 0,32 mmol) ve vodě (1 ml) a Pd(PPh3)4 (9 mg, 0,008 mmol). Tato směs se zahřívá v uzavřené tlakové zkumavce pod argonem 16 hodin na 120 °C. Tato směs se zředí ethylacetátem, promyje se 5% (hmotn.) hydroxidem sodným a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a ve vakuu se zahustí. Preparativní TLC dělení zbytku, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (40:60), poskytlo sloučeninu vzorce 9A (24 mg, 71 % hmotn.). Hydrochloridová sůl: bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (Cl): m/z 418 (MH+,
100%).
Příklad 9B
Směs produktu z příkladu 9 (33 mg, 0,10 mmol), 4-(trifluormethyl)benzylbromidu (36 mg, 0,15 mmol) a K2CO3 (42 mg, 0,30 mmol) v acetonu (2 ml) se míchá 3 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Pevné látky se odfiltrují a promyjí se ethylacetátem. Filtrát a promývací podíly se spojí a ve vakuu se zahustí. Preparativní TLC dělení zbytku, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (40:60), poskytlo sloučeninu z příkladu 9B (41 mg, 85 % hmotn.). Hydrochloridová sůl: téměř bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (Cl): m/z 486 (MH \ 100 %).
Příklady 10, 10A a 10B
(10) (stejná jakolCW) Q
Alternativy kondenzačního postupu z příkladu 9:
PdCI2(dppl) k3po4.bo»c pf.io
Směs sloučeniny vzorce 10a (připravené podobně jako v příkladu 9A, stupeň 1, použitím 30 příslušného výchozího materiálu, 460 mg, 1,00 mmol), esteru kyseliny borité s pinakolem (305 mg, 1,20 mmol), octanu draselného (294 mg, 3,00 mmol), 1,T-bis(difenylfosfmo)ferocenu (55 mg, 0,10 mmol) a dichlormethanového aduktu dichlor[l,T-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladia (82 mg, 0,10 mmol) v 1,4-dioxanu (5 ml) se zahřívá v uzavřené tlakové zkumavce pod dusíkem 2 hodiny na 80 °C. Tato směs se zchladí na teplotu místnosti. Přidá se k ní l-brom-3-93 CZ 298578 B6 chlorbenzen (235 μΐ, 2,00 mmol), K3PO4 (636 mg, 3,00 mmol), dichlormethanový adukt dichlor[l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladia (41 mg, 0,050 mmol) a 1,4-dioxan (5 ml) a směs se zahřívá v uzavřené tlakové zkumavce pod dusíkem 16 hodin na 80 °C. Směs se roztřepe mezi nasycený NH4CI a EtOAc. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Mžikovou chromatografií zbytku na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (20:80, potom 25:75) se získá (+)-sloučenina z příkladu 10 (360 mg, 85 % hmotn.) jako téměř bílá pevná látka. Hydrochloridová sůl: téměř bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 422 (Mřf, 100 %).
Způsob B
Sloučenina vzorce 10A: Směs sloučeniny vzorce 10a (46 mg, 0,10 mmol), 2-tributylstannylthiazolu (112 mg, 0,30 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (12 mg, 0,010 mmol) v N-methylpyrrolidinonu (1 ml) se zahřívá v uzavřené tlakové zkumavce 20 hodin pod dusíkem na 120 °C.
Směs se roztřepe mezi vodu a ether. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a ve vakuu se zahustí. Preparativní TFC zbytku na desce silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (30:70), poskytla sloučeninu z příkladu 10A (17 mg). Hmotnostní spektrum: 395 (MFF).
Sloučenina vzorce 10B: Sloučenina vzorce 10B byla připravena podobným, způsobem. Hmotnostní spektrum: 392 (MEf).
Příklad 11
K roztoku sloučeniny z příkladu 1L (20 mg, 0,058 mmol) a fenylborité kyseliny (14 mg, 0,12 mmol) v toluenu (2 ml) se přidá ethanol (0,5 ml), uhličitan draselný (32 mg, 0,23 mmol) ve vodě (1 ml) a Pd(PPh3)4 (7 mg, 0,006 mmol). Tato směs se zahřívá v uzavřené tlakové zkumavce 16 hodin pod argonem na 120 °C. Směs se zředí ethylacetátem promyje se 5% (hmotn.) hydroxi30 dem sodným a solným roztokem, vysuší se nad síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Preparativní TFC dělení zbytku, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (20:80), poskytlo titulní sloučeninu (10 mg, 71 % hmotn.). Hydrochloridová sůl: téměř bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (Cl): m/z 388 (MH+, 100 %).
Příklad 12
Sloučenina z příkladu 1L (333 mg, 0,963 mmol) byla zahřívána s vinyltributylcínem (424 μΐ, 1,44 mmol) a Pd(PPH3)4 (62 mg, 0,05 mmolu) v THF (10 ml) v uzavřené tlakové zkumavce
-94CZ 298578 B6 hodin pod argonem na 120 °C. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným NH4CI a solným roztokem, vysuší se nad síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Mžiková chromatografie zbytku na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (20:80), poskytla titulní sloučeninu (281 mg, 86 % hmotn.) jako bílou pevnou látku. Hmotnostní spektrum (Cl): m/z 338 (MH7, 100 %).
Příklad 13
K roztoku ZnCI2 (0,96 ml, 0,5M v THF) se přidá izobutylmagneziumchlorid (0,22 ml, 2,0M v etheru) při -78 °C. Směs se míchá 1 hodinu při -78 °C až teplotě místnosti. K výsledné směsi se přidá sloučenina z příkladu 1F (30 mg) a Pd(PPH3)4 (10 mg). Směs se zahřívá v uzavřené tlakové zkumavce 16 hodin pod argonem na 120 °C. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným chloridem amonným, vysuší se síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Prepara15 tivní TFC dělení zbytku, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (20:80), poskytlo titulní sloučeninu (16 mg) jako hydrochloridovou sůl: bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 368 (MH7, 100 %).
Příklad 14
Sloučenina z příkladu 1F (20 mg, 0,058 mmol) byla zahřívána s piperidinem (0,5 ml) v uzavřené tlakové zkumavce 13 hodin pod argonem na 190 °C. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Preparativní TFC dělení zbytku, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (30:70), poskytlo titulní sloučeninu (15 mg, 66 % hmotn.). Hydrochloridová sůl: bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (Cl): m/z 395 (MH7, 100 %).
Příklad 15
-95 CZ 298578 B6
K roztoku chloridu zinečnatého (0,95 ml, 0,44 mmol, 0,5M v THF) se přidá benzylmagneziumchlorid (0,44 ml, 0,44 mmol, l,0M v etheru) při -78 °C. Směs se míchá 1 hodinu za teploty -78 °C až teploty místnosti. K výsledné směsi se přidá produkt z příkladu 9A, stupně 1, (40 mg, 0,087 mmol) a Pd(PPH3)4 (10 mg, 0,009 mmol). Směs se zahřívá v uzavřené tlakové zkumavce
16 hodin pod argonem na 120 °C. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se solným roztokem, vysuší se nad síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Preparativní TLC dělení zbytku, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (30:70), poskytlo titulní sloučeninu (34 mg, 97 % hmotn.). Hydrochloridová sůl: téměř bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 402 (MH', 100%).
Směs sloučeniny vzorce 6 (3,15 g) a SeO2 (3,10 g) vl,4-dioxanu (50 ml) a pyridinu (5 ml) se zahřívá 1 hodinu v uzavřené tlakové zkumavce na 100 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a ve vakuu se zahustí. Blesková chromatografie zbytku na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (30:70) poskytla sloučeninu vzorce 37B (950 mg) a vzorce 37A (1,05 g).
Stupeň 2
Směs sloučeniny vzorce 37A (1,05 g) a PtO2 (250 mg) v ethylacetátu (70 ml) se míchá 16 hodin 25 za teploty místnosti pod balónkem s vodíkem. Směs se zfiltruje a filtrát se ve vakuu zahustí.
Získá se tak žádaný produkt (670 mg, 85 % hmotn.).
Stupeň 3
-96CZ 298578 B6
Směs produktu ze stupně 2 (670 mg) a Ac2O (2 ml) v pyridinu (5 ml) se míchá 16 h za teploty místnosti. Tato směs se vlije do směsi roztoku zředěné HC1 a ledu a míchá se jednu hodinu. Výsledná směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Získá se žádaný produkt (700 mg).
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 se nechá zreagovat podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, stupně 6 a 9, použitím příslušného fosfonátu. Získá se tak žádaná sloučenina.
Stupeň 5
Směs produktu ze stupně 4 (100 mg), NaOH (10% (hmotn.), 2 ml) a methanolu (2 ml) v THF (7 ml) se míchá 3 hodiny při 0 °C. Směs se zneutralizuje nasyceným roztokem chloridu amon15 něho a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší a ve vakuu se zahustí. Mžiková chromatografíe zbytku na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexenem (45:55, potom 50:50), poskytla titulní produkt (25 mg). Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 472 (MET, 100 %).
Použitím příslušných fosfonátů v postupu příkladu 16, stupně 4 až 5, se vyrobí příslušné sloučeniny vzorce 16A a 16B:
Sloučenina vzorce 16A: Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 438 (MH+, 100 %).
Sloučenina vzorce 16B: Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 438 (MH1, 100 %).
Použitím postupu z příkladu 16, stupně 2 až 5, a výchozího materiálu vzorce 37B se vyrobí následující sloučenina vzorce 16C:
-97CZ 298578 B6
Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 472 (MH+, 100 %). Příklady 17 a 17A
Jonesovo činidlo se přidává k hydrochloridu produktu z příkladu 16 (20 mg) v acetonu (5 ml) za teploty místnosti tak dlouho, dokud nezůstává zachována červená barva. Reakce se zastaví ethanolem a produkt se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Získá se tak titulní sloučenina (20 mg). Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 470 (MH+, 100 %).
o
Ze sloučeniny z příkladu 17 se může konvenčními způsoby známými odborníkům z oblasti techniky vyrobit následující sloučenina vzorce 17A
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 485 (MH+, 100 %).
Ze sloučeniny vzorce 17A se může konvenčními způsoby známými odborníkům z oblasti techniky vyrobit následující sloučenina vzorce 17B
Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 485 (MH+, 100 %).
-98CZ 298578 B6
Příklady 18, 18A, 18B, 18C a 18D
DAST (diethylaminosulfurtrifluorid) (2 až 3 kapky) se při 0 °C přidá k roztoku produktu z příkladu 16 (12 mg) v dichlormethanu (2 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Mžiková chromatografíe zbytku na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (35:65), poskytla titulní produkt (8 mg). Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 474 (MH+, 100 %).
ío Použitím postupu z příkladu 18 a produktu z příkladu 16C jako výchozího materiálu se vyrobí sloučenina vzorce 18A. Podobným způsobem, použitím příslušných výchozích materiálů, se vyrobí také sloučeniny vzorců 18D, 18C a 18D.
Sloučenina vzorce 18A: Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 454 (MH+, 100 %). 15
Sloučenina vzorce 18B: Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 440 (MH1, 100 %).
Sloučenina vzorce 18C: Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 474 (MH1, 100 %).
Sloučenina vzorce 18D: Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 440 (MH+, 100 %).
Příklad 19
DAST (250 ml) se přidá k roztoku produktu z příkladu 17 (60 mg) v dichlormethanu (5 ml) a míchá se 3 dny za teploty místnosti. Směs se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Mžiková chromatografíe zbytku na koloně silikagelu,
-99CZ 298578 B6 eluce směsí ethylacetátu s hexanem (35:65), poskytla titulní produkt. Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 492 (MFf, 100 %).
Příklady 20, 20A a 20B
Stupeň 1
DAST se přidá k roztoku sloučeniny vzorce 37B (180 mg) v dichlormethanu při -78 °C a míchá se 15 minut. Směs se promyje nasyceným roztokem NaHCCf a solným roztokem, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Mžiková chromatografie zbytku na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (10:90), poskytla žádaný produkt (100 mg).
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 se nechá zreagovat podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 16, stupně 2 a 4. Získá se tak titulní sloučenina. Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 474 (MH+, 100 %).
Použitím příslušného fosfonátu ve shora uvedeném postupu se vyrobí sloučenina vzorce 20A. Použitím postupu z přípravy sloučeniny vzorce 4C se z produktu příkladu 18 vyrobí sloučenina vzorce 20B:
(20A) 'Cl '<^cf3
Sloučenina vzorce 20A: Hmotnostní spektrum (Cl): m/z 440 (MH\ 100 %).
Sloučenina vzorce 20B: Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 490 (MH’, 100 %).
-100CZ 298578 B6
Příklad 21
Produkt z příkladu 16 (30 mg, 0,063 mmol) se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem v SOC12 (1 ml). Směs se ve vakuu zahustí. Preparativní TLC zbytku na desce silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 30:70, poskytla titulní produkt (13 mg). Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 490 (MH+, 100 %).
Příklad 22, 22A
Sloučenina vzorce 22: MeMgBr (0,1 ml, 1,4M) se přidá k roztoku produktu z příkladu 17 (50 mg) v suchém THF (3 ml) a směs se míchá několik minut za teploty místnosti. Tato směs se zneutralizuje nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší a ve vakuu se zahustí. Mžiková chromatografie zbytku na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (40:60), poskytla titulní produkt (10 mg). Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 486 (MH+, 100 %).
Sloučenina vzorce 22A: Použitím produktu z příkladu 4 se podobným způsobem vyrobí sloučenina vzorce 22A. Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 454 (MH\ 100 %).
Příklady 23, 23A a 23B
Butyllithium (0,15 ml, 0,22 mmol) se přidá k roztoku diizopropylaminu (0,060 ml, 0,22 mmol) v suchém THF při -78 °C a směs se několik minut míchá. Roztok produktu z příkladu 17 (40 mg,
0,10 mmol) v suchém THF (2 ml) se přidá při -78 °C a směs se míchá 15 minut. Při -78 °C se přidá roztok (10-kamforsulfonyl)oxaziridinu (46 mg, 0,20 mmol) v suchém THF (2 ml) a v míchání se pokračuje 2 h za teploty místnosti. Směs se zneutralizuje nasyceným roztokem
-101 CZ 298578 B6 chloridu amonného a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší a ve vakuu se zahustí. Mžiková chromatografie zbytku na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (40:60, potom 70:30), poskytla titulní produkt (10 mg). Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 486 (MH\ 100 %).
Produkt z příkladu 23 se nechá zreagovat podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 5B. Získají se následující sloučeniny vzorce 23A a 23B:
Sloučenina vzorce 23 A: Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 488 (MFfi, 100 %).
Sloučenina vzorce 23B: Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 488 (MH, 100 %).
Příklad 24
Stupeň 1
Viz J. Organomettalic Chem. 1996, 521, 203 až 210; J. Org. Chem. 1982, 47, 2825 až 2832.
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (27,5 g, 0,1255 mol) se rozpustí v DMF (400 ml) a postupně se přidá methylakrylát (23 ml, 0,251 mol), triethylamin (52,25 ml, 0,3765 mol) a Pd(Ph3P)2Cl2 (4,37 g, 5% mol.). Směs se zahřívá 16 h na 75 °C. Reakční směs se spojí s nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se etherem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4). Extrakty se ve vakuu zahustí. Chromatografie zbytku, eluce směsí ethylacetátu a hexanem (1:9 až 1:4) poskytla 20 g (71 % hmotn.) žádané sloučeniny. *H NMR spektrum (CDC13, δ): 1,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,44 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,0 (s, 4H), 5,73 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,17 (široký s, 1H), 7,36 (d, J= 15 Hz, 1H).
- 102CZ 298578 B6
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (20 g, 0,089 mol) se rozpustí ve směsi THF/methanol (1:1, celkem 520 ml). Pomalu se přidá 1M roztok NaOH (260 ml). Směs se míchá 4 h a přidá se voda. Tato směs se promyje etherem, vodná vrstva se okyselí na pH 1 a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší (MgSO4) a roztok zahuštěním ve vakuu poskytne 19 g (99 % hmotn.) žádané sloučeniny. 'H NMR spektrum (CDC13, δ): 1,79 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,46 (m, 2H), 4,01 (m, 4H), 5,73 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 7,41 (d, J = 15,7 Hz, 1H).
ío Stupeň 4
X>0Bn
Produkt z příkladu 1, stupeň 2, (23,28 g, 0,114 mol) se rozpustí v THF (232 ml). Přidá se Lindlarův hydrogenační katalyzátor (3,48 g). Směs se umístí pod plynný vodík (tlak 0,1 MPa) a míchá se 2,5 hodiny. Tato směs se zfiltruje a ve vakuu se zahustí. Získá se žádaná sloučenina (22 g, 93 % hmotn.). 'H NMR spektrum (CDC13, δ): 1,32 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 5,09 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,86 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,30 (dd, J - 11,7 a 7,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 5H).
Stupeň 5
Produkt ze stupně 3 (18 g, 0,0856 mol) se rozpustí v dichlormethanu (350 ml) a ochladí se na 0 °C. Přidá se 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (23,23 g, 0,112 mol). Potom se přidá 4-pyrrolidinopyridin (1,39 g, 9,4 mmol). Po 5 minutách míchání se během 10 minut přidá roztok produktu ze stupně 4 (22 g, 0,1067 mmol) v dichlormethanu (127 ml). Směs se míchá 2 h při 0 °C a 1 h za teploty místnosti. Potom se směs zfiltruje, ve vakuu se zahustí a zbytek se chromatografuje na koloně, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 9:1, 4:1 až 2:1) poskytla 13,2 g oleje. Tento olej se rozpustí v THF (264 ml) a přidá se DBU (4,9 ml, 0,033 mol). Směs se míchá 1 hodinu, zředí se ethylacetátem (500 ml), promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného, vysuší se (MgSO4) a ve vakuu se zahustí. Zfiltruje se vrstvičkou (2,5 cm) SiO2 (eluce EtOAc) ave vakuu se zahustí. Získá se žádaná sloučenina (13 g, 38% hmotn.). *HNMR spektrum (CDC13, δ): 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,2 (m, 1H), 1,66 až 1,85 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 10,75 a 4,0 Hz, 1H), 2,70 (m, 1H), (q, J = 2,5 Hz, 1H), 3,85 až 4,0 (m, 5H), 4,45 (m, 1H), 5,15 (AB kvartet, J = 12,0 a 10,5 Hz, 2H), 5,36 (široký s, 1H), 7,35 (s, 5H).
Stupeň 6
Produkt ze stupně 5 (4,92 g, 0,0123 mol) se rozpustí v ethylacetátu (250 ml), přidá se 10% (hmotn.) palladium na uhlí (492 mg) a směs se míchá pod 0,1 MPa plynného vodíku jednu
- 103CZ 298578 B6 hodinu. Směs se zfiltruje vrstvičkou celitu, k filtrátu se přidá oxid platičitý (492 mg) a směs se míchá 16 hodin pod 0,1 MPa plynného vodíku. Tato směs se zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Získá se 3,81 g (99 % hmotn.) žádané sloučeniny. ]H NMR spektrum (CDCfi, δ): 1,25 (m, 2H), 1,35 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 1,3 až 1,5 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,7 až 1,95 (m, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 3,95 (m, 5H), 4,69 (m, 1H).
Stupeň 7
Produkt ze stupně 6 (1 g, 3,2 mmol) se rozpustí v toluenu (20 ml), přidá se thionylchlorid ío (1,25 ml) a směs se zahřívá 16 hodin na 80 °C. Směs se zahustí ve vakuu, rozpustí se v čerstvém toluenu (16 ml) a ochladí se na 0 °C. Přidá se Pd(Ph3P)4 (186 mg) a tributylcínhydrid (1,3 ml,
4,8 mmol). Tato směs se míchá 3 hodiny, potom se zchromatografuje (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 4:1 až 2,5:1). Získá se 450 mg (48% hmotn.) žádané sloučeniny. ]H NMR spektrum (CDC13, δ): 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,0 až 1,9 (m, 10H), 2,48 (m, 1H), 2,6 až
2,7 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 4,54 (m, 1H), 9,70 (široký s, 1H).
Stupeň 8
Produkt z příkladu 4, stupeň 3, (1,14 g, 3,0 mmol) se rozpustí v THF (10 ml) a ochladí se na
0 °C. Přidá se butyllithium (1,9 ml 2,5M roztoku v hexanech, 2,9 mmol) a směs se míchá minut. Tento roztok se pak přidá k roztoku produktu ze stupně 7 (450 mg, 1,53 mmol) v THF (10 ml) při 0 °C. Směs se míchá 2 h, potom se přidá nasycený NHiCl, směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší se (MgSO4) a ve vakuu se zahustí. Potom se zchromatografuje (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 60:40). Získá se 650mg (83 % hmotn.) titulní sloučeniny.
'HNMR spektrum (CDC13, δ): 1,12 až 1,55 (m, 6H), 1,43 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,96 (dd, J = 6,5 a 3,0 Hz, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,70 (kvintet, J= 6,5 Hz, 1H), 3,95 (m, 4H), 4,76 (m, 1H), 6,55 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0Hz, 1H), 8,79 (s, 1H).
Produkt z příkladu 24 se nechá zreagovat tak, jak je níže popsáno. Získají se příklady 24A, 24B-1, 24B-2 a 24C.
Sloučenina vzorce 24A: Produkt z příkladu 24 (650 mg, 1,26 mmol) se rozpustí v acetonu 35 (7,5 mol) a přidá se HC1 (7,5 ml 1M roztoku). Směs se zahřívá 16 hodin na 50 °C. Přidá se nasycený NaHCO3 a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší (MgSO4) a ve vakuu se zahustí. Chromatografie (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1) poskytne 590 mg (99 % hmotn.) sloučeniny vzorce 24A. *H NMR spektrum (CDC13, δ): 1,2 až 1,5 (m, 2H), 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,3 až 2,5 (m, 4H), 2,74 (kvintet,
-104CZ 298578 B6
J= 6,5 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,59 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,72 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
7,81 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H).
Sloučenina vzorce 24B-1 a 24B-2: Produkt z příkladu 24A (100 mg, 0,213 mmol) se rozpustí v ethanolu (8 ml) a přidá se NaBH4 (30 mg). Po 5 minutách se přidá nasycený NaHCO3 a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší (MgSO4) a ve vakuu se zahustí. Vyčištění preparativní chromatografií (eluce směsí hexanu s ethylacetátem a methanolem v poměru 47,5:47,5:5) poskytne nejméně polární izomer, sloučeninu vzorce 24B-1 (15 mg, 15% hmotn.). *HNMR spektrum (CDC13, δ): 1,15 až 1,4 (m, 4H), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,5 až 1,7 (m, 3H), 1,75 až 1,95 (m, 3H), 2,35 až 2,5 (m, 2H), 2,72 (kvintet, J = 6,6 Hz, 1H), 4,16 (široký s, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,46 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H). Dále se získá nejpolámější izomer, sloučenina vzorce 24B-2 (70 mg, 70 % hmotn.). ’H NMR spektrum (CDC13, δ): 0,93 (m, 1H), 1,06 až 1,4 (m, 5H), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,85 až 2,05 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,70 (kvintet, J = 6,5 Hz, 1H), 3,64 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,64 )m, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J= 7,75 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H).
Sloučenina vzorce 24C: Produkt z příkladu 24A (30 mg, 0,0638 mmol) se rozpustí v THF (1 ml). Přidá se CH3MgBr (150 μΐ, 1M, roztoku). TLC ukazuje polárnější sloučeninu. Přidá se nasycený NHjCl a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší (MgSO4) a ve vakuu se zahustí. Vyčištění zbytku preparativní chromatografií (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 30:70) poskytne 6 mg žádané sloučeniny. Hmotnostní spektrum (FAB): m/z 486 (MH+, 100 %).
Použitím podobných postupů se vyrobí sloučeniny následujících strukturních vzorců, v nichž proměnné znamenají tak, jak je definováno v tabulce.
-105CZ 298578 B6
O Η η
W
př. Q w fyzikální data
24 D ío“ ch3 MS (FAB)/n/z =418
24 E ío Φ ch3 MS (FAB)m/z =418
24 F ío ÓrCHl MS (FAB)m/z =418
24G ío ér“1 MS (FAB) m/z =418
24H ÍO F MS (FAB)m/z = 422
241 ío δς MS (FAB) m/z = 422
24J ÍO F MS (FAB) m/z - 422
24K / — .OH ío Φ F MS (FAB)m/z = 422
24L J ~ .OH ío άπ 1H NMR (CDCI3):0,93 (m, 1H), 1,05- 1,38 (m, 5K), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,88-2,1 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,68 (m. 1H), 3,65 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 6,5-6,65 (m, 2H), 7,27 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,81 (d, J= 8,0 Hz, ÍH), 8,75 (s, 1H).
Následující prostředky jsou příklady některých dávkových forem podle tohoto vynálezu. V každém pojem „účinná sloučenina“ znamená sloučeninu obecného vzorce I.
- 106CZ 298578 B6
Příklad A
Tablety
č. složka mg/tabletu mg/tabletu
1 účinná sloučenina 100 500
2 laktóza USP 122 113
3 kukuřičný škrob pro potraviny jako 10% (hmotn.) pasta ve vyčištěné vodě 30 40
4 kukuřičný škrob pro potraviny 45 40
5 stearát hořečnatý 3 7
celkem 300 700
Způsob výroby
Ve vhodném mísiči se 10 až 15 minut míchají podložky č. 1 a 2. Směs se granuluje s pokožkou č. 3. Vlhké granule se rozemelou na hrubím sítu (např. o velikosti ok 0,63 cm), jestliže je to nutné. Vlhké granule se vysuší. Vysušené granule se, jestliže je to nutné, prošijí, smíchají se s položkou č. 4 a míchají se 10 až 15 minut. Přidá se položka č. 5 a směs se míchá 1 až 3 minuty. Směs se vylisuje na příslušnou velikost a hmotnost na vhodném tabletovacím stroji.
Příklad B
Tobolky
č. složka mg/tabletu mg/tabletu
1 účinná sloučenina i 00 500
2 laktóza USP 106 123
3 kukuřičný škrob pro potraviny 40 70
5 stearát hořečnatý NF 4 7
celkem 250 700
Způsob výroby
Ve vhodném mísiči se 10 až 15 minut míchají složky č. 1, 2 a 3. Přidá se položka 4 a směs se míchá 1 až 3 minuty. Směs se naplní do vhodných dvoudílných tobolek z tvrdé želatiny na vhodném tobolkovacím stroji.
Aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovovat následujícími způsoby.
Způsob testování in vitro antagonistů trombinového receptoru:
Příprava [3H]ka TRAP
A(pf-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2 (1,03 mg) a 10% (hmotn.) Pd/C (5,07 mg) se suspendují v DMF (250 μΐ) a diizopropylethylaminu (10 μΐ). Nádoba se napojí na triciovou trubku, zmrazená v kapalném dusíku, a evakuuje se. Plynné tricium (342 mCi) se pak přidá do baňky, která se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Po ukončení reakce se nadbytek tricia odstraní a roztok zreagovaného peptidu se zředí DMF (0,5 ml), zfiltruje, aby se odstranil katalyzátor, a získaný DMF roztok surového peptidu se zředí vodou a vysuší vymrazením, aby se odstranilo labilní tricium. Pevný peptid se znovu rozpustí ve vodě a postup sušení vymrazováním se zopakuje. Triciovaný peptid ([3H]haTRAP) se rozpustí v 0,5 ml 0,1% (hmotn.) vodné TFA a vyčistí se
HPLC za následujících podmínek: kolona Vydac C18, 25 cm x 9,4 mm (vnitřní průměr), mobilní
-107CZ 298578 B6 fáze A: 0,1% (hmotn.) TFA ve vodě, mobilní fáze B: 0,1% (hmotn.) TFA v acetonitrilu, gradient: (A/B) od 100:0 do 40:60 během 30 minut, průtok: 5 ml/min, detekce: UF při 215 nm. Radiochemická Čistota [3H]haTRAP byla 99 % podle analýzy HPLC. Byla získána dávka 14,9 mCi se specifickou aktivitou 18,4 Ci/mmol.
Příprava destičkových membrán
Destičkové membrány byly připraveny modifikací způsobu podle Natarajan a spol. (Natarajan aspol.: Int. J. Peptide Protein Res. 1995, 45, 145 až 151.) z 20 jednotek destičkových ío koncentrátů získaných ze střediska North Jersey Blood Center (East Orange, NJ) během 48 hodin od odebrání. Všechny stupně byly prováděny při 4 °C za podmínek schválených pro práci s biologicky nebezpečným materiálem. Destičky byly odstřeďovány lOOx g po dobu 20 minut při 4 °C, aby se odstranily červené krvinky. Supematanty byly dekantovány a odstřeďovány při
3000 x g po dobu 15 minut na pelety destiček. Destičky byly resuspendovány v lOmM Tris-HCl, pH 7,5, 150mM NaCl, 5mM EDTA na celkový objem 2000 ml a odstřeďovány 10 minut při 4400 x g. Tento stupeň byl ještě dvakrát zopakován. Destičky byly resuspendovány v 5mM Tris-HCl, pH 7,5, 5mM EDTA, na konečný objem kolem 30 ml a byly homogenizovány 20 údery v Dounceově homogenizátoru. Membrány byly peletovány při 41000 x g, resuspendovány ve 40 až 50 ml 20mM Tris-HCl, pH 7,5, lmM EDTA a 0,lmM diethiothreitolu a lOml podíly byly zmrazený v kapalném dusíku a skladovány při -80 °C. Pro dokončení membránového přípravku byly podíly roztátý, spojeny a homogenizovány 5 údery v Dounceově homogenizátoru. Membrány byly peletovány a promyty třikrát lOmM triethanoíamin-HCl, pH 7,4, 5mM EDTA, a resuspendovány ve 20 až 25 ml 50mM Tris-HCl, pH 7,5m lOmM MgCi2, lmM EGTA a 1% (hmotn.) DMSO. Podíly membrán byly zmrazený v kapalném dusíku a skladovány při -80 °C. Membrány byly stabilní alespoň 3 měsíce. 20 jednotek destičkových koncentrátů typicky poskytlo 250 mg membránového proteinu. Koncentrace proteinu byla stanovena Lowryho testem (Fowry a spol.: J. Biol. Chem. 1951,193, 265 až 275).
Vysokoúčinný vazebný test radioligandu trombinového receptoru
Antagonisté trombinového receptoru byli testováni modifikací vazebného testu radioligandu trombinového receptoru podle Ahna a spol. (Ahn a spol.: Mol. Pharmacol. 1997, 51, 350 až 356). Tento test byl prováděn na deskách Nunc s 96 jamkami (kat. č. 269 620) při konečném testovacím objemu 200 μΐ. Destičkové membrány a [3H]haTRAP byly zředěny na 0,4 mg/ml, respektive na 22,2 nM ve vazebném pufru (50mM Tris-HCl, pH 7,5, lOmM MgCl2, lmM EGTA, 0,1% (hmotn.) BSA). Zásobní roztoky (lOmM ve 100% DMSO) testovaných sloučenin byly dále ředěny 100% DMSO. Pokud není jinak uvedeno, bylo do každé jamky přidáno 10 μΐ zředěného roztoku sloučeniny a 90 μΐ radioligandu (konečná koncentrace 10 nM v 5% (hmotn.) DMSO). Reakce byla nastartována přidáním 100 μΐ membrán (40 pg proteinu/jamku). Navázání nebylo významně inhibováno 5% (hmotn.) DMSO. Sloučeniny byly testovány ve třech koncentracích (0,1, 1 a 10 μΜ). Destičky byly zakryty a mírně míchány jednu hodinu za teploty místnosti na míchačce Lab-Fine Titer Plate Shaker. Packard UniFilter GF/C filtrační desky byly nechány nasáknout po dobu alespoň jedné hodiny v 0,1% (hmotn.) polyethyleniminu. Inkubované membrány byly izolovány na zařízení Packard FilterMate Universal Harvester a byly rychle čtyřikrát promyty 300 μΐ ledem ochlazené 50mM Tris-HCl, pH 7,5, lOmM MgCl2 a lmM EGTA. Scintilační směs MicroScint 20 (25 μΐ) byla přidána do každé jamky. Desky byly vyhodnoceny na zařízení Packard TopCount Microplate Scintillation Counter. Specifické navázání bylo definováno jako celkové navázání minus nespecifické navázání pozorované v přítomnosti nadbytku (50 μΜ) neznačeného haTRAP. Procenta inhibice navázání na trombinové receptory slou50 čeninu [3HhaTRAP byla vypočtena z následujícího vztahu:
% inhibice = {[(celkové navázání) - (navázání v přítomnosti testované sloučeniny)]/[(celkové navázání) - (nespecifické navázání)]}. 100
-108CZ 298578 B6
Materiály
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 a A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2 byly syntetizovány na zakázku firmou AnaSpec. Inc. (San Jose, Ka., USA). Čistota těchto peptidů byla vyšší než 95 % hmotn.
Triciový plyn (97% (hmotn.)) byl získán od EG&G Mound, Miamisburg Ohio. Plyn byl potom naplněn a skladován v IN/US Systems Inc. Tris-orber. Scintilační směs MicroScint 20 byla získána od Packard Instrument Co.
Protokol pro ex-vivo agregaci destiček v plné krvi: Podávání léčiva a izolace krve
Opice, které byly při vědomí, byly nechány v klidu 30 minut. Do brachiální žíly byl vložen jehlový katétr pro infuzi testovaných léčiv. Jiný jehlový katétr byl vložen do jiné brachiální nebo saénové žíly a použit pro získání vzorků krve. V těch pokusech, v nichž byla sloučenina podávána pouze orálně, byl použit pouze jeden katétr. Referenční vzorek krve (1 až 2 ml) byl odebrán do vakuových zkumavek obsahujících trombinový inhibitor CVS 2139 (100 pg/0,1 ml solného roztoku) jako protisrážecí činidlo. Léčivo byl pak podáváno intravenózní infuzi po dobu 30 minut. Vzorky krve (1 ml) byly odebrány po 5, 10, 20 a 30 minutách během infuze a po 30, 60 a 90 minutách po ukončení infuze léčiva. Při PO pokusech byla zvířatům podána dávka léčiva použitím výživové žaludeční kanyly. Vzorky krve byly izolovány po 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240,
3 00 a 360 minutách od podání dávky. Po agregaci celé krve bylo použito 0,5 ml krve a dalších
0,5 ml krve bylo použito pro stanovení koncentrace léčiva nebo jeho metabolitů v plazmě. Agregace se provádí ihned po izolování vzorků krve, jak je popsáno níže.
Agregace celé krve
0,5ml vzorek krve se přidá k 0,5 ml solného roztoku a ohřeje se na 37 °C v agregometru celé krve Chronolog. Současně se impedanční elektroda ohřeje v solném roztoku na 37 °C. Vzorek krve s míchadélkem se umístí do jamky zahřívacího bloku, impedanční elektroda se vloží do vzorku krve a nastartuje se software. Software se nechá běžet tak dlouho, až se základní čára stabilizuje, potom se provede 20Ω kalibrační kontrola. 20 Ω je rovno 4 blokům na grafice počítačového softwaru. Pipetou s upraveným objemem (5 až 25 μΐ) se přidá agonista (haTRAP) a agregační křivka se zaznamenává po dobu 10 minut. Maximální agregace byla zaznamenána 6 minut po přidání agonisty.
In vitro postup agregace destiček
Studie agregace destiček byly prováděny způsobem podle Bednara a spol. (Bednař B., Condra C., Gould R. J. a Connolly T. M.: Throm. Res. 1995, 77, 453 až 463). Krev byla získána od zdravých lidských subjektů, které nedostávaly aspirin po dobu alespoň 7 dnů, nabodnutím žíly použitím
ACD jako antikoagulačního činidla. Plazma bohatá na destičky byla připravena odstřeďováním (100 x g) 15 minut při 15 °C. Destičky byly peletovány při 3000 x g a promyty dvakrát pufrovaným solným roztokem obsahujícím lmM EGTA a 20 pg/ml apyrasy pro inhibování agregace. Agregace byla prováděna za teploty místnosti v pufrovaném solném roztoku doplněném 0,2 mg/ml lidského fibrinogenu. Testovaná sloučenina a destičky byly předinkubovány na des45 kách s 96 jamkami s plochým dnem po dobu 60 minut. Agregace byla iniciována přidáním 0,3 μΜ haTRAP nebo 0,1 jednotek/ml trombinu a směs byla rychle míchána míchadlem Lab Line Titer Plate Shaker (rychlost 7). Procento agregace bylo sledováno jako zvyšující se transmitace světla při 405 nm na čtečce desek Spektromax Plate Reader.
Protinádorový postup in vivo
Testy na modelu lidského karcinomu prsu u nahých myší byly prováděny podle postupu popsaného v S. Even-Ram a spol.: Nátuře Medicine 1988, 4(8), 909 až 914.
-109CL 298578 B6
Použitím shora popsaných postupů testování, testu antagonisty trombinového receptoru in vivo, bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají hodnota IC50 (tj. koncentraci, při které byla pozorována 50% inhibice trombinového receptoru) v rozmezí od 4 do 2000 nM, přičemž výhodné sloučeniny mají hodnoty IC50 v rozmezí od 4 do 100 nM.
Při in vitro testu inhibice agregace destiček (PAI) bylo zjištěno, že testované sloučeniny mají hodnoty IC50 v rozmezí od 67 do 1000 nM. Při exvivo PAI testu celé krve C. opic jedna sloučenina vykazovala 100% agregaci při 3 mpk (orálně v betahydroxypropylcyklodextrinu jako korozpouštědle) a další vykazovala 100% agregaci při 10 mpk (intravenózní infuze po dobu ío 30 minut v 5% (hmotn.) dextróze).

Claims (11)

1. Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická sloučenina obecného vzorce I
20 kde jednoduchá tečkovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu, dvojitá tečkovaná čára znamená případnou jednoduchou vazbu, 25 n znamená číslo 0 až 2,
Q znamená skupinu obecného vzorce (CH2)n,
-X -2 (CH2)n2 v němž m a n2 nezávisle na sobě znamenají číslo 0 až 2, nebo jestliže dvojná vazba není přítomna, Q znamená také napojený R-substituovaný aryl nebo R-substituovaný heteroaryl,
35 R znamená 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, hydroxylu, aminové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, alkoxyskupiny s 1 až óatomy uhlíku, skupiny -COR16, -COOR17, -SOR16, -SO2R16, -NR16COR16a, -NR16COOR16a, -NR16CONR4R5, fluoralkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluoralkylu s 1 až 6 atomy
40 uhlíku, trifluoralkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, hetero-110CZ 298578 B6 arylalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, heteroarylalkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylu s 1 až
6 atomy uhlíku, aminoalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylu a thioalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu s 1 až 6
5 atomy uhlíku, fluoralkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluoralkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluoralkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, heteroarylalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, heteroarylalkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylu a thioalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R1 a R2 společío ně tvoří skupinu O=,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, fluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, difluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
15 cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, heteroarylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, heteroarylalkenyl se 2 až óatomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl nebo thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
20 Het znamená mono-, bi- nebo tricyklickou heteroaromatickou skupinu s 5 až 14 atomy, která obsahuje 1 až 13 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny sestávající z atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž atom dusíku může tvořit N-oxid nebo kvartémí skupinu s alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž Het je napojena na B atomem uhlíku tohoto kruhu a Het skupina je substituována 1 až 4 substituenty W nezávisle
25 vybranými ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluoralkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluoralkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylu, heterocykloalkylu substituovaného alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylem se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, R21-arylalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, R21-arylalkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, heteroarylalkylu
30 s 1 až 6 atomy uhlíku, heteroarylalkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, dihydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminoalkyklu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminoalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, skupiny -NR4R5, -CN, -OH,
35 -COOR17, -COR16, -OSO2CF3, -CH2OCH2CF3, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -C(O)NR4R5, -OCHR6-fenylu, fenoxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -NHCOR16, -NHSO2R16, bifenylu, skupiny -OC(R6)2COOR7, -OC(R6)2C(O)NR4R5, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, hydroxylem, skupinou COOR17, -NHCOOR17, -CONR4R5,
40 arylem, arylem substituovaným 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu, skupiny -CF3, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a skupiny -COORn, arylem, přičemž přilehlé atomy uhlíku tvoří kruh s methylendioxyskupinou, skupinou -C(O)NR4R5 a heteroarylem, R21-arylu, arylu, přičemž přilehlé atomy uhlíku tvoří kruh s methylendioxyskupinou, heteroarylu, heteroarylu substituovaného 1 až 4 sub45 stituenty vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, skupiny -OCF3, -NO2, hydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -CHO a fenylu, a heteroarylu, přičemž přilehlé atomy uhlíku tvoří kruh s alkylenovou skupinou se 3 až 5 atomy uhlíku nebo methylendioxyskupinou,
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylu, benzylu a cykloalkylu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 společně znamenají skupinu -(CH2)4-, -(CH2)5- nebo -(CH2)2NR7-(CH2)2- a tvoří kruh s atomem dusíku, na který jsou napojeny,
- 111 CZ 298578 B6
R6 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylu,
R7 znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
R8, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající ze skupiny R1 a -OR1 s tím, že jestliže je přítomna případná dvojná vazba, R10 není přítomen, a jestliže kruh Q je aromatický, R10 a R11 nejsou přítomny,
10 R9 znamená atom vodíku, hydroxyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu nebo halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
B znamená skupinu -(CH2)n3-, -CH2-O-, -CH2S-, -CH2-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-,
---cis nebo trans -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5 nebo -(CH2)n4C=C(CH2)„5-, kde
15 n3 znamená číslo 0 až 5, n4 a n5 nezávisle znamenají číslo 0 až 2 a R12 a R12a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku a atomu halogenu,
X znamená skupinu -O- nebo -NR6-, jestliže dvojitá čárkovaná čára znamená jednoduchou 20 vazbu, nebo X znamená skupinu -OH nebo -NHR20, jestliže tato vazba není přítomna,
Y znamená skupinu =0, =S, (Η, Η), (H, OH) nebo (H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), jestliže dvojitá čárkovaná čára znamená jednoduchou vazbu nebo jestliže tato vazba není přítomna,
Y znamená skupinu =O, (Η, Η), (H, OH), (H, SH) nebo (H, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy 25 uhlíku),
R15 není přítomna, jestliže dvojitá čárkovaná čára znamená jednoduchou vazbu, a znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -NR18R19 nebo -OR17, jestliže tato vazba není přítomna, nebo Y znamená skupinu nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo a R15 znamená atom vodíku
R16 a R16a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z nižšího alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylu nebo benzylu,
35 R17, R18 a R19 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu s 1 až
6 atomy uhlíku, fenylu a benzylu,
R20 znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, skupinu -C(O)R6 nebo skupinu -SO2R6,
R21 znamená 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny sestávající ze skupiny -CF3, -OCF3, atomu halogenu, skupiny -NO2, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, aminoalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminoalkylu
45 s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminoalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -COOR17, -COR17, -NHCOR16, -NHSO2R16 a-NHSO2CH2CF3,
Z znamená skupinu -CH2-, -O-, -S(O)0 _2, -NR22-, -C(O)-, -C(=NOR17)- nebo -C(R13R14)-, 50 přičemž R13 a R14 společně s atomem uhlíku, na který jsou napojeny, tvoří spirocykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo spiroheterocykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku
-112CZ 298578 B6 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, síty a dusíku, a
R22 znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, skupinu -COR16 nebo 5 skupinu -CONR18R19, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická sloučenina podle nároku 1, v němž ío dvojitá čárkovaná čára znamená jednoduchou vazbu, X znamená skupinu -O- a Y znamená skupinu =0.
3. Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 2 obecného vzorce I, v němž R2 i R8 znamená atom vodíku, R3 znamená atom vodíku nebo
15 alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R9 znamená atom vodíku, hydroxyl nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
4. Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, v němž Q znamená skupinou R substituovaný cyklohexyl nebo skupi20 nou R substituovaný fenyl.
5. Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, atom fluoru, hydroxyl, alkyl s 1 až 6 torny uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -COOR17.
6. Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická sloučenina podle nároků laž 5 obecného vzorce I, v němž B znamená -CH=CH-.
7. Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků
30 1 až 6 obecného vzorce I, v němž Het znamená pyridyl, skupinou W substituovaný pyridyl, chinolyl nebo skupinou W substituovaný chinolyl.
8. Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorců
-113 CZ 298578 B6
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
10. Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití při inhibování trombinových receptorů.
11. Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická sloučenina obecného vzorce 1 podle 10 nároku 1 pro použití při léčení trombózy, aterosklerózy, restenózy, hypertenze, angíny pektoris, arytmie, srdečního selhání, infarktu myokardu, glomerulonefritidy, trombotického infarktu, tromboembolytického infarktu, periferního vaskulámího onemocnění, zánětlivých onemocnění, cerebrální ischemie a rakoviny.
Konec dokumentu
- 114-
CZ20001856A 1997-11-25 1998-11-23 Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická sloucenina a farmaceutický prostredek ji obsahující CZ298578B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97797997A 1997-11-25 1997-11-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001856A3 CZ20001856A3 (cs) 2000-10-11
CZ298578B6 true CZ298578B6 (cs) 2007-11-14

Family

ID=25525702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001856A CZ298578B6 (cs) 1997-11-25 1998-11-23 Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická sloucenina a farmaceutický prostredek ji obsahující

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1036072B1 (cs)
JP (2) JP3449620B2 (cs)
KR (1) KR100393492B1 (cs)
CN (2) CN101274929A (cs)
AR (1) AR017189A1 (cs)
AT (1) ATE266025T1 (cs)
AU (1) AU747204B2 (cs)
BR (1) BR9812793A (cs)
CA (1) CA2309352C (cs)
CO (1) CO4990946A1 (cs)
CZ (1) CZ298578B6 (cs)
DE (1) DE69823694T2 (cs)
DK (1) DK1036072T3 (cs)
ES (1) ES2219919T3 (cs)
HU (1) HUP0100607A3 (cs)
ID (1) ID24726A (cs)
IL (1) IL135797A (cs)
MY (1) MY140887A (cs)
NO (1) NO322022B1 (cs)
NZ (1) NZ504218A (cs)
PE (1) PE133799A1 (cs)
PL (1) PL195027B1 (cs)
PT (1) PT1036072E (cs)
RU (1) RU2204557C2 (cs)
SA (1) SA99190972B1 (cs)
SK (1) SK285153B6 (cs)
TR (1) TR200001480T2 (cs)
TW (1) TWI236476B (cs)
WO (1) WO1999026943A1 (cs)
ZA (1) ZA9810685B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000229961A (ja) 1998-12-11 2000-08-22 Sagami Chem Res Center ヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体およびその製造方法
JP4577751B2 (ja) 1999-09-02 2010-11-10 塩野義製薬株式会社 芳香族ヘテロ環誘導体を含有するインテグラーゼ阻害剤
US7235567B2 (en) 2000-06-15 2007-06-26 Schering Corporation Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist
US7488742B2 (en) * 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
SI1294714T1 (sl) * 2000-06-15 2007-12-31 Schering Corp Antagonisti trobinskega receptorja
ES2291323T3 (es) * 2000-06-15 2008-03-01 Schering Corporation Antagonistas de receptores de trombina.
JP4220249B2 (ja) 2001-04-19 2009-02-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 サイクリックアミジン誘導体
AR036832A1 (es) * 2001-10-18 2004-10-06 Schering Corp Compuestos derivados de himbacina, agonistas receptores de trombina, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
DK2065384T3 (da) * 2002-04-16 2011-05-02 Schering Corp Tricyklisk thrombinreceptor-antagonist
ES2211315B1 (es) * 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
AU2004218187C1 (en) 2003-02-19 2011-04-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods for producing cyclic benzamidine derivatives
JPWO2005108370A1 (ja) 2004-04-16 2008-03-21 味の素株式会社 ベンゼン化合物
CA2567981C (en) * 2004-05-28 2010-08-31 Schering Corporation Constrained himbacine analogs as thrombin receptor antagonists
US7488752B2 (en) * 2004-10-08 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
RS52117B (en) * 2005-01-14 2012-08-31 Schering Corporation DIASTEREO-SELECTIVATE SYNTHESIS OF EGZO ANALOGUE IN HIMBAC
CN101137636A (zh) * 2005-01-14 2008-03-05 先灵公司 Himbacine类似物的外型选择性合成
EP1853592B1 (en) * 2005-01-14 2011-03-02 Schering Corporation Synthesis of himbacine analogs
TWI367112B (en) * 2006-06-30 2012-07-01 Schering Corp Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist
US8153664B2 (en) * 2006-10-04 2012-04-10 Schering Corporation Bicyclic and tricyclic derivatives as thrombin receptor antagonists
EP2558462B1 (de) 2010-04-16 2014-10-22 Sanofi Pyridyl-vinyl-pyrazolo-chinoline als par1-inhibitoren
EP2558465B1 (de) 2010-04-16 2014-12-17 Sanofi Trizyklische pyridyl-vinyl-pyrrole als par1-inhibitoren
CN108658910B (zh) * 2017-03-29 2020-11-03 北京新领先医药科技发展有限公司 一种沃拉帕沙中间体1-α的制备方法
CN113387947B (zh) * 2021-07-12 2022-07-01 中国科学院成都生物研究所 调节雌激素受体合成活性的吡唑并吡啶衍生物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994003479A1 (en) * 1992-07-30 1994-02-17 Cor Therapeutics, Inc. Thrombin receptor antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773792A (en) 1968-03-08 1973-11-20 Itt Rayonier Inc Acetates of plicatic acid and processes for the preparation thereof
US4486445A (en) 1983-01-12 1984-12-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Justicidin insecticidal and antiviral compounds
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994003479A1 (en) * 1992-07-30 1994-02-17 Cor Therapeutics, Inc. Thrombin receptor antagonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M.S. Bernatowicz et al.: Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39(25), 4879-87 *
S. Chackalamannil et al.: Journal of the American Chemical Society 1996, 118 (40), 9812-3 cely dokument *

Also Published As

Publication number Publication date
CO4990946A1 (es) 2000-12-26
TR200001480T2 (tr) 2000-09-21
SA99190972B1 (ar) 2006-07-30
ES2219919T3 (es) 2004-12-01
RU2204557C2 (ru) 2003-05-20
HK1031726A1 (en) 2001-06-22
NZ504218A (en) 2002-04-26
CZ20001856A3 (cs) 2000-10-11
DK1036072T3 (da) 2004-09-06
NO20002659L (no) 2000-07-24
ATE266025T1 (de) 2004-05-15
ID24726A (id) 2000-08-03
KR20010032439A (ko) 2001-04-25
IL135797A (en) 2003-09-17
KR100393492B1 (ko) 2003-08-02
DE69823694D1 (de) 2004-06-09
JP2003128670A (ja) 2003-05-08
HUP0100607A2 (hu) 2002-05-29
PE133799A1 (es) 2000-01-10
AU1415899A (en) 1999-06-15
AR017189A1 (es) 2001-08-22
DE69823694T2 (de) 2005-04-21
ZA9810685B (en) 1999-12-23
CA2309352C (en) 2005-01-25
JP2001524479A (ja) 2001-12-04
AU747204B2 (en) 2002-05-09
JP3449620B2 (ja) 2003-09-22
PL195027B1 (pl) 2007-08-31
EP1036072A1 (en) 2000-09-20
SK7592000A3 (en) 2001-02-12
WO1999026943A1 (en) 1999-06-03
PL341114A1 (en) 2001-03-26
NO322022B1 (no) 2006-08-07
SK285153B6 (sk) 2006-07-07
CA2309352A1 (en) 1999-06-03
PT1036072E (pt) 2004-08-31
EP1036072B1 (en) 2004-05-06
HUP0100607A3 (en) 2002-06-28
TWI236476B (en) 2005-07-21
BR9812793A (pt) 2000-10-17
CN1290265A (zh) 2001-04-04
IL135797A0 (en) 2001-05-20
NO20002659D0 (no) 2000-05-24
MY140887A (en) 2010-01-29
CN101274929A (zh) 2008-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298578B6 (cs) Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická sloucenina a farmaceutický prostredek ji obsahující
RU2293735C2 (ru) Производные нор-секо химбацина, фармацевтическая композиция и способ ингибирования на их основе
AU2002335031B2 (en) Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists
KR20060128848A (ko) 트롬빈 수용체 길항제
JP4776136B2 (ja) アミド化合物およびその用途
AU2003221932A1 (en) Tricyclic thrombin receptor antagonists
CA2862289A1 (en) Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
AU2002335031A1 (en) Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists
CZ62293A3 (en) Pyridine and pyridine-n-oxide derivatives of diaryl-methyl-piperidines or piperazines and preparations therefrom as well as method of their application
CA2693552A1 (en) Pyridone compound
AU2017201415C1 (en) Process for the preparation of c-fms kinase inhibitors
JPH02141A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JP2020530490A (ja) アンドロゲン受容体拮抗薬として使用されるジアリールチオヒダントイン化合物
BG64622B1 (bg) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-n-метил-n-(6-морфолин-4-ил)-4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид, метод за получаване и използването му
JP3951395B2 (ja) ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体
JPS59118784A (ja) 置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその製造方法，並びに該化合物を含有する医薬
MXPA00005121A (es) Antagonistas del receptor de trombina
HK1210616B (en) Process for the preparation of c-fms kinase inhibitors
HK1031726B (en) Thrombin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101123