JP2020530490A - アンドロゲン受容体拮抗薬として使用されるジアリールチオヒダントイン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年8月7日および2018年4月13日に、それぞれ中華人民共和国知的財産局に提出された出願番号201710667860.4、および201810333652.5である中国発明特許出願の権利や利益を主張し、それらの特許出願の内容は、全体として参照により本明細書に組み込まれている。
Tは、CHおよびNからなる群より選ばれ、
R1は、水素、ハロゲン、C1−12アルキル、およびハロゲン置換C1−12アルキルからなる群より選ばれ、
A環は、
R2およびR3は、それぞれC1−12アルキルからなる群より独立に選ばれるか、R2およびR3は、互いに接続して1つの3〜6員のシクロアルキルを形成し、
X1、X2、X3、およびX4は、それぞれCHおよびNからなる群より独立に選ばれ、少なくとも1つはNであり、
nは0、1、2または3であり、
各R4は、それぞれC1−12アルキルからなる群より独立に選ばれ、
B環は
R5は、水素、C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選ばれ、
R6は、C1−12アルキルアミノカルボニルからなる群より選ばれ、
X5、X6、およびX7のうちの1つはN(−Ra)であり、残りはCHまたはNであり、
Raは、5員のヘテロシクロアルキルから選ばれ、そのうちヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクロアルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシル、またはアミノで任意に置換されており、
X8、X9、X10、およびX11は、それぞれCH、C(=O)、N、およびNHからなる群より独立に選ばれ、X8、X9、X10、およびX11のうちの3つは、それぞれC(=O)、NおよびNHであり、
RbはC1−12アルキルから選ばれ、そのうち、C1−12アルキルはハロゲンで任意に置換されており、
Y8、Y9、Y10、およびY11は、それぞれCHおよびNからなる群より独立に選ばれ、Y8、Y9、Y10、およびY11のうちの少なくとも2つはNであり、
mは、0、1または2であり、
各R7は、ハロゲン、C1−12アルキル、ヒドロキシル、C1−12アルコキシ、アミノ、3〜10員シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリールおよびC1−12アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうち、C1−12アルキル、3〜10員シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、またはC1−12アルキルアミノは、ハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−C1−12アルキル−OH、−C1−12アルキル−(3〜10員のヘテロシクロアルキル)、−C1−12アルキル−S(=O)2Rc、−C1−12アルキル−NRdRe、−C1−12アルキル−C(=O)NRfRg、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−C1−12アルキル−(3〜10員シクロアルキル)、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている3〜10員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で置換されており、
Z8、Z9、Z10、およびZ11は、それぞれCH、C(=O)、およびNからなる群より独立に選ばれ、
jは、0、1または2であり、
各R9は、ハロゲン、C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちC1−12アルキルはハロゲンまたはC1−12アルコキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−C1−12アルキル−O−C1−12アルキル、−C1−12アルキル−OH、または−C1−12アルキル−C(=O)NRfRgから選ばれる基で任意に置換されており、
Rc、Rd、Re、Rf、およびRgは、それぞれ水素、C1−12アルキル、3〜10員シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクロアルキル、C1−12アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノからなる群より独立に選ばれ、
X12、X13、X14、X15、およびX16のうちの2つは、それぞれNHおよびC(=O)であり、残りはCH2、O、またはSであり、
qは0、1、2、3、または4であり、
各R8は、ハロゲン、C1−12アルキル、ヒドロキシル、アミノ、3〜10員シクロアルキル、C1−12アルコキシ、3〜10員のヘテロシクロアルキル、およびC1−12アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、
ただし、条件は以下のとおり、
A環が
他の一態様によれば、本発明は、本発明に係る式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、薬学的に許容される補助剤をさらに含む。
R1は、水素、ハロゲン、C1−12アルキル、およびハロゲン置換C1−12アルキルからなる群より選ばれ、
A環は、
R2およびR3は、それぞれC1−12アルキルからなる群より独立に選ばれるか、R2およびR3は、互いに接続して1つの3〜6員のシクロアルキルを形成し、
X1、X2、X3、およびX4は、それぞれCHおよびNからなる群より独立に選ばれ、少なくとも1つはNであり、
nは0、1、2または3であり、
各R4は、それぞれC1−12アルキルからなる群より独立に選ばれ、
B環は
R5は、水素、C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選ばれ、
R6は、C1−12アルキルアミノカルボニルからなる群より選ばれ、
X5、X6、およびX7のうちの1つはN(−Ra)であり、残りはCHまたはNであり、
Raは、3〜10員のヘテロシクロアルキルから選ばれ、そのうちヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、3〜10員シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクロアルキル、C1−12アルコキシヒドロキシル、またはアミノで任意に置換されており、
X8、X9、X10、およびX11は、それぞれCH、C(=O)、N、およびNHからなる群より独立に選ばれ、X8、X9、X10、およびX11のうちの3つは、それぞれC(=O)、NおよびNHであり、
RbはC1−12アルキルから選ばれ、そのうち、C1−12アルキルはハロゲンで任意に置換されており、
Y8、Y9、Y10、およびY11は、それぞれCHおよびNからなる群より独立に選ばれ、Y8、Y9、Y10、およびY11のうちの少なくとも2つはNであり、
mは、0、1または2であり、
各R7は、ハロゲン、C1−12アルキル、ヒドロキシル、C1−12アルコキシ、アミノ、3〜10員シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリールおよびC1−12アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうち、C1−12アルキル、3〜10員シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、またはC1−12アルキルアミノは、ハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−C1−12アルキル−OH、−C1−12アルキル−(3〜10員のヘテロシクロアルキル)、−C1−12アルキル−S(=O)2Rc、−C1−12アルキル−NRdRe、−C1−12アルキル−C(=O)NRfRg、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−C1−12アルキル−(3〜10員シクロアルキル)、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている3〜10員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で置換されており、
Z8、Z9、Z10、およびZ11は、それぞれCH、C(=O)、およびNからなる群より独立に選ばれ、
jは、0、1または2であり、
各R9は、ハロゲン、C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちC1−12アルキルはハロゲンまたはC1−12アルコキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−C1−12アルキル−O−C1−12アルキル、−C1−12アルキル−OH、または−C1−12アルキル−C(=O)NRfRgから選ばれる基で任意に置換されており、
Rc、Rd、Re、Rf、およびRgは、それぞれ水素、C1−12アルキル、3〜10員シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクロアルキル、C1−12アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノからなる群より独立に選ばれ、
X12、X13、X14、X15、およびX16のうちの2つは、それぞれNHおよびC(=O)であり、残りはCH2、O、またはSであり、
qは0、1、2、3、または4であり、
各R8は、ハロゲン、C1−12アルキル、ヒドロキシル、アミノ、3〜10員シクロアルキル、C1−12アルコキシ、3〜10員のヘテロシクロアルキル、およびC1−12アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、
ただし、条件は以下のとおり、
A環が
本明細書に記載のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールには、ヘテロ原子が一般に硫黄、酸素、および/または窒素からなる群より独立に選ばれる1個、2個、または3個のヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは1個または2個のOを含み、ヘテロアリールは1個または2個のN原子を含む。
他のいくつかの実施形態において、R5は、水素およびフルオロからなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記Rbは、NHまたはCH上の水素を置換している。
いくつかの実施形態において、前記Rbは、NH上の水素を置換している。
いくつかの実施形態において、前記R7はCH上の水素を置換する。
、イミダゾリル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチル、エチル、またはシクロプロピルは、フルオロで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−エチル−OH、テトラヒドロピラニル、−メチル−(オキセタン)、−プロピル−S(=O)2Rc、−エチル−NRdRe、−メチル−C(=O)NRfRg、ヒドロキシルで任意に置換されているシクロプロピルメチル−、またはヒドロキシルで任意に置換されているテトラヒドロフラニルから選ばれる基で任意に置換されており、ただし、条件は以下のとおり、R7がメトキシおよびエトキシからなる群より選ばれる場合、R7はY9、Y10、またはY11における水素を置換する。いくつかの実施形態において、各R7は、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチルまたはエチルフルオロで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−エチル−OH、
[式中、各R71は、ヒドロキシルおよび5〜10員のヘテロアリールからなる群より独立に選ばれ、前記ヒドロキシルは、−C1−12アルキル−OH、−C1−12アルキル−(3〜10員のヘテロシクロアルキル)、−C1−12アルキル−S(=O)2Rc、−C1−12アルキル−NRdRe、−C1−12アルキル−C(=O)NRfRg、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−C1−12アルキル−(3〜10員シクロアルキル)、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている3〜10員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で任意に置換されており、各R72は、C1−12アルキル、ヒドロキシル、C1−12アルコキシ、3〜10員シクロアルキル、およびC1−12アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちC1−12アルキル、3〜10員シクロアルキル、またはC1−12アルキルアミノハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−C1−12アルキル−OH、3〜10員のヘテロシクロアルキル、−C1−12アルキル−S(=O)2Rc、または−C1−12アルキル−NRdReから選ばれる基で置換されている。]
いくつかの実施形態において、各R71は、ヒドロキシルおよび5〜6員のヘテロアリールからなる群より独立に選ばれ、前記ヒドロキシルは、−C1−6アルキル−OH、−C1−6アルキル−(3〜6員のヘテロシクロアルキル)、−C1−6アルキル−S(=O)2Rc、−C1−6アルキル−NRdRe、−C1−6アルキル−C(=O)NRfRg、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−C1−6アルキル−(3〜6員のシクロアルキル)、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている3〜6員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、各R71は、ヒドロキシルおよび5〜6員のヘテロアリールからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−(3〜6員のヘテロシクロアルキル)、−C1−4アルキル−S(=O)2Rc、−C1−4アルキル−NRdRe、−C1−4アルキル−C(=O)NRfRg、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−C1−4アルキル−(3〜6員のシクロアルキル)、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、各R71は、ヒドロキシル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−エチル−OH、テトラヒドロピラニル、−メチル−(オキセタン)、−プロピル−S(=O)2Rc、−エチル−NRdRe、−メチル−C(=O)NRfRg、ヒドロキシルで任意に置換されているシクロプロピルメチル−、またはヒドロキシルで任意に置換されているテトラヒドロフラニルから選ばれる基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、各R71は、ヒドロキシル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−エチル−OH、
[式中、
各R71は、ヒドロキシルから独立に選ばれ、前記ヒドロキシルは、−C1−12アルキル−OH、3〜10員のヘテロシクロアルキル、−C1−12アルキル−S(=O)2Rc、または−C1−12アルキル−NRdReから選ばれる基で置換されており、
各R72は、C1−12アルキル、ヒドロキシル、3〜10員シクロアルキル、およびC1−12アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−C1−12アルキル−OH、3〜10員のヘテロシクロアルキル、−C1−12アルキル−S(=O)2Rc、または−C1−12アルキル−NRdReから選ばれる基で置換されており、そのうちC1−12アルキル、3〜10員シクロアルキル、またはC1−12アルキルアミノは、ハロゲンの基(原子団)で任意に置換されている。]
いくつかの実施形態において、各R71は、ヒドロキシルから独立に選ばれ、前記ヒドロキシルは、−C1−6アルキル−OH、3〜6員のヘテロシクロアルキル、−C1−6アルキル−S(=O)2Rc、または−C1−6アルキル−NRdReから選ばれる基で置換されている。いくつかの実施形態において、各R71は、ヒドロキシルから独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−C1−4アルキル−OH、5〜6員のヘテロシクロアルキル、−C1−4アルキル−S(=O)2Rc、または−C1−4アルキル−NRdReから選ばれる基で置換されている。いくつかの実施形態において、各R71は、ヒドロキシルから独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−エチル−OH、エポキシヘキサニル、−プロピル−S(=O)2Rc、または−エチル−NRdReから選ばれる基で置換されている。いくつかの実施形態において、各R71は、ヒドロキシルから独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−エチル−OH、
いくつかの実施形態において、jは1または2である。
いくつかの実施形態において、構成単位
いくつかの実施形態において、構成単位
R2およびR3はメチルから選ばれるか、またはR2およびR3は互いに接続してシクロブチルを形成し、
構成単位
本発明のいくつかの実施形態において、Tは、CHから選ばれる。
R2およびR3はメチルから選ばれるか、またはR2およびR3は互いに接続してシクロブチルを形成し、
構成単位
さらなる一態様によれば、本発明は、下記の式(III−21)の化合物または式(III−22)の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供する。
mは1または2であり、R2およびR3はメチルから選ばれるか、またはR2およびR3は互いに接続してシクロブチルを形成し、
構成単位
いくつかの実施形態において、構成単位
別の一態様によれば、本発明は、下記式(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
qは1または2であり、R2およびR3はメチルから選ばれるか、またはR2およびR3は互いに接続してシクロブチルを形成し、
構成単位
本発明のいくつかの実施形態において、Tは、CHから選ばれる。
R2およびR3はメチルから選ばれるか、またはR2およびR3は互いに接続してシクロブチルを形成する。]
好ましくは、本発明は、下記式(VI−1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
T、R1、R5、R9、jの定義は式(I)の化合物で定義された通りであり、R2およびR3はメチルから選ばれるか、またはR2およびR3は互いに接続してシクロブチルを形成する。]
いくつかの実施形態において、構成単位
T、R1、R4、nの定義は、式(I)の化合物で定義された通りであり、
B環は、
さらなる一態様によれば、本発明は、下記化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他に断らない限り、本明細書に用いられる下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。ある1個の特定の用語は、特に定義されない場合、不確定または不明確とが認定されておらず、当該分野の一般的な意味として理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載される場合、その対応の商品またはその活性成分を示すことである。
用語「ヒドロキシ」とは、−OH基を意味する。
用語「アミノ」は、−NH2基を意味する。
用語「トリフルオロメチル」は、−CF3基を意味する。
用語「アルキルアミノ」とは−NH−アルキルを意味する。
用語「アルキルアミノカルボニル」とは−C(=O)−NH−アルキルを意味する。
(I)哺乳類において疾患または疾患状態の発生を予防し、特に、当該哺乳類が前記疾患状態に罹りやすいが、そのような疾患状態にすでに罹患していることがまだ診断されていない場合、予防することと、
(II)疾患または疾患状態を阻害し、すなわちその発生・進行を阻害することと、
(III)疾患または疾患状態を緩和し、すなわち疾患または疾患状態を減退させることとを含む。
ステップ1:
ステップ1:
[式中、各R71は、ヒドロキシルおよび5〜10員のヘテロアリールからなる群より独立に選ばれ、前記ヒドロキシルは、−C1−12アルキル−(3〜10員のヘテロシクロアルキル)、−C1−12アルキル−S(=O)2Rc、−C1−12アルキル−NRdRe、−C1−12アルキル−C(=O)NRfRg、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−C1−12アルキル−(3〜10員シクロアルキル)、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている3〜10員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で任意に置換されており、または、各R71は、ヒドロキシルから独立に選ばれ、前記ヒドロキシルは、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−S(=O)2Rc、または−アルキル−NRdReから選ばれる基で任意に置換されており、そのうちRc、Rd、Reの定義は本発明で定義されている通りであり、
R10はR72およびHからなる群より選ばれ、j、T、R1、R5、R9、R72の定義は本発明で定義されている通りである。]
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを表し、
DMSOは、ジメチルスルホキシドを表し、
LCMSは、液体クロマトグラフィー質量分析法を表し、
TLCは、薄層クロマトグラフィーを表し、
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを表し、
Bocは、tert−ブトキシカルボニルを表し、
TMSCHN2は、トリメチルシリルジアゾメタンを表し、
TMSCNは、トリメチルシリルシアニド(trimethylsilyl cyanide)を表し、
diBocは、ジ−tert−ブチルジカーボネートを表し、
NBSは、N−ブロモスクシンイミドを表し、
CDIは、1,1′−カルボニルジイミダゾールを表し、
Boc−NH2は、tert−ブチルカルバメートを表し、
Boc2Oは、ジ−tert−ブチルジカーボネートを表し、
EDTA−K2は、ジカリウムエチレンジアミンテトラアセテートを表し、
DASTは、ジエチルアミン三フッ化硫黄を表し、
NMPは、1−メチル−2−ピロリドンを表し、
CMCは、カルボキシメチルセルロースを表し、
HATUは、2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、
v/vは、体積比を表し、
RLUは、相対光度を表し、
Solutolは、ポリエチレングリコール−15ヒドロキシステアレートを表し、
PEG400は、ポリエチレングリコール400を表し、
POは、経口投与を表し、
QDは、投与頻度を表し、
PMBは、p−メトキシベンジルを表し、
DPPFは、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセンを表す。
6) 化合物3−7の合成
1.PathHunter NHR細胞株を回復して増幅のために培養した。
2.試験前に細胞を384ウェルプレートに接種し、37℃でインキュベートした。培養用血清を炭デキストランで濾過して、その中のホルモンレベルを低下させた。
3.拮抗機能を検出する場合、化合物を、細胞に加え、60分間インキュベートし、被検化合物の使用濃度は10μMから3倍の濃度勾配で希釈し、それぞれ10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.67nMであり、続いて作動薬6a−Fluorotestosterone0.06μM(濃度:EC80、すなわち80%作動薬化合物濃度)を加えて37℃または室温で3−16時間インキュベートした。
アンドロゲン受容体(AR)の核移行に対する化合物のの拮抗効果の試験結果は、下記の表1に示す通りである。
1.要約
雄のCD−1マウスを被験動物として、LC/MS/MS法によりマウスへの化合物10の静脈内および胃内投与後の異なる時刻の血漿における薬物濃度を測定する。マウス体内における化合物10の薬物動態学的挙動を検討し、その薬物動態学的特徴を評価した。
2.1 試験薬品:化合物10
2.2 試験動物:健康な成年の雄のCD−1マウス4匹、体重同様の原則に従って2匹/群で2群に分けられた。動物は、上海西普爾−必カイ実験動物有限公司(Shanghai Super−BK Laboratory Animal Co.、Ltd.、動物生産ライセンス番号:SCXK(フー)2013−0016)から購入した。
適量のサンプルを秤量し、適量のDMSO、PEG400および水を体積割合10:40:50で順次加えた。撹拌および超音波処理後、得られた混合物は、静脈内投与用の0.4mg/mLの清澄状態に達した。
雄のCD−1マウス4匹は、2群に分けられ、一晩絶食させた後、第1の群は、投与体積2.5mL/kgで用量1mg/kgで静脈内投与を行い、第2の群は、投与体積5mL/kgで、用量2mg/kgで胃内投与を行った。
雄のCD−1マウスに化合物10を静脈内投与した後、それぞれ0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8、および24時間で30μL採血し、EDTA−K2を2μL含む試験管に入れた。胃内投与群に化合物10を投与した後、それぞれ0.25、0.5、1、2、4、8、および24時間で30μL採血し、EDTA−K2を2μL含む試験管に入れた。試験管を3000gで15分間遠心して血漿を分離し、−60℃で保存した。投与2時間後、動物は食べさせた。
1.要約
実施例76を参照して、化合物35および化合物58のマウス体内における薬物動態学的挙動を検討し、その薬物動態学的特徴を評価した。
2.実験プロトコルは、実施例76を参照する。
3.操作
化合物35および化合物58化合物を雄のCD−1マウスに静脈内投与した後、それぞれ0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8、24および48時間で交差させて30μL採血し、EDTA−K2を2μL含む試験管に入れた。化合物35および化合物58を胃内投与群に投与した後、それぞれ、0.25、0.5、1、2、4、8、24および48時間で交差させて30μL採血し、EDTA−K2を2μL含む試験管に入れた。試験管を3000gで15分間遠心して血漿を分離し、−60℃で保存した。投与4時間後、動物は食べさせた。
化合物35および化合物58の薬物動態学試験の結果を以下の表3に示す。
1.要約
雄のCD−1マウスを被験動物として、LC/MS/MS法によりマウスへの化合物27および化合物10の胃内投与後の血漿および脳における薬物濃度を測定する。
2.1 試験薬品:化合物27および化合物10
2.2 試験動物:健康な成年の雄のCD−1マウス6匹、体重同様の原則に従って3匹/群で2群に分けられた。動物は、上海西普爾−必カイ実験動物有限公司(Shanghai Super−BK Laboratory Animal Co.、Ltd.、動物生産ライセンス番号:SCXK(フー)2013−0016)から購入した。
適量のサンプルを秤量し、適量のDMSO、PEG400および水を体積割合10:40:50で順次加えた。撹拌および超音波処理後、得られた混合物は、0.4mg/mLの清澄状態に達した。
雄のCD−1マウス6匹は、2群に分けられ、一晩絶食させた後、投与体積5mL/kgで、用量2mg/kgで胃内投与を行った。
雄のCD−1マウスに化合物27および化合物10を胃内投与した後、2時間で心臓穿刺により100μL採血し、EDTA−K2を2μL含む試験管に入れ、試験管を3000gで15分間遠心して血漿50μLを分離し、−60℃で保存した。一方、脳組織を収集し、洗浄した後、5倍の15mM PBS/MeOH(v:v、2:1)でホモジナイズし、−60℃で保存した。投与2時間後、動物は食べさせた。
組織分布パラメータの結果を以下の表4に示す。
1. 要約
雄のCD−1マウスを被験動物として、LC/MS/MS法によりマウスへの化合物35および化合物58の胃内投与後の血漿および脳における薬物濃度をそれぞれ測定する。
2.1 試験薬品:化合物35および化合物58
2.2 試験動物:健康な成年の雄のCD−1マウス2匹、上海西普爾−必カイ実験動物有限公司から購入した。
適量のサンプルを秤量し、0.5%CMC/0.2%Tween水溶液を用い、撹拌および超音波処理後、0.4mg/mLの混濁状態に達した。
雄のCD−1マウス2匹は、一晩絶食させた後、投与体積5mL/kgで、用量2mg/kgで胃内投与を行った。
雄のCD−1マウスに化合物35および化合物57を胃内投与した後、4時間で心臓穿刺により100μL採血し、EDTA−K2を2μL含む試験管に入れ、試験管を3000gで15分間遠心して血漿30μLを分離し、−60℃で保存した。一方、脳組織を収集し、洗浄した後、9倍の15mM PBS/MeOH(v:v、2:1)でホモジナイズし、−60℃で保存した。投与4時間後、動物は食べさせた。
2.1 実験動物
種属:マウス
品系:CB−17 SCIDマウス
週齢と体重:6〜8週齢、体重18〜22g
性別:雄
サプライヤー:北京維通利華実験動物技術有限公司
動物合格証番号:11400700184227
3. 実験方法とステップ(手順)
3.1 細胞培養
ヒト前立腺癌LNCaP−FGC細胞(ATCC、マナッサス、バージニア州)は、10%ウシ胎児血清を加えたRPMI1640培地、37℃で5%CO2の培養条件下でin vitro単層で培養した。トリプシン−EDTAでの日常的な消化処理継代を週に2回行った。細胞飽和度が80%〜90%である場合、細胞を収集し、計数し、接種した。
0.2mL(10×106)のLNCaP−FGC細胞(10×106+Matrigel、1:1)を各CB−17 SCIDマウスの右背中に皮下接種した。平均腫瘍体積は100〜150mm3に達したところで群分けて投与し始めた。
腫瘍直径は、ノギスで週に2回測定した。腫瘍体積の計算式は、V=0.5a×b2であり、aとbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。化合物の抗腫瘍効果はTGI(%)または相対腫瘍増殖率T/C(%)で評価した。TGI(%)=[(1−(ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積−該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積))/(Vehicle対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−Vehicle対照群の治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%。相対腫瘍増殖率T/C(%)の計算式は、T/C%=TRTV/CRTV×100%である(式中、TRTVは治療群RTVを表し、CRTVは陰性対照群RTVを表す)。相対腫瘍体積(relative tumor volume:RTV)は、腫瘍測定結果に基づいて計算され、計算式は、RTV=Vt/V0であり、ここで、V0は群分けで投与時(すなわちd0)に測定された平均腫瘍体積であり、Vtはある1回の測定時の平均腫瘍体積であり、TRTVとCRTVは同じ日に得られたデータである。
統計分析には、各群の各時点の腫瘍体積の平均および標準誤差(SEM)が含まれる。治療群は、試験終了時の投与後21日目に最高の治療効果を示したため、このデータに基づいて統計分析して群間差異を評価した。2群の間の比較はT−testで分析し、3群または複数群の間の比較はone−way ANOVAで分析した。F値に有意差があった場合、Games−Howell法で分析し、F値に有意差がなかった場合、Dunnet(2−sided)法で分析した。SPSS 17.0ですべてのデータ分析を行った。p<0.05は有意差があるとみなされた。
投与21日間後、被験化合物10は、50mg/kg群が溶媒対照群に比べると有意な抗腫瘍効果(T/C=23.8%、TGI=83.0%、p≦0.001)を示し、被験化合物27は、50mg/kg群が溶媒対照群に比べると、有意な抗腫瘍効果(T/C=53.1%、TGI=51.0%、p=0.002)を示した。同時に、動物は上記被験化合物に対して良好な耐性を示した。
Claims (85)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
Tは、CHおよびNからなる群より選ばれ、
R1は、水素、ハロゲン、C1−12アルキル、およびハロゲン置換C1−12アルキルからなる群より選ばれ、
A環は、
R2およびR3は、それぞれC1−12アルキルからなる群より独立に選ばれるか、R2およびR3は、互いに接続して1つの3〜6員のシクロアルキルを形成し、
X1、X2、X3、およびX4は、それぞれCHおよびNからなる群より独立に選ばれ、少なくとも1つはNであり、
nは0、1、2または3であり、
各R4は、それぞれC1−12アルキルからなる群より独立に選ばれ、
B環は
R5は、水素、C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選ばれ、
R6は、C1−12アルキルアミノカルボニルからなる群より選ばれ、
X5、X6、およびX7のうちの1つはN(−Ra)であり、残りはCHまたはNであり、
Raは、5員のヘテロシクロアルキルから選ばれ、そのうちヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクロアルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシル、またはアミノで任意に置換されており、
X8、X9、X10、およびX11は、それぞれCH、C(=O)、N、およびNHからなる群より独立に選ばれ、X8、X9、X10、およびX11のうちの3つは、それぞれC(=O)、NおよびNHであり、
RbはC1−12アルキルから選ばれ、そのうち、C1−12アルキルはハロゲンで任意に置換されており、
Y8、Y9、Y10、およびY11は、それぞれCHおよびNからなる群より独立に選ばれ、Y8、Y9、Y10、およびY11のうちの少なくとも2つはNであり、
mは、0、1または2であり、
各R7は、ハロゲン、C1−12アルキル、ヒドロキシル、C1−12アルコキシ、アミノ、3〜10員シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリールおよびC1−12アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうち、C1−12アルキル、3〜10員シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、またはC1−12アルキルアミノは、ハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−C1−12アルキル−OH、−C1−12アルキル−(3〜10員のヘテロシクロアルキル)、−C1−12アルキル−S(=O)2Rc、−C1−12アルキル−NRdRe、−C1−12アルキル−C(=O)NRfRg、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−C1−12アルキル−(3〜10員シクロアルキル)、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている3〜10員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で置換されており、
Z8、Z9、Z10、およびZ11は、それぞれCH、C(=O)、およびNからなる群より独立に選ばれ、
jは、0、1または2であり、
各R9は、ハロゲン、C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちC1−12アルキルはハロゲンまたはC1−12アルコキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−C1−12アルキル−O−C1−12アルキル、−C1−12アルキル−OH、または−C1−12アルキル−C(=O)NRfRgから選ばれる基で任意に置換されており、
Rc、Rd、Re、Rf、およびRgは、それぞれ水素、C1−12アルキル、3〜10員シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクロアルキル、C1−12アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノからなる群より独立に選ばれ、
X12、X13、X14、X15、およびX16のうちの2つは、それぞれNHおよびC(=O)であり、残りはCH2、O、またはSであり、
qは0、1、2、3、または4であり、
各R8は、ハロゲン、C1−12アルキル、ヒドロキシル、アミノ、3〜10員シクロアルキル、C1−12アルコキシ、3〜10員のヘテロシクロアルキル、およびC1−12アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、
ただし、条件は以下のとおり、
A環が
- X1、X2、X3、およびX4は、それぞれCHおよびNからなる群より独立に選ばれ、X1、X2、X3、およびX4のうちの1つまたは2つはNであり、残りはCHである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2およびR3は、それぞれC1−6アルキルから独立に選ばれるか、またはR2およびR3は、互いに接続して3〜6員のシクロアルキルを形成する、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2およびR3は、それぞれメチルおよびエチルからなる群より独立に選ばれ、またはR2およびR3は、互いに接続して3〜4員のシクロアルキルを形成する、請求項4に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2およびR3は、それぞれメチルから独立に選ばれる、またはR2およびR3は互いに接続してシクロブチルを形成する、請求項5に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、およびハロゲン置換C1−6アルキルからなる群より選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびフルオロ置換C1−4アルキルからなる群より選ばれる、請求項7に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、フルオロ、クロロ、およびフルオロ置換メチルからなる群より選ばれる、請求項8に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群より選ばれる、請求項9に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R4は、それぞれC1−6アルキルから独立に選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R4は、それぞれメチルから独立に選ばれる、請求項11に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5は、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードからなる群より選ばれる、請求項13に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R6は、メチルアミノカルボニルからなる群より選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- X5、X6、およびX7は、それぞれCH、N、およびN(−Ra)からなる群より独立に選ばれ、且つ互いに異なっている、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Raは、5員オキサシクロアルキルから選ばれ、該オキサシクロアルキルがヒドロキシルで置換されている、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- X8、X9、X10、およびX11は、それぞれCH、C(=O)、N、およびNHからなる群より独立に選ばれ、且つ互いに異なっている、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Rbは、NHまたはCH上の水素を置換している、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Rbは、C1−6アルキルからなる群より選ばれ、そのうちC1−6アルキルがフルオロまたはクロロで任意に置換されている、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Rbは、−CH2CH3、および−CH2CF3からなる群より選ばれる、請求項23に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Y8、Y9、Y10、およびY11は、それぞれCHおよびNからなる群より独立に選ばれ、Y8、Y9、Y10、およびY11のうちの2つはNであり、残りはCHである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Rc、Rd、Re、Rf、およびRgは、それぞれ水素、C1−6アルキル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノからなる群より独立に選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Rc、Rd、Re、Rf、およびRgは、それぞれ水素またはC1−4アルキルから独立に選ばれる、請求項28に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Rc、Rd、Re、Rf、およびRgは、それぞれ水素およびメチルから独立に選ばれる、請求項29に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- mは1または2である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R7はCH上の水素を置換する、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R7は、ハロゲン、C1−6アルキル、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、アミノ、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、およびC1−6アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちC1−6アルキル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、またはC1−6アルキルアミノはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−C1−6アルキル−OH、−C1−6アルキル−(3〜6員のヘテロシクロアルキル)、−C1−6アルキル−S(=O)2Rc、−C1−6アルキル−NRdRe、−C1−6アルキル−C(=O)NRfRg、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−C1−6アルキル−(3〜6員のシクロアルキル)、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている3〜6員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で置換されている、請求項32に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R7は、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、アミノ、3〜6員のシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、およびC1−4アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちC1−4アルキル、3〜6員のシクロアルキル、またはC1−4アルキルアミノはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−(3〜6員のヘテロシクロアルキル)、−C1−4アルキル−S(=O)2Rc、−C1−4アルキル−NRdRe、−C1−4アルキル−C(=O)NRfRg、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−C1−4アルキル−(3〜6員のシクロアルキル)、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で置換されている、請求項33の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R7は、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチル、エチル、またはシクロプロピルは、フルオロで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−エチル−OH、テトラヒドロピラニル、−メチル−(オキセタン)、−プロピル−S(=O)2Rc、−エチル−NRdRe、−メチル−C(=O)NRfRg、ヒドロキシルで任意に置換されているシクロプロピルメチル、またはヒドロキシルで任意に置換されているテトラヒドロフラニルから選ばれる基で置換されている、請求項34に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 構成単位
各R71は、ヒドロキシルおよび5〜10員のヘテロアリールからなる群より独立に選ばれ、前記ヒドロキシルは、−C1−12アルキル−OH、−C1−12アルキル−(3〜10員のヘテロシクロアルキル)、−C1−12アルキル−S(=O)2Rc、−C1−12アルキル−NRdRe、−C1−12アルキル−C(=O)NRfRg、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−C1−12アルキル−(3〜10員シクロアルキル)、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている3〜10員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で置換されており、
各R72は、C1−12アルキル、ヒドロキシル、C1−12アルコキシ、3〜10員シクロアルキル、およびC1−12アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちC1−12アルキル、3〜10員シクロアルキル、またはC1−12アルキルアミノは、ハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−C1−12アルキル−OH、3〜10員のヘテロシクロアルキル、−C1−12アルキル−S(=O)2Rc、または−C1−12アルキル−NRdReから選ばれる基で置換されている、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 各R71は、ヒドロキシルおよび5〜6員のヘテロアリールからなる群より独立に選ばれ、前記ヒドロキシルは、−C1−6アルキル−OH、−C1−6アルキル−(3〜6員のヘテロシクロアルキル)、−C1−6アルキル−S(=O)2Rc、−C1−6アルキル−NRdRe、−C1−6アルキル−C(=O)NRfRg、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−C1−6アルキル−(3〜6員のシクロアルキル)、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている3〜6員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で置換されている、請求項37に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R71は、ヒドロキシルおよび5〜6員のヘテロアリールからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−(3〜6員のヘテロシクロアルキル)、−C1−4アルキル−S(=O)2Rc、−C1−4アルキル−NRdRe、−C1−4アルキル−C(=O)NRfRg、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−C1−4アルキル−(3〜6員のシクロアルキル)、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で置換されている、請求項38に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R71は、ヒドロキシル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−エチル−OH、テトラヒドロピラニル、−メチル−(オキセタン)、−プロピル−S(=O)2Rc、−エチル−NRdRe、−メチル−C(=O)NRfRg、ヒドロキシルで任意に置換されているシクロプロピルメチル−、またはヒドロキシルで任意に置換されているテトラヒドロフラニルから選ばれる基で置換されている、請求項39に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R72は、C1−6アルキル、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、3〜6員のシクロアルキル、およびC1−6アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちC1−6アルキル、3〜6員のシクロアルキル、またはC1−6アルキルアミノはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−C1−6アルキル−OH、5〜6員のヘテロシクロアルキル、−C1−6アルキル−S(=O)2Rc、または−C1−6アルキル−NRdReから選ばれる基で置換されている、請求項37に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R72は、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、3〜6員のシクロアルキル、およびC1−4アルキルアミノから独立に選ばれ、そのうちC1−4アルキル、3〜6員のシクロアルキル、またはC1−4アルキルアミノはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−C1−4アルキル−OHから選ばれる基で置換されている、請求項42に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R72は、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチル、エチル、またはシクロプロピルはフルオロで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは−エチル−OHから選ばれる基で置換されている、請求項43に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R72は、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは−エチル−OHから選ばれる基で置換されている、請求項44に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z8、Z9、Z10、およびZ11は、それぞれCH、C(=O)、およびNからなる群より独立に選ばれ、そのうちの少なくとも1つはNから選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z8、Z9、Z10、およびZ11は、それぞれCH、C(=O)、およびNからなる群より独立に選ばれ、そのうちの少なくとも1つはC(=O)から選ばれ、少なくとも1つはNから選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、請求項46に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z8、Z9、Z10、およびZ11は、それぞれCH、C(=O)、およびNからなる群より独立に選ばれ、そのうちの1つはC(=O)から選ばれ、もう1つはNから選ばれる、他の2つはそれぞれCHである、請求項47に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- jは1または2である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R9は、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちC1−6アルキルは、ハロゲンまたはC1−6アルコキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−OH、または−C1−6アルキル−C(=O)NRfRgから選ばれる基で任意に置換されている、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R9は、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちC1−4アルキルは、ハロゲンまたはC1−4アルコキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−C1−4アルキル−O−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−OH、または−C1−4アルキル−C(=O)NRfRgから選ばれる基で任意に置換されている、請求項53に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R9は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチルまたはエチルは、ハロゲンまたはメトキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−エチル−O−メチル、−エチル−OH、または−メチル−C(=O)NRfRgから選ばれる基で任意に置換されている、請求項54に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R9は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチルまたはエチルは、フルオロまたはメトキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−エチル−O−メチル、−エチル−OH、−CH2C(=O)NHCH3、または−CH2C(=O)NH2から選ばれる基で任意に置換されている、請求項55に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 構成単位
そのうち、各R91は、C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちC1−12アルキルはC1−12アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−C1−12アルキル−OH、または−C1−12アルキル−O−C1−12アルキルで任意に置換されており、
そのうち、各R92は、ヒドロキシル、C1−12アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは−C1−12アルキル−OH、−C1−12アルキル−O−C1−12アルキル、または−C1−12アルキル−C(=O)NRfRgで任意に置換されている、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 各R91は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちC1−6アルキルはC1−6アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは−C1−6アルキル−OH、または−C1−6アルキル−O−C1−6アルキルで任意に置換されている、請求項57に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R91は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびヒドロキシルから独立に選ばれ、そのうちC1−4アルキルはC1−4アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは−C1−4アルキル−OH、または−C1−4アルキル−O−C1−4アルキルで任意に置換されている、請求項58に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R91は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチルまたはエチルは、ハロゲンまたはメトキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは−エチル−O−メチル、または−エチル−OHで任意に置換されている、請求項59に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R91は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチルまたはエチルは、フルオロまたはメトキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは−エチル−O−メチル、または−エチル−OHで任意に置換されている、請求項60に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R92は、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは−C1−6アルキル−OH、−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、または−C1−6アルキル−C(=O)NRfRgで任意に置換されている、請求項57に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R92は、ヒドロキシル、C1−4アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−O−C1−4アルキル、または−C1−4アルキル−C(=O)NRfRgで任意に置換されている、請求項62に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R92は、ヒドロキシル、メトキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは−エチル−OH、−エチル−O−メチル、または−メチル−C(=O)NRfRgで任意に置換されている、請求項63に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R92は、ヒドロキシル、メトキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは−エチル−OH、−エチル−O−メチル、−CH2C(=O)NHCH3、または−CH2C(=O)NH2で任意に置換されている、請求項64に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- X12、X13、X14、X15、およびX16のうちの2つは、それぞれNHおよびC(=O)であり、残りはCH2またはOである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R8は、C1−4アルキルから独立に選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R8は、エチルから独立に選ばれる、請求項69に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- qは0、1または2である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群より選ばれる、請求項75に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群より選ばれる、請求項77に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜80のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜80のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、請求項81の医薬組成物の、アンドロゲン媒介性疾患の治療薬の製造における使用。
- 治療有効量の請求項1〜80のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項81の医薬組成物を、治療に必要な哺乳類に投与することを含む、哺乳類のアンドロゲン媒介性疾患の治療方法。
- 請求項1〜80のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項81の医薬組成物の、アンドロゲン媒介性疾患の治療における使用。
- アンドロゲン媒介性疾患を予防または治療するための、請求項1〜80のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項81の医薬組成物。
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