CN104341352A - 作为雄激素受体拮抗剂的二芳基乙内酰脲化合物及其应用 - Google Patents
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- C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
Abstract
本发明涉及通式（I）的二芳基乙内酰脲类化合物、它们的衍生物、药学可接受的盐、溶剂合物及合成它们在治疗激素难治的前列腺癌、乳腺癌中的应用。其中R1-R5和G、X如说明书定义。
Description
技术领域
本发明涉及新的二芳基乙内酰脲类化合物、它们的衍生物、药学可接受的盐、水合物或溶剂合物，以及它们在治疗激素难治的前列腺癌、乳腺癌中的应用。
背景技术
前列腺癌是老年男性常见的癌症，在西方国家，前列腺癌死亡率仅次于肺癌，排第二位。在中国，过去对于前列腺癌的认识比较少，前列腺癌在中国乃至整个亚洲地区发生率都比较低，随着筛查与发生的推进，这个数据一致在攀升。前列腺癌在45周岁以前的男性中发生率极低，在老年男性中发病率高，随着社会生活水平的提高和医疗条件的改善，人口的平均寿命显著延长，人口的增长和中国社会的人口老龄化无法避免，这使中国前列腺癌的发病率将继续呈迅猛上升态势。
发生前列腺癌时，当癌症被限制在局部时，该病能够通过手术或放射治疗。然而，30%的此类癌症随着远端代谢性疾病以及在诊断上具有重病的其他病症复发。重病通过去势手术和/或给药抗雄激素物质治疗，称之为雄激素阻断治疗。去势手术减少了循环雄激素水平，抗雄激素物质通过竞争雄激素结合来阻断雄激素受体（AR）功能，因此降低AR活性。尽管开始有效，但是这些治疗很快就失败了，癌症变为激素抵抗性。
目前，AR的过表达已经足够使得前列腺癌从激素敏感性发展到激素难治，AR和与它结合的配体对激素难治的前列腺癌的生长是必需的；同时AR的过表达在激素难治的前列腺癌中将抗雄性物质从拮抗剂转化至激动剂，这也解释了为什么去势治疗和抗雄激素物质不能阻止前列腺癌的发展并揭示了激素难治的前列腺癌的特殊性质。
比卡鲁胺是常用的抗雄激素物质。尽管它对激素敏感性前列腺癌中的AR具有抑制作用，但当癌症变成激素抵抗时它不能抑制AR。因为其不能阻止前列腺癌从激素敏感阶段发展至激素抵抗阶段，也不能有效的治疗激素难治的前列腺癌，这两个缺点是当前抗雄激素物质的治疗瓶颈。所以，需要具有更有效的拮抗活性，并且在AR过表达情况下最小的激动活性的AR抑制剂来治疗致命的激素难治的前列腺癌。
具有高效的雄激素拮抗活性及最小的激动活性的化合物的确认应该克服激素难治的前列腺癌以及避免或减缓激素敏感性前列腺癌的发展。因此，在本领域中需要确认雄激素受体的选择性调节剂，例如为非甾体类、无毒性和组织选择性的调节剂。
在人类的另一半--女人，乳腺癌同样是长期困扰她们的一大顽症。一般认为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（Her-2）是最常见的3大驱动因子。近年来，人们发现雄激素（AR）也是乳腺癌的驱动因子，阻断AR能够终止一些乳腺癌的生长，因此抗雄激素化合物在乳腺癌的治疗中也有很大的开发价值。
发明内容
本发明提供对AR具有强拮抗活性和最小激动活性的一系列化合物。这些化合物抑制激素难治的前列腺癌、乳腺癌的发展。
根据本发明的一个方面，其提供以下式I的化合物或其药学可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中：
R1、R2和R3独立地为C1-C5烷基，该烷基中的一个或多个氢原子任选地被氘替换；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环，该环上的一个或多个氢原子任选地被氘替换，以及R3为C1-C5烷基，该烷基中的一个或多个氢原子任选地被氘替换；
R4选自氢、氘、卤素和氰基；
R5选自氢、氘、卤素和三氟甲基；
G选自氧或硫；
X选自氢、氘和卤素；
条件是R1-R5及X中含有至少一个氘原子。
在式I化合物的一个实施方案中，R1、R2和R3独立地选自CH3、CH2D、CHD2和CD3。
在式I化合物的一个实施方案中，其具有以下式II的结构：
其中：
R1、R2和R6独立地选自CH2、CHD和CD2；
R3为C1-C5烷基，该烷基中的一个或多个氢原子任选地被氘替换；
R4选自氢、氘、卤素和氰基；
R5选自氢、氘、卤素和三氟甲基；
G选自氧或硫；
X选自氢、氘和卤素；
条件是R1-R6及X中含有至少一个氘原子。
在式I化合物的一个实施方案中，其具有以下式III的结构：
其中：
R1、R2、R7和R8独立的选自CH2、CHD和CD2；
R3为C1-C5烷基，该烷基中的一个或多个氢原子任选地被氘替换；优选为CH3、CH2D、CHD2或CD3。
R4选自氢、氘、卤素、氰基；
R5选自氢、氘、卤素、三氟甲基；
G选自氧或硫；
X选自氢、氘、卤素；
另外，条件是R1-R8及X中含有至少一个氘原子。
在式I化合物的一个实施方案中，其为
或者
根据本发明的另一个方面，其包括一种用于治疗过度增殖性病症的药物组合物，其包含根据本发明的上述化合物或其可药用盐、水合物或溶剂合物，以及药学可接受的载体或赋形剂。
根据本发明的另一个方面，其涉及根据本发明的上述化合物或其可药用盐、水合物或溶剂合物在制备用于治疗过度增殖性病症的药物中的应用。该过度增殖性病症为前列腺癌或乳腺癌。
在该应用的一个实施方案中，所述药物是用于干扰前列腺特异性抗原mRNA的转录。
在该应用的一个实施方案中，所述药物是用于防止雄激素受体蛋白质的核易位。
本发明还包括用于治疗过度增殖性病症的方法，包括将根据本发明的上述化合物或药物组合物向需要这种治疗的患者给药。过度增殖性病症可以是激素难治的前列腺癌及雄激素过表达的乳腺癌。
附图说明
图1是恩杂鲁胺、AYJ60113对荷瘤裸鼠肿瘤生长的抑制作用的对比图。
具体实施方式
在一个实施方案中，根据本发明的化合物具有下式：
其中
R3选自CH3、CH2D、CHD2和CD3；
R4选自氢、氘、卤素和氰基；
R5选自氢、氘、卤素和三氟甲基；
G选自氧或硫；
X选自氢、氘和卤素；
条件是：R3-R5及X中含有至少一个氘原子。
具体的化合物可例如具有下式：
在本公开中，术语“卤素”应理解表示为氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯、溴或碘原子。
在本公开中，术语“C1-C5烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链的、饱和的一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基或1-甲基戊基，或者它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明中，上述C1-C5烷基中的一个或多个氢原子可以被氘替换，例如是CH3、CH2D、CHD2、CD3。
本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物如水合物的情况下，可能分别是半(hemi-)溶剂合物或水合物、(半(semi-))溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有这类水合物或溶剂合物。
此外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱、或游离酸、或两性离子的形式，或者可以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，其可以是有机或无机加成盐，特别是药学中常用的任何药学可接受的有机或无机加成盐。
术语“药学可接受的盐”指本发明的化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge,et al.“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明化合物的合适的药学可接受的盐可以是例如在链或环中包含氮原子的具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与以下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuricacid)、磷酸或硝酸；或者与以下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、肥酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸。
此外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种合适的药学可接受的盐是碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，铵盐，或者与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与以下物质形成的盐：N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak-碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，碱性含氮基团可以用以下试剂季铵化：低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。
本领域技术人员会进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其是单一盐或所述盐的任何比例的任何混合物。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任何比例的混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗过度增殖性病症的药物组合物，其包含根据本发明的化合物或其可药用盐、水合物或溶剂合物，以及药学可接受的载体或赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明包括用于治疗过度增殖性病症的方法包括将权利要求1的药物组合物向需要这种治疗的患者给药，由此治疗过度增殖性病症。
该组合物可例如具有选自溶液、分散体、悬浮液、粉末、胶囊、片剂、丸剂、延时释放胶囊、延时释放片剂和延时释放丸剂的形式。该化合物可通过静脉注射给药、通过注射入组织给药、腹膜内给药、口服给药、或鼻内给予治疗有效量的药物。
用于治疗前列腺癌、乳腺癌的方法包括将药物组合物向需要这种治疗的患者给药，由此治疗前列腺癌、乳腺癌。该药物组合物可干扰前列腺特异性抗原mRNA的转录。该药物组合物可防止雄激素受体蛋白质的核易位。该药物组合物可使雄激素受体蛋白质不稳定。该组合物可口服给药。该组合物可具有选自胶囊、片剂和丸剂的形式。
基于已知用来评价可用于治疗过度增殖性病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述疾病状况的治疗的标准药理学测定，并且通过将这些结果与用来治疗这些疾病状况的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定用于治疗每种期望的适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些疾病状况之一的治疗中给药的活性成分的量可以根据以下考量而发生很大变化：所用的特定化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗的患者的年龄和性别、以及所治疗的疾病状况的性质和程度。
待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上可用的剂量给药方案是每日一至三次的剂量给药至每四周一次的剂量给药。此外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可以包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可以每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01-200mg/kg总体重。
当然，每位患者的具体起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的疾病状况的性质和严重程度、所用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。本发明的化合物、其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物的期望的治疗方式和剂量数量可以由本领域技术人员利用常规的治疗测试来确定。
合成下式二芳基化合物的方法
该方法包括以下步骤：将化合物I1或I2与化合物II在第一极性溶剂（如DMF等）中混合以形成混合物，
其中，R3，R4，R5及X
然后加热该混合物，接着加入与第一极性溶剂相同或不同的第二极性溶剂（如甲醇等）和含水酸（如盐酸等），回流该混合物，冷却该混合物并与水混合，最后由混合物中分离根据本发明的二芳基化合物。
例如，对于合成AYJ60113而言，该方法包括：将N-甲基-d3-2-氟-4-（1,1-二甲基-氰基甲基）-氨基苯甲酰胺和4-异硫代氰酸基-2-三氟甲基苄腈在高沸点极性溶剂（如DMF）中混合加热以形成第一混合物，往第一混合物中加入甲醇和盐酸，回流反应，形成第二混合物，第二混合物冷却至室温，加入到水中，用乙酸乙酯萃取得产物AYJ60113。
以下将参考实施例对本发明进行更为详细的描述。但本领域技术人员应理解的是，本发明的范围并不仅限于这些实施例，它们仅是用于说明之目的。
实施例
实施例1：N-甲基-d3-2-氟-4-硝基苯甲酰胺的合成
将氯化亚砜（0.15g，1.3mmol）慢慢加入在-5℃下冷却的2-氟-4-硝基苯甲酸（0.20g，1.10mmol）在DMF（5ml）中的溶液内。将混合物在-5℃下再搅拌1小时。将过量的氘代甲胺（从其盐酸盐与氢氧化钠共热游离）加入反应介质。将该第二混合物再搅拌1小时。将乙酸乙酯（50ml）加入该混合物，用盐酸（2×50ml）洗涤。有机层用MgSO4干燥，浓缩得到N-甲基-d3-2-氟-4-硝基苯甲酰胺（0.16g，0.75%）。
1H NMRδ6.31（dd，1H，J=13.5和2.1），6.40（dd，1H，J=8.6和2.1），7.64（dd，1H，J=8.6和8.6）。
MS（ESI）m/z：201.06。
实施例2：N-甲基-d3-2-氟-4-氨基苯甲酰胺的合成
将N-甲基-d3-2-氟-4-硝基苯甲酰胺（0.18g，0.91mmol）和铁（0.31g，5.60mmol）在乙酸乙酯（5ml）和乙酸（5ml）的混合液中回流1小时。过滤掉固体颗粒。滤液用水洗涤，乙酸乙酯萃取。有机层干燥，柱层析得灰白色固体（0.14g，92%）。
1H NMRδ5.50（br s，2H），6.37（dd，1H，J=14.7和2.1），6.50（dd，1H，J=8.6和2.1）,7.06（br s，1H），7.68（dd，1H，J=8.8和8.8）。
MS（ESI）m/z：171.09。
实施例3：N-甲基-d3-2-氟-4-（1,1-二甲基-氰基甲基）-氨基苯甲酰胺的合成
将N-甲基-d3-2-氟-4-氨基苯甲酰胺（96mg，0.57mmol）、丙酮氰醇（0.3ml，3.14mmol）和硫酸镁（50mg）的混合物加热至80℃，搅拌12小时。向反应液中加入乙酸乙酯（25ml），用水洗涤。将有机层用MgSO4干燥并浓缩，柱层析纯化得到N-甲基-d3-2-氟-4-（1,1-二甲基-氰基甲基）-氨基苯甲酰胺（101mg，75%），为白色固体。
1H NMRδ1.74（s，6H），6.58（dd，1H，J=14.6和2.3），6.63（dd，1H，J=8.7和2.3），6.66（br s，1H），7.94（dd，1H，J=8.7和8.7）。
MS（ESI）m/z：238.13。
实施例4：4-异硫代氰酸基-2-三氟甲基苄腈的合成
将4-氨基-2-三氟甲基苄腈（2.23g，12mmol）在室温下15分钟内分批加入硫光气（1ml，13mmol）在甲苯（25ml）中搅拌反应1.5小时。反应产物旋干溶剂，用层析柱纯化，得浅棕色固体（2.50g，10.9mmol，91.8%）。
1H NMRδ7.49（dd，1H，J=8.3和2.1），7.59（d，1H，J=2.1），7.84（d，1H，J=8.3）。
MS（ESI）m/z：228.00。
实施例5：AYJ60113的合成
将N-甲基-d3-2-氟-4-（1,1-二甲基-氰基甲基）-氨基苯甲酰胺（30mg，0.13mmol）和4-异硫代氰酸基-2-三氟甲基苄腈（58mg，0.26mmol）在DMF（1ml）中的混合物在100℃下反应12小时。向混合液中加入甲醇（20ml）和1N HCl水溶液（5ml）。再次加热，回流反应1.5小时。冷却至室温后，将反应混合倒入冷水（50ml）中，用乙酸乙酯（50ml）提取。有机层用MgSO4干燥，浓缩，用柱层析纯化，得无色结晶（15mg，25%）。
1H NMRδ1.61（s，6H），6.71（m，1H），7.15（dd，1H，J=11.7和2.0），7.24（dd，1H，J=8.4和2.0），7.83（dd，1H，J=8.2和2.1），7.95（d，1H，J=2.1），7.99（d，1H，J=8.2），8.28（dd，1H，J=8.4和8.4）。
MS（ESI）m/z：467.11。
实施例6：AYJ60112的合成
AYJ60112及相关中间体的合成与实施例1-5中的合成方法一致，区别在于采用一氘代的甲胺盐酸盐渗入反应起始原料，最后合成N-甲基-d1-2-氟-4-（1,1-二甲基-氰基甲基）-氨基苯甲酰胺和4-异硫代氰酸基-2-三氟甲基苄腈进行反应，如下：
将N-甲基-d1-2-氟-4-（1,1-二甲基-氰基甲基）-氨基苯甲酰胺（30mg，0.13mmol）和4-异硫代氰酸基-2-三氟甲基苄腈（58mg，0.26mmol）在DMF（1ml）中的混合物在100℃下反应12小时。向混合液中加入甲醇（20ml）和1N HCl水溶液（5ml）。再次加热，回流反应1.5小时。冷却至室温后，将反应混合倒入冷水（50ml）中，用乙酸乙酯（50ml）提取。有机层用MgSO4干燥，浓缩，用柱层析纯化，得无色结晶（15mg，25%）。
1H NMRδ1.61（s，6H），3.12(d，2H)，6.71（m，1H），7.15（dd，1H，J=11.7和2.0），7.24（dd，1H，J=8.4和2.0），7.83（dd，1H，J=8.2和2.1），7.95（d，1H，J=2.1），7.99（d，1H，J=8.2），8.28（dd，1H，J=8.4和8.4）。
MS（ESI）m/z：465.10。
实施例7：AYJ60114的合成
AYJ60114及相关中间体的合成与实施例1-5中的合成方法一致，区别在于采用二氘代的甲胺盐酸盐渗入反应起始原料，最后合成N-甲基-d1-2-氟-4-（1,1-二甲基-氰基甲基）-氨基苯甲酰胺和4-异硫代氰酸基-2-三氟甲基苄腈进行反应，如下：
将N-甲基-d1-2-氟-4-（1,1-二甲基-氰基甲基）-氨基苯甲酰胺（30mg，0.13mmol）和4-异硫代氰酸基-2-三氟甲基苄腈（58mg，0.26mmol）在DMF（1ml）中的混合物在100℃下反应12小时。向混合液中加入甲醇（20ml）和1N HCl水溶液（5ml）。再次加热，回流反应1.5小时。冷却至室温后，将反应混合倒入冷水（50ml）中，用乙酸乙酯（50ml）提取。有机层用MgSO4干燥，浓缩，用柱层析纯化，得无色结晶（15mg，25%）。
1H NMRδ1.61（s，6H），3.12(d，1H)，6.71（m，1H），7.15（dd，1H，J=11.7和2.0），7.24（dd，1H，J=8.4和2.0），7.83（dd，1H，J=8.2和2.1），7.95（d，1H，J=2.1），7.99（d，1H，J=8.2），8.28（dd，1H，J=8.4和8.4）。
MS（ESI）m/z：466.11。
实施例8
18g左右的裸鼠（nu/nu,male.)皮下接种人前列腺癌细胞PC-3（接种量=5×106/只），待瘤体积达到100mm3以上时，分组，恩杂鲁胺
（enzalutamide，Xtandi）和AYJ60113两个化合物均按照12mg/kg的剂量灌胃给药，每4天测量一次瘤体积，结果如下：
化合物恩杂鲁胺和AYJ60113组在给药8天后的测定结果与空白对照组比较有显著性差异（P<0.05vs对照组），给药16天后AYJ60113的抑瘤显著优于恩杂鲁胺。给药结束时（24天）恩杂鲁胺和AYJ60113对PC-3肿瘤生长的抑制率[（病理模型组动物给药前后瘤体积的变化率-试验组动物给药前后瘤体积的变化率）/病理模型组给药前后动物瘤体积的变化率]分别为56.1%（与病理模型比较，p<0.01)和73.6%（与病理模型比较，p<0.01)，且AYJ60113对前列腺癌细胞生长的抑制作用显著优于恩杂鲁胺（p<0.01)，活性高了31.2%。结果如图1所示。
另外，在AYJ60113的药效明显高于恩杂鲁胺的同时，给予AYJ60113的裸鼠的体重变化与恩杂鲁胺比较，无显著差异，说明AYJ60113的毒性不高于化合物恩杂鲁胺。
实施例9
18g左右的裸鼠（nu/nu,Female)原位接种乳腺癌MCF-7细胞（接种量=5×106/只），待瘤体积达到100mm3以上时，分组，恩杂鲁胺（enzalutamide，Xtandi）和AYJ60113两个化合物均按照15mg/kg的剂量灌胃给药。每周测量两次瘤体积和体重，结果显示AYJ60113对肿瘤生长的抑制率超过60%，并显著优于恩杂鲁胺（p<0.05)，两组动物的体重变化无明显差异。
Claims (11)
1.式I的化合物或其药学可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中：
R1、R2和R3独立地为C1-C5烷基，该烷基中的一个或多个氢原子任选地被氘替换；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环，该环上的一个或多个氢原子任选地被氘替换，以及R3为C1-C5烷基，该烷基中的一个或多个氢原子任选地被氘替换；
R4选自氢、氘、卤素和氰基；
R5选自氢、氘、卤素和三氟甲基；
G选自氧或硫；
X选自氢、氘和卤素；
条件是R1-R5及X中含有至少一个氘原子。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自CH3、CH2D、CHD2和CD3。
3.根据权利要求1的化合物，其具有以下式II的结构：
其中：
R1、R2和R6独立地选自CH2、CHD和CD2；
R3为C1-C5烷基，该烷基中的一个或多个氢原子任选地被氘替换；
R4选自氢、氘、卤素和氰基；
R5选自氢、氘、卤素和三氟甲基；
G选自氧或硫；
X选自氢、氘和卤素；
条件是R1-R6及X中含有至少一个氘原子。
4.根据权利要求1的化合物，其具有以下式III的结构：
其中：
R1、R2、R7和R8独立的选自CH2、CHD和CD2；
R3为C1-C5烷基，该烷基中的一个或多个氢原子任选地被氘替换；
R4选自氢、氘、卤素、氰基；
R5选自氢、氘、卤素、三氟甲基；
G选自氧或硫；
X选自氢、氘、卤素；
另外，条件是R1-R8及X中含有至少一个氘原子。
5.根据权利要求3或4的化合物，其中R3为CH3、CH2D、CHD2或CD3。
6.根据权利要求1的化合物，其为
或者
7.用于治疗过度增殖性病症的药物组合物，其包含根据权利要求1-6中任一项的化合物或其可药用盐、水合物或溶剂合物，以及药学可接受的载体或赋形剂。
8.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其可药用盐、水合物或溶剂合物在制备用于治疗过度增殖性病症的药物中的应用。
9.根据权利要求8的应用，其中所述过度增殖性病症为前列腺癌或乳腺癌。
10.根据权利要求8或9的应用，其中所述药物是用于干扰前列腺特异性抗原mRNA的转录。
11.根据权利要求8或9的应用，其中所述药物是用于防止雄激素受体蛋白质的核易位。
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