CN105358522A - 雄激素受体调节剂的酯衍生物及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了具有结构I的结构的化合物：或其药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、J¹、J²、X、Z、n¹和n²如本文所定义，并且其中R¹、R²或R³中的至少一个为烷基、烯基、芳基或芳烷基酯。也提供了此类化合物用于治疗包括前列腺癌的各种适应症的用途以及涉及此类化合物治疗的方法。

Description

雄激素受体调节剂的酯衍生物及其使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年5月10日提交的美国临时申请号61/822,186的权益，其全部内容为了所有目的通过引用整体并入本文。

政府利益的申明

本公开部分通过政府资助在由美国国家癌症研究所授予的拨款号2R01CA105304下完成的。美国政府具有本公开的某些权利。

背景

技术领域

本公开一般涉及双酚相关的化合物的酯衍生物及其用于治疗各种适应症的用途。特别地，本公开涉及双酚相关的化合物的酯衍生物及其用于治疗各种癌症例如所有阶段的前列腺癌(包括雄激素依赖性、雄激素敏感性和去势抗性前列腺癌)的用途。

背景描述

雄激素通过雄激素受体(AR)介导它们的作用。雄激素在广泛的发育和生理响应中发挥作用并且参与男性性分化、维持精子发生和男性促性腺激素调节(R.K.Ross，G.A.Coetzee，C.L.Pearce、J.K.Reichardt，P.Bretsky，L.N.Kolonel，B.E.Henderson，E.Lander，D.Altshuler&G.Daley，EurUrol35，355-361(1999)；A.A.Thomson、Reproduction121，187-195(2001)；N.Tanji，K.Aoki&M.Yokoyama，ArchAndrol47，1-7(2001))。数条证据显示雄激素与前列腺癌发生相关。首先，雄激素在啮齿类动物模型中诱导前列腺癌发生(R.L.Noble，CancerRes37，1929-1933(1977)；R.L.Noble，Oncology34，138-141(1977))并且以合成代谢类固醇的形式接受雄激素的男性具有更高的前列腺癌发病率(J.T.Roberts&D.M.Essenhigh，Lancet2，742(1986)；J.A.Jackson、J.Waxman&A.M.Spiekerman，ArchInternMed149，2365-2366(1989)；P.D.Guinan，W.Sadoughi，H.Alsheik、R.J.Ablin，D.Alrenga&I.M.Bush，AmJSurg131，599-600(1976))。其次，如果人或狗在青春期前去势，则前列腺癌不会发展(J.D.Wilson&C.Roehrborn、JClinEndocrinolMetab84，4324-4331(1999)；G.Wilding，CancerSurv14，113-130(1992))。成年男性的去势导致前列腺退化和前列腺上皮凋亡，而没有引发对其它男性外部生殖器的影响(E.M.Bruckheimer&N.Kyprianou，CellTissueRes301，153-162(2000)；J.T.Isaacs，Prostate5，545-557(1984))。这种对于雄激素的依赖性提供了用化学或手术去势(雄激素阻断)治疗前列腺癌的理论基础。

雄激素还在女性癌症中发挥作用。一个实例是卵巢癌，其中升高水平的雄激素与发展卵巢癌的增加风险相关(K.J.Helzlsouer，A.J.Alberg，G.B.Gordon，C.Longcope，T.L.Bush，S.C.Hoffman&G.W.Comstock、JAMA274，1926-1930(1995)；R.J.Edmondson、J.M.Monaghan&B.R.Davies，BrJCancer86，879-885(2002))。已经在大多数卵巢癌中检测到雄激素受体(H.A.Risch、JNatlCancerInst90，1774-1786(1998)；B.R.Rao&B.J.Slotman，EndocrRev12，14-26(1991)；G.M.Clinton&W.Hua，CritRevOncolHematol25，1-9(1997))，而雌激素受体-α(ERa)和孕酮受体在少于50％的卵巢肿瘤中检测到。

可用于晚期前列腺癌的有效治疗是撤回雄激素，雄激素对于前列腺上皮细胞的存活是关键性的。雄激素阻断治疗导致肿瘤负荷的暂时减轻，伴随着血清前列腺特异性抗原(PSA)的减少。不幸的是，前列腺癌可以最终在缺乏睾丸雄激素的情况下再次生长(去势抗性疾病)(Huber等人1987ScandJ.UrolNephrol.104，33-39)。去势抗性前列腺癌在生物化学上的特征在于，在症状发作前血清PSA滴度升高(Miller等人1992J.Urol.147，956-961)。一旦该疾病变成去势抗性，大多数患者就在两年内死于他们的疾病。

雄激素受体具有清楚的功能结构域，包括羧基末端配体-结合结构域(LBD)、包含两个锌指基序的DNA-结合结构域(DBD)和含有一个或多个转录活化结构域的N-末端结构域(NTD)。雄激素(配体)与雄激素受体的LBD的结合导致其活化，使得受体可有效地结合于其在“正常”雄激素调节基因诸如PSA的启动子和增强子区域上的特异性DNA共有位点(称为雄激素应答元件(ARE))，以引发转录。在缺乏雄激素下，雄激素受体可通过刺激cAMP-依赖性蛋白激酶(PKA)途径、用白介素-6(IL-6)和通过各种生长因子来激活(Culig等人1994CancerRes.54，5474-5478；Nazareth等人1996J.Biol.Chem.271，19900-19907；Sadar1999J.Biol.Chem.274，7777-7783；Ueda等人2002AJ.Biol.Chem.277，7076-7085；和Ueda等人2002BJ.Biol.Chem.277，38087-38094)。已显示雄激素受体AR的配体-非依赖性转化的机制涉及：1)增加的核雄激素受体蛋白，表明核易位；2)增加的雄激素受体/ARE复合物形成；和3)AR-NTD(Sadar1999J.Biol.Chem.274，7777-7783；Ueda等人2002AJ.Biol.Chem.277，7076-7085；和Ueda等人2002BJ.Biol.Chem.277，38087-38094)。在去势抗性疾病中，雄激素受体可在缺乏睾丸雄激素下通过备选的信号转导途径被活化，这与以下发现一致：核雄激素受体蛋白存在于继发前列腺癌肿瘤中(Kim等人2002Am.J.Pathol.160，219-226；和vanderKwast等人1991Inter.J.Cancer48，189-193)。

可用的雄激素受体抑制剂包括非甾类抗雄激素诸如比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、恩杂鲁胺和测试药物ARN-509，以及甾类抗雄激素、醋酸环丙孕酮。这些抗雄激素靶向雄激素受体的LBD并且推测主要由于亲和力差和突变而失效，所述突变导致雄激素受体被这些相同抗雄激素活化(Taplin，M.E.，Bubley，G.J.，KomY.J.，SmallE.J.，UptonmM.，RajeshkumarmB.，BalkmS.P.，CancerRes.，59，2511-2515(1999))。这些抗雄激素对于最近发现的雄激素受体剪接变体也没有作用，所述雄激素受体剪接变体缺乏配体-结合结构域(LBD)来产生组成性活性受体，其促进雄激素-非依赖性前列腺癌的进展(DehmSM，SchmidtLJ，HeemersHV，VessellaRL，TindallDJ.，CancerRes68，5469-77，2008；GuoZ、YangX，SunF、JiangR，LinnDE，ChenH，ChenH，KongX，MelamedJ，TepperCG，KungHJ，BrodieAM，EdwardsJ，QiuY.，CancerRes.69，2305-13，2009；Hu等人2009CancerRes.69，16-22；Sun等人2010JClinInvest.2010120，2715-30)。

常规治疗已集中在雄激素受体通过其C-末端结构域的雄激素-依赖性活化。最近开发针对雄激素受体的拮抗剂的研究已集中在C-末端并且具体地：1)别构袋和AF-2活性(Estébanez-等人2007，PNAS104，16074-16079)；2)计算机″药物再利用″程序，用于鉴定非甾类拮抗剂(Bisson等人2007，PNAS104，11927-11932)；和共激活剂或共遏抑剂相互作用(Chang等人2005，MolEndocrinology19，2478-2490；Hur等人2004，PLoSBiol2，E274；Estébanez-等人2005、JBC280，8060-8068；He等人2004，MolCell16，425-438)。

AR-NTD也是药物开发的靶标(例如WO2000/001813)，因为NTD含有为对于雄激素受体转录活性所需的必需区的活化-功能-1(AF-1)(Jenster等人1991.MolEndocrinol.5，1396-404)。在缺乏雄激素下，AR-NTD在活化雄激素受体中起重要的作用(Sadar，M.D.1999J.Biol.Chem.274，7777-7783；SadarMD等人1999EndocrRelatCancer.6，487-502；Ueda等人2002J.Biol.Chem.277，7076-7085；Ueda2002J.Biol.Chem.277，38087-38094；Blaszczyk等人2004ClinCancerRes.10，1860-9；Dehm等人2006JBiolChem.28，27882-93；Gregory等人2004JBiolChem.279，7119-30)。AR-NTD在前列腺癌的激素进展中是重要的，如通过施加诱饵分子所显示(Quayle等人2007，ProcNatlAcadSciUSA.104，1331-1336)。

尽管雄激素受体C-末端LBD的晶体结构已得到解析，但是NTD的晶体结构还未解析，这是因为它在溶液中具有高柔性和内在无序性(Reid等人2002J.Biol.Chem.277，20079-20086)，由此阻碍了虚拟对接药物开发方法。

尽管已取得进展，但是本领域仍需要调节雄激素受体的另外的和/或改进的化合物。本公开提供这些和相关优势。

概述

本公开部分是基于偶然发现，即双酚相关的化合物的某些酯具有用作雄激素受体调节剂的期望性质。特别地，本文所述的酯是有效力的雄激素受体调节剂。也希望涉及所述酯用于调节雄激素受体(体外或体内)的用途的另外优势。

根据一个实施方案，提供了具有结构I的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、J¹、J²、X、Z、n¹和n²如本文所定义，并且其中R¹、R²或R³中的至少一个为烷基、烯基、芳基或芳烷基酯。也提供了包含结构I化合物、药学上可接受的载体和任选的额外治疗剂的药物组合物。

在其它实施方案中，本公开提供结构I化合物或包含其的组合物用于调节雄激素受体(AR)活性的用途。也提供了用于调节雄激素受体的相关方法。

本公开的这些和其它方面在参考下列详述后将是明显的。为此，本文阐述了各篇参考文献，它们更详细地描述了某些背景信息、程序、化合物和/或组合物并且各自据此通过引用整体并入。

附图简述

图1A是化合物乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)-2-羟丙基酯的¹HNMR光谱。

图1B是化合物乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)-2-羟丙基酯的¹³CNMR光谱。

图1C是化合物乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)-2-羟丙基酯的¹³CAPTNMR光谱。

图2A是化合物乙酸(S)-1-氯-3-(4-(2-(4-((R)-2，3-二羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙-2-基酯的¹HNMR光谱。

图2B是化合物乙酸(S)-1-氯-3-(4-(2-(4-((R)-2，3-二羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙-2-基酯的¹³CNMR光谱。

图2C是光谱化合物乙酸(S)-1-氯-3-(4-(2-(4-((R)-2，3-二羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙-2-基酯的¹³CAPTNMR。

图3A是化合物二乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的¹HNMR光谱。

图3B是化合物二乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的¹³CNMR光谱。

图4A是化合物二乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的¹HNMR光谱。

图4B是化合物二乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的¹³CNMR光谱

图4C是化合物二乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的¹³CAPTNMR光谱。

图5A是化合物二乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的¹HNMR光谱。

图5B是化合物二乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的¹³CNMR光谱。

图5C是化合物二乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的¹³CAPTNMR光谱。

图6A是化合物三琥珀酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇酯的¹HNMR光谱。

图6B是化合物三琥珀酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇酯的¹³CNMR光谱。

图6C是化合物三琥珀酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇酯的¹³CAPTNMR光谱。

图6D举例说明了具有正离子极性的三琥珀酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇酯的电喷雾电离质谱法数据。

图6E举例说明了具有负离子极性的三琥珀酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇酯的电喷雾电离质谱法数据

图7A是化合物乙酸(S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)-3-甲氧基丙-2-基酯的¹HNMR光谱。

图7B是化合物乙酸(S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)-3-甲氧基丙-2-基酯的¹³CNMR光谱。

图7C是化合物乙酸(S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)-3-甲氧基丙-2-基酯的¹³CAPTNMR光谱。

图7D举例说明了具有正离子极性的乙酸(S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)-3-甲氧基丙-2-基酯的电喷雾电离质谱法数据

图7E举例说明了具有负离子极性的乙酸(S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)-3-甲氧基丙-2-基酯的电喷雾电离质谱法数据

图8举例说明了本公开的各个化合物(3c、7c和13b)和比较化合物的剂量响应数据。

图9举例说明了本公开的各个化合物(1c、3c、7c、乙酸(S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)-3-甲氧基丙-2-基酯(实施例21))和比较化合物的剂量响应数据。

图10描绘了细胞增殖测定，其表明本公开化合物(7c)的效力为其活性化合物(化合物A)的两倍。

图11举例说明了本公开化合物(7c)在减少异种移植模型的肿瘤体积方面有效。

图12举例说明了本公开化合物(7c)在抑制LNCaP异种移植肿瘤生长方面有效。

图13举例说明了本公开的各个化合物的IC50。

图14A是化合物二丙酸1-氯-3-(4-(2-(4-(2-羟基-3-甲氧基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙-2-醇酯的¹HNMR光谱。

图14B是化合物二丙酸1-氯-3-(4-(2-(4-(2-羟基-3-甲氧基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙-2-醇酯的¹³CNMR光谱。

图15A是化合物二丙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-(丙酰氧基)丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的¹HNMR光谱。

图15B是化合物二丙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-(丙酰氧基)丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的¹³CNMR光谱。

图16A是化合物二丁酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-(丁酰氧基)-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的¹HNMR光谱。

图16B是化合物二丁酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-(丁酰氧基)-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的¹³CNMR光谱。

详述

I.定义

在下列描述中，为了提供对各种实施方案的彻底理解阐述某些具体细节。然而，本领域技术人员应理解，本公开可在没有这细节下实践。在其它情况下，未示出或未详细描述熟知结构以避免不必要地模糊实施方案的描述。除非上下文另有需要，否则在下面的说明书和权利要求中，词语“包含(comprise)”及其变型诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应以开放的包含性意义被解释，即为“包括但不限于”。此外，本文提供的标题仅出于方便的目的并且不解释公开的权利要求的范围或含义。

在整篇说明书中参考“一个实施方案”或“实施方案”意指在至少一个实施方案中包括结合实施方案描述的特定特征、结构或特性。因此，在整篇说明书中的各个地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都是指相同的实施方案。此外，特定特征、结构、或特性可以任何适合的方式在一个或多个实施方案中组合。同样，如在本说明书和所附权利要求中使用，单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“该(the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确指示。也应认识到，除非上下文另有明确指明，否则术语“或”一般以其含义使用，包括“和/或”。

除非另有指示，否则本文所使用的以下术语具有下列含义：

“氨基”是指-NH₂基团。

“氰基”是指-CN基团。

“羟基”或“羟基”是指-OH基团。

“亚氨基”是指＝NH取代基。

“硝基”是指-NO₂基团。

“氧代基”是指＝O取代基。

“硫代基”是指＝S取代基。

“烷基”是指直链、支链或非芳族环状烃(“环烷基”)链基团，其为饱和的或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或三键)，具有一至二十个碳原子(例如，一个至是个、或一个至六个碳原子)，并且其通过单键连接至分子的其余部分。包括包含1至20的任何数量的碳原子的烷基。包含至多10个碳原子的烷基是C₁-C₁₀烷基。C₁-C₁₀烷基包括C₁₀烷基、C₉烷基、C₈烷基、C₇烷基、C₆烷基、C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基和C₁烷基(即，甲基)并且包括，例如但不限于，饱和C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基和C₂-C₁₀炔基。饱和C₁-C₁₀烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、种丁基、叔丁基和正戊基、正己基、正庚烷等。C₂-C₁₀烯基的非限制性实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、戊烯基、己烯基等。C₂-C₁₀炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有明确指明，否则烷基可任选地被取代(即，烷基中的氢原子可被任选的取代基取代)。烷基包括如下定义的环烷基。

“亚烷基”或“亚烷基链”是指仅由碳和氢组成的将分子的其余部分与该基团的直链或支链二价烃链，其为饱和的或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或三键)，且具有一至二十个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烷基链通过单键或双键连接至分子的其余部分并且通过单键或双键连接至该基团。亚烷基链与分子的其余部分和该基团的连接点可以是通过链内的一个碳或任意两个碳。除非在说明书中另有明确指明，否则亚烷基链可任选地被取代。

“脂族碳”是指非芳族的碳原子。

“烷基氨基羰基”是指式-C(＝O)NR_aR_b的基团，其中R_a和R_b各自独立地为含有一至二十个碳原子的上文定义的的烷基。除非在说明书中另有明确指明，否则烷基氨基羰基可任选地被取代。

“烷基羰基”是指式-C(＝O)R_a的基团，其中R_a为含有一至二十个碳原子的上文定义的烷基。除非在说明书中另有明确指明，否则烷基羰基可任选地被取代。

“烷氧基”是指式-OR_a的基团，其中R_a为含有一至二十个碳原子的上文定义的烷基。除非在说明书中另有明确指明，否则烷氧基可任选地被取代。

“烷基氨基”是指式-NHR_a或-NR_aR_a的基团，其中每个R_a独立地为含有一至二十个碳原子的上文定义的烷基。除非在说明书中另有明确指明，否则烷基氨基可任选地被取代。

“氨基羰基”是指式-C(＝O)NH₂的基团。除非在说明书中另有明确指明，否则烷基羰基可任选地被取代。

“芳族碳”是指为芳族环的一部分的碳原子。芳族碳为SP²杂化的且来自在pi轨道中具有4n+2个电子的共轭的不饱和环系统的一部分。例如，芳族碳可以是本文所定义的芳基或杂芳基环上的成员。

“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳族环的烃环系统基团。为了本公开的目的，芳基可以为单环、双环、三环或四环状环系统，其可以包括稠环或桥环系统。芳基包括，但不限于，芳基源自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、□、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲。除非在说明书中另有明确指明，否则术语“芳基”或前缀“ar-“(诸如在“芳烷基”中)意在包括任选取代的芳基。

“芳烷基”是指式-R_b-R_c的基团，其中R_b为上文定义的亚烷基链且R_c为上文定义的一个或多个芳基，例如，苄基、二苯基甲基等。除非在说明书中另有明确指明，否则芳烷基可任选地被取代。

“碳环”是指环状结构，其中形成环的键为各个碳-碳键。碳环一般在环内含有3至20个碳原子并且可以为单环、二环或三环状。二环和三环状碳环可以是稠合的(即，共享一个多两个共用碳原子)，螺接的(即，共享一个共用碳原子)或者经由一个或两个接头原子连接的。碳环包括如本文所定义的环烷基和芳基。除非在说明书中另有明确指明，否则碳环基可任选地被取代。

“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基，其可以包括稠环或桥环系统，具有三至十五个碳原子，优选具有三至十个碳原子，且为饱和的或不饱和的，通过单键连接至分子的其余部分。单环基团包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有明确说明，否则环烷基可任选地被取代。

“氘化烷基”是指上文定义的烷基，其中氢原子中的至少一个被氘原子取代。除非在说明书中另有明确指明，否则氘化烷基可任选地被取代。

“稠合”是指与本公开化合物中的现有环结构稠合的本文所述的任何环结构。当稠环为杂环基环或杂芳基环时，现有环结构上的任何碳原子变成稠合的杂环基环或稠合的杂芳基环的一部分，可被氮原子取代。

“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)取代基。卤素取代基也包括卤素放射性同位素。

“卤代烷基”是指上文定义的的烷基，其被一个或多个上文定义的卤代取代，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1，2-二溴乙基等。除非在说明书中另有明确指明，否则卤代烷基可任选地被取代。

“杂环基”或“杂环”是指稳定的3-至18-元环基团，其由二至十二个碳原子和一至六个选自氮、氧和硫的杂原子组成。除非在说明书中另有明确指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或四环状环系统，其可以包括稠环或桥环系统；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；并且杂环基可为部分或完全饱和的。此类杂环基的实例包括，但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有明确指明，否则杂环基可任选地被包括如下定义的杂芳基的杂环取代。

“杂芳基”是指包含氢原子、一至十三个碳原子、一个六个选自氮、氧和硫的杂原子，和至少一个芳族环的5-至14-元环系统基团。为了本公开的目的，杂芳基可以为单环、双环、三环或四环状环系统，其可以包括稠环或桥环系统；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。实例包括，但不限于，氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚啉基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧氮杂、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(即噻吩基)。除非在说明书中另有明确指明，否则杂芳基可任选地被取代。

本文所使用的术语“取代的”意指其中至少一个氢原子被连接至非氢原子的键取代的任何上述基团(即，烷基、亚烷基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷氧基、烷基氨基、氨基羰基、环烷基、芳基、芳烷基、碳环、氘化烷基、卤代烷基、杂环基、和/或杂芳基)，所述非氢原子诸如，但不限于：卤素原子诸如F、Cl、Br和I；诸如羟基、烷氧基和酯基的基团中的氧原子；诸如巯基、硫代烷基、砜基、磺酰基和亚砜基的基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、亚酰胺、甘氨酸和烯胺的基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；和各种其它基团中的其它杂原子。“取代的”也意指其中一个或多个氢原子被高级键(例如，双键或三键)取代成杂原子的任何上述基团，所述杂原子诸如氧代基(即，C＝O)、羰基、羧基和酯基中的氧；以及诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。

例如，“取代的”包括其中一个或多个氢原子被-NR_gR_h、-NR_gC(＝O)R_h、-NR_gC(＝O)NR_gR_h、-NR_gC(＝O)OR_h、-NR_gSO₂R_h、-OC(＝O)NR_gR_h、-OR_g、-SR_g、-SOR_g、-SO₂R_g、-OSO₂R_g、-SO₂OR_g，＝NSO₂R_g和-SO₂NR_gR_h取代的任何上述基团。

“取代的也意指意指其中一个或多个氢原子被-C(＝O)R_g、-C(＝O)OR_g、-C(＝O)NR_gR_h、-CH₂SO₂R_g、-CH₂SO₂NR_gR_h取代的任何上述基团。在前述中，R_g和R_h相同或不同且独立地为氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。

“取代的”还意指其中一个或多个氢原子被连接至氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代基、硫代基、卤代、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基的键取代的任何上述基团。此外，每个前述取代基也可任选地被一个或多个上述取代基取代。

“前药”意在指示可在生理条件下或通过溶剂分解转化为生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本公开化合物的代谢前体，其为药学上可接受的。前药当向需要其的受试者施用时可以为活性或无活性的，但在体内转化成活性(或更具活性的)化合物。前药通常在体内快速转化以产生母体化合物，例如通过在血液中的水解。前药化合物经常提供在哺乳动物生物体中的溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，Bundgard，H.，DesignofProdrugs(1985)，第7-9页，21-24(Elsevier，Amsterdam))。对前药的讨论于Higuchi，T.等人，A.C.S.SymposiumSeries，第14卷，和于BioreversibleCarriersinDrugDesign，编者EdwardB.Roche，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987中提供。本公开意在涵盖所有结构I化合物，不论作为前药还是活性化合物自身、或两者起作用。

本文公开的本公开也意指涵盖通过含有一个或多个被具有不同原子质量或质量数的原子取代的原子而被同位素标记的所有药学上可接受的结构(I)的化合物。可掺入公开的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。同位素标记的这些化合物可用于通过表征例如作用位点或模式、或对药理学上重要的作用位点的结合亲和力来帮助确定或测量化合物的有效性。某些同位素标记的结构(I)化合物，例如，掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚即³H和碳-14即¹⁴C鉴于它们掺入的容易性和迅速的检测方式可特别用于该目的，。

被较重的同位素诸如氘即²H取代可提供由较高的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，且因此在一些情况下可以是优选的。

被正电子发射同位素诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O、I¹²³和¹³N取代可用于正电子发射拓扑学(PET)或单电子发射计算机断层摄影术(SPECT)研究，以用于检查底物受体占有率。同位素标记的结构(I)的化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与下面列出的制备例和实施例中描述的那些程序类似的程序使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的未标记的试剂来制备。

本文公开的本公开也意图涵盖公开的化合物的体内代谢产物。此类产物可由例如所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要由于酶促过程。因此，本公开包括通过包括本公开化合物向哺乳动物施用足以产生其代谢产物的时间段的方法生成的化合物。通常，通过向动物诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或向人以可检测的剂量施用放射性标记的本公开化合物，允许足够的时间以使代谢发生以及从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物来对此类产物进行鉴定。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示化合物足够鲁棒以承受从反应混合物中分离至可用的纯度以及配制成有效的治疗剂。

“哺乳动物”包括人和家养动物诸如实验室动物和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)、以及非家养动物诸如野生动物等二者。

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情形发生的例子和所述事件或情形不发生的例子。例如，“任选取代的芳基”意指芳基可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的芳基和未取代的芳基二者。

“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已被美国食品药品监督局批准为可接受地用于人或家养动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂(flavorenhancer)、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

“药学上可接受的盐”包括酸式和碱式加成盐二者。

“药学上可接受的酸加成盐”是指保持游离碱的生物学效能和性质的那些盐，其在生物学或其它方面不是不合需要的并且与无机酸和有机酸形成，所述无机酸诸如但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，而所述有机酸诸如但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸(cyclamicacid)、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。

“药学上可接受的碱加成盐”是指保持游离酸的生物学效能和性质的那些盐，其在生物学或其它方面不是不合需要的。这些盐可以通过向游离酸加入无机碱或有机碱而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于，下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，诸如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苄星青霉素、乙二胺、氨基葡萄糖、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别是优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。

结晶通常能够产生本公开化合物的溶剂化物。本文所使用的术语“溶剂化物”是指含有一个或多个本公开化合物分子以及一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在这种情况下，溶剂化物为水合物。可选地，溶剂可以是有机溶剂。因此，本公开化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍五水合物、三水合物、四水合物等，也可以以相应的溶剂化形式存在。本公开化合物可以是纯的溶剂化物，而在其它情况下，本公开化合物可以仅仅保留不定的水，或者是水加上某些不定溶剂的混合物。

“药物组合物”是指本公开化合物和用于将生物活性化合物递送到哺乳动物例如人中的本领域中通常可接受的介质的制剂。此类介质包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

“有效量”是指治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”是指在所需剂量下和所需时间段内有效获得所需治疗结果(如减小的肿瘤尺寸、增加的寿命或增加的预期寿命)的量。化合物的治疗有效量可以根据诸如以下因素改变：受试者的疾病状态、年龄、性别和重量，和化合物在受试者中引发所需反应的能力。剂量给药方案可以进行调整以提供最佳的治疗反应。治疗有效量也是其中化合物的任何毒性或有害作用被治疗有益作用超过的量。

“预防有效量”是指在所需剂量下和所需时间段内有效获得所需预防结果(诸如较小的肿瘤、增加的寿命、增加的预期寿命或防止前列腺癌向雄激素非依赖性形式进展)的量。典型地，在疾病之前或疾病早期在受试者中使用预防剂量，因此预防有效量可以少于治疗有效量。

本文所使用的“治疗”包括在具有关注的疾病或疾患的哺乳动物(优选人)中治疗关注的疾病或疾患，并且包括：

(i)预防疾病或疾患在哺乳动物中发生，特别是当此类哺乳动物易患所述疾患但还未诊断出时；

(ii)抑制疾病或疾患，即，阻止其发展；

(iii)减轻疾病或疾患，即，引起疾病或疾患退化；或

(iv)减轻由疾病或疾患产生的症状，即，减轻疼痛但不解决根本的疾病或疾患。本文所使用的术语“疾病”和“疾患”可交换使用或可以不同，因为特定的疾病或疾患可能不具有已知的致病物(以使病因尚未确定)，因而其尚未确认为疾病，而是仅仅视为不希望的疾患或综合征，其中临床医师已鉴定出或多或少的一组具体症状。

本公开化合物、或其药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心并且可由此产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，根据绝对立体化学的观点，它们可被定义为(R)-或(S)-或(D)-或(L)-(就氨基酸而言)。本公开意在包括所有此类可能的异构体、以及它们的外消旋和光学纯形式。

光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术例如色谱和分步结晶进行拆分。用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括从适合的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高效液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，且除非另有说明，否则该化合物意在包括E和Z几何异构体二者。同样，也意图包括所有互变异构形式。

“立体异构体”是指由通过相同键结合的相同原子组成的但是具有不同的三维结构的化合物，它们是不可互换的。本发明设想各种立体异构体及其混合物，包括“对映异构体”，它是指两种立体异构体，它们的分子彼此为不重叠的镜像。

“互变异构体”是指质子从分子的一个原子至同一分子的另一原子的迁移，伴有单键和相邻双键的切换。本公开包括任何所述化合物的互变异构体。

本文所使用的化学命名方案和结构图是使用ACD/Name第9.07版软件程序和/或ChemDrawUltra第11.0.1版软件命名程序(CambridgeSoft)的I.U.P.A.C.命名系统的改进形式，其中本公开化合物在本文被命名为中心核结构的衍生物。对于本文采用的复杂化学名，在所连接的基团之前命名取代基。例如，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基骨架。除下面所述的之外，本文的化学结构图中的所有键均被鉴定，而一些碳原子例外，因为它们被假定与足够的氢原子键合以完成化合价。

本文所使用的符号(在下文可被称为“连接键的点”)表示为两个化学实体之间的连接点的键，其中一个化学实体被描绘成连接至连接键的点，而另一个化学实体未被描绘成连接至连接键的点。

例如，表示化学实体“XY”经由连接键的点与另一个化学实体键合。此外，未描述的化学实体的具体连接点可通过推断来指定。

例如，其中R³为H或的化合物CH₃-R³推断当R³为“XY”时，连接键的点是与R³被描绘成与CH₃键合的键相同的键。

II.化合物和组合物

如上所述，本公开的某些实施方案涉及化合物可用于调节雄激素受体。因而，所述化合物具有用于治疗各种癌症(包括各种类型的前列腺癌)的效用。期望本文所述的酯衍生物相对于其它不含所述的酯部分的已知雄激素受体调节剂具有改善的性质。

因此，本公开的一个实施方案涉及具有结构I的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中：

J¹和J²各自独立地为-O-、-S(O)_m-、-NR⁶-或-(CR⁶R⁷)-；

X为直接键、-C(R⁸R⁹)-、-C(＝CR⁸R⁹)-、-C(R⁸R⁹)-芳基-C(R⁸R⁹)-、-C(＝CR⁸R⁹)-芳基-C(＝CR⁸R⁹)-、-C(＝CR⁸R⁹)-芳基-C(R⁸R⁹)-、-C(R⁸R⁹)-芳基-C(＝CR⁸R⁹)-、-O-、-S(O)_m-、-N(R⁶)-、-CH(NR⁶R⁷)-、-C(＝NOR⁶)-、-C(＝N-NHR¹⁰)-、-C(＝NR⁶)-或-C(＝O)-；

Z在每次出现时独立地为-C(R¹¹)-或-N-；

R¹为羟基、-OR¹²或-OC(＝O)R¹³；

R²和R³各自独立地为羟基、卤代、-OR¹²或-OC(＝O)R¹³；

R⁴和R⁵各自独立地为H或卤代；

R⁶和R⁷在每次出现时独立地为H或C_1-10烷基；

R⁸和R⁹在每次出现时独立地为H、羟基、卤代、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀卤代烷基、C₁-C₁₀氘化烷基、C₁-C₁₀烷氧基、芳基、芳烷基、-S(O)_mR¹⁴或-NR⁶R⁷，或R⁸和R⁹可联接以形成含有3至20个碳原子的单环、二环或三环碳环或杂环；

R¹⁰为H、C₁-C₁₀烷基、芳基、氨基羰基、C₁-C₁₀烷基羰基或C₁-C₁₀烷基氨基羰基；

R¹¹在每次出现时独立地为H、卤代或C₁-C₁₀烷基；

R¹²在每次出现时独立地为C₁-C₂₀烷基或C₂-C₂₀烯基；

R¹³在每次出现时独立地为C₁-C₂₀烷基、C₂-C₂₀烯基、芳基或芳烷基，其中所述C₁-C₂₀烷基不包括任选的氨基或烷基氨基取代基并且C₁-C₂₀烷基、C₂-C₂₀烯基或芳烷基中的每个脂族碳可任选地被-O-或-S(O)_m-取代；

R¹⁴为H、C₁-C₁₀烷基或芳基；

m在每次出现时独立地为0、1或2；

n¹和n²各自独立地为0、1、2、3、4或5，

其中R¹、R²或R³中的至少一个为-OC(＝O)R¹³。

在其它实施方案中，所述化合物具有下列结构(Ia)：

在又其它实施方案中，所述化合物具有下列结构(Ib)：

其中R^11a、R^11b、R^11c和R^11d各自独立地为H、卤代或C₁-C₁₀烷基。

在任何前述实施方案中，J¹和J²各自为-O-。

在任何前述实施方案的其它实施方案中，X为-C(R⁸R⁹)-。

在任何前述实施方案的又其它实施方案中，所述化合物具有下列结构(Ic)：

其中R^11a、R^11b、R^11c和R^11d各自独立地为H、卤代或C₁-C₁₀烷基。

在前述实施方案的再其它实施方案中，所述化合物具有下列结构(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)之一：

其中R^11a、R^11b、R^11c和R^11d各自独立地为H、卤代或C₁-C₁₀烷基。

在前述实施方案的又更多实施方案中，所述化合物具有下列结构(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)或(Ip)之一：

其中R^11a、R^11b、R^11c和R^11d各自独立地为H、卤代或C₁-C₁₀烷基。

在任何前述的其它实施方案中，所述化合物具有下列结构(Iq)、(Ir)或(Is)之一：

在前述的一些实施方案中，R³为-OR¹²。例如，在一些实施方案中，R¹²为C₁-C₆烷基。在其它实施方案中，R¹²为甲基、异丙基或正丁基。

在任何前述的又其它实施方案中，R³为卤代。例如，在一些实施方案中，R³为氟。

在某些实施方案中，所述化合物包括至少一个烷基酯。因此，在一些实施方案中每个R¹³独立地为C₁-C₂₀烷基、例如C₁-C₆烷基。在这些实施方案的一些中，C₁-C₂₀或C₁-C₆烷基是未被取代的。在一些进一步的实施方案中，每个R¹³独立地为甲基、乙基或丙基。在更进一步的实施方案中，每个R¹³为甲基。

在另外其它实施方案中，R¹³是被取代的。例如，在某些实施方案中，R¹³为取代的C₁-C₂₀烷基或取代的C₁-C₆烷基。在特定实施方案中，R¹³取代的烷基包含氮取代基。在一方面，氮取代的R¹³烷基为甲基，其与相邻羰基一起形成甘氨酸取代基。在特定方面中，所述R¹³取代的烷基为具有氮和末端氯的甲基，即NH₂HCl。

在特定实施方案中，具有末端氯的所述甘氨酸取代的化合物如下：

在任何前述的结构I化合物的更多实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为C₁-C₆烷基。例如，在一些实施方案中R⁸和R⁹各自为甲基。

在任何前述的结构I化合物的又其它实施方案中，至少一个R¹¹为H或R^11a、R^11b、R^11c或R^11d中的至少一个为H。例如，在一些实施方案中每个R¹¹为H或R^11a、R^11b、R^11c和R^11d中的每一个为H。

在前述的更多实施方案中，n¹或n²中的至少一个为1。在前述的其它实施方案中，n¹和n²各自为1。在一些实施方案中，n¹为2。在一些实施方案中，n¹为3。在一些实施方案中，n¹为4。在一些实施方案中，n¹为2。在一些实施方案中，n²为2。在一些实施方案中，n¹为3。在一些实施方案中，n¹为4。在一些实施方案中，n¹为5。

在其它实施方案中，R⁴和R⁵各自为H。在一些不同实施方案中，R⁴或R⁵中的至少一个为卤代。例如，在一些实施方案中R⁴和R⁵各自为卤代。在这些前述实施方案的一些中，卤代为氟。

在前述实施方案的一些中，R¹³为C₁-C₂₀烷基、C₂-C₂₀烯基或芳烷基，并且C₁-C₂₀烷基、C₂-C₂₀烯基或芳烷基中的至少一个脂族碳被取代基取代。例如，所述取代基可选自羟基、卤代、氧代基和烷氧基。在其它实施方案中，C₁-C₂₀烷基、C₂-C₂₀烯基或芳烷基是未被取代的。

在一些其它实施方案中，R¹³为芳基或芳烷基，芳基或芳烷基中的至少一个芳族碳被取代基取代。例如，在一些实施方案中，所述取代基选自羟基、卤代和烷氧基。在其它实施方案中，芳基或芳烷基是未被取代的。

本文所述的化合物意在包括所有外消旋混合物和所有个别对映异构体或其组合，不管它们是否在本文明确描绘。因此，所述化合物包括任何本文所述的化合物的外消旋混合物、对映异构体和非对映异构体。任何结构I化合物的互变异构体也包括本公开的范围之内。

如上指出，本公开化合物(即，结构1化合物)可含有一个或多个不对称中心。因此，在一些实施方案中，所述化合物为不同对映异构体(例如，R和S)或不同非对映异构体的混合物。在其它实施方案中，所述化合物为纯(或富集的)对映异构体或非对映异构体。为了清楚的目的，不总在化合物中描绘手性碳；然而，本公开包括所有结构I化合物的所有立体异构体(纯的和混合物)。

作为实例，结构I化合物含有下面用*标记的至少两个立体中心：

尽管一般如上描绘化合物，但是本公开的范围包括所有可能的立体异构体。例如，关于结构I，本公开也包括下列立体异构体(I′)、(I″)、(I″′)和(I″″)：

在类似方式中，本公开包括所有结构I化合物(例如，Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il、Im、In、Io、Ip、Iq、Ir和Is)的所有可能的立体异构体，所述结构I化合物包括表1中提供的化合物。本领域普通技术人员将容易理解如何获得所有可能的立体异构体，尤其参考上述实施例。

在化合物的其它特定实施方案中，如在本文他处描述的，提供了表1中的下列化合物。

表1.代表性化合物

在化合物的其它特定实施方案中，如在本文他处描述的，提供了表2中的下列化合物。

表2.代表性化合物

在化合物的其它特定实施方案中，如在本文他处描述的，提供了表3中的下列化合物，大多数化合物具有1、2和20位编号。

表3.代表性化合物

本文所述的化合物可以呈游离形式或其盐的形式。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以呈药学上可接受的盐的形式，其在本领域中是已知的(Berge等人、J.Pharm.Sci.1977，66，1)。本文所使用的药学上可接受的盐包括，例如，具有母体化合物的所需药理学活性的盐(保持母体化合物的生物学效能和/或性质并且在生物学和/或其它方面不是不合需要的盐)。具有一个或多个能够成盐的官能团的本文所述的化合物可以例如形成为药学上可接受的盐。含有一个或多个碱性官能团的化合物可能能够与例如药学上可接受的有机酸或无机酸形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可衍生自，例如但不限于，乙酸、己二酸、藻酸、天冬氨酸、抗坏血酸、苯甲酸、苯磺酸、丁酸、肉桂酸、柠檬酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、二乙基乙酸、二葡糖酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、甘油磷酸、乙醇酸、半磺酸、庚酸、己酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、2-羟基乙磺酸、异烟酸、乳酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、对甲苯磺酸、烟酸、硝酸、草酸、扑酸、果胶酸、3-苯基丙酸、磷酸、苦味酸、庚二酸、特戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸、氨基磺酸、酒石酸、硫氰酸或十一烷酸。含有一个或多个酸性官能团的化合物可能能够与例如药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐，所述药学上可接受的碱例如但不限于，基于碱金属或碱土金属的无机碱，或诸如伯胺化合物、仲胺化合物、叔胺化合物、季胺化合物、取代胺、天然存在的取代胺、环状胺或碱性离子交换树脂的有机碱。药学上可接受的盐可衍生自，例如但不限于，药学上可接受的金属阳离子诸如铵、钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰或铝的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、氨、苄星青霉素、葡甲胺、甲基胺、二甲胺、三甲胺、乙基胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁基胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡萄糖、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、N-乙基哌啶、可可碱、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二环己基胺、二苄基胺、N，N-二苄基苯乙基胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N，N′-二苄基乙二胺或聚胺树脂。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以含有酸性基团和碱性基团二者，并且可以呈内盐或两性离子形式，例如但不限于，甜菜碱。本文所述的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如但不限于，通过将游离形式与有机酸或无机酸或碱反应，或通过从其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。本领域技术人员将理解，盐的制备可以在分离和纯化化合物过程中原位进行，或者盐的制备可以通过单独使分离和纯化的化合物反应来进行。

在一些实施方案中，本文所述的化合物及其所有不同形式(例如，游离形式、盐、多晶型物、异构形式)可以呈溶剂加合物形式，例如溶剂化物形式。溶剂化物含有化学计算或非化学计算量的与化合物或其盐物理缔合的溶剂。所述溶剂可以例如但不限于药学上可接受的溶剂。例如，当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。

在一些实施方案中，本文所述的化合物及其所有不同形式(例如，游离形式、盐、溶剂化物、异构形式)可以包括结晶和无定形形式，例如多晶型物，假多晶型物，构象假多晶型物，无定形形式，或它们的组合。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学和电学性质、稳定性和/或溶解性。本领域技术人员将理解，包括重结晶溶剂、结晶速率和贮存温度的各种因素可以导致单一晶型占优势。

在一些实施方案中，本文所述的化合物及其所有不同形式(例如，游离形式、盐、溶剂化物、异构形式)包括异构体诸如几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体、互变异构体、个别异构对映体、个别非异构对映体、外消旋体、非对映体混合物、和它们的组合，并且不限于为了便利目的而图示的结构的描述。

本公开也提供药物组合物，其包含本文公开的任何一种或多种化合物(例如，结构I化合物)和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物可用于治疗下列的一种或多种：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症和年龄相关性黄斑变性。

在一些实施方案中，根据本公开的药物组合物可以包含结构I化合物、或此类化合物的盐，优选药学上或生理上可接受的盐和药学上可接受的载体。药物制剂将典型地包含一种或多种载体、赋形剂或稀释剂，其适于制剂的施用模式、例如通过注射、吸入、局部施用、灌洗或适于所选治疗的其它模式。

适合的载体、赋形剂或稀释剂是本领域中已知的以此类施用模式使用的那些。

适合的药物组合物可以通过本领域已知的方法配制，并且它们的施用模式和剂量由熟练的专业人员确定。关于肠胃外施用，可以将化合物溶解在无菌水或盐水或药学上可接受的载体中，所述药用载体用于非水溶性化合物的施用，诸如用于维生素K的那些。对于经肠施用，化合物可以是以片剂、胶囊或溶解在液体形式中施用。片剂或胶囊可以是肠包衣的，或者于持续释放的制剂中。许多适当的制剂是已知的，包括包封待释放的化合物的聚合物或蛋白微粒、软膏剂、糊剂、凝胶、水凝胶、或可以局部或区域使用以施用化合物的溶液。持续释放贴片或植入物可以用于提供延长的时段内的释放。许多本领域技术人员已知的技术描述在Remington：theScience&PracticeofPharmacybyAlfonsoGennaro，第20版，LippencottWilliams&Wilkins，(2000)中。用于肠胃外施用的制剂可以例如含有赋形剂、聚亚烷基二醇如聚乙二醇、植物来源的油或氢化萘。生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以用于控制化合物的释放。其它潜在有用的用于调节化合物的肠胃外递送系统包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入的制剂可以含有赋形剂例如乳糖，或者可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘胆酸盐和去氧胆酸盐的水溶液，或者可以是用于以滴鼻剂或作为凝胶形式施用的油性溶液。

本公开中使用的化合物可获自医药资源或使用已知方法由天然存在的化合物进行修饰。此外，已参考已知的化学合成原理例如在PCT公布号WO2010/000066；WO2011/082487、WO2011/082488、WO2012/145330、WO2012/139039、WO2012/145328中、在共同待决的PCT申请号US2012/051481中和以及在共同待决的美国申请号13/863,849和61/667,355中列出的合成程序，本领域技术人员将理解制备或合成本公开化合物的方法，所述申请用于所有目的据此通过引用整体并入。Auzou等人1974EuropeanJournalofMedicinalChemistry9(5)，548-554也描述了可被考虑且适合地适于制备以上列出的结构I化合物的适合合成程序。可以有用的其它参考文献包括：DebasishDas、Jyh-FuLee和SoofinCheng“SulfonicacidfunctionalizedmesoporousMCM-41silicaasaconvenientcatalystforBisphenol-Asynthesis”ChemicalCommunications，(2001)2178-2179；美国专利2571217Davis，OrrisL.；Knight，HoraceS.；Skinner、JohnR.(ShellDevelopmentCo.)“Halohydrinethersofphenols.”(1951)；和Rokicki，G.；Pawlicki、J.；Kuran，W.“4-氯甲基-1，3-二氧戊环-2-酮与苯酚的反应作为多元醇和环状碳酸酯的新路径”JournalfuerPraktischeChemie(Leipzig)(1985)327，718-722。每个以上参考文献为了所有目的据此通过引用整体并入。

例如，本公开化合物的某些实施方案可参考下列一般反应方案I来制备：

一般反应方案I

结构I化合物可参考一般反应方案1来制备，其中R³、R⁴、J¹、J²、n¹、n²和x如结构I所述，y为离去基团诸如氯，且*指示立体中心。结构A化合物可购自商业来源或根据本领域中已知的方法来制备。A与适当取代的1，3-二氧戊环的反应产生结构B的化合物。可采用任选纯的或外消旋的二氧戊环以产生所需立体化学。用适当的试剂例如适当取代的甲苯磺酸缩水甘油基酯使B环氧化，得到结构C的化合物。可采用各种环氧化试剂(包括光学纯的试剂)产生光学纯的环氧化物(例如，+或-甲苯磺酸缩水甘油基酯)。用适当的开环试剂例如CeCl₃x7H₂O处理C，产生D。

结构D的化合物可用作用于制备各个结构I化合物的中间体。例如，通过用适当的酰基氯(例如，乙酰氯等)处理，化合物D可在伯醇处被修饰以包括酯。可选地，1，2-二羟基部分可通过如下被保护成缩酮：与2，2-二甲氧基丙烷反应、随后用适当的酸酐(例如乙酸酐等)处理以及使缩酮脱保护而使游离仲醇转化成酯。结构I的三酯化合物可通过用适当的酸酐处理化合物D来制备。最终，使用实施例9-11中所示的对上述方案的改进可使1，2-二羟基都转化成所需酯基团。基于上述描述，本领域普通技术人员容易制备其它结构I化合物。

通过对上述方案的改进，可容易制备其中R³为卤代的结构I化合物。例如，用适当的卤化试剂处理D，随后如上所述酯化，产生其中R³为卤代(例如，氟)的结构I化合物。例如，在一个实施方案中，氟原子通过用二乙基氨基三氟化硫(DAST)或Xtalfluor-E或M来引入(参见J.Org.Chem.2010，75，3401-3411，其据此通过引用整体并入)。在其它实施方案中，例如通过与对甲苯磺酰氯或甲磺酸酐反应，随后与[K⁺/2，2，2-穴状配体]F^-或四丁基氟化铵反应可使D中的伯羟基部分转化成适当的离去基团。其它用于将D氟化的方法为本领域技术人员已知。对于氟化程序的描述，参见J.Org.Chem.2010，75，3401-3411，Bioorg.Med.Chem.2009，17，7441-7448，和J.Med.Chem.1990，33，2430-2437，其各自据此通过引用整体并入。

其中R³为-OR¹²的结构I化合物可通过如下制备：用2当量的适当环氧化试剂例如适当取代的甲苯磺酸缩水甘油基酯处理结构A化合物，以产生二环氧化物。这些环氧化物中的一个可用醇(即，R³OH)打开，随后用CeCl₃x7H₂O使剩余环氧化物开环，并如上所述进行酯化，以产生结构I化合物。

一般反应方案II

具有各种桥接基团(即，“X”)的结构I化合物可根据一般反应方案II来制备。可使用结构E化合物制备任何数量的各个结构I化合物。用于一般反应方案II中所示的反应为本领域熟知的。可使用本领域普通技术人员熟知的技术和方法对一般反应方案II中描绘的任何官能团进一步官能化。

本领域技术人员将认识到，关于上述合成方案而讨论的步骤次序和试剂的变化是可能的。此外，也可采用适当的保护基团策略，诸如于Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版，PeterG.M.Wuts和TheodoraW.Greene、JohnWileyandSons，Inc.，2007(其据此通过引用整体并入)描述的那些。此外，具有各种取代(例如，针对R¹、R²、R³、R⁴、J¹、J²等的不同值)的结构I化合物和不同位置异构体可通过改变上述起始材料和/或程序来制备。此类改变在本领域普通技术人员的能力范围之内。

III.方法

本化合物可用于任何数量的方法。例如，在一些实施方案中，所述化合物可在用于调节雄激素受体的方法中有用。

因此，在一个实施方案中，本公开提供包含任一种前述结构(I)化合物的组合物用于调节雄激素受体(AR)活性的用途。例如在一些实施方案中，在哺乳动物细胞中调节雄激素受体(AR)活性。可在需要其的受试者(例如，哺乳动物受试者)中调节雄激素受体并且用于治疗任何所述疾患或疾病。

在其它实施方案中，调节雄激素受体(AR)活性是用于治疗至少一种选自以下的适应症：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症和年龄相关性黄斑变性。例如在一些实施方案中，所述适应症是前列腺癌。在其它实施方案中，前列腺癌是去势抗性前列腺癌(也被称为激素难治性、雄激素-非依赖性、抗雄激素剥夺性、抗雄激素去势型、雄激素耗竭-非依赖性、去势-复发型、抗雄激素-复发型)。而在其它实施方案中，前列腺癌是雄激素-依赖性前列腺癌。

在其它实施方案中，本公开提供调节雄激素受体(AR)活性的方法，所述方法包括向需要其的受试者(例如，哺乳动物)施用包括任一种前述结构(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的组合物。

在前述方法的其它进一步实施方案中，调节雄激素受体(AR)活性是用于治疗下列的一种或多种：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症和年龄相关性黄斑变性。例如在一些实施方案中，前列腺癌是去势抗性前列腺癌(也被称为激素难治性、雄激素-非依赖性、抗雄激素剥夺性、抗雄激素去势型、雄激素耗竭-非依赖性、去势-复发型、抗雄激素-复发型)。在其它实施方案中，前列腺癌是雄激素-依赖性前列腺癌。

根据另一实施方案，提供在本文他处描述的结构(I)化合物在制备用于调节雄激素受体(AR)的药物中的用途。

在其它实施方案中，本公开提供了用于提高含羟基雄激素受体调节剂的生物利用度(例如，口服生物利用度)的方法，所述方法包括用烷基(例如甲基)、烯基、芳基或芳烷基酯取代至少一个羟基部分。

根据进一步实施方案，提供了筛选雄激素受体调节化合物的方法，其中所述化合物筛选选自在本文他处描述的化合物。

可在哺乳动物细胞中调节雄激素受体(AR)活性。可在哺乳动物细胞中调节雄激素受体(AR)活性。哺乳动物可以为人。

可选地，可向哺乳动物施用。可向需要其的哺乳动物和以用于治疗至少一种选自以下的适应症的有效量施用：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症(例如，肯尼迪氏病)和年龄相关性黄斑变性。

哺乳动物细胞可以为人细胞。调节雄激素受体活性可以是用于抑制雄激素受体N-端结构域活性。调节雄激素受体活性可以是用于抑制雄激素受体活性。所述调节可以在体内。调节雄激素受体活性可以用于治疗至少一种选自以下的适应症：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症(例如，肯尼迪氏病)和年龄相关性黄斑变性。所述适应症可以是前列腺癌。前列腺癌可以是去势抗性前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素-依赖性前列腺癌。

在一些实施方案中，化合物及如本文所述的其所有不同形式可以例如但不限于与其它治疗方法组合用于至少一种选自以下的适应症：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症和年龄相关性黄斑变性。例如，化合物及如本文所述的其所有不同形式可用作新辅助疗法(之前)、辅助(期间)和/或手术辅助性疗法(之后)、辐射疗法(短程疗法或外部束)、或其它疗法(例如，HIFU)，以及与化学疗法、雄激素去势、抗雄激素或任何其它治疗方法组合。

关于组合疗法，本公开的一个实施方案提供了任何一种或多种结构I化合物与用于或可用于治疗任何上述疾病状态(例如，雄激素-非依赖性前列腺癌或肯尼迪氏病)的一种或多种目前使用的或实验性药理学疗法的组合。还提供了方法、用途和包含上述组合的药物组合物。

在一些实施方案中，本公开涉及用于调节雄激素受体(例如，用于治疗任何上述条件)的方法通过向需要其的受试者施用包含结构I化合物和额外治疗剂的药物组合物。还提供了包含任一种前述式(I)化合物、额外治疗剂和药学上可接受的载体的药物组合物(及其用途)。例如，在一些实施方案中，额外治疗剂用于治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症或年龄相关性黄斑变性。

公开的化合物被认为主要通过结合于雄激素受体的N-末端来干扰雄激素受体，期望所述化合物当与现有的已获批的和处于开发中的试剂配合使用时显示优异的协同疗效。即，使用彼此配合的试剂的生物影响产生生物效果和治疗效果，其大于它们每一种单独的简单添加效应。

因此，一个实施方案包括在组合疗法中使用公开的化合物和用于治疗上述疾病状态的一种或多种目前使用的或实验性药理学疗法(不考虑此类药理学疗法的生物作用机制如何)，所述药理学疗法包括但不限于直接或间接抑制雄激素受体的药理学疗法、本质上有细胞毒性的药理学疗法和干扰雄激素的生物产生或功能的药理学疗法(在下文，“其它治疗剂”)。所谓的“组合疗法”意指向同一患者施用任何一种或多种结构I化合物和一种或多种另一治疗剂以使它们的药理效应彼此同时发生，或如果不是同时发生的话，即它们的效应彼此协同，即使相继而不是同时给药。

此类施用包括但不限于一种或多种结构I化合物和一种或多种其它治疗剂作为在给药前无任何掺混的单独试剂，以及包括与一种或多种结构I化合物混合的一种或多种其它雄激素-阻断治疗剂的制剂作为预混制剂的给药。一种或多种结构I化合物与用于治疗上述疾病状态的其它治疗剂的施用包括通过包括但不限于，静脉内递送、口服递送、腹膜内递送、肌内递送或瘤内递送的任何给药方法进行给药。

在本公开的另一方面，一种或多种其它治疗剂可在施用一种或多种结构I化合物之前向患者施用。在另一个实施方案中，一种或多种结构I化合物可以与一种或多种其它治疗剂共施用。在又另一方面，一种或多种其它治疗剂可以在施用一种或多种结构I化合物之后向患者施用。

一种或多种结构I化合物的剂量与一种或多种其它治疗剂的剂量的比率可以或可以不等于1并且可以相应地变化以实现最佳治疗益处，这完全在本公开的范围之内。

为了清楚起见，与一种或多种其它治疗剂组合用于改善对上述疾病状态的治疗的一种或多种结构I化合物可以包含，但不限于具有结构I的结构的任何化合物，包括表2中所示的那些化合物。

其它治疗剂包括但不限于目前被美国FDA(或在其它地方通过任何其它监管机构)批准用作任何上述疾病状态的药理学治疗、或目前在实验上用作临床测试程序的一部分的任何药理学试剂。其它药理学试剂的非限制性实例包含但不限于：称为恩杂鲁胺(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺)及相关化合物的化学实体，其看似为雄激素受体LBD的阻断剂并且目前在开发作为用于前列腺癌的治疗；称为Galeterone及相关化合物的化学实体，其看似为雄激素受体LBD的阻断剂，和CYP17裂解酶抑制剂，并且也看似减少前列腺癌细胞中的总体雄激素受体水平。Galeterone目前在开发作为用于前列腺癌的治疗；称为ARN-509及相关化合物的化学实体，其看似为雄激素受体LBD的阻断剂并且目前在开发作为用于前列腺癌的治疗；称为阿比特龙(或CB-7630；(3S，8R，9S，10R，13S，14S)-10，13-二甲基-17-(吡啶-3-基)2，3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十二氢-1H-环戊[a]菲-3-醇)及相关分子的化学实体，其看似阻断雄激素生成且用于治疗前列腺癌；称为比卡鲁胺(N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺)及相关化合物的化学实体，其看似为雄激素受体LBD的阻断剂且其目前用于治疗前列腺癌；称为尼鲁米特(5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮)及相关化合物的化学实体，其看似为ARLBD的阻断剂且其目前用于治疗前列腺癌；称为氟他胺(2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-丙酰胺)及相关化合物的化学实体，其看似为雄激素受体LBD的阻断剂且其目前用于治疗前列腺癌；称为醋酸环丙孕酮(6-氯-1β，2β-二氢-17-羟基-3′H-环丙并[1，2]孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮)及相关化合物的化学实体，其看似为雄激素受体LBD的阻断剂且其目前用于治疗前列腺癌，称为多西他赛(泰素帝；1，7β，10β-三羟基-9-氧代-5β，20-乙氧基紫衫-11-烯-2α，4，13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酸酯})及相关化合物的化学实体，其看似为细胞毒性的抗微管剂并且目前用于与泼尼松组合来治疗前列腺癌；称为贝伐单抗(Avastin)的化学实体，一种识别并阻断血管内皮生长因子A(VEGF-A)且可用于治疗前列腺癌的单克隆抗体；称为OSU-HDAC42((S)-(+)-N-羟基-4-(3-甲基-2-苯基丁酰基氨基)-苯甲酰胺)及相关化合物的化学实体，其看似充当组蛋白脱乙酰酶抑制剂，并且目前正在开发成用于前列腺癌的治疗；称为VITAXIN的化学实体，其看似为对抗血管整合素αvβ3以预防血管发生的的单克隆抗体，并且其可用于治疗前列腺癌；称为舒尼替尼(sunitumib)(N-(2-二乙基氨基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺)及相关化合物的化学实体，其看似抑制多个受体酪氨酸激酶(RTK)且可用于治疗前列腺癌；称为ZD-4054(N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺)及相关化合物的化学实体，其看似阻断edta受体且其可用于治疗前列腺癌；称为卡巴他赛(XRP-6258)及相关化合物的化学实体，其看似为细胞毒性的微管抑制剂，且其目前用于治疗前列腺癌；称为MDX-010(伊匹单抗)的化学实体，一种结合于并阻断CTLA-4活性的完全人单克隆抗体，其目前在开发作为用于治疗前列腺癌的免疫治疗剂；称为OGX427的化学实体，其看似作为反义剂靶向HSP27，并且其目前在开发用于治疗前列腺癌；称为OGX011的化学实体，其看似作为反义剂靶向clusterin；称为非那雄胺(Proscar，Propecia；N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代-(5α，17β)-4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺)及相关化合物的化学实体，其看似为减少二氢睾酮水平的5-α还原酶抑制剂，且可用于治疗前列腺癌；称为度他雄胺(Avodart；5α，17β)-N-{2，5双(三氟甲基)苯基}-3-氧代-4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺)及相关分子的化学实体，其看似为减少二氢睾酮水平的5-α还原酶抑制剂，并且可用于治疗前列腺癌；称为妥罗雄胺((4aR，4bS，6aS，7S，9aS，9bS，11aR)-1，4a，6a-三甲基-2-氧代-N-(丙-2-基)-N-(丙-2基氨基甲酰基)十六氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-甲酰胺)及相关分子的化学实体，其看似为减少二氢睾酮水平的5-α还原酶抑制剂并且可用于治疗前列腺癌；称为倍氯特来(LY-191，704；(4aS，10bR)-8-氯-4-甲基-1，2，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮)及相关化合物的化学实体，其看似为减少二氢睾酮水平的5-α还原酶抑制剂并且可用于治疗前列腺癌；称为艾宗特来(LY-320，236；(4aR，10bR)-8-[(4-乙基-1，3-苯并噻唑-2-基)硫烷基]-4，10b-二甲基-1，4，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3(2H)-酮)及相关化合物的化学实体，其看似为减少二氢睾酮水平的5-α还原酶抑制剂并且可用于治疗前列腺癌；称为FCE28260及相关化合物的化学实体，其看似为减少二氢睾酮水平的5-α还原酶抑制剂并且可用于治疗前列腺癌；称为SKF105，111及相关化合物的化学实体，其看似为减少二氢睾酮水平的5-α还原酶抑制剂并且可用于治疗前列腺癌。

因此，在某些实施方案中额外治疗剂是恩杂鲁胺、Galeterone；ARN-509；阿比特龙、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、醋酸环丙孕酮、多西他赛、贝伐单抗(Avastin)、OSU-HDAC42、VITAXIN、舒尼替尼、ZD-4054、卡巴他赛(XRP-6258)、MDX-010(伊匹单抗)、OGX427、OGX011、非那雄胺、度他雄胺、妥罗雄胺、倍氯特来、艾宗特来、FCE28260、SKF105，111、Radium233、或其相关化合物。

在另一个实施方案中，本公开提供了任何一种前述药物组合物(包括包含结构I化合物和额外治疗剂的组合物)用于调节雄激素受体(AR)活性的用途。例如在一些实施方案中，在哺乳动物细胞中调节雄激素受体(AR)活性。

在其它实施方案中，调节雄激素受体(AR)活性是用于治疗至少一种选自以下的适应症：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症和年龄相关性黄斑变性。例如在一些实施方案中，所述适应症是前列腺癌。例如，在一些实施方案中，前列腺癌是去势抗性前列腺癌，且在其它实施方案中前列腺癌是雄激素-依赖性前列腺癌。

在又一实施方案中，本公开提供了调节雄激素受体(AR)活性的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用任何一种前述药物组合物(包括包含结构I化合物和额外治疗剂的组合物)。例如在一些实施方案中，调节雄激素受体(AR)活性是为了治疗下列的一种或多种：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症和年龄相关性黄斑变性。在又其它实施方案中，所述适应症是前列腺癌。例如，在一些实施方案中，前列腺癌是去势抗性前列腺癌，而在其它实施方案中，前列腺癌是雄激素-依赖性前列腺癌。

通常，本公开化合物应当在不导致实质毒性情况下使用。本公开化合物的毒性可以使用标准技术测定，例如通过在细胞培养物或实验动物中测试和确定治疗指数，即LD50(50％群体致死剂量)和LD100(100％群体致死剂量)之间的比率。然而，在一些情况下，诸如在重病情况下，可能需要施用显著过量的组合物。本公开的一些化合物可以在一些浓度下是有毒性的。可以使用滴定研究来测定毒性和非毒性浓度。可以如下评估毒性：使用不表达功能性AR的PC3细胞作为阴性对照，检查特定化合物或组合物对细胞系的特异性。可以使用动物研究来提供化合物是否对于其它组织具有任何影响的指示。靶向AR的系统疗法将不大可能对其它组织导致重大问题，因为抗雄激素药和雄激素不敏感综合征不是致命的。

本文所述的化合物可以向受试者施用。如本文所用，“受试者”可以是人、非人灵长类、大鼠、小鼠、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等。受试者可以疑似患有癌症(诸如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌)或处于患上所述癌症的风险，或疑似患有以下疾病或处于患上其的风险：痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺肥大、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症或年龄相关的黄斑变性。本领域普通技术人员已知用于各种癌症(诸如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、唾液腺癌或子宫内膜癌)的诊断方法和用于痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺肥大、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症或年龄相关的黄斑变性的诊断方法，和癌症(诸如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、唾液腺癌或子宫内膜癌)的临床叙述，痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺肥大、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症或年龄相关的黄斑变性的诊断和临床叙述。

本文所述的化合物也可以用于测定和研究目的。所用的定义包括通过雄激素诸如二氢睾酮(DHT)或用于研究目的的合成雄激素(R1881)对雄激素受体(AR)的配体-依赖性活化。对AR的配体-非依赖性活化是指在缺乏雄激素(配体)的情况下通过例如用毛喉素(FSK)刺激cAMP-依赖性蛋白激酶(PKA)途径而进行的AR的反式激活。本公开的一些化合物和组合物可以抑制FSK和雄激素(例如R1881，合成雄激素)两者诱导ARE-萤光素酶(ARE-luc)。AR的组成性活性是指缺少AR配体-结合结构域的剪接变体。此类化合物可以阻断AR的配体-依赖性活化和配体-非依赖性活化两者所共有的机制，以及缺少配体-结合结构域的AR的组成性活性剪接变体。这可以包括AR活化中的任何步骤，包括热休克蛋白的解离、必需的翻译后修饰(例如乙酰化，磷酸化)、核易位、蛋白-蛋白相互作用、转录复合物形成、辅助阻抑物的释放，和/或增加的降解。本公开的一些化合物和组合物可仅抑制配体的活性并且可以干扰配体-依赖性活化特异的机制(例如，配体结合结构域(LBD)对雄激素的可及性)。除了前列腺癌以外，许多病症涉及雄激素轴线(例如，痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺肥大)和干扰该机制的化合物可以用于治疗这些疾患。本公开的一些化合物和组合物可以仅抑制FSK诱导，并且可以是AR的配体的非依赖性激活的特异性抑制剂。这些化合物和组合物可以干扰事件级联或任何可以对AR起作用的下游作用(例如FSK增加MAPK活性，MAPK活性对于AR活性具有强力作用)，所述事件通常伴随FSK和/或PKA活性发生。实例可以包括cAMP和/或PKA或其它激酶的抑制剂。本公开的一些化合物和组合物可以诱导基础水平的AR活性(无雄激素或刺激PKA途径)。本公开的一些化合物和组合物可以增加R1881或FSK的诱导。此类化合物和组合物可以刺激AR的转录或反式激活。

本公开的一些化合物和组合物可抑制雄激素受体的活性。白介素-6(IL-6)也导致LNCaP细胞中AR的配体-非依赖性活可以和FSK一起使用。

根据本公开或用于本公开的化合物或药物组合物可借助于医疗设备或器具诸如植入物、移植物、假体、支架等来施用。同样，可以设计意图含有且释放此类化合物或组合物的植入物。实例为由适于在一段时间内释放化合物的聚合物材料制成的植入物。

应当注意，剂量值可以随将要缓解的病症的严重性而变化。对于任何具体的受试者，具体的剂量给药方案可以随时间根据个体需要和施用组合物或监督组合物给药的人的专业判断进行调整。本文列出的剂量范围仅是示例性的，并且不限制医学从业者可以选择的剂量范围。在组合物中活性化合物的量可以按照诸如以下因素而改变：受试者的疾病状态、年龄、性别和重量。给药方案可以进行调整以提供最佳的治疗响应。例如，可以施用单次推注，可以随时间施用数个分剂量，或者剂量可以根据治疗情形的紧急情况要求而成比例的减少或增加。以单位剂量形式配制肠胃外组合物可以是有利的，以便易于施用和剂量一致性。

本文所述的化合物可用于体内或体外研究用途(即非临床的)以调查孤儿受体和核受体(包括类固醇受体如雄激素受体)的机制。此外，使用重组蛋白、保持在培养物中的细胞、和/或动物模型，这些化合物可以单独地使用或者作为试剂盒的一部分，用于体内或体外研究以调查信号转导途径和/或孤儿受体和核受体的激活。

本公开的各种替代实施方案和实施例如本文所述。这些实施方案和实施例是例证性的且不应解释为限制本公开的范围。提供下列实施例用于举例说明性而非限制。

实施例

所有非水性反应在火焰干燥的圆底烧瓶中进行。除非另有规定，否则烧瓶配备有橡胶隔片并且反应在氩气正压下进行。使用不锈钢注射器转移空气-和水分-敏感性液体。快速柱色谱如Still等人(Still，W.C.；Kahn，M.；Mitra，A.J.Org.Chem.1978，43，2923)所述那样，使用230-400目硅胶来进行。薄层色谱使用预涂敷有0.25mm230-400目硅胶(用荧光指示剂浸渍)的铝板进行(254nm)。薄层色谱板通过暴露于紫外线和“Seebach”染色溶液(700mL水、10.5g硫酸铈(IV)十水合物、15.0g钼合磷酸、17.5g硫酸、之后用加热枪(～250℃)加热(～1分钟)来显色。有机溶液在25-40℃下在BüchiR-114旋转蒸发仪上减压(15-30托，室内真空)浓缩。

商业试剂和溶剂按原样使用。用于提取和色谱的所有溶剂为HPLC级的。正相硅胶Seppaks^TM购自waters，Inc。薄层色谱板为Kieselgel60F₂₅₄。所有合成试剂购自SigmaAldrichandFisherScientificCanada。

质子核磁共振(¹HNMR)光谱于25℃下使用具有反向探针的Bruker400和Bruker400光谱仪来记录，并在δ级上以百万分率报道，并且参考NMR溶剂中的残余氕(CDCl₃：δ7.24(CHCl₃))。碳-13核磁共振(¹³CNMR)光谱用Bruker400光谱仪记录，并在δ级上以百万分率报道，并且参考溶剂的碳共振(CDCl₃：δ77.23)。光谱特征以下列顺序列出：化学位移(δ，ppm)；多重性(s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰)；耦合常数(J，Hz，质子数)。

LNCaP细胞用于实验，因为它们是良好分化的人前列腺癌细胞，其中已表征FSK对AR的配体-依赖性和配体-非依赖性活化(Nazareth等人1996J.Biol.Chem.271，19900-19907；和Sadar1999J.Biol.Chem.274，7777-7783)。LNCaP细胞表达内源性AR并且分泌前列腺特异性抗原(PSA)(Horoszewicz等人1983CancerRes.43，1809-1818)。LNCaP细胞可于细胞培养基中作为单层或在充分表征的异种移植模型中作为肿瘤生长，所述异种移植模型在去势宿主中发展为去势抗性前列腺癌(CRPC)(Sato等人1996J.SteroidBiochem.Mol.Biol.58，139-146；Gleave等人1991CancerRes.51，3753-3761；Sato等人1997CancerRes.57，1584-1589；和Sadar等人2002Mol.CancerTher.1(8)，629-637)。采用R1881(一种合成雄激素)是因为其是稳定的并且避免与不稳定的生理配体二氢睾酮(DHT)相关的问题。

已被广泛使用的一个充分表征的ARE-驱动的报告基因基因构建体为PSA(6.1kb)增强子/启动子，其含有数个ARE并且通过雄激素以及FSK高度诱导(Ueda等人2002AJ.Biol.Chem.277，7076-7085)。

实施例1

(S)-4-(2-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基) 苯酚的合成

在室温将氢化钠(60％于矿物油中的分散体，1750mg，43.80mmol，1.0当量)缓慢地加至双酚A(10000mg，43.80mmol，1当量)于无水二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌溶液，并将内容物在氩气氛下搅拌20分钟。经由注射器加入(R)-(+)-4-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环98％(7.10mL，52.56mmol，1.2当量)并使混合物在70-80℃反应40h。然后，通过添加氯化铵饱和溶液(10mL)来猝灭反应物，且混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将有机层用去离子水(25mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：含10％乙酸乙酯的己烷)纯化以提供呈泡沫的标题化合物(3560mg，24％，25-30％转化率)。

实施例2

(S)-2，2-二甲基-4-((4-(2-(4-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)丙-2- 基)苯氧基)甲基)-1，3-二氧戊环的合成

在室温将氢化钠(60％于矿物油中的分散体，391mg，9.78mmol，1.5当量)缓慢地加至(S)-4-(2-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯酚(2230mg，6.52mmol，1当量)于无水二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液，并将内容物在氩气氛下搅拌30分钟。经由注射器加入(2R)-(-)-甲苯磺酸缩水甘油基酯98％(2230mg，9.78mmol，1.5当量)于无水二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液并将混合物在室温反应16h。然后，通过添加氯化铵饱和溶液(10mL)来猝灭反应物，且混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将有机层用去离子水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：含20％至40％乙酸乙酯的己烷)纯化以呈透明泡沫的标题化合物(2.53g，94％)。

实施例3

(R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷 -1，2-二醇的合成

向(S)-2，2-二甲基-4-((4-(2-(4-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-1，3-二氧戊环(2530mg，6.34mmol，1当量)于乙腈(25mL)中的溶液加入CeCl₃·7H₂O(5910mg，15.87mmol，2.5当量)并将混合物回流20h。将所得白色糊剂过滤并用乙酸乙酯洗涤，并将澄清悬浮液在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：含20％己烷的乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)和硅胶Seppak(10g，洗脱液：含50％己烷的乙酸乙酯至80％乙酸乙酯)纯化以提供呈透明泡沫的标题化合物(2250mg，90％)。

实施例4

乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧 基)-2-羟丙基酯的合成

在-78℃向(R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇(1000mg，2.53mmol)于无水二氯甲烷(8.0mL)中的溶液连续逐滴加入2，6-二甲基吡啶(590μL，5.06mmol)和乙酰氯(144μL，2.02mmol)。1h后，将反应混合物用氯化钠水溶液猝灭并搅拌15分钟，且所得混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，经无水硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，并将所得粗材料通过硅胶快速色谱(洗脱液：含2％甲醇的二氯甲烷)纯化以提供呈粘性固体的标题化合物(300mg，27％)。

图1(A)-(C)举例说明了标题化合物乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)-2-羟丙基酯的¹H和¹³C-NMR数据。

实施例5

(S)-1-氯-3-(4-(2-(4-(((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯 基)丙-2-基)苯氧基)丙-2-醇的合成

向(R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇(1000mg，2.53mmol)于丙酮(8.0mL)中的溶液加入2，2-二甲氧基丙烷(630μL，5.06mmol)和催化量的对甲苯磺酸。14h后，将反应混合物用氯化钠水溶液猝灭并搅拌15分钟，且将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并，经无水硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，并将所得粗材料通过硅胶快速色谱(洗脱液：含2％甲醇的二氯甲烷)纯化以提供标题化合物。

实施例6

乙酸(S)-1-氯-3-(4-(2-(4-(((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧 基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙-2-基酯的合成

向(S)-1-氯-3-(4-(2-(4-(((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙-2-醇(850mg，1.95mmol)于无水吡啶(6.0mL)中的溶液连续加入乙酸酐(280μL，2.93mmol)和催化量的DMAP。3h后，将反应混合物用氯化钠水溶液猝灭并搅拌15分钟，且将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并，经无水硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，且所得粗材料不经进一步纯化即可使用。

实施例7

乙酸(S)-1-氯-3-(4-(2-(4-((R)-2，3-二羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯 氧基)丙-2-基酯的合成

向粗的乙酸(S)-1-氯-3-(4-(2-(4-(((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙-2-基酯于无水乙腈(8.0mL)中的溶液一次性加入三氟甲磺酸铋(300mg，0.46mmol)。0.5h后，将反应混合物用碳酸氢钠和乙酸乙酯分配两次。将有机相合并，经无水硫酸镁干燥，且过滤。蒸发溶剂，且所得粗材料通过硅胶快速色谱(洗脱液：含2％至5％甲醇的二氯甲烷)纯化以提供呈粘性固体的标题化合物(734mg，86％)。

图2(A)-(C)举例说明了标题化合物乙酸(S)-1-氯-3-(4-(2-(4-((R)-2，3-二羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙-2-基酯的¹H和¹³C-NMR数据。

实施例8

二乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基) 苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的合成

向(R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇(500mg，1.27mmol)于无水吡啶(6.0mL)中的溶液连续加入乙酸酐(605μL，6.35mmol)和催化量的DMAP。14h后，将反应混合物用氯化钠水溶液猝灭并搅拌15分钟，且所得混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，经无水硫酸镁干燥，且过滤。蒸发溶剂，并将所得粗材料通过硅胶快速色谱(洗脱液：含2％甲醇的二氯甲烷)纯化以提供呈粘性固体的标题化合物(621mg，94％)。

在另一个实施方案中，标题化合物二乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯可经由下列反应方案合成。

将乙酸酐(4.3g，41.7mmol)加入至在水浴中的(R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇(2.8g，6.95mmol)和DMAP(30mg，0.25mmol)于无水吡啶(24mL)中的溶液。将所得溶液搅拌过夜。在减压下除去吡啶且残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，随后用水洗涤(2x40mL)，然后用冷的1MHCl水溶液(40mL)、饱和的NaHCO₃(40mL)和水(40mL)洗涤。将有机层经Mg₂SO₄干燥，过滤且浓缩以得到浅黄色油状物。粗产物通过柱色谱(洗脱液：含5％乙酸乙酯的己烷至含20％乙酸乙酯的己烷)纯化以提供呈无色粘稠油的标题化合物(3.30g，91.5％产率)。

图3(A)-(B)举例说明了标题化合物二乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的¹H和¹³C-NMR数据。

实施例9

(R)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇的合成

向双酚A(10g，43.84mmol，1.0当量)于无水二甲基甲酰胺(35mL)中的搅拌溶液在室温加入K₂CO₃(9.1g，65.76mmol，1.5当量)，并将混合物在氩气氛下搅拌20分钟。加入R(+)缩水甘油(3.8mL，56.99mmol，1.3当量)并将混合物在70-80℃搅拌5h。在室温将氯化铵饱和溶液(10mL)加入至所得橙棕色溶液。混合物用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。有机层用去离子水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：含40％至90％乙酸乙酯的己烷)纯化以提供呈透明泡沫的标题化合物(3.77g，28％)。

实施例10

(R)-3-(4-(2-(4-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙 烷-1，2-二醇的合成

向(R)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇(3.77g，12.49mmol，1.0当量)于无水乙腈(35mL)中的搅拌溶液在室温加入碳酸铯(6.1g，18.73mmol，1.5当量)，并将混合物在氩气氛下搅拌20分钟。经由注射器缓慢加入(2R)-(-)-甲苯磺酸缩水甘油基酯98％(4.3g，18.73mmol，1.5当量)于无水乙腈(8mL)中的溶液，且使混合物在30℃反应120h。在室温用氯化铵饱和溶液(5mL)来猝灭反应物混合物。混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。有机层用去离子水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：含5％至10％甲醇的二氯甲烷)纯化以提供呈透明泡沫的标题化合物(4.1g，91％)。

实施例11

二乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)丙-2-基)苯 氧基)丙烷-1，2-二基酯的合成

向(R)-3-(4-(2-(4-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇(3000mg，8.37mmol)于无水吡啶(15.0mL)中的溶液连续加入乙酸酐(1.97mL，20.92mmol)和催化量的DMAP。14h后，将反应混合物用氯化钠水溶液猝灭并搅拌15分钟，且所得混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，经无水硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，并将所得粗材料通过硅胶快速色谱(洗脱液：含2％甲醇的二氯甲烷)纯化以提供呈粘性固体的标题化合物(3.3g，89％)。

图4(A)-(C)举例说明了标题化合物二乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的¹H和¹³C-NMR数据。

实施例12

二乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧 基)丙烷-1，2-二基酯的合成

向二乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯(180mg，0.41mmol，1当量)于乙腈(6mL)中的溶液加入CeCl₃·7H₂O(227mg，0.61mmol，1.5当量)并将混合物回流6h。将所得白色糊剂过滤且用乙酸乙酯洗涤，并在减压下浓缩澄清悬浮液。所得残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：含20％己烷的乙酸乙酯至60％乙酸乙酯)纯化以提供呈粘性团块的标题化合物(172mg，88％)。

图5(A)-(C)是标题化合物二乙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的¹H、¹³C和¹³CAPTNMR光谱。

实施例13

三琥珀酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇酯：

向(R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇(700mg，1.77mmol)于无水吡啶(6.0ml)中的溶液加入琥珀酸酐(710mg，7.10mmol)且将混合物在70℃加热。3h后，将反应混合物用氯化钠水溶液猝灭并搅拌15分钟，且将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并，经无水硫酸镁干燥，且过滤。蒸发溶剂，且所得粗材料通过硅胶快速色谱(洗脱液：含5％至30％甲醇的二氯甲烷)纯化以提供标题化合物。

标题化合物的分子式也可如下所示：

图6(A)-(C)是标题化合物三琥珀酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇酯的¹H和¹³C以及¹³CAPTNMR光谱。

图6(D)和(E)是三琥珀酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇酯的ESIMS光谱。

实施例14

(2S)-1-氯-3-(4-(2-(4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基) 丙-2-醇的合成

向外消旋衍生物双酚A二缩水甘油基醚(13.30g，39.27mmol，1当量)于乙腈(30mL)中的溶液加入CeCl₃·7H₂O(7.30g，19.63mmol，1/2当量)并将混合物回流3.5h。将所得白色糊剂过滤且用乙酸乙酯洗涤，并在减压下浓缩澄清悬浮液。所得残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：含10％乙酸乙酯的己烷)纯化以提供呈灰色液体的(2S)-1-氯-3-(4-(2-(4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙-2-醇(2.12g，14％)。

实施例15

1-(叔丁氧基)-3-(4-(2-(4-(3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基) 丙-2-醇的合成

向外消旋1-氯-3-(4-(2-(4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙-2-醇(300mg，0.8mmol，1当量)于叔丁醇(5mL)中的溶液一次性加入固体三氟甲烷磺酸铋(III)(10mg，0.015mmol，1/50当量)并将混合物在室温搅拌12h。加入碳酸氢钠(0.5mL)，在减压下蒸发有机溶剂，且残余物用二氯甲烷萃取(3x10mL)。有机层用去离子水洗涤(2x10mL)，经无水硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：含40％至80％乙酸乙酯的己烷)纯化以提供呈泡沫的1-(叔丁氧基)-3-(4-(2-(4-(3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙-2-醇(100mg，28％)。

实施例16

二丙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-(丙酰氧基)丙氧基)苯基)丙-2-基) 苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的合成

将丙酸酐(4.3g，41.7mmol)加入至水浴中的(R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇(2.8g，6.95mmol)和DMAP(30mg，0.25mmol)于无水吡啶(24mL)中的溶液。将所得溶液搅拌过夜。在减压下除去吡啶且残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，随后用水洗涤(2x40mL)，然后用冷的1MHCl水溶液(40mL)、饱和NaHCO₃(40mL)和水(40mL)洗涤。将有机层经Mg₂SO₄干燥，过滤且浓缩以得到浅黄色油状物。粗产物通过柱色谱(洗脱液：含5％乙酸乙酯的己烷至含20％乙酸乙酯的己烷)纯化以提供呈无色粘稠油的标题化合物(3.30g，91.5％产率)。

图15A和15B是二丙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-(丙酰氧基)丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的¹H和¹³CNMR光谱。

实施例17

二丁酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-(丁酰氧基)-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基) 苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的合成

将丁酸酐(4.3g，41.7mmol)加入至水浴中的(R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇(2.8g，6.95mmol)和DMAP(30mg，0.25mmol)于无水吡啶(24mL)中的溶液。将所得溶液搅拌过夜。在减压下除去吡啶且残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，随后用水洗涤(2x40mL)，然后用冷的1MHCl水溶液(40mL)、饱和NaHCO₃(40mL)和水(40mL)洗涤。将有机层经Mg₂SO₄干燥，过滤且浓缩以得到浅黄色油状物。粗产物通过柱色谱(洗脱液：含5％乙酸乙酯的己烷至含20％乙酸乙酯的己烷)纯化以提供呈无色粘稠油状物的标题化合物(3.30g，91.5％产率)。

图16A和16B是二丁酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-(丁酰氧基)-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯的¹H和¹³CNMR光谱。

实施例18

1-甲氧基-3-(4-(2-(4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基) 丙-2-醇的合成

向外消旋衍生物双酚A二缩水甘油基醚(500mg，1.46mmol，1当量)于甲醇(5mL)中的溶液一次性加入固体三氟甲烷磺酸铒(III)(90mg，0.146mmol，1/10当量)并将混合物在室温搅拌1h。加入碳酸氢钠(1mL)，在减压下蒸发有机溶剂且残余物用二氯甲烷萃取(3x5mL)。将有机层用去离子水洗涤(2x5mL)，经无水硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：含10％至40％乙酸乙酯的己烷)纯化以提供呈灰白泡沫的标题化合物(128mg，23％)。

实施例19

1-氯-3-(4-(2-(4-(2-羟基-3-甲氧基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙 -2-醇的合成

向外消旋衍生物1-甲氧基-3-(4-(2-(4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙-2-醇(64mg，0.17mmol，1当量)于乙腈(2mL)中的溶液加入CeCl₃·7H₂O(96mg，0.25mmol，1.5当量)并将混合物回流17h。将所得白色糊剂过滤且用乙酸乙酯洗涤，并在减压下浓缩澄清悬浮液。所得残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：含40％乙酸乙酯的己烷)纯化以提供呈灰白泡沫的标题化合物(70mg，99％)。

实施例20

二丙酸1-氯-3-(4-(2-(4-(2-羟基-3-甲氧基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯 氧基)丙-2-醇酯的合成

如实施例17中对于二丙酸(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-(丙酰氧基)丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙烷-1，2-二基酯所述进行制备。

图14A和14B是二丙酸1-氯-3-(4-(2-(4-(2-羟基-3-甲氧基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙-2-醇酯的¹H和¹³CNMR光谱。

实施例21

乙酸(S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯 氧基)-3-甲氧基丙-2-基酯的合成

向(S)-1-氯-3-(4-(2-(4-((S)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙-2-醇(15mg，0.036mmol)于无水吡啶(1.0ml)中的溶液连续加入乙酸酐(9μL，0.091mmol)和催化量的DMAP。5h后，将反应混合物用氯化钠水溶液猝灭并搅拌15分钟，且所得混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，经无水硫酸镁干燥，且过滤。蒸发溶剂，且所得粗材料通过硅胶快速色谱(洗脱液：含10至20％乙酸乙酯的己烷)纯化以提供呈粘性固体的标题化合物。

图7(A)-(C)是标题化合物乙酸(S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)-3-甲氧基丙-2-基酯的¹H、¹³C和¹³CAPTNMR光谱。

图6(D)和(E)是乙酸(S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)-3-甲氧基丙-2-基酯的ESIMS光谱。

化合物的体外活性

实施例22

将LNCaP(2.4x10⁴个细胞/孔)细胞接种于24-孔板中过夜，然后用PSA(6.1kb)-荧光素酶质粒(0.25ug/孔)于无血清无酚红的培养基中转染。次日，将细胞用本公开化合物预处理1小时，然后添加合成雄激素、R1881(1nM)以反式激活雄激素受体。在用R1881孵育48h后，收集细胞，并将相对荧光素酶活性确定为雄激素受体转录活性的读数。将测试化合物以各种浓度加入至细胞并且将每种处理的活性标准化至所预测的最大活性诱导(在缺乏测试化合物下，仅媒介物)。使用一式三份的孔进行转染实验。

图8示出本公开的各个化合物(7c、3c和13b)相对于比较化合物A和B的体外剂量响应。

如图8中看出，每个本公开的测试化合物显示剂量响应。

此外，通过显微镜检查和降低蛋白质水平来评估毒性。通过目视(混浊培养基)和通过显微镜(颗粒或晶体的形成)二者来评估溶解度。

因此，测试化合物

在本文公开的治疗方法方面有效并表明在5μM、10μM和20μM下的剂量响应。

实施例23

如实施例22中概述的进一步实验利用用PSA-荧光素酶质粒转染的LNCaP细胞进行，以评价本公开的特定化合物的剂量响应。

本公开化合物与化合物A和B比较，如在实施例22中：

所评价的本公开化合物如下：

乙酸(S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)-3-甲氧基丙-2-基酯(实施例21)

图9示出本公开的各个化合物(1c、3c7c和乙酸(S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)-3-甲氧基丙-2-基酯(实施例21))相对于比较化合物A和B的体外剂量响应。

下列表4也举例说明了图9中含有的数据并且表明本公开化合物展现出剂量响应。

表4.

实施例24

进行活力和增殖测定，且表明本公开的前药化合物的效力为其活性化合物的两倍。

本公开化合物：

与化合物A比较：

方案：使用AlamarBlue的增殖测定，其中雄激素-依赖性增殖％表示与基础水平比较，响应于R1881的LNCaP细胞的增殖。PC3细胞不表达功能性雄激素受体且活力％提供与雄激素受体无关的细胞毒性或脱靶效应的指示。

活力和增殖测定。将PC3和LNCaP细胞于各自培养基+0.5％FBS中在96-孔板中铺板。第二天，将PC3细胞用媒介物和递增浓度的化合物A或化合物7c处理2天，且将LNCaP细胞用媒介物和化合物A预处理1小时，之后用0.1nMR1881处理3天。使用alamarBlue细胞活力测定(Invitrogen)按照制造商的方案来测量细胞活力。

结果于图10中示出并且表明本公开的前药化合物(即7c)的效力是其活性化合物(即化合物A)的两倍。

实施例25

异种移植实验

当肿瘤体积为约100mm3时对携带皮下肿瘤的雄性NOD-SCID小鼠进行去势。

每天通过口服管饲法用化合物7c、化合物A或10％DMSO/玉米油媒介物对照对携带LNCaP异种移植物的动物给药。

使用卡尺测量肿瘤并通过应用式(LxWxH)*0.5236计算体积。

如从图11可见，本公开化合物(即化合物7c)在减少肿瘤体积方面有效。

此外，图11表明本公开的前药化合物(即化合物7c)在减少异种移植小鼠模型的肿瘤体积方面比其活性化合物(即化合物A)更有效。

实施例26

进一步的异种移植实验

当肿瘤体积为约100mm3时对携带皮下肿瘤的雄性NOD-SCID小鼠进行去势。

每天通过口服管饲法用55.23mg/kg体重的化合物7c或CMC/10％DMSO/Tween-20媒介物对照对携带LNCaP异种移植物的动物给药。

使用卡尺测量肿瘤并通过应用式(LxWxH)*0.5236雄性计算体积

如从图12可见，本公开化合物的前药立体异构体(即化合物7c)在减少肿瘤体积方面有效。

实施例27

本公开的前药的IC50

表5举例说明了本公开的各个前药相较于化合物A的IC50。

图13进一步说明了本公开的各个化合物的IC50。

表5

通过引用并入

在本说明书中提及的和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物为了所有目的通过引用整体并入本文。

如有需要，可对实施方案的各方面进行改变以采用通过引用并入本文的各种专利、申请和出版物的概念，从而提供更进一步的实施方案。依据以上详细描述可对实施方案进行这些和其它变化。

Claims (46)

1.一种具有下列结构(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中：

J1和J2各自独立地为-O-、-S(O)m-、-NR6-或-(CR6R7)-；

X为直接键、-C(R8R9)-、-C(＝CR8R9)-、-C(R8R9)-芳基-C(R8R9)-、-C(＝CR8R9)-芳基-C(＝CR8R9)-、-C(＝CR8R9)-芳基-C(R8R9)-、-C(R8R9)-芳基-C(＝CR8R9)-、-O-、-S(O)m-、-N(R6)-、-CH(NR6R7)-、-C(＝NOR6)-、-C(＝N-NHR10)-、-C(＝NR6)-或-C(＝O)-；

Z在每次出现时独立地为-C(R11)-或-N-；

R1为羟基、-OR12或-OC(＝O)R13；

R2和R3各自独立地为羟基、卤代、-OR12或-OC(＝O)R13；

R4和R5各自独立地为H或卤代；

R6和R7在每次出现时独立地为H或C1-10烷基；

R8和R9在每次出现时独立地为H、羟基、卤代、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氘化烷基、C1-C10烷氧基、芳基、芳烷基、-S(O)mR14或-NR6R7，或R8和R9可联接以形成含有3至20个碳原子的单环、二环或三环碳环或杂环；

R10为H、C1-C10烷基、芳基、氨基羰基、C1-C10烷基羰基或C1-C10烷基氨基羰基；

R11在每次出现时独立地为H、卤代或C1-C10烷基；

R12在每次出现时独立地为C1-C20烷基或C2-C20烯基；

R13在每次出现时独立地为C1-C20烷基、C2-C20烯基、芳基或芳烷基，其中所述C1-C20烷基不包括任选的氨基或烷基氨基取代基并且C1-C20烷基、C2-C20烯基或芳烷基中的每个脂族碳可任选地被-O-或-S(O)m-取代；

R14为H、C1-C10烷基或芳基；

m在每次出现时独立地为0、1或2；

n1和n2各自独立地为0、1、2、3、4或5，

其中R1、R2或R3中的至少一个为-OC(＝O)R13。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构(Ia)：

3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构(Ib)：

其中R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地为H、卤代或C1-C10烷基。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中J1和J2各自为-O-。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X为-C(R8R9)-。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构(Ic)：

其中R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地为H、卤代或C1-C10烷基。

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)中的一个：

其中R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地为H、卤代或C1-C10烷基。

8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)或(Ip)中的一个：

其中R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地为H、卤代或C1-C10烷基。

9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构(Iq)、(Ir)或(Is)中的一个：

10.如权利要求9所述的化合物，其中R3为-OR12。

11.如权利要求10所述的化合物，其中R12为C1-C6烷基。

12.如权利要求11所述的化合物，其中R12为甲基、异丙基或正丁基。

13.如权利要求9所述的化合物，其中R3为卤代。

14.如权利要求13所述的化合物，其中R3为氟。

15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中每个R13独立地为C1-C6烷基。

16.如权利要求15所述的化合物，其中每个R13独立地为甲基、乙基或丙基。

17.如权利要求16所述的化合物，其中每个R13为甲基。

18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R8和R9各自独立地为C1-C6烷基。

19.如权利要求18所述的化合物，其中R8和R9各自为甲基。

20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中至少一个R11为H或者R11a、R11b、R11c或R11d中的至少一个为H。

21.如权利要求20所述的化合物，其中每个R11为H或R11a、R11b、R11c和R11d中的每个为H。

22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中n1和n2各自为1。

23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R4和R5各自为H。

24.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R4和R5各自为卤代。

25.如权利要求24所述的化合物，其中卤代为氟代。

26.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R13为C1-C20烷基、C2-C20烯基或芳烷基，且所述C1-C20烷基、C2-C20烯基或芳烷基的至少一个脂族碳被选自羟基、卤代、氧代基和烷氧基的取代基取代。

27.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R13为芳基或芳烷基、且所述芳基或芳烷基的至少一个芳族碳被选自羟基、卤代和烷氧基的取代基取代。

28.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构之一：

29.一种药物组合物，其包含如权利要求1至28中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。

30.一种药物组合物，其包含如权利要求1至28中任一项所述的化合物、额外治疗剂和药学上可接受的载体。

31.如权利要求30所述的药物组合物，其中所述额外治疗剂用于治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症或年龄相关性黄斑变性。

32.如权利要求30所述的药物组合物，其中所述额外治疗剂是恩杂鲁胺、TOK001、TOK001；ARN-509；阿比特龙、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、醋酸环丙孕酮、多西他赛、贝伐单抗(Avastin)、OSU-HDAC42、VITAXIN、舒尼替尼、ZD-4054、VN/124-1、卡巴他赛(XRP-6258)、MDX-010(伊匹单抗)、OGX427、OGX011、非那雄胺、度他雄胺、妥罗雄胺、倍氯特来、艾宗特来、FCE28260、SKF105，111或其相关化合物。

33.如权利要求29-32中任一项所述的药物组合物的用途，其用于调节雄激素受体(AR)活性。

34.如权利要求33所述的用途，其中在哺乳动物细胞中调节雄激素受体(AR)活性。

35.如权利要求33或34中任一项所述的用途，其中调节雄激素受体(AR)活性是用于治疗至少一种选自由以下组成的组的适应症：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症和年龄相关性黄斑变性。

36.如权利要求35所述的用途，其中所述适应症是前列腺癌。

37.如权利要求36所述的用途，其中所述前列腺癌是去势抗性前列腺癌。

38.如权利要求36所述的用途，其中所述前列腺癌是雄激素-依赖性前列腺癌。

39.一种用于调节雄激素受体(AR)活性的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用如权利要求29-32中任一项所述的药物组合物。

40.如权利要求39所述的方法，其中调节雄激素受体(AR)活性是用于治疗下列的一种或多种：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症和年龄相关性黄斑变性。

41.如权利要求40所述的方法，其中所述方法用于治疗前列腺癌。

42.如权利要求41所述的方法，其中所述前列腺癌是去势抗性前列腺癌。

43.如权利要求41所述的方法，其中所述前列腺癌是雄激素-依赖性前列腺癌。

44.一种用于增加含羟基雄激素受体调节剂的生物利用度的方法，所述方法包括用烷基、烯基、芳基或芳烷基酯取代至少一个羟基部分。

45.如权利要求44所述的方法，其中所述方法用于增加口服生物利用度。

46.如权利要求44所述的方法，其中所述烷基酯为甲基酯。