CN102083780A

CN102083780A - 二缩水甘油醚衍生物治疗剂和它们的使用方法

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Publication number: CN102083780A
Application number: CN200980125734XA
Authority: CN
Inventors: 玛丽安娜·D·萨达尔; 纳斯林·R·穆基; 王军; 雷蒙德·J·安德森; 戴维·E·威廉姆斯; 迈克·勒布朗
Original assignee: University of British Columbia; British Columbia Cancer Agency BCCA
Current assignee: University of British Columbia; British Columbia Cancer Agency BCCA
Priority date: 2008-07-02
Filing date: 2009-07-02
Publication date: 2011-06-01
Anticipated expiration: 2029-07-02
Also published as: BRPI0913673A2; JP2015163615A; RU2011103538A; CA2728219A1; CN102083780B; RU2572596C2; KR101717098B1; RU2015107733A3; US20170121261A1; TR201011157T1; US8686050B2; DK2307342T3; AU2009266379C1; JP2011526250A; HUE034458T2; EP3252032A1; KR20150038226A; US20110230556A1; IL210120A; AU2009266379B2

Abstract

本发明提供具有式I或式II结构的化合物。还提供了这些化合物用于治疗各种适应证(包括前列腺癌)的应用和涉及这些化合物的治疗方法。

Description

二缩水甘油醚衍生物治疗剂和它们的使用方法

对相关申请的交叉引用

本申请要求于2008年7月2日提交的标题为“小分子治疗剂和它们的使用方法”的美国临时专利申请系列号61/129,537的权益，该美国临时专利申请通过引用完整地结合于此。

关于联邦资助研究的声明

本发明部分是在政府资助下完成的，政府资助许可号为W81XWH-05-1-0058(PC040768)，由美国陆军医学研究与装备司令部授予。政府在本发明中具有某些权利。

技术领域

本发明涉及治疗剂，它们治疗各种适应证的应用和方法，所述适应证包括各种癌症。具体地，本发明涉及癌症的疗法和治疗方法，所述癌症如前列腺癌，包括所有阶段和雄激素依赖性、雄激素-敏感型和非雄激素依赖性(也称为激素难治型，抗去势型，抗去雄激素型，抗去除雄激素型，非雄激素缺失依赖性，去势-复发型，抗雄激素-复发型)。

背景技术

雄激素通过雄激素受体(AR)介导它们的作用。雄激素在广泛的发育和生理反应中发挥作用并且参与男性性分化，精子发生，和男性促性腺激素调节(R.K.Ross，G.A.Coetzee，C.L.Pearce，J.K.Reichardt，P.Bretsky，L.N.Kolonel，B.E.Henderson，E.Lander，D.Altshuler & G.Daley，Eur Urol(欧洲泌尿学)35，355-361(1999)；A.A.Thomson，Reproduction(生殖)121，187-195(2001)；N.Tanji，K.Aoki & M.Yokoyama，Arch Androl(男科学档案)47，1-7(2001))。数条证据显示雄激素与前列腺癌发生相关。首先，雄激素在啮齿动物中诱导前列腺癌发生(R.L.Noble，Cancer Res(癌症研究)37，1929-1933(1977)；R.L.Noble，Oncology(肿瘤学)34，138-141(1977))，并且以促蛋白合成类固醇形式接受雄激素的男性具有更高的前列腺癌发病率(J.T.Roberts & D.M.Essenhigh，Lancet(柳叶刀)2，742(1986)；J.A.Jackson，J.Waxman & A.M.Spiekerman，Arch Intern Med(内科档案)149，2365-2366(1989)；P.D.Guinan，W.Sadoughi，H.Alsheik，R.J.Ablin，D.Alrenga & I.M.Bush，Am J Surg(美国外科杂志)131，599-600(1976))。第二，如果人或动物在青春期之前阉割，则不会发展前列腺癌(J.D.Wilson & C.Roehrborn，J Clin Endocrinol Metab(临床内分泌代谢杂志)84，4324-4331(1999)；G.Wilding，Cancer Surv(癌症研究)14，113-130(1992))。成年男性的去势导致前列腺退化和前列腺上皮细胞凋亡，而没有引发对其它男性外部生殖器的影响(E.M.Bruckheimer & N.Kyprianou，Cell Tissue Res(细胞组织研究)301，153-162(2000)；J.T.Isaacs，Prostate(前列腺)5，545-557(1984))。这种对于雄激素的依赖性提供了用化学或外科去势(雄激素去除(ablation))治疗前列腺癌的理论基础。

雄激素还在女性癌症中发挥作用。一个实例是卵巢癌，其中升高水平的雄激素与发展卵巢癌的增加风险相关(K.J.Helzlsouer，A.J.Alberg，G.B.Gordon，C.Longcope，T.L.Bush，S.C.Hoffman & G.W.Comstock，JAMA 274，1926-1930(1995)；R.J.Edmondson，J.M.Monaghan & B.R.Davies，BrJ Cancer(英国癌症杂志)86，879-885(2002))。已经在大多数卵巢癌中检测到AR(H.A.Risch，J Natl Cancer Inst(国家癌症研究所杂志)90，1774-1786(1998)；B.R.Rao & B.J.Slotman，Endocr Rev(内分泌学综述)12，14-26(1991)；G.M.Clinton & W.Hua，Crit Rev Oncol Hematol(肿瘤血液学文献评论)25，1-9(1997))，而雌激素受体-α(ERa)和孕酮受体在少于50％的卵巢肿瘤中检测到。

对于晚期前列腺癌而言唯一可用的有效治疗是撤回雄激素，雄激素对于前列腺上皮细胞的存活是关键性的。雄激素去除治疗导致肿瘤负荷的暂时减轻，伴随着血清前列腺特异性抗原(PSA)的减少。不幸地是，前列腺癌可以最终在缺乏雄激素的情况下再次生长(雄激素独立型疾病)(Huber等，1987 Scand J.Urol Nephrol.(Scand泌尿肾脏学杂志)104，33-39)。雄激素独立型疾病在生物化学上的特征在于在症状发生前血清PSA效价升高(Miller等1992 J.Urol.(泌尿学杂志)147，956-961)。一旦该疾病变成雄激素独立型，大多数患者在两年内死于他们的疾病。

AR具有清楚的功能结构域，包括羧基末端配体结合结构域(LBD)，包括两个锌指基序的DNA结合结构域(DBD)，和含有一个或多个转录激活结构域的N-末端结构域(NTD)。雄激素(配体)与AR的LBD的结合导致其活化，使得该受体可以有效地与“正常”雄激素调节基因(如PSA)的启动子和增强子区域上的它的特异性DNA共有位点(命名为雄激素应答元件(ARE))结合，以引发转录。在缺乏雄激素的情况下，通过刺激依赖于cAMP的蛋白激酶(PKA)途径，用白介素-6(IL-6)和通过各种生长因子，可以激活AR(Culig等1994 Cancer Res.(癌症研究)54，5474-5478；Nazareth等1996 J.Biol.Chem.(生物化学杂志)271，19900-19907；Sadar 1999 J.Biol.Chem.(生物化学杂志)274，7777-7783；Ueda等2002 A J.Biol.Chem.(生物化学杂志)277，7076-7085；且Ueda等2002 B J.Biol.Chem.(生物化学杂志)277，38087-38094)。已经表明AR的非配体依赖性转化的机制涉及：1)增加的核AR蛋白，提示核易位；2)增加的AR/ARE复合物形成；和3)AR-NTD(Sadar 1999 J.Biol.Chem.(生物化学杂志)274，7777-7783；Ueda等2002 A J.Biol.Chem.(生物化学杂志)277，7076-7085；且Ueda等2002 B J.Biol.Chem.(生物化学杂志)277，38087-38094)。在雄激素独立型疾病中，AR可以在缺乏睾丸雄激素的情况下通过备选的信号转导途径活化，这与以下发现一致：核AR蛋白存在于继发性前列腺癌症肿瘤中(Kim等2002 Am.J.Pathol.(美国病理学杂志)160，219-226；和van der Kwast等1991 Inter.J.Cancer(国际癌症杂志)48，189-193)。

可用的AR抑制剂包括非甾类抗雄激素药，如比卡鲁胺(Casodex^TM)，尼鲁米特，和氟他米特，和甾类抗雄激素药，醋酸环丙孕酮。这些抗雄激素药靶向AR的LBD并且推测主要由于亲和力差和突变而失效，所述突变导致AR被这些相同的抗雄激素药活化(Taplin，M.E.，Bubley，G.J.，Kom Y.J.，Small E.J.，Uptonm M.，Rajeshkumarm B.，Balkm S.P.，Cancer Res.(癌症研究)，59，2511-2515(1999))。这些抗雄激素药对于最近发现的AR剪接变体也没有作用，所述AR剪接变体缺乏配体结合结构域(LBD)而导致组成型活性的受体，其促进雄激素独立型前列腺癌的进展(Dehm SM，Schmidt LJ，Heemers HV，Vessella RL，Tindall DJ.，Cancer Res(癌症研究)68，5469-77，2008；Guo Z，Yang X，Sun F，Jiang R，Linn DE，Chen H，Chen H，Kong X，Melamed J，Tepper CG，Kung HJ，Brodie AM，Edwards J，Qiu Y.，Cancer Res.(癌症研究)69，2305-13，2009)。

常规治疗集中在AR通过其C-末端结构域的雄激素依赖性活化。最近开发针对AR的拮抗剂的研究集中在该C-末端，并且具体地：1)变构袋和AF-2活性(Estébanez-

等2007，PNAS 104，16074-16079)；2)计算机(in silico)“药物转用(repurposing)”程序，用于鉴定非甾类拮抗剂(Bisson等2007，PNAS 104，11927-11932)；和辅激活物或辅阻遏物相互作用(Chang等2005，Mol Endocrinology(分子内分泌学)19，2478-2490；Hur等2004，PLoS Biol(公共科学图书馆，生物学)2，E274；Estébanez-

等2005，JBC(生物化学杂志)280，8060-8068；He等2004，Mol Cell(分子细胞)16，425-438)。

AR-NTD也是药物开发的靶标(例如WO 2000/001813)，因为NTD在缺乏雄激素的情况下在AR活化中发挥作用(Sadar，M.D.1999 J.Biol.Chem(生物化学杂志)274，7777-7783；Sadar MD等1999 Endocr Relat Cancer.(内分泌相关癌症)6，487-502；Ueda等2002 J.Biol.Chem.(生物化学杂志)277，7076-7085；Ueda 2002 J.Biol.Chem.(生物化学杂志)277，38087-38094；Blaszczyk等2004 Clin Cancer Res.(临床癌症研究)10，1860-9；Dehm等2006 J Biol Chem.(生物化学杂志)28，27882-93；Gregory等2004 J Biol Chem.(生物化学杂志)279，7119-30)。AR-NTD在前列腺癌的激素进展中是重要的，如通过施用诱饵分子所显示(Quayle等2007，Proc Natl Acad Sci USA.(美国科学院院报)104，1331-1336)。

尽管AR C-末端LBD的晶体结构已经得到解析，但是NTD的晶体结构还未解析，这是因为它在溶液中具有高柔性和内在无序性(Reid等2002J.Biol.Chem.(生物化学杂志)277，20079-20086)，由此阻碍了虚拟对接药物开发方法(virtual docking drug discovery approaches)。

发明概述

本发明部分是基于以下偶然发现，即本文所述的化合物调节雄激素受体(AR)活性。具体地，本文鉴定的化合物显示对AR N-末端结构域(NTD)反式激活的抑制，这可以用于阻断在存在和缺乏雄激素的情况下体内肿瘤生长。该发现是特别偶然的，因为最初筛选海洋无脊椎动物提取物，测试它们抑制AR NTD反式激活至少50％，最初筛选鉴定的一些化合物据测定具有与BADGE(双酚A二缩水甘油醚)的结构类似性。与BADGE的类似性提示这些化合物最可能是工业来源的和被海绵从污染海水中生物积累。因此，由于Badge化合物的已知活性，所以本申请的BADGE衍生物极不可能已经在任何其它情形中在测定中筛选过。

本文所述的化合物可以用于体内或体外研究应用(即非临床)，以研究孤儿受体和核受体(包括类固醇受体如雄激素受体)的机制。此外，使用重组蛋白、保持在培养物中的细胞、和/或动物模型，这些化合物可以单独地使用或者作为试剂盒的一部分，用于体内或体外研究以调查信号转导途径和/或孤儿受体和核受体的激活。

本发明还部分基于以下出人意料的发现，即本文所述的化合物也可以用于调节体内或体外雄激素受体活性，用于研究和治疗应用。这些化合物可以以有效量使用，以便可以调节雄激素受体活性。雄激素受体可以是哺乳动物的。备选地，雄激素受体可以是人的。具体地，这些化合物可以用于抑制AR N-末端结构域(NTD)的反式激活。这些化合物的调节活性可以用于体内或体外模型以研究至少一种下列适应证：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。此外，化合物的调节活性可以用于治疗至少一种下列适应证：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟(睾丸中毒(testoxicosis))，和年龄相关的黄斑变性。治疗的适应证可以是前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素非依赖性前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素依赖性前列腺癌。

按照一个实施方案，提供具有式I结构的化合物用于调节雄激素受体(AR)活性的应用，

其中，J可以是H或选自表1的结构部分；L可以是O，S，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；X可以是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂I，CHI₂，CI₃，CH₂OJ″′，G，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂；Q可以是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；每个Z可以独立地是N，CH，CF，CCl，CBr，CI，COH，CG，COG，CNH₂，CNHG，CNG₂，COSO₃H，COPO₃H₂；CSG，CSOG，或CSO₂G；R¹和R²可以每个独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；每个G G′和G″可以独立地是支链、直链的，或芳环或非芳环的，取代或未取代的饱和或不饱和C₁-C₁₀烷基；R³可以是H，支链、直链、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，

J′可以是H或选自表1的结构部分；L′可以是O，S，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；每个Z′可以独立地是N，CH，CF，CCl，CBr，CI，COH，CG，COG，CNH₂，CNHG，CNG₂，COSO₃H，COPO₃H₂；CSG，CSOG，或CSO₂G；Q′可以是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；X′可以是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂I，CHI₂，CI₃，CH₂OJ″′，G，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，CH₂NG₂，或

R¹′和R²′可以每个独立地是H，或支链、直链、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；每个J″和″′可以独立地是H或选自表1的结构部分；L″可以是O，S，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；每个Z″可以独立地是N，CH，CF，CCl，CBr，CI，COH，CG，COG，CNH₂，CNHG，CNG₂，COSO₃H，COPO₃H₂；CSG，CSOG，或CSO₂G；Q″可以是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；且X″可以是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂I，CHI₂，CI₃，CH₂OJ″′，G，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂；其中任选的取代基(如果存在)可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH₂，NHR，NR₂，CN，SH，SR，SO₃H，SO₃R，SO₂R，OSO₃R，和NO₂，其中R可以是未取代的C₁-C₁₀烷基。备选地，所述应用可以是用于制备调节雄激素受体(AR)的药物。

按照另一个实施方案，提供一种药物组合物，其包含具有以上示出的式I结构的化合物和药用赋形剂。

按照另一个实施方案，提供一种调节AR活性的方法，所述方法包括：向哺乳动物细胞施用具有以上示出的式I结构的化合物。

雄激素受体(AR)活性的调节可以是在哺乳动物细胞中。雄激素受体(AR)活性的调节可以是在哺乳动物中。所述哺乳动物可以是人。

备选地，所述施用可以是针对哺乳动物。所述施用可以是针对需要该施用的哺乳动物，并且是以有效量施用，以治疗至少一种选自以下组成的组的适应证：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。

每个X，X′和X″可以独立地是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OJ″′，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂。每个Z，Z′，和Z″可以独立地是N，CH，CF，CCl，CBr，CI或COH。R³可以是

每个Z，Z′和Z″可以独立地是N，CH，CF，CCl，CBr，CI，COH，CNH₂，COSO₃H，或COPO₃H₂。每个Z，Z′和Z″可以独立地是N，CH，CF，CCl，CBr，CI，或COH。每个Z，Z′和Z″可以独立地是CH，CF，CCl，CBr，或CI。每个Z，Z′和Z″可以独立地是CH，CCl，或CBr。每个Z，Z′，和Z″可以是CH。

每个Q，Q′和Q″可以是G，O，CH₂，CHG，S，或NH。每个Q，Q′和Q″可以是O，CH₂，S，或NH。每个Q，Q′和Q″可以是O，CH₂，或NH。每个Q，Q′和Q″可以是O，或CH₂。每个Q，Q′和Q″可以是O。每个Q，Q′和Q″可以是G，O，CHG，或NH。每个Q，Q′和Q″可以是G，O，或CHG。每个Q，Q′和Q″可以是G，或O。

每个R¹，R¹′，R²和R²′可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基。每个R¹，R¹′，R²和R²′可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₉烷基。每个R¹，R¹′，R²和R²′可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₈烷基。每个R¹，R¹′，R²和R²′可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₇烷基。每个R¹，R¹′，R²和R²′可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₆烷基。每个R¹，R¹′，R²和R²′可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₅烷基。每个R¹，R¹′，R²和R²′可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₄烷基。每个R¹，R¹′，R²和R²′可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₃烷基。每个R¹，R¹′，R²和R²′可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₂烷基。每个R¹，R¹′，R²和R²′可以是H或CH₃。每个R¹，R¹′，R²和R²′可以是CH₃。每个R¹，R¹′，R²和R²′可以是H。

X可以是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂I，CHI₂，CI₃，CH₂OJ′″，CH₃OCH₃，CH₃OCH₂CH₃，G，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂。X可以是H，CH₃，CH₃OCH₃，CH₃OCH₂CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂I，CHI₂，CI₃，CH₂OJ″′，G，CH₂OG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂。X可以是H，CH₃，CH₃OCH₃，CH₃OCH₂CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OJ″′，CH₂OG，或CH₂OGOG′。X可以是H，CH₃，CH₃OCH₃，CH₃OCH₂CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OJ″′，或CH₂OG。X可以是H，CH₃，CH₃OCH₃，CH₃OCH₂CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，或CH₂OJ″′。X可以是H，CH₃，CH₃OCH₃，CH₃OCH₂CH₃，CH2F，CH₂Cl，CH₂Br，或CH₂I。X可以是CH₃，CH₃OCH₂CH₃，CH₂Cl，CH₂F，CH₂I，CH₂Br，CH₂OH，CH₂OCH₃，或CH₂O(异丙基)。X可以是CH₃，CH₂Cl，CH₂F，CH₂I，CH₂Br，CH₂OH，CH₃OCH₂CH₃，或CH₂OCH₃。X可以是CH₃，CH₂Cl，CH₂F，CH₂I，CH₂Br，CH₂OH，或CH₂OCH₃。X可以是CH₃，CH₂OH，CH₂OCH₃，或CH₂OCH₂CH₃。X可以是CH₂Cl，CH₂F，CH₂I，或CH₂Br。

X′可以是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OJ″′，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂。X′可以是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，___CH₂OJ″′，CH₂OG，或CH₂OGOG′。X′可以是CH₂Cl，CH₂F，CH₂I，CH₂Br，CH₂OH，CH₂OCH₃，CH₂O(异丙基)，或CH₂OC₂H₄OC₄H₉。X’可以是H，CH₃，CH₃OCH₃，CH₃OCH₂CH₃，CH2F，CH₂Cl，CH₂Br，或CH₂I。X’可以是CH₃，CH₃OCH₂CH₃，CH₂Cl，CH₂F，CH₂I，CH₂Br，CH₂OH，CH₂OCH₃，或CH₂O(异丙基)。X’可以是CH₃，CH₂Cl，CH₂F，CH₂I，CH₂Br，CH₂OH，CH₃OCH₂CH₃，或CH₂OCH₃。X’可以是CH₃，CH₂Cl，CH₂F，CH₂I，CH₂Br，CH₂OH，或CH₂OCH₃。X’可以是CH₃，CH₂OH，CH₂OCH₃，或CH₂OCH₂CH₃。X’可以是CH₂Cl，CH₂F，CH₂I，或CH₂Br。

X″可以是H，CH₃，CH₂I，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂F，_CH₂OJ″′，CH₂OG或CH₂OGOG′。X″可以是CH₂Cl，CH₂F，CH₂I，CH₂Br，CH₂OH，CH₂OCH₃，CH₂O(异丙基)，或CH₂OC₂H₄OC₄H₉。X”可以是H，CH₃，CH₃OCH₃，CH₃OCH₂CH₃，CH2F，CH₂Cl，CH₂Br，或CH₂I。X”可以是CH₃，CH₃OCH₂CH₃，CH₂Cl，CH₂F，CH₂I，CH₂Br，CH₂OH，CH₂OCH₃，或CH₂O(异丙基)。X”可以是CH₃，CH₂Cl，CH₂F，CH₂I，CH₂Br，CH₂OH，CH₃OCH₂CH₃，或CH₂OCH₃。X”可以是CH₃，CH₂Cl，CH₂F，CH₂I，CH₂Br，CH₂OH，或CH₂OCH₃。X”可以是CH₃，CH₂OH，CH₂OCH₃，或CH₂OCH₂CH₃。X”可以是CH₂Cl，CH₂F，CH₂I，或CH₂Br。X″可以是CH₂OCH₃和X可以是CH₂OCH₃。

每个J，J′，J″，和J″′当存在时可以独立地是H或选自表1的基于氨基酸的结构部分或基于聚乙二醇的结构部分。备选地，每个J，J′，J″，和J″′当存在时可以独立地是H或选自表1的基于氨基酸的结构部分。每个J，J′，J″，和J″′当存在时可以独立地是选自表1的基于氨基酸的结构部分或基于聚乙二醇的结构部分。备选地，每个J，J′，J″，和J″′当存在时可以独立地是选自表1的基于氨基酸的结构部分。每个J，J′J″，J″′当存在时可以是H。每个J，J′，J″，和J″′当存在时可以是

L，L′和L″当存在时可以独立地是O，S，NH或N⁺H₂。L，L′和L″当存在时可以独立地是O，S，或NH。L，L′和L″当存在时可以独立地是O，或S。备选地，L，L′和L″当存在时可以是O。

每个G，G′和G″可以独立地是支链、直链的，或芳环或非芳环的，取代或未取代的饱和或不饱和C₁-C₁₀烷基。每个G，G′和G″可以独立地是支链、直链，或非芳环的取代或未取代的、饱和或不饱和C₁-C₁₀烷基。每个G，G′和G″可以独立地是支链、直链，或非芳环的取代的或饱和或不饱和C₁-C₁₀烷基。每个G G′和G″可以独立地是支链、直链的，或芳环或非芳环的，取代或未取代的饱和或不饱和C₁-C₉烷基。每个G G′和G″可以独立地是支链、直链的，或芳环或非芳环的，取代或未取代的饱和或不饱和C₁-C₈烷基。每个G G′和G″可以独立地是支链、直链的，或芳环或非芳环的，取代或未取代的饱和或不饱和C₁-C₇烷基。每个G G′和G″可以独立地是支链、直链的，或芳环或非芳环的，取代或未取代的饱和或不饱和C₁-C₆烷基。每个G，G′和G″可以独立地是支链、直链的，或芳环或非芳环的，取代或未取代的饱和或不饱和C₁-C₅烷基。每个G，G′和G″可以独立地是支链、直链，或非芳环的取代或未取代的、饱和或不饱和C₁-C₄烷基。每个G，G′和G″可以独立地是支链、直链，或非芳环的、取代或未取代的、饱和或不饱和C₁-C₃烷基。

任选的取代基，如果存在，可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH₂，NHR，NR₂，CN，SH，SR，SO₃H，SO₃R，SO₂R，OSO₃R，和NO₂。任选的取代基，如果存在，可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH₂，NHR，NR₂，SO₃H，SO₃R，SO₂R，和NO₂。任选的取代基，如果存在，可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH₂，和NO₂。任选的取代基，如果存在，可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，R，OH，OR，F，Cl，Br，和I。任选的取代基，如果存在，可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，OH，F，Cl，Br，和I。任选的取代基，如果存在，可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，OH，F，和Cl。R可以是未取代的C₁-C₁₀烷基。R可以是未取代的C₁-C₉烷基。R可以是未取代的C₁-C₈烷基。R可以是未取代的C₁-C₇烷基。R可以是未取代的C₁-C₆烷基。R可以是未取代的C₁-C₅烷基。R可以是未取代的C₁-C₄烷基。R可以是未取代的C₁-C₃烷基。R可以是未取代的C₁-C₂烷基。R可以是未取代的C₁烷基。

该化合物可以选自以下中的一种或多种：

本文所述的化合物意欲包括所有外消旋混合物和所有单独的对映体或其组合，无论它们是否在这表示与否。备选地，在上述化合物上的一个或多个OH基团可以被取代以用选自表1的结构部分替代H。

哺乳动物细胞可以是人细胞。调节AR活性可以是用于抑制AR N-末端结构域活性。调节AR活性可以是用于抑制AR N-末端结构域(NTD)活性。调节可以是在体内。调节AR活性可以是用于治疗至少一种选自以下组成的组的适应证：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。该适应证可以是前列腺癌。前列腺癌可以是非雄激素依赖性前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素依赖性前列腺癌。

按照另一个实施方案，提供具有由式II表示的结构的化合物，

其中每个J和J′可以独立地是H或选自表1的结构部分；每个L和L′可以独立地是O，S，NH，NG，N⁺H₂或N⁺HG；每个Q和Q′可以独立地是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；每个Z和Z′可以独立地是N，CH，CF，CCl，CI，COH，CG，COG，CNH₂，CNHG，CNG₂，COSO₃H，COPO₃H₂；CSG，CSOG，或CSO₂G；R¹和R²可以每个独立地是H；或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；X可以是CH₂OG，CH₂OGOG′，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，CH₂I，CH₂Br，CH₂F，或CH₂NG₂；X′可以是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂I，CHI₂，CI₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂OJ″′，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，CH₂NG₂，或

R¹′和R²′可以每个独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或R¹′和R²′一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；每个J″和J″′可以独立地是H或选自表1的结构部分；L″可以是O，S，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；每个Z″可以独立地是N，CH，CF，CCl，CBr，CI，COH，CG，COG，CNH₂，CNHG，CNG₂，COSO₃H，COPO₃H₂；CSG，CSOG，或CSO₂G；Q″可以是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；X″可以是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHr₂，CBr₃，CH₂OJ″′，G，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂；且每个G，G′，和G″可以独立地是支链或直链的、非芳环取代或未取代的饱和C₁-C₁₀烷基；其中任选的取代基-如果存在-可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，R，OH，或，F，Cl，Br，I，NH₂，NHR，NR₂，CN，SH，SR，SO₃H，SO₃R，SO₂R，OSO₃R，和NO₂，其中R可以是未取代的C₁-C₁₀烷基。

备选地，每个J和J′可以独立地是H或选自表1的结构部分；每个L和L′可以独立地是O，S，NH，NG，N⁺H₂或N⁺HG；每个Q和Q′可以独立地是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；每个Z和Z′可以独立地是N，CH，CF，CCl，CBr，CI，COH，CG，COG，CNH₂，CNHG，CNG₂，COSO₃H，COPO₃H₂；CSG，CSOG，或CSO₂G；R¹和R²可以每个独立地是H；或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；X可以是CH₂OG，CH₂OGOG′，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，CH₂I，CH₂Br，或CH₂F；X′可以是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂I，CHI₂，CI₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂OJ″′，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，CH₂NG₂，或

R¹′和R²′可以每个独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或R¹′和R²′一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；每个J″和J″′可以独立地是H或选自表1的结构部分；L″可以是O，S，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；每个Z″可以独立地是N，CH，CF，CCl，CBr，CI，COH，CG，COG，CNH₂，CNHG，CNG₂，COSO₃H，COPO₃H₂；CSG，CSOG，或CSO₂G；Q″可以是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；X″可以是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂OJ″′，G，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂；且每个G，G′，和G″可以独立地是支链或直链的、非芳环取代或未取代的饱和C₁-C₁₀烷基；其中任选的取代基(如果存在)可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，R，OH，或，F，Cl，Br，I，NH₂，NHR，NR₂，CN，SH，SR，SO₃H，SO₃R，SO₂R，OSO₃R，和NO₂，其中R可以是未取代的C₁-C₁₀烷基。

备选地，其中每个J和J′可以独立地是H或选自表1的结构部分；每个L和L′可以独立地是O，S，或NH；每个Q和Q′可以独立地是O，CH₂，S，或NH；每个Z和Z′可以独立地是N，CH，CF，CCl，CI，COH，或CNH₂；R¹和R²可以每个独立地是H；或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；X可以是CH₂OG，CH₂OGOG′，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，CH₂I，CH₂Br，CH₂F，或CH₂NG₂；X′可以是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂I，CHI₂，CI₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂OJ″′，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，CH₂NG₂；R¹和R²′可以每个独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₅烷基，或R¹′和R²′一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；每个J″和J″′可以独立地是H或选自表1的结构部分；L″可以是O，S，或NH；每个Z″可以独立地是N，CH，CF，CCl，CI，COH，或CNH₂；Q″可以是O，CH₂，S，或NH；X″可以是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂OJ″′，G，CH₂OG，CH₂OGOG′，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，CH₂I，CH₂Br，CH₂F，或CH₂NG₂和每个G，G′，和G″可以独立地是支链或直链的、非芳环取代或未取代的饱和C₁-C₅烷基；其中任选的取代基(如果存在)可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，R，OH，或，F，Cl，Br，I，NH₂，CN，SH，SO₃H，和NO₂，其中R可以是未取代的C₁-C₅烷基。

X′可以是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，CH₂NG₂，或

X′可以是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂。X′可以是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，或GOG′OG″。X′可以是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OG，或CH₂OGOG′。X′可以是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，或CH₂OG。X′可以是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂O(异丙基)，CH₂OCH₃，或CH₂OCH₂CH₃。X′可以是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂O(异丙基)，CH₂OCH₃，或CH₂OCH₂CH₃。X′可以是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂B _r，CH₂I，或CH₂OCH₃。

X″可以是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂O(异丙基)，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂。X”可以是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂O(异丙基)，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，或GOG′OG″。X”可以是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂O(异丙基)，CH₂OCH₃，或CH₂OCH₂CH₃。X”可以是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，或CH₂OCH₃。X”可以是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，或CH₂I。

X可以是CH₂OG，CH₂OGOG′，CH₂SG，CH₂I，CH₂Br，或CH₂F。X可以是CH₂I，CH₂Br，CH₂F，CH₂OG，或CH₂OGOG′。X可以是CH₂I，CH₂Br，CH₂F，CH₂OCH₃，CH₂O(异丙基)，或CH₂OC₂H₄OC₄H₉。X可以是CH₂I，CH₂Br，CH₂F，CH₂OCH₃，或CH₂OCH₂CH₃。X可以是CH₂I，CH₂Br，CH₂F，或CH₂OCH₃。X可以是CH₂I，CH₂Br，或CH₂F。

每个Z，Z′和Z″可以独立地是N，CH，CF，CCl，CBr，CI或COH。每个Z，Z′和Z″可以独立地是CH，CF，CCl，CBr，CI或COH。备选地，每个Z，Z′和Z″可以独立地是CH，CF，CCl，CBr，或CI。每个Z，Z′，和Z″可以是CH。

每个Q，Q′和Q″可以是O。

每个L，L′，和L″当存在时可以独立地是O，NH或N⁺H₂。每个L L′，和L″当存在时可以是O或S。备选地，每个L L′，和L″当存在时可以是O。

每个G，G′和G″可以独立地是支链、直链，或非芳环的取代或未取代的、饱和C₁-C₁₀烷基。每个G，G′和G″可以独立地是支链、直链，或非芳环的取代或未取代的、饱和C₁-C₁₀烷基。每个G，G′和G″可以独立地是支链、直链，或非芳环的取代或饱和的C₁-C₁₀烷基。每个G G′和G″可以独立地是支链、直链，或非芳环的取代或未取代的、饱和C₁-C₉烷基。每个G G′和G″可以独立地是支链、直链，或非芳环的取代或未取代的、饱和C₁-C₈烷基。每个G G′和G″可以独立地是支链、直链，或非芳环的取代或未取代的、饱和C₁-C₇烷基。每个G G′和G″可以独立地是支链、直链，或非芳环的取代或未取代的、饱和C₁-C₆烷基。每个G，G′和G″可以独立地是支链、直链，或非芳环的取代或未取代的、饱和C₁-C₅烷基。每个G，G′和G″可以独立地是支链、直链，或非芳环的取代或未取代的、饱和C₁-C₄烷基。每个G，G′和G″可以独立地是支链、直链，或非芳环的取代或未取代的、饱和C₁-C₃烷基。

任选的取代基，如果存在，可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，R，OH，或，F，Cl，Br，I，NH₂，NHR，NR₂，CN，SH，SR，SO₃H，SO₃R，SO₂R，OSO₃R，和NO₂。任选的取代基，如果存在，可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，R，OH，或，F，Cl，Br，I，NH₂，NHR，NR₂，SO₃H，SO₃R，SO₂R，和NO₂。任选的取代基，如果存在，可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，R，OH，或，F，Cl，Br，I，NH₂，和NO₂。任选的取代基，如果存在，可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，R，OH，或，F，Cl，Br，和I。任选的取代基，如果存在，可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，OH，F，Cl，Br，和I。任选的取代基，如果存在，可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，OH，F，和Cl。R可以是未取代的C₁-C₁₀烷基。R可以是未取代的C₁-C₉烷基。R可以是未取代的C₁-C₈烷基。R可以是未取代的C₁-C₇烷基。R可以是未取代的C₁-C₆烷基。R可以是未取代的C₁-C₅烷基。R可以是未取代的C₁-C₄烷基。R可以是未取代的C₁-C₃烷基。R可以是未取代的C₁-C₂烷基。R可以是未取代的C₁烷基。

该化合物可以选自以下中的一种或多种：

本文所述的化合物意欲包括所有外消旋混合物和所有单独的对映体或其组合，无论它们是否在这表示与否。备选地，一个或多个OH基团可以被取代以用选自表1的结构部分替代H。

按照另一个实施方案，提供具有下式的化合物：

其中，J可以是选自表1的结构部分；R¹和R²可以每个独立地是H，或支链、直链、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；且其中任选的取代基(如果存在)可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，R，OH，或，F，Cl，Br，I，NH₂，NHR，NR₂，CN，SH，SR，SO₃H，SO₃R，SO₂R，OSO₃R，和NO₂，其中R可以是未取代的C₁-C₁₀烷基。

备选地，J可以是

且R¹和R²可以每个选自H和CH₃。

按照另一个实施方案，提供具有一种或多种以下结构的化合物：

备选地，以上化合物的一个或多个OH基团可以被取代，以用选自表1的结构部分替代H。

按照另一个实施方案，提供具有式II所示结构的化合物，

其中每个J和J′可以独立地是H或选自表1的结构部分；每个L和L′可以独立地是O，S，NH，NG，N⁺H₂或N⁺HG；每个Q和Q′可以独立地是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；每个Z和Z′可以独立地是N，CH，CF，CCl，CI，COH，CG，COG，CNH₂，CNHG，CNG₂，COSO₃H，COPO₃H₂；CSG，CSOG，或CSO₂G；R¹和R²可以每个独立地是H；或支链或直链的、取代或未取代的C₂-C₁₀烷基或取代的C₁烷基，或一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；X可以是CH₂OG，CH₂OGOG′，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，CH₂Cl，CH₂I，CH₂Br，CH₂F，或CH₂NG₂；X′可以是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂I，CHI₂，CI₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂OJ″′，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，CH₂NG₂，或

按照另一个实施方案，提供一种药物组合物，其包含按照任一种上述化合物的化合物和药用赋形剂。

按照另一个实施方案，提供一种筛选调节雄激素受体的化合物的方法，其中所筛选的化合物选自具有式III的化合物：

其中，Q可以是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；每个Z可以独立地是N，CH，CF，CCl，CBr，CI，COH，CG，COG，CNH₂，CNHG，CNG₂，COSO₃H，COPO₃H₂；CSG，CSOG，或CSO₂G；R¹和R²可以每个独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；每个G G′和G″可以独立地是支链、直链的，或芳环或非芳环的，取代或未取代的饱和或不饱和C₁-C₁₀烷基；M可以选自以下各项：

其中J可以是H或可以选自表1的结构部分；L可以是O，S，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；X可以是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂I，CHI₂，CI₃，CH₂OJ″′，G，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂；

R³可以是H，支链、直链、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，

J′可以是H或选自表1的结构部分；L′可以是O，S，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；每个Z′可以独立地是N，CH，CF，CCl，CBr，CI，COH，CG，COG，CNH₂，CNHF，CNG₂，COSO₃H，COPO₃H₂；CSG，CSOG，或CSO₂G；Q′可以是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；X′可以是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂I，CHI₂，CI₃，CH₂OJ″′，G，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，CH₂NG₂，或

R¹′和R²′可以每个独立地是H，或支链、直链、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；每个J″和J″′可以独立地是H或选自表1的结构部分；L″可以是O，S，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；每个Z″可以独立地是N，CH，CF，CCl，CBr，CI，COH，CG，COG，CNH₂，CNHG，CNG₂，COSO₃H，COPO₃H₂；CSG，CSOG，或CSO₂G；Q″可以是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；且X″可以是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂I，CHI₂，CI₃，CH₂OJ″′，G，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂；其中任选的取代基(如果存在)可以选自以下组成的组：氧代(即＝O)，OJ″′，COOH，R，OH，或，F，Cl，Br，I，NH₂，NHR，NR₂，CN，SH，SR，SO₃H，SO₃R，SO₂R，OSO₃R，和NO₂，其中R可以是未取代的C₁-C₁₀烷基。

附图简述

图1 显示提取物PNG 01-185阻断毛喉素(FSK，50μM)和R1881(1nM)诱导的PSA-萤光素酶(PSA-luc)活性。

图2 是流程图，显示将PNG 01-185化合物分级以鉴定PNG 01-185-17-9。

图3 显示PNG 01-185-17级分对ARR3-萤光素酶(ARR3-luc)活性的影响。级分17-3和17-8导致ARR3-luc活性的50％抑制。

图4 显示PNG01-185-17-8级分抑制AR-NTDGal4-luc活性。

图5 PNG01-185-17-8的结构衍生物，PNG01-185-17-9-2(185-9-2)阻断FSK(50μM)(左)和白介素-6(IL-6，50ng/ml)(右)诱导的AR NTD的反式激活，而抗雄激素药比卡鲁胺(BIC 10μM)不具有效果。

图6 185-9-2(5μg/ml)抑制AR响应于配体的转录活性，如使用PSA(6.1kb)-萤光素酶受体基因构建体所测量的，所述构建体含有许多充分表征的和功能性的雄激素应答元件(AREs)。比卡鲁胺(BIC，10μM)作为阳性对照被包括在内。185-9-2不抑制在LNCaP细胞中孕酮应答元件(PRE)-萤光素酶报道分子或糖皮质激素应答元件(GRE)-萤光素酶报道分子的活性，所述LNCaP细胞转染有孕酮报道基因(PR)和糖皮质激素报道基因(GR)的表达载体和它们相关报道基因构建体(PRE-luc或GRE-luc)，并且暴露于它们各自的类固醇(10nM，黑条)。白条表示无类固醇(乙醇对照)。

图7 PNG01-185-17-9-2(185-9-2，5μg/ml)抑制由R1881(1nM)诱导的内源性PSA基因表达(PSA mRNA)，如通过QRT-PCR所测量。将PSA mRNA的水平对GADPH mRNA水平正规化。MNE是平均正规化表示。

图8 A.ChIP分析测量在LNCaP细胞中募集到增强子区域中PSA-ARE上的AR，所述LNCaP细胞在185-9-2(B2，10μg/ml)存在或不存在下用DHT处理0、3小时、16小时。B.在来自用185-9-2(B2)处理3或16小时的细胞的全细胞提取物中AR蛋白水平没有降低。使用针对雄激素受体的抗体对AR水平进行蛋白质印迹分析。β-肌动蛋白的水平被包括作为加样对照。

图9 在来自LNCaP细胞的全细胞裂解物中的AR在体外在存在或不存在DHT的情况下与185-9-2(B2)保持48小时。结果来自3次分开的实验。

图10 A.在LNCaP细胞中在细胞溶胶或核中AR蛋白水平的蛋白质印迹分析，所述LNCaP细胞在用10nM DHT处理15，30，60，或120分钟之前用185-9-2(B2)或DMSO(对照)预处理1小时。B.在加入10nM DHT之前用185-9-2(B2)或DMSO(对照)预处理1小时并温育另外2小时的AR-GFP转染的LNCaP细胞的荧光显微镜检术。

图11 N/C相互作用。CV1细胞用VP16-ARTAD，Gal4-ARLBD，和Gal4-萤光素酶报道分子转染，并用R1881加上或减去185-9-2(10μg/ml)或比卡鲁胺(BIC，10μM)处理24小时。

图12 PNG01-185-17-9-2(185-9-2)阻断LNCaP细胞的雄激素依赖性增殖。在加入R1881(0.1nM)之前用比卡鲁胺(BIC，10μM)或185-9-2(5μg/ml)处理LNCaP细胞1小时。在用雄激素处理4天后，收获细胞，并测量BrdU掺入。在185-9-2+R1881处理和仅R1881-处理之间p＝0.0001。

图13 PNG01-185-17-9-2(185-9-2)不阻断PC3细胞的增殖(p＜0.05，t-检验)。在收获和测量BrdU掺入之前，用载体(DMSO)或185-9-2(5μg/ml)处理细胞3天。条形代表平均值±SEM(n＝3次分开的实验，每个实验5个平行测定)。

图14 A.在去势动物中在第一次肿瘤内(I.T.)注射DMSO(载体)或185-9-2后，来自第25天的代表性的收获的LNCaP异种移植物的照片。黑条代表10mm。B.显示LNCaP异种移植物体积在实验期间的时程。185-9-2减小肿瘤尺寸(n＝10)，而DMSO-处理的肿瘤继续生长(n＝9)。将在第一次注射时的肿瘤体积设定为100％。实线代表DMSO-处理的动物，并且虚线代表185-9-2-处理的动物。C.185-9-2没有降低体重。在接受载体或小分子的携带LNCaP异种移植物的小鼠中，在第0天和在第25天实验结束时测量体重。

图15A.比较静脉内(I.V.)注射185-9-2(B2)vs肿瘤内(I.T.)注射185-9-2和BADGE.2HCl(B3，每5天I.T.注射20mg/kg体重，每组n＝3)在实验持续期间对LNCaP异种移植物体积的时程。185-9-2(B2)和BADGE.2HCl(B3)减小肿瘤尺寸，而DMSO-处理的肿瘤继续生长。将在第一次注射时的肿瘤体积设定为100％。B.在最后一次注射后2天在去势动物中，来自静脉内注射对照(DMSO载体)或185-9-2(每隔一天，50mg/kg体重)的动物的代表性的收获的LNCaP异种移植物的照片。黑条代表10mm。用TUNEL将所示肿瘤切片染色作为凋亡指示，或将Ki67作为增殖标记。C.静脉内注射(I.V.)185-9-2没有减轻体重。

图16 从动物收获的主要器官的组织学，所述动物每隔一天I.V.注射185-9-2(50mg/kg体重)，共5次注射(参见图15)。在最后1次I.V.注射后2天收获异种移植物，并用H&E染色。DMSO是载体对照并且也通过I.V.施用。

图17 在体内，185-9-2不降低AR蛋白水平。A.从动物中收获异种移植物，所述动物I.V.注射185-9-2或DMSO(参见图15)并且使用针对NTD的单克隆抗体将切片对AR进行染色。B.在全细胞裂解物中AR蛋白水平的蛋白质印迹分析，所述全细胞裂解物制备自从用185-9-2 I.T.注射的动物在第25天收获的异种移植物(参见图14)。泳道1和2是来自用DMSO处理的2只不同动物的异种移植物(对照1和2)。泳道3和4是来自用185-9-2处理的2只不同动物的异种移植物(B2-1和B2-2)。还对细胞角蛋白18(一种上皮细胞标记)进行了点染色。

图18 图解了185-9-2降低在LNCaP异种移植物中血管内皮生长因子(VEGF)蛋白的水平，所述LNCaP异种移植物在第25天从去势宿主收集。VEGF是一种重要的参与血管生成的生长因子。左栏显示用载体对照处理的异种移植物的染色。

图19 A.代表性的PC3异种移植物的照片，所述PC3异种移植物在非去势动物中第一次肿瘤内(I.T.)注射DMSO(载体)或185-9-2(20mg/kg体重)后第25天收获。黑条代表10mm。B.PNG01-185-017-9-2对于PC3肿瘤生长具有小的影响，但是不降低肿瘤负荷。时程显示在实验期间PC3异种移植物的体积。将在第一次注射时的肿瘤体积设定为100％。实线代表DMSO-处理的动物，并且虚线代表185-9-2-处理的动物。C.185-9-2没有降低体重。在接受载体或小分子的携带PC3异种移植物的小鼠中，在第0天和在第25天实验结束时测量体重。

图20 在LNCaP细胞中测试BADGE.HCL.H2O(A)的甘氨酸醚，所述LNCaP细胞用Gal4DBD-AR_1-558嵌合蛋白的表达载体转染，所述表达载体含有Gal4-结合位点作为顺式作用元件(p5xGal4UAS-TATA-萤光素酶)(B)。185-9-2的甘氨酸醚，Gly-B2-HCl(25μM)，阻断IL-6(50ng/ml)诱导的AR NTD的反式激活。

发明详述

如本文所用，措词“C_x-C_y烷基”如本领域技术人员通常理解使用，并且经常是指具有包含x至y数目(包括在该范围内的所有单个的整数，包括整数x和y)的碳原子的碳骨架或碳主链的化学实体。例如，“C₁-C₁₀烷基”是在其碳骨架或主链中具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的化学实体。

如本文所用，术语“环状C_x-C_y烷基”如本领域技术人员通常理解使用，并且经常是指以下化合物或化学实体，其中化学实体的至少一部分碳骨架或主链以这样一种方式键合，以致于形成键合在一起的原子的‘环(loop)’、环(circle)或环(ring)。这些原子不一定全都直接彼此键合，而是可以直接键合至在‘环’中的少至两个其它原子。环状烷基的非限制性实例包括苯，甲苯，环戊烷，双酚和1-氯-3-乙基环己烷。

如本文所用，术语“支链的”如本领域技术人员通常理解使用，并且经常是指以下化学实体，该化学实体包含分裂成多于一条连续链的骨架或主链。在多于一个方向上分裂的骨架或主链的部分可以是线性的、环状的或其任何组合。支链烷基的非限制性实例是叔丁基和异丙基。

如本文所用，术语“直链”如本领域技术人员通常理解使用，并且经常是指以下化学实体，该化学实体包含不分裂成多于一条连续链的骨架或主链。直链烷基的非限制性实例有甲基，乙基，正丙基，和正丁基。

如本文所用，术语“取代的”如本领域技术人员通常理解使用，并且经常是指以下化学实体，该化学实体的一个化学基团被不同的含有一个或多个杂原子的化学基团替代。除非另外指出，取代的烷基是其中一个或多个氢原子被一个或多个不是氢的原子所替代的烷基。例如，氯甲基是取代的烷基的非限制性实例，更具体地，是取代的甲基的实例。氨基乙基是另一个取代烷基的非限制性实例，更具体地，它是取代的乙基。

如本文所用，术语“未取代的”如本领域技术人员通常理解使用，并且经常是指以下化学实体，该化学实体是氢原子和/或不含有杂原子。未取代的烷基的非限制性实例包括甲基，乙基，叔丁基和戊基。

如本文所用，术语“饱和的”，当涉及化学实体时，如本领域技术人员通常理解使用，并且经常是指以下化学实体，该化学实体仅包含单键。饱和化学实体的非限制性实例包括乙烷，叔丁基，和N⁺H₃。

如本文所用，C₁-C₁₀烷基可以非限制性地包括例如饱和C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀烯基和C₂-C₁₀炔基。饱和C₁-C₁₀烷基的非限制性实例可以包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，仲丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，叔戊基，正己基，异己基，1，2-二甲基丙基，2-乙基丙基，1-甲基-2-乙基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，1，1，2-三乙基丙基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2-乙基丁基，1，3-二甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，仲-己基，叔-己基，正-庚基，异-庚基，仲-庚基，叔-庚基，正-辛基，异-辛基，仲-辛基，叔-辛基，正-壬基，异-壬基，仲-壬基，叔-壬基，正-癸基，异-癸基，仲-癸基和叔-癸基。C₂-C₁₀烯基的非限制性实例可以包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯-2-基，1-丁烯-1-基，1-丁烯-2-基，1-丁烯-3-基，2-丁烯-1-基，2-丁烯-2-基，辛烯基和癸烯基。C₂-C₁₀炔基的非限制性实例可以包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基和癸炔基。饱和C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀烯基或C₂-C₁₀炔基可以非限制性地是例如被一个或多个独立地为氮、硫或氧的杂原子中断。

如本文所用，环状C₃-C₁₀烷基可以非限制性地包括例如饱和C₃-C₁₀环烷基，C₃-C₁₀环烯基，C₃-C₁₀环炔基，C_6-10芳基，C_6-9芳基-C_1-4烷基，C_6-8芳基-C_2-4烯基，C_6-8芳基-C_2-4炔基，含有一个或多个独立地为氮、硫或氧的杂原子的4-至10-元非芳族杂环基团，和含有一个或多个独立地为氮、硫或氧的杂原子的5-至10-元杂环基团。饱和C₃-C₁₀环烷基的非限制性实例可以包括环丙烷基，环丁烷基，环戊烷基，环己烷基，环庚烷基，环辛烷基，环壬烷基和环癸烷基。C₃-C₁₀环烯基的非限制性实例可以包括环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，环壬烯基和环癸烯基。C₆-C₁₀芳基的非限制性实例可以包括苯基(Ph)，并环戊二烯基，茚基，萘基，和甘菊环基。C_6-9芳基-C_1-4烷基可以非限制性地是例如以上任何地方定义的C_1-4烷基，其具有以上任何地方定义的C_6-9芳基作为取代基。C_6-8芳基-C_2-4烯基可以非限制性地是例如以上任何地方定义的C_2-4烯基，其具有以上任何地方定义的C_6-8芳基作为取代基。C_6-8芳基-C_2-4炔基可以非限制性地是例如以上任何地方定义的C_2-4炔基，其具有以上任何地方定义的C_6-8芳基作为取代基。含有一个或多个独立地为氮、硫或氧的杂原子的4-10元非芳族杂环基团的非限制性实例可以包括：吡咯烷基，吡咯啉基，哌啶基，哌嗪基，咪唑啉基，吡唑烷基，咪唑烷基，吗啉基，四氢吡喃基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)，苯邻二甲酰亚胺和琥珀酰亚胺。含有一个或多个独立地为氮、硫或氧的杂原子的5-10元芳族杂环基团的非限制性实例可以包括：吡咯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基，噻唑基和噁唑基。

每个C₁-C₁₀烷基和环状C₃-C₁₀烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自以下组成的组：氧代(＝O)，OJ″′，COOH，R，OH，或，F，Cl，Br，I，NH₂，NHR，NR₂，CN，SH，SR，SO₃H，SO₃R，SO₂R，OSO₃R，和NO₂，其中R是未取代的C₁-C₁₀烷基。此外，所述一个或多个取代基可以独立地选自以下组成的组：氧代(＝O)，OJ″′，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH₂，SH，SO₃H，和NO₂。此外，所述一个或多个取代基可以独立地选自以下组成的组：氧代(＝O)，OJ″′，COOH，OH，F，Cl，Br，和I。此外，所述一个或多个取代基可以独立地选自以下组成的组：氧代(＝O)，OH，F，Cl，Br，和I。此外，所述一个或多个取代基可以独立地选自以下组成的组：氧代(＝O)，和OH。此外，R可以是未取代的C₁-C₅烷基每个C₁-C₁₀烷基和环状C₃-C₁₀烷基可以非限制性地例如被1，2，3，4，5，或6个取代基取代。如本文所用，符号

(以下可以称为“连接键合点”)表示以下键，其为两个化学实体之间的连接点，这两个化学实体之一被描绘为与该连接键合点连接，而另一个不被描绘为与该连接键合点连接。

例如，

表示化学实体“XY”与另一个化学实体经由连接键合点连接。此外，与未描绘的化学实体连接的具体点可以通过推断指定。例如，化合物CH₃-R³，其中R³是H或推断出当R³是“XY”时，连接键合点是与R³所描绘的与CH₃键合的键。

如本文所用，术语“结构部分”是指在以下表1中阐述的结构部分。

表1

结构部分可以非限制性地例如再分为三组：1)基于氨基酸的结构部分；2)基于聚乙二醇的结构部分；和3)基于磷酸酯的结构部分。在以上表1的结构部分中，最先的四个结构部分是基于氨基酸的结构部分，第五和第六个结构部分是基于聚乙二醇的结构部分，其余结构部分是基于磷酸酯的结构部分。

天然存在的氨基酸的氨基酸侧链(在本文中经常使用“(aa)”表示)对于本领域技术人员而言是熟知的，并且可以在各种教科书中找到，所述教科书诸如James Darnell等的“Molecular Cell Biology(分子生物学)”，第3版，由科学美国人书籍(Scientific American Books)于1995年出版。通常天然存在的氨基酸由式(NH₂)C(COOH)(H)(R)表示，其中括号中的化学基团各自与不在括号中的碳键合。R代表该具体式中的侧链。

本领域技术人员将理解，该结构部分与本文所述的化合物的共价连接点可以非限制性地例如在特定条件下裂解。特定条件可以非限制性地包括例如体内酶促或非酶促方法。该结构部分的裂解可以非限制性地例如自发发生，或者它可以是通过另一种试剂、或物理参数或环境参数(例如酶，光，酸，温度或pH)的变化来催化，诱导的。该结构部分可以非限制性地例如是用于掩蔽官能团的保护基、用作一种或多种主动或被动转运机制的底物的基团，或用于赋予或增强化合物性质(例如溶解性，生物利用度或定位)的基团。

在以上式I和式II的其它具体实施方案中，提供了在表2中的下列化合物：

表2

参考已知化学合成原理，本领域技术人员也可以理解制备或合成本发明化合物的方法。例如，Auzou等1974 European Journal of Medicinal Chemistry(欧洲药物化学杂志)9(5)，548-554描述了适当的合成方法，其可以被考虑和适当地改动以制备式I或式II的化合物。可以有助于制备式I或式II的化合物的其它参考文献包括：Debasish Das，Jyh-Fu Lee和Soofin Cheng“Sulfonic acid functionalized mesoporous MCM-41 silica as a convenient catalyst for Bisphenol-A synthesis(磺酸官能化中孔性MCM-41硅胶作为双酚-A合成的方便催化剂)”Chemical Communications(化学通讯)，(2001)2178-2179；US专利2571217 Davis，或ris L.；Knight，Horace S.；Skinner，John R.(壳牌发展有限公司(Shell Development Co.))“Halohydrin ethers of phenols.(酚类的卤代醇醚)”(1951)；和Rokicki，G.；Pawlicki，J.；Kuran，W.“Reactions of 4-chloromethyl-1，3-dioxolan-2-one with phenols as a new route to polyols and cyclic carbonates.(4-氯甲基-1，3-二氧戊环-2-酮与酚类的反应作为多元醇和环状碳酸酯的新路线)”Journal fuer Praktische Chemie(Leipzig)(1985)327，718-722。

式I和式II化合物的化学制备在以下实施例中和通过以下非限制性例举性合成路线来描述。

在以上反应路线中，R和R′可以非限制性地是例如独立地选自由H，Me或烷基组成的组。

落入权利要求范围内的化合物可以通过下列例举性反应制备。

本领域技术人员将能够改动本文描述的合成方法，联合或不联合本文所述的分离技术来制备式I和式II的化合物。

在一些实施方案中，以上式I或式II的化合物可以用于系统治疗至少一种选自以下组成的组的适应证：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。在一些实施方案中，式I或式II的化合物可以用于制备用于系统治疗本文所述适应证的药物或组合物。在一些实施方案中，还提供了系统治疗任一本文所述适应证的方法。

本文所述的化合物可以是游离形式或其盐的形式。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以是药用盐形式，其在本领域中是已知的(Berge等，J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)1977，66，1)。本文所用的药用盐包括例如具有母体化合物所需药理学活性的盐(保留母体化合物的生物效力和/或性质并且在生物学上和/或其它方面不是不合需要的盐)。具有一个或多个能够成盐的官能团的本文所述的化合物可以例如形成药用盐。含有一个或多个碱性官能团的化合物可能能够与例如药用有机或无机酸形成药用盐。药用盐可以非限制性地衍生于例如乙酸，己二酸，海藻酸，天门冬氨酸，抗坏血酸，苯甲酸，苯磺酸，丁酸，肉桂酸，柠檬酸，樟脑酸，樟脑磺酸，环戊烷丙酸，二乙基乙酸，二葡糖酸，十二烷磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，甘油磷酸，乙醇酸，半磺酸，庚酸，己酸，氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，2-羟基乙磺酸，异烟酸，乳酸，苹果酸，马来酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，2-萘磺酸，萘二磺酸，对甲苯磺酸，烟酸，硝酸，草酸，双羟萘酸，胶质酸，3-苯基丙酸，磷酸，苦味酸，庚二酸，特戊酸，丙酸，丙酮酸，水杨酸，琥珀酸，硫酸，氨基磺酸，酒石酸，硫氰酸或十一烷酸。含有一个或多个酸性官能团的化合物可能能够与例如药用碱形成药用盐，所述药用碱例如非限制性地是基于碱金属或碱土金属的无机碱，或诸如伯胺化合物、仲胺化合物、叔胺化合物、季胺化合物、取代胺、天然存在的取代胺、环状胺或碱性离子交换树脂的有机碱。药用盐可以非限制性地衍生于例如以下的氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢盐：药用金属阳离子如铵、钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰或铝、氨、苄星、葡甲胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基胺乙醇、2-二乙基胺乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡萄糖、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、N-乙基哌啶、可可碱、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二环己基胺、二苄基胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N，N′-二苄基乙二胺或聚胺树脂。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以含有酸性基团和碱性基团两者，并且可以是内盐或两性离子形式，例如且非限制性地，甜菜碱。本文所述的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如且非限制性地，通过将游离形式与有机酸或无机酸或碱反应，或通过从其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。本领域技术人员将理解，盐的制备可以在分离和纯化化合物过程中原位进行，或者盐的制备可以通过单独使分离和纯化的化合物反应来进行。

在一些实施方案中，本文所述的化合物及其所有不同形式(例如，游离形式，盐，多晶型物，异构形式)可以是溶剂加合物形式，例如溶剂合物形式。溶剂合物含有化学计算或非化学计算量的溶剂，该溶剂与化合物或其盐物理缔合。该溶剂可以非限制性地例如是药用溶剂。例如，当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。

在一些实施方案中，本文所述的化合物及其所有不同形式(例如，游离形式，盐，溶剂合物，异构形式)可以包括结晶和无定形形式，例如多晶型物，假多晶型物，构象假多晶型物，无定形形式，或它们的组合。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图案、红外光谱图、熔点、密度、硬度、晶形、光学和电学性质、稳定性和/或溶解性。本领域技术人员将理解，包括再结晶溶剂、结晶速率和贮存温度的各种因素可以导致单一晶型占优势。

在一些实施方案中，本文所述的化合物及其所有不同形式(例如，游离形式，盐，溶剂合物，多晶型物)包括异构体如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体、单个的对映体、单个的非对映体、外消旋物、非对映体混合物、和它们的组合，并且不限于为了便利目的而图示的结构式的描述。

在一些实施方案中，根据本发明的药物组合物可以包括该化合物的盐，优选在药学上或在生理学上可接受的盐。药物制剂将典型地包含一种或多种载体，赋形剂或稀释剂，其适于制剂的给药模式，例如通过注射、吸入、局部给药、灌洗或适于所选择治疗的其它模式。适当的载体、赋形剂或稀释剂是本领域已知的以这些给药模式使用的那些。

适当的药物组合物可以通过本领域已知的方法配制，并且它们的给药模式和剂量由熟练的专业人员确定。关于肠胃外给药，可以将化合物溶解在无机水或盐水或药用载体中，所述药用载体用于非水溶性化合物的给药，诸如用于维生素K的那些。对于经肠给药，化合物可以是以片剂、胶囊或溶解在液体形式中施用。片剂或胶囊可以是肠溶的，或者是缓释剂型。许多适当的剂型是已知的，包括包封待释放的化合物的聚合物或蛋白微颗粒、软膏剂、糊剂、明胶、水凝胶、或可以局部使用以施用化合物的溶液。缓释贴片或植入物可以用于提供长时期内的释放。许多本领域技术人员已知的技术描述在Alfonso Gennaro的Remington：the Science & Practice of Pharmacy(雷明顿：药物科学&实践)，第20版，Lippencott Williams & Wilkins，(2000)。用于肠胃外给药的制剂可以例如含有赋形剂，聚烷撑二醇如聚乙二醇，植物来源的油，或氢化萘。生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以用于控制化合物的释放。其它潜在有效的用于调节化合物的肠胃外递送系统包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物颗粒，渗透泵，可植入输注系统，和脂质体。用于吸入的制剂可以含有赋形剂，例如乳糖，或者可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘胆酸盐和去氧胆酸盐的水溶液，或者可以是用于以滴鼻剂或作为凝胶形式给药的油性溶液。

按照本发明或用于本发明的化合物或药物组合物可以通过医疗装置或器具(诸如植入物、移植物、假体、支架等)施用。此外，植入物可以设计成意欲含有和释放该化合物或组合物。一个实例是由聚合物材料制成的适于在一段时期内释放化合物的植入物。

按照本发明的药物组合物的“有效量”包括治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”是指在所需剂量下和时期内有效获得所需治疗结果(如减小的肿瘤尺寸，增加的寿命或增加的预期寿命)的量。化合物的治疗有效量可以根据诸如以下因素改变：受试者的疾病状态，年龄，性别，和重量，和化合物在受试者中引发所需反应的能力。剂量给药方案可以进行调整以提供最佳的治疗反应。治疗有效量也是其中化合物的任何毒性或有害作用被治疗有效作用超过的量。“预防有效量”是指在所需剂量下和时期内有效获得所需预防结果(诸如较小的肿瘤，增加的寿命，增加的预期寿命或防止前列腺癌向雄激素非依赖性形式进展)的量。典型地，在疾病之前或疾病早期在受试者中使用预防剂量，因此预防有效量可以少于治疗有效量。

应当注意，剂量值可以随将要缓解的病症的严重性而变化。对于任何具体的受试者，具体的剂量给药方案可以随时间根据个体需要和施用组合物或监督组合物给药的人的专业判断进行调整。本文列出的剂量范围仅是例举性的，并且不限制医学从业者可以选择的剂量范围。在组合物中活性化合物的量可以按照诸如以下因素而改变：受试者的疾病状态，年龄，性别和重量。剂量给药方案可以进行调整以提供最佳的治疗反应。例如，可以施用单次推注，可以随时间施用数个分剂量，或者剂量可以根据治疗情形的紧急情况要求而成比例的减少或增加。以单位剂量形式配制肠胃外组合物可以是有利的，以便易于给药和剂量一致性。

在一些实施方案中，本文所述的化合物及其所有不同形式可以非限制性地例如与用于至少一种选自以下组成的组的适应证的其它治疗方法联合使用：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。例如，本文所述的化合物和它们所有的不同形式可以与外科手术、放射(近距放射疗法或外放射)或其它疗法(例如HIFU)一起作为新辅助疗法(之前)、附属疗法(期间)、和/或辅助性疗法(之后)使用。

通常，本发明的化合物应当在不导致实质毒性情况下使用。本发明化合物的毒性可以使用标准技术测定，例如通过在细胞培养物或实验动物中测试和确定治疗指数，即LD50(50％群体致死剂量)和LD100(100％群体致死剂量)之间的比率。然而，在一些情况下，诸如在重病情况下，可能需要施用显著过量的组合物。本发明的一些化合物可以在一些浓度下是有毒性的。可以使用滴定研究来测定毒性和非毒性浓度。可以如下评估毒性：使用不表达AR的PC3细胞作为阴性对照，研究具体化合物或组合物对细胞系的特异性。可以使用动物研究来提供证明化合物是否对于其它组织具有任何影响。靶向AR的系统治疗将不大可能对其它组织导致重大问题，因为抗雄激素药和雄激素不敏感综合征不是致命的。

本文所述的化合物可以施用于受试者。如本文所用，“受试者”可以是人，非人灵长类，大鼠，小鼠，牛，马，猪，绵羊，山羊，狗，猫，等。受试者可以被猜测患有癌症或处于癌症(如前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌或子宫内膜癌)风险下，或被怀疑患有或处于以下疾病风险下：痤疮，多毛症，脱发，良性前列腺肥大，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，或年龄相关的黄斑变性。本领域普通技术人员已知用于各种癌症(诸如前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌或子宫内膜癌)的诊断方法和用于痤疮，多毛症，脱发，良性前列腺肥大，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，或年龄相关的黄斑变性的诊断方法，和癌症(诸如前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌或子宫内膜癌)的临床叙述，痤疮，多毛症，脱发，良性前列腺肥大，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，或年龄相关的黄斑变性的诊断和临床叙述。

所用的定义包括雄激素受体(AR)被雄激素进行配体依赖性激活，所述雄激素如用于研究目的的二氢睾酮(DHT)或合成的雄激素(R1881)。AR的非配体依赖性激活是指在缺乏雄激素(配体)的情况下通过例如用毛喉素(FSK)刺激依赖于cAMP的蛋白激酶(PKA)途径而进行的AR的反式激活。本发明的一些化合物和组合物可以抑制FSK和R1881诱导的ARE--萤光素酶(ARE-luc)(参见实施例1)。这些化合物可以阻断配体依赖性AR激活和非配体依赖性AR激活两者所共有的机制。这可以包括AR激活中的任何步骤，包括热休克蛋白的解离，关键的翻译后修饰(例如乙酰化，磷酸化)，核易位，蛋白-蛋白相互作用，转录复合物形成，辅阻遏物的释放，和/或增加的降解。

本发明的一些化合物和组合物可以仅抑制R1881，并且可以干扰配体依赖性激活特异的机制(例如，配体结合结构域(LBD)对雄激素的可及性)。除了前列腺癌以外，许多病症涉及雄激素轴线(例如，痤疮，多毛症，脱发，良性前列腺肥大)和干扰该机制的化合物可以用于治疗这些病症。

本发明的一些化合物和组合物可以仅抑制FSK诱导，并且可以是AR的非配体依赖性激活的特异性抑制剂。这些化合物和组合物可以干扰事件级联或任何可以对AR起作用的下游作用(例如FSK增加MAPK活性，MAPK活性对于AR活性具有强力作用)，所述事件通常伴随FSK和/或PKA活性发生。实例可以包括cAMP和/或PKA或其它激酶的抑制剂。

本发明的一些化合物和组合物可以诱导基础水平的AR活性(无雄激素或刺激PKA途径)。

本发明的一些化合物和组合物可以增加R1881或FSK的诱导。这些化合物和组合物可以刺激AR的转录或反式激活。

本发明的一些化合物和组合物可以抑制雄激素受体N-末端结构域(AR-NTD)的活性。白介素-6(IL-6)还导致在LNCaP细胞中AR的非配体依赖性激活，并且可以和FSK一起使用。

本发明的化合物和组合物可以与AR-NTD或反式激活AR-NTD所需的另一种蛋白质相互作用。

在本文中描述了本发明的各种备选实施方案和实施例。这些实施方案和实施例是举例说明性的，并且不应理解为限制本发明的范围。

实施例

一般方法学

细胞系，雄激素和受体

最初将LNCaP细胞用于所有实验，因为它们是完全分化的人前列腺癌细胞，其中已经表征了FSK对AR的非配体依赖性激活(Nazareth等1996J.Biol.Chem.(生物化学杂志)271，19900-19907；和Sadar 1999 J.Biol.Chem.(生物化学杂志)274，7777-7783)。LNCaP细胞表达内源性AR并且分泌前列腺特异性抗原(PSA)(Horoszewicz等1983 Cancer Res.(癌症研究)43，1809-1818)。LNCaP细胞可以在细胞培养物中作为单层培养或者在充分表征的异种移植物模型中作为肿瘤培养，其在去势宿主中进展为雄激素非依赖性(Sato等1996 J.Steroid Biochem.Mol.Biol.(类固醇生物化学分子生物学杂志)58，139-146；Gleave等1991 Cancer Res.(癌症研究)51，3753-3761；Sato等1997 Cancer Res.(癌症研究)57，1584-1589；和Sadar等2002 Mol.Cancer Ther.(分子癌症治疗)1(8)，629-637)。PC3人前列腺癌细胞不表达功能性AR(Kaighn等1978 Natl.Cancer Inst.Monogr.(癌症研究所专论)49，17-21)并且用于测试化合物对AR的特异性。特异性靶向AR-NTD的小分子应当对于PC3细胞不具备作用。这意味着它们应该不改变PC3细胞的增殖，如果它们特异性阻断AR以介导它们的抑制作用的话。使用R1881，因为它是稳定的并且避免了与不稳定的生理配体二氢睾酮(DHT)相关的问题。可以使用几种备选的报道基因构建体来测定报道分子的特异性。一些充分表征的已经广泛使用的ARE-驱动的报道基因构建体有PSA(6.1kb)增强/启动子，其含有几个ARE并且可由雄激素以及FSK高度诱导(Ueda等2002 A J.Biol.Chem.(生物化学杂志)277，7076-7085)，和ARR3-胸苷激酶(tk)-萤光素酶，其为人工报道分子构建体，在萤光素酶报道分子上游含有大鼠probasin ARE1和ARE2区域的三个串联重复序列(Snoek等1996 J.Steroid Biochem.Mol.Biol.(类固醇生物化学分子生物学杂志)59，243-250)。使用CMV-luc(无ARE并且是组成型活性的)来确定化合物对于转录没有一般抑制作用。

动物模型

一些实验涉及SCID小鼠的使用。选择SCID小鼠，因为人细胞系和可移植肿瘤在免疫缺失动物和SCID小鼠中显示最佳的接受率(take rate)。所有程序已经被不列颠哥伦比亚大学动物伦理委员会批准并且每年评审。在不能提供适当动物护理的紧急情况下，将动物随兽医或动物关爱小组的意思进行安乐死。兽医负责检查和咨询。签署的动物护理证明明确指出，“动物护理委员会已经检查和批准了将动物用于以上实验计划或教授课程，并且已经被保证涉及的动物将按照加拿大动物护理委员会出版的Care of Experimental Animals-A Guide for Canada(实验动物护理-加拿大指南)中所含的原则进行护理”。

皮下异种移植物

将6至8周龄的雄性无胸腺SCID小鼠在腰窝区域通过27-号针用150μl LNCaP或PC3人前列腺癌细胞(1 x 10⁶细胞)的悬浮液皮下接种。在动物处于异氟烷的麻醉下的同时进行接种。肿瘤接受率约为75％。将携带100mm³的肿瘤的小鼠随机指定为治疗组。如下所述进行去势。在携带可触或可见和至少40mm³的LNCaP皮下肿瘤的小鼠中测量肿瘤体积(公式：L x W x H x 0.5236)。每日监视动物，并且每5天测量肿瘤。

实验持续时间

肿瘤体积的评估(不超过1000mm³)是确定皮下异种移植物实验终止的标准。

组织学和免疫组织化学

对于常规组织学，在实验完成后收获主要器官和异种移植物，并在10％中性缓冲福尔马林中固定，然后包埋到石蜡中。切割固定切片，并用H&E染色。为了测定化合物对异种移植物中增殖率和细胞凋亡的可能影响，进行Kiso-67免疫染色和TUNEL测定。Kiso-67免疫染色以0.5μg/ml(1∶50)的IgG浓度、对处理的组织切片使用MIB-1单克隆抗体。通过免疫组织化学或蛋白质印迹分析来测定AR水平。

雄激素退出以诱导进展

通过去势完成雄激素退出。在异氟烷麻醉下，使用5mm垂直切口来轻轻拉出附睾脂肪垫，其上附有睾丸，从身体去除睾丸。将连接睾丸和血液供给的索带用缝合线结扎，然后切断。然后将索带返回至腹腔。使用外科缝合线来闭合切割。为了减轻疼痛，在外科手术之前注射丁丙诺啡(0.05mg/kg)。

异种移植物和器官回收

将所有异种移植物和主要器官回收用于分析。在通过CO₂气体导致心搏停止而牺牲后，进行回收，并且摘除异种移植物或器官用于免疫组织化学分析。

安乐死

使动物通过CO₂气体导致心搏停止而死亡。该方法是由动物护理委员会设定的政策并且是环境灵敏的、有效的、经济的和伦理学上批准的。

化学合成

所有反应在火焰干燥的圆底烧瓶中进行。该烧瓶装配有橡胶隔片，并且反应在正氩气压下进行，除非另外指出。使用不锈钢注射器转移气体-和湿气-敏感性液体。使用230-400目硅胶，如Still等(Still，W.C.，Kahn，M.，Mitra，A.，J.Org.Chem.(有机化学杂志)1978，43，2923)所述进行快速柱色谱法。使用用0.25mm 230-400目硅胶预包被的铝板进行薄层色谱法，所述硅胶浸渍有荧光指示剂(254nm)。通过暴露于紫外光和对甲氧基苯甲醛溶液(1％对甲氧基苯甲醛，2％ H₂SO₄，20％乙酸和77％乙醇)接着用加热枪(～250℃)加热(～1min)，将薄层色谱板显像。将有机溶液在Büchi B-114旋转蒸发仪上在～25托在25-30℃下浓缩。

商购试剂和溶剂如所接收的原样使用。所有用于提取和色谱法的溶剂是HPLC级。常态硅胶(Normal-phase Si gel)Sep paks^TM购自Waters，Inc。薄层色谱板是Kieselgel 60F₂₅₄。所有合成试剂购自加拿大西格玛奥德里奇(Sigma Aldrich)。

质子核磁共振(¹H NMR)谱在25℃使用Bruker 400以反向探头记录，并且Bruker 400光谱仪以δ尺度上的ppm报告，并且参照在NMR溶剂中残留的氕(CDCl₃：δ7.24(CHCl₃)，DMSO-d₆：δ2.50(DMSO-d₅))。数据报道如下：化学位移[多重性(s＝单线，d＝双重线，dd＝双二重峰，ddd＝三二重峰(double doublet of doublets)，dm＝双多重峰(double multiplet)，t＝三重线，m＝多重线)，耦合常数以赫兹表示，积分]。碳-13核磁共振(¹³C NMR)谱是使用Bruker 400光谱仪记录，以δ尺度上的ppm报道，并且参照溶剂的碳共振(CDCl₃：δ77.23，DMSO-d₆：δ39.51)。数据报道如下：化学位移。氟核磁共振(¹⁹F NMR)谱在25℃使用Bruker 300光谱仪记录，并且以δ尺度上的ppm报道。数据报道如下：化学位移[多重性(td＝三个二重峰(triplet of doublets))，耦合常数以赫兹表示]。

实施例1

使用许多筛选的应用来鉴定抑制AR NTD活性的活性化合物。初始筛选是基于细胞的测定，包括保持在培养物中的LNCaP细胞。该测定由以下组成：使用雄激素(配体依赖性)和毛喉素(非配体依赖性)两者激活AR，和在粗制提取物存在和不存在下测量LNCaP细胞分泌的PSA的水平。PSA是雄激素调节的基因，含有几个充分表征的ARE。PSA基因表达的非雄激素依赖性增加在前列腺癌细胞中通过依赖于AR的机制发生。观察到PNG01-185提取物阻断由雄激素和毛喉素两者诱导的PSA分泌。

为了确保PNG 01-185提取物对内源性PSA蛋白的抑制作用是在转录水平上，还研究了报道基因构建体。通过测量应答雄激素的报道分子，在LNCaP人前列腺癌细胞中测量内源性AR的激活，所述应答雄激素的报道分子诸如PSA-萤光素酶报道基因构建体或ARR3-萤光素酶报道分子。作为单层保持的LNCaP细胞用PSA-萤光素酶转染，并且用于筛选制备自海洋海绵的粗制提取物以及一些选择的商购化合物。进行PSA-luc和ARR3-1uc两者的测量，因为PSA-luc是由雄激素高度诱导的和在缺乏雄激素下由FSK诱导的。使用R1881(1nM)来介导AR的配体依赖性激活，并且使用FSK(50μM)浓度来介导AR的非配体依赖性激活。观察到PNG01-185阻断由R1881和FSK两者诱导的PSA-萤光素酶活性(图1)。对照包括使用不表达AR的细胞系和不含有ARE的其它报道分子的平行实验。

PNG 01-185提取物按照图2所示方案分级，以生成PNG 01-185-17。将每个PNG 01-185-17级分再次检测它们的ARR3-luc活性，级分3和8显示至少50％抑制(图3)。这些级分接下来测试它们抑制AR NTD的能力。将LNCaP细胞用Gal4DBD-AR_1-558的表达载体和互补的5XGal4UAS-萤光素酶报道分子共转染，如图4所示。该报道分子被FSK诱导是Gal4DBD-AR_1-558融合蛋白的反式激活的量度(Sadar 1999 J.Biol.Chem.(生物化学杂志)274，7777-7783)。以上鉴定的提取物以及一些商购自商业供应商的化合物通过这些测定筛选。R1881没有诱导这些测定(结合AR的配体结合结构域(LBD)，所述LBD不存在于Gal4DBD-AR_1-558嵌合体中)并因此只是用作阴性对照。这些研究显示PNG 01-185-17-8抑制AR NTD的激活。

表3中的下列各项是使用上述测定、显示活性的来自海绵提取物的化合物或商购化合物的化学结构：

表3

对于每个显示剂量应答的命中物(hit)测定IC50。将鉴定的提取物用于从天然化合物库中分离纯化形式的、介导对AR反式激活的抑制作用的化合物(如实施例2所述)，接着进行实施例3中描述的二次筛选。

表4中的下列化合物在上述测定中没有显示活性。

表4

一些活性化合物与BADGE(双酚A缩水甘油醚)的结构类似性指示它们最有可能是工业来源的。推断收集的海绵从污染的海水中生物累积所述化合物。这是意外事件，因为不可能这些化合物已经在任何其它情形下在生物测定中进行筛选过。

实施例2

分离来自实施例1描述的提取物的纯化的活性化合物。使用SCUBA，以从巴布亚新几内亚Loloata岛附近的防护暗礁上岩石底下5M的深度用手收集Geodia lindgreni(Lendenfeld，1903)样本。将冷冻的海绵(890g)随后用MeOH彻底提取，观察到粗提物在以上实施例1所述测定中具有活性。通过依序应用Sephadex LH20、反相快速柱色谱法和反相梯度HPLC，生物测定指导的分级提供了纯化的样品PNG01-185-017-2，-5，-6，-7和-8(图2)。通过分析NMR和MS数据已经阐明了结构，它们显示在以上实施例1中。

生物测定指导的活性级分的分级接着是标准方案。开始，将粗提物悬浮在水中，顺序用己烷、CH₂Cl₂、和EtOAc提取，以产生四个不同急性的亚级分。在来自该初始部分的活性级分上进行的第一次色谱分离是Sephadex LH20色谱法，使用纯甲醇或混合溶剂系统作为洗脱剂。当情况允许时，通过开管柱快速硅胶或快速反相色谱法、HPLC(正相和/或反相)、或离心逆流色谱法(在Ito Coil装置上)等进行随后的分级。通过光谱分析，使用1D和2D NMR技术和质谱法，包括装备有冷冻探针的Bruker AV600 NMR光谱仪和NANUC Varian 800 MHz NMR光谱仪(埃得蒙顿，亚伯达省，加拿大)，完成了新代谢物的结构阐明。使用以上在实施例1中描述的筛选(ARE-萤光素酶活性和NTD反式激活)测试纯化的化合物的活性，然后用于在实施例3中描述的二次筛选。

实施例3

通过应用二次筛选确认化合物。测试纯化的化合物它们抑制以下的能力：雄激素受体N-末端结构域(AR NTD)的反式激活；其它类固醇受体(特异性)；PSA mRNA的内源性表达；AR在ARE上的相互作用；N/C相互作用；和前列腺癌细胞响应于雄激素的增殖。

AR NTD的反式激活

在缺乏血清和雄激素的情况下，刺激PKA活性的毛喉素(FSK)和IL-6两者都通过涉及AR NTD反式激活的机制来增加前列腺癌细胞中的PSA基因表达(Sadar，M.D.，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)274，7777-7783(1999)；Ueda，T.，Bruchovsky，N.，Sadar，M.D.，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)277，7076-7085(2002)；Ueda，T.，Mawji，N.R.，Bruchovsky，N.，Sadar，M.D.，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)277，38087-38094(2002B)；Quayle SN，Mawji NR，Wang J，Sadar M.D.，Proc Natl Acad Sci U S A.(美国国家科学院院报)2007年1月23日；104(4)：1331-6.)。通过将人AR NTD的氨基酸1-558克隆到Gal4DBD的C末端中，测试185-9-2抑制AR NTD的反式激活的能力。将这些嵌合蛋白的表达载体与报道基因共转染到LNCaP细胞中，所述报道基因含有Gal4-结合位点作为顺式作用元件(p5xGal4UAS-TATA-萤光素酶)。将细胞用比卡鲁胺(BIC，10μM)或185-9-2(5ug/ml＝12μM))预处理，之后加入FSK或IL-6。对照包括比卡鲁胺，其不影响该测定，因为它与AR的LBD结合，而在Gal4DBD-AR_1-558嵌合体中不存在AR的LBD。观察到185-9-2将FSK-诱导的AR NTD的反式激活和IL-6-诱导的AR NTD的反式激活两者降低至基线水平(图5)。观察到185-9-2对于AR NTD反式激活的抑制具有～6.6μM的IC₅₀。

类固醇受体特异性

AR中的氨基酸与相关人类固醇受体PR和糖皮质激素报道基因(GR)的序列相似性在一些结构域如DBD中是显著的。AR NTD与PR和GR共有小于15％的同源性，但是这些受体与这些蛋白中的一些(例如SRC-1和CBP)相互作用。因此，使用报道基因测定来确定阻断AR活性的候选化合物是否对于GR和PR转录活性具有任何影响。将细胞用全长hGR，PRβ和相关报道分子(即，pGR-Luc或PRE-E1b-Luc报道分子)的表达质粒共转染。然后用乙醇载体、地塞米松(GR)、4-孕烯-3，20二酮(孕酮)(PR)处理细胞，接着测量萤光素酶活性。185-9-2抑制AR转录活性，但是不抑制响应于配体的PRE-萤光素酶或GRE-萤光素酶活性(图6)。与此对比，比卡鲁胺(10μM)抑制PR的转录活性。当前在临床上使用的一些抗雄激素药具有孕酮和糖皮质激素活性。在成年男性中，PR活性的作用是不清楚的。185-9-2不抑制其它类固醇受体的反式激活。这些研究还提供了证据表明185-9-2对转录或翻译不具有非特异性和一般的作用，因为它不抑制这些萤光素酶报道分子响应于它们关联配体的诱导。由于185-9-2阻断可由雄激素和FSK诱导的含有数个ARE的PSA-萤光素酶报道基因的活性，所以支持它的抑制作用是在转录水平上。这些研究提示，185-9-2是AR特异性的，暗示与如果使用其它类固醇受体相对比，系统递送应当副作用较小。

内源性基因表达

在LNCaP细胞中R1881(配体依赖性)和FSK(非配体依赖性)两者对PSA mRNA的诱导是依赖于AR的(Sadar，M.D.，J.Biol.Chem.(药物化学杂志)274，7777-7783(1999)；Wang G，Jones SJ，Marra MA，Sadar MD，Oncogene(癌基因)2006；25：7311-23.)。为了测试化合物是否对于内源性基因表达具有影响，测量在暴露于R1881的LNCaP细胞中PSA mRNA水平。将LNCaP细胞(在无血清和无酚红培养基中)与化合物温育1小时，之后加入R1881(1nM)另外16小时，之后收获和分离总RNA。使用QPCR测量mRNA水平。将PSAmRNA水平针对GAPDH mRNA水平正规化。观察到185-9-2将R1881对内源性PSA mRNA的诱导阻断至几乎基线水平(图7)。

AR与DNA上ARE的相互作用

使用染色质免疫沉淀(ChIP)来评估185-9-2是否防止AR结合至在染色质结构的生理条件下PSA基因增强子区域中的内源性ARE。AR显示在PSA启动子ARE上的组成型占据，而增强子ARE具有响应于雄激素的可诱导的占据(Jia L，Coetzee GA.，Cancer Res.(癌症研究)2005年9月1；65(17)：8003-8)。AR在这些调节区域上的占据在雄激素治疗16小时时达到顶峰(Jia L，Choong CS，Ricciardelli C，Kim J，Tilley WD，Coetzee GA.，Cancer Res.(癌症研究)2004 Apr 1；64(7)：2619-26；Louie MC，Yang HQ，Ma AH，Xu W，Zou JX，Kung HJ，Chen HW.，Proc Natl Acad Sci U S A.(美国国家科学院院刊)2003年3月4日；100(5)：2226-30；Wang Q，Carroll JS，Brown M.，Mol Cell.(分子细胞)2005 Sep 2；19(5)：631-42.)。将LNCaP细胞用DHT加上或减去185-9-2处理短时间(3h)或最佳时间(16h)，之后与1％甲醛交联和收获细胞。将细胞裂解，超声处理，并将提取物用于使用抗-AR抗体的免疫沉淀。185-9-2抑制LNCaP细胞中AR响应于雌激素与PSA增强子上的ARE相互作用(图8A)。AR与ARE的相互作用的减少不是由于AR蛋白水平降低。来自全裂解物的AR蛋白的蛋白质印迹分析揭示185-9-2不降低AR蛋白水平(图8B)，所述全裂解物制备自在这些相同时间点收获的LNCaP细胞。将LNCaP细胞与185-9-2长期温育也不降低AR蛋白水平(图9)。因此，认为185-9-2不是通过降低AR蛋白水平来抑制AR转录活性。这提示185-9-2的作用机制相比于其它化合物是独特的，所述其它化合物如ARmRNA锤头型核酶，AR siRNA，吡喃香豆素，需钙蛋白酶，异硫氰酸苯乙酯，氟维司群(fulvestrant)，前胡素，LAQ824，和黄芩黄素，它们降低AR蛋白水平并且正在其它实验室中研究。

185-9-2不抑制AR的核易位

这些抑制剂中任一种可以减少AR反式激活的另一种可能机制可以包括阻止AR蛋白的核易位。在缺乏雄激素或通过备选途径刺激的情况下，AR主要是在细胞质中。细胞分级和荧光显微镜检查法(图10A，B)揭示185-9-2不导致在缺乏雄激素情况下AR它自身的核易位，也不阻止AR蛋白响应于雄激素(二氢睾酮，DHT)的核易位。

N/C相互作用

AR的配体依赖性活性要求氨基(N)和羧基(C)末端之间相互作用以形成逆平行二聚体(He B，Kemppainen JA，Voegel JJ，Gronemeyer H，Wilson EM.，J Biol Chem.(生物化学杂志)1999，274(52)：37219-25.)。抗雄激素药如比卡鲁胺、氟他胺和醋酸环丙孕酮不刺激它们自身的这种相互作用，并且每个抑制由雄激素诱导的N/C相互作用(Wong，C.I.，Zhou，Z.X.，Sar，M.，和Wilson，E.M.(1993)J.Biol.Chem.(生物化学杂志)268，19004-19012；Langley，E.，Zhou，Z.X.，和Wilson，E.M.(1995)J.Biol.Chem.(生物化学杂志)270，29983-29990；Kemppainen，J.A.，Langley，E.，Wong，C.I.，Bobseine，K.，Kelce，W.R.，和Wilson，E.M.(1999)Mol.Endocrinol.(分子内分泌学)13，440-454；Masiello D，Cheng S，Bubley GJ，Lu ML，Balk SP.(2002)J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，277，29，26321-26326)。使用哺乳动物双杂交系统来测量该相互作用。用关于AR NTD的氨基酸1-565在N-末端与VP16融合的融合蛋白(VP16-ARTAD，N末端)的表达载体、关于与AR的LBD融合的Gal4的DBD(氨基酸628-919；Gal4-ARLBD；C末端)的表达载体AR和Gal4-萤光素酶报道分子(Masiello D，Cheng S，Bubley GJ，Lu ML，Balk SP.(2002)J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，277，29，26321-26326)共转染CV1细胞。在缺乏雄激素的情况下没有检测到VP16-ARTAD和Gal4-ARLBD之间的相互作用(图11)。如通过增加的萤光素酶活性所测量，雄激素刺激该相互作用，其被比卡鲁胺阻断(还参见，例如Masiello D，Cheng S，Bubley GJ，Lu ML，Balk SP.(2002)J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，277，29，26321-26326)。重要的是，观察到185-9-2抑制雄激素刺激的N/C相互作用(比较柱形图6和2)。因此，认为185-9-2通过阻碍N/C相互作用来抑制AR的转录活性。

增殖测定

前列腺是雄激素依赖性器官，在这雄激素是主要的促有丝分裂刺激(Isaacs JT，Scott WW，Coffey DS.，Prog Clin Biol Res.(临床生物学研究进展)1979；33：133-44)。这种对于雄激素的依赖提供了用化学或外科手术去势治疗前列腺癌的理论基础。雄激素(0.1nM)刺激LNCaP细胞的增殖。为了测试185-9-2干扰AR AF-1功能是否减少LNCaP细胞的雄激素依赖性增殖(类似于关于临床使用的抗雄激素药所观察到的)，将LNCaP细胞用比卡鲁胺(10μM，阳性对照)或185-9-2(5μg/ml)预处理1小时，之后加入0.1nM R1881。4天后测量BrdU掺入，以指示响应于雄激素的在增殖方面的变化(图12)。相对于对照(用于R1881和小分子的载体)，R1881(0.1nM)增加增殖。观察到185-9-2与比卡鲁胺在抑制雄激素-诱导的增殖方面同样有效。观察到185-9-2不阻止PC3人前列腺癌细胞的增殖(图13，p＞0.05)，所述PC3人前列腺癌细胞不表达功能性AR并因此不依赖于AR来生长和存活(Kaighn等1978 Natl.Cancer Inst.Monogr.(国家癌症研究所专论)49，17-21)。

实施例4

使用皮下异种移植物模型来测试体外抑制雄激素受体激活的小分子是否对于这些肿瘤具有任何作用。使用LNCaP和PC3皮下异种移植物模型体内测试PNG01-185-017-9-2。进行体内实验来提供与以下相关的信息：毒性，AR内源性表达的要求，和PNG01-185-017-9-2是否对于肿瘤生长和发展为非雄激素依赖性具有效果。在两种异种移植物模型中监视肿瘤体积。

PNG01-185-017-9-2减小LNCaP异种移植物的肿瘤体积

LNCaP人前列腺癌细胞表达内源性雄激素受体(AR)和前列腺特异性抗原(PSA)，并且在去势宿主中发展为非雄激素依赖性。将LNCaP细胞(10⁶/ml)皮下植入至少8周龄的NOD-SCID雄性小鼠。将细胞和75μl基质胶(Matrigel)悬浮在75μl RPMI培养基1640(5％FBS)中，并在麻醉下注射到宿主腰窝区域。当肿瘤约为100mm³(平均值＝131.1±24.9mm³；n＝19)时将动物去势并随机分为两组。在去势后一周，每5天用20mg/kg体重的肿瘤内(i.t.)剂量的185-9-2或匹配体积的载体(对照，DMSO)处理动物。在25天期间用185-9-2注射动物，并在最后一次注射后5天收获动物。对动物提供总共5次剂量。每5天测量肿瘤体积和体重。观察到185-9-2显著减小肿瘤，即使在第一次注射后也是如此(图14)。在实验期间，185-9-2-处理的肿瘤是35.4±15.7mm³，而载体处理的肿瘤继续生长并且是435.6±334.9mm³。因此，观察到185-9-2减小肿瘤体积，并且不仅仅是减缓生长。这提示185-9-2对于非雄激素依赖性前列腺癌可以是有疗效的。I.T递送相关化合物，外消旋BADGE.2HCl(B3)，也观察到将肿瘤体积从109.6±17.4mm³减小至79.0±63.6mm³，与此相比，根据关于185-9-2的相同治疗方案，I.T.递送DMSO持续生长(从105.2±15.1mm³开始，直至256.6±73.4mm³)(图15A)。血清PSA测量值与肿瘤体积数据相互关联(血清PSA数据未显示)。

重要的是，每隔一天通过尾静脉注射静脉内递送(50mg/kg体重)显示了相似的肿瘤减瘤率(rate of cytoreduction)(图15A)。在仅2周内，观察到静脉内注射185-9-2将肿瘤从105.6±12.0mm³减小到64.3±29.6mm³，而在接受静脉内注射DMSO的动物中肿瘤为187.9±42.8mm³。这些有希望的数据强调了系统递送在减轻非雄激素依赖性前列腺癌中是有效的。使用细胞凋亡(TUNEL)和增殖(Ki67)的标记的免疫组织化学(IHC)显示静脉内递送185-9-2增加了细胞凋亡和减少了增殖(图15B)，这与肿瘤减瘤一致。通过不知晓治疗的商业实验室制备IHC数据。观察到185-9-2不导致对于动物的一般毒性，如通过动物行为或体重没有变化所指示(图14C和15C)。从通过i.v.递送接受185-9-2或DMSO的小鼠中收获的肺、心、肝、脾和肾的病理学检查显示没有毒性迹象(图16)。

在收获的异种移植物中AR蛋白的水平

IHC(图17A)和蛋白质印迹分析(图17B)提供了证据证明：与在载体处理的异种移植物中的AR蛋白水平相比，I.V.或I.T递送185-9-2没有降低异种移植物中AR蛋白水平。测量细胞角蛋白18水平作为在异种移植物样品中上皮细胞的量的指示。

对血管生成的影响

在前列腺癌中的血管生成主要依赖于血管内皮生长因子(VEGF)。睾酮是前列腺中VEGF的强力诱导剂(

等1999 J Urol.(泌尿学杂志)161，1620-1625)，并且在非雄激素依赖性肿瘤中VEGF的再表达与雄激素调节的基因的再表达一致(Gregory等1998 Cancer Res.(癌症研究)58，5718-5724)。VEGF的表达与非雄激素依赖性(Mitsiades等2001 Expert Opin Investig Drugs.(研究药物专家评论)10，1099-1115)和侵略性转移疾病(Harper等1998 J Pathol.(病理学杂志)186，169-177；Balbay等1999Clin Cancer Res.(临床癌症研究)5，783-789；Melnyk等1999 J Urol.(泌尿学杂志)161，960-963)相关。收获的肿瘤关于VEGF染色，揭示PNG01-185-017-9-2抑制VEGF的表达(图18)。

在非去势宿主中皮下PC3异种移植物模型

使用PC3异种移植物模型来提供以下指示，即对于化合物减轻肿瘤负荷而言，内源性AR是否必须表达。PC3是不表达功能性AR的人前列腺癌细胞，并因此不响应于使用这些小分子的治疗，所述小分子已经针对它们阻断AR-NTD反式激活的特异性进行了选择。将PC3细胞皮下植入NOD-SCID雄性小鼠。当肿瘤约为100mm³(n＝9和10；平均肿瘤体积＝112.1±19.7mm³)时，将动物随机分成两组。每5天用皮下剂量为20mg/kg体重的PNG01-185-017-9-2或匹配体积的载体(对照，DMSO)处理动物。每5天测量肿瘤体积和体重。与LNCaP异种移植物相比，PNG01-185-017-9-2不减小肿瘤，而是稍微减慢PC3异种移植物的生长(图19A，B)。与本文所示的先前实验一致，没有观察到毒性，如通过动物行为所指示和在治疗期间体重所测量(图19C)。

实施例5

为了改善185-9-2的递送，制备BADGE.HCL.H2O的甘氨酸酯衍生物(图20A)。它是容易水可溶的。将该化合物进行基于细胞的测试，并且观察到抑制由白介素-6(IL-6)诱导的AR NTD的反式激活(图20B，比较泳道2和泳道4)。

以下表5包括与所示化合物相关的实验数据。

表5

实施例6

(R)-BAGE(1)

将作为在矿物油中的60％分散体的NaH(96mg，2.40mmol，2.2当量)在氩气气氛下悬浮在无水二甲基甲酰胺(5mL)中。将混合物冷却至0℃，并加入双酚A(250mg，1.09mmol，1当量)。在15分钟后，通过注射器加入(R)-表氯醇(214μL，2.73mmol，2.5当量，99％ ee)，并使得混合物在室温反应7小时。然后，将溶液用去离子水(～3mL)猝灭，将混合物用乙酸乙酯(3 x 3mL)萃取。将有机层用去离子水(2mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将获得的残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：二氯甲烷和在二氯甲烷中的2％甲醇)以提供作为白色泡沫残余物的(R)-BAGE(67mg，22％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.13(s，1H)，7.09(d，J＝8.8，2H)，6.97(d，J＝8.4，2H)，6.83(d，J＝8.8，2H)，6.63(d，J＝8.8，2H)，4.25(dd，J＝11.2，2.8，1H)，3.78(dd，J＝11.2，6.4，1H)，3.29(m，1H)，2.82(t，J＝4.8，1H)，2.68(dd，J＝4.8，2.4，1H)，1.54(s，6H)。¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ156.5，155.6，143.8，141.3，128.0，127.9，115.2，114.4，69.5，50.4，44.4，41.7，31.4.TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇)，Rf：0.45(UV，对甲氧基苯甲醛)。

(R)-BADGE x H ₂ O(5)

向(R)-BAGE(13mg，0.045mmol，1当量)在无水二甲基甲酰胺(0.3mL)中的搅拌溶液在室温下加入K₂CO₃(6mg，0.045mmol，1当量)和外消旋缩水甘油(9μL，0.135mmol，3当量)。在60℃搅拌6小时后，将去离子水(0.2mL)加入获得的橙棕色溶液。将混合物用乙酸乙酯(3 x 1mL)萃取。将有机层用去离子水(2mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物通过快速柱色谱法在硅胶Sep pak 2g上纯化(洗脱剂：二氯甲烷和在二氯甲烷中的5％甲醇)以提供(R)-BADGE x H₂O(10.3mg，63％)，为无色油。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.08(dd，J＝8.0，5.2，4H)，6.83(dd，J＝10.8，8，4H)，4.89(d，J＝5.2，1H)，4.62(t，J＝5.6，1H)，4.26(dd，J＝11.6，2.8，1H)，3.93(dd，J＝9.6，4.0，1H)，3.78(m，3H)，3.42(t，J＝5.6，2H)，3.29(m，1H)，2.82(t，J＝4.8，1H)，2.68(dd，J＝4.8，2.4 J＝11.6，2.8，1H)，1.57(s，6H)。TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇)，Rf：0.36(UV，对甲氧基苯甲醛)。

(R)-BADGE x HI x H ₂ O (6)

向(R)-BADGE x H₂O(10mg，0.029mmol，1当量)在乙腈(0.5mL)中的溶液加入CeCl₃·7H₂O(21mg，0.057mmol，2当量)和NaI(9mg，0.057mmol，2当量)。在室温搅拌6小时后，将获得的黄色悬浮液减压浓缩。将反应混合物用二氯甲烷(2mL)溶解并用H₂O(3 x 0.5mL)洗涤，将有机层通过无水MgSO₄干燥，减压去除溶剂。获得的残余物通过快速柱色谱法在硅胶Sep pak 2g上纯化(洗脱剂：二氯甲烷和在二氯甲烷中的10％甲醇)以提供(R)-BADGE x HI x H₂O(9mg，67％)，为无色泡沫。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.09(m，4H)，6.81(m，4H)，5.52(d，J＝4.8，1H)，4.86(d，J＝4.8，1H)，4.59(t，J＝5.6，1H)，3.88(m，3H)，3.75(m，3H)，3.40(m，3H)，3.31(m，1H)，1.57(s，6H)。¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ157.1，156.7，143.4，143.0，128.0，127.9，114.5，114.4，71.4，70.6，70.1，68.6，63.4，41.8，31.3，12.7.TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇)，Rf：0.30(UV，对甲氧基苯甲醛)。

实施例7

外消旋BADGE(9)

将圆底烧瓶顺序用NaH(200mg，4.80mmol，2.2当量)和双酚A(500mg，2.18mmol，1当量)填充，将内容物置于氩气气氛下。通过注射器导入无水二甲基甲酰胺(5mL)，并将获得的混合物室温搅拌。在15分钟后，通过注射器加入外消旋表氯醇(700μL，8.96mmol，4.1当量)，使得混合物在室温反应18小时。然后，将溶液用去离子水(～1mL)猝灭，并将混合物用乙酸乙酯(3 x 4mL)萃取。将有机层用去离子水(2mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷)，以提供外消旋BADGE(536mg，72％)，为白色泡沫残余物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.10(d，J＝8.8，4H)，6.84(d，J＝8.8，4H)，4.25(dd，J＝11.6，2.8，2H)，3.78(dd，J＝11.2，6.4，2H)，3.29(m，2H)，2.81(t，J＝4.8，2H)，2.68(m，2H)，1.60(s，6H)。¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ156.6，143.5，128.0，114.5，69.5，50.3，44.4，41.8，31.3.TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇)，Rf：0.77(UV，对甲氧基苯甲醛)。

(R)-BADGE(10)

如以上关于外消旋BADGE所述的相同方法，但是使用(R)-表氯醇。

外消旋BADGE x 2HCl (11)

向外消旋BADGE(95mg，0.279mmol，1当量)在乙腈(1.0mL)中的溶液加入CeCl₃·7H₂O(208mg，0.558mmol，2当量)，并将混合物回流6小时。将获得的糊状物用二氯甲烷过滤，并将澄清的悬浮液减压浓缩。将获得的残余物通过快速柱色谱法在硅胶Sep pak 2g上纯化(洗脱剂：二氯甲烷和在二氯甲烷中的10％甲醇)以提供外消旋BADGE x 2HCl(70mg，61％)，为无色泡沫。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.09(d，J＝8.8，4H)，6.83(d，J＝8.4，4H)，5.50(d，J＝5.2，2H)，3.99(m，2H)，3.92(d，J＝5.6，4H)，3.73(dd，J＝11.2，4.4，2H)，3.65(dd，J＝11.2，5.6，2H)，1.57(s，6H)。¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ156.7，143.4，128.0，114.5，69.5，69.3，47.4，41.8，31.3.TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇)，Rf：0.31(UV，对甲氧基苯甲醛)。

实施例8

(R)-BADGE x 2HCl(12)

如以上关于外消旋BADGE x 2HCl所述的相同方法，但是使用(R)-BADGE作为原材料。

实施例9

外消旋BADGE x 2HI(13)

向外消旋BADGE(60mg，0.176mmol，1当量)在乙腈(1.0mL)中的溶液加入CeCl₃·7H₂O(131mg，0.352mmol，2当量)和NaI(53mg，0.352mmol，2当量)。在室温搅拌3小时后，将获得的黄色悬浮液减压浓缩。将反应混合物用二氯甲烷(3mL)溶解，并用H₂O(3 x 1mL)洗涤，将有机层通过无水硫酸镁干燥，减压去除溶剂。将获得的残余物通过快速柱色谱法在硅胶Sep pak 2g上纯化(洗脱剂：二氯甲烷和在二氯甲烷中的10％甲醇)以提供外消旋BADGE x 2HI(55mg，52％)，为棕色泡沫。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.09(d，J＝8.8，4H)，6.82(d，J＝8.8，4H)，5.53(d，J＝5.2，2H)，3.87(m，4H)，3.71(m，2H)，3.40(dd，J＝10.4，4.8，2H)，3.31(m，2H)，1.57(s，6H)。¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ156.7，143.5，128.1，114.5，71.4，68.6，41.8，31.3，12.7。

TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇)，Rf：0.43(UV，对甲氧基苯甲醛)。

实施例10

(R)-BADGE x 2HI(14)

如以上关于外消旋BADGE x 2HI所述的相同方法，但是使用(R)-BADGE作为原材料。

实施例11

外消旋BADGE x 2HBr(15)

向外消旋BADGE(60mg，0.176mmol，1当量)在乙腈(1.0mL)中的溶液加入CeCl₃·7H₂O(131mg，0.352mmol，2当量)和NaBr(36mg，0.352mmol，2当量)。在室温搅拌过夜后，将悬浮液用二氯甲烷过滤(6mL)并用H₂O(3 x 2mL)洗涤，将有机层通过无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂。将获得的残余物通过快速柱色谱法在硅胶Sep pak 2g上纯化(洗脱剂：二氯甲烷和在二氯甲烷中的10％甲醇)以提供外消旋BADGE x 2HBr(33mg，58％)，为无色泡沫。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.09(d，J＝8.4，4H)，6.83(d，J＝8.8，4H)，5.54(d，J＝5.2，2H)，3.98(m，2H)，3.93(d，J＝5.6，4H)，3.62(dd，J＝10.0，4.4，2H)，3.53(dd，J＝10.4，5.2，2H)，1.57(s，6H)。¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ156.7，143.5，128.1，114.5，70.2，68.8，41.8，37.2，31.3.TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇)，Rf：0.53(UV，对甲氧基苯甲醛)。

实施例12

外消旋BADGE x 2HF(16)

向外消旋BADGE(60mg，0.176mmol，1当量)在无水甲苯(1.0mL)中的溶液加入TBAF在THF中的1M溶液(0.88mL，0.88mmol，5当量)，使得混合物在80℃搅拌12小时。将混合物进行短径柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷和在二氯甲烷中的5％甲醇)以去除TBAF。获得的残余物通过快速柱色谱法在硅胶Sep pak 2g上纯化(洗脱剂：在己烷中的30％乙酸乙酯)以提供外消旋BADGE x 2HF(14mg，22％)，为无色泡沫。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.09(d，J＝8.4，4H)，6.82(d，J＝8.8，4H)，5.40(d，J＝5.2，2H)，4.50(ddd，J＝47.6，9.6，3.6，2H)，4.39(ddd，J＝47.6，9.6，3.6，2H)，3.99(dm，J＝20.8，2H)，3.90(m，4H)，1.56(s，6H)。¹⁹FNMR(282.4MHz，DMSO-d₆)：δ-230.4(td，J＝50.4，22.2)。TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇)，Rf：0.38(UV，对甲氧基苯甲醛)。

实施例13

合成BADGE.HCl，H ₂ O的三甘氨酸酯3

用于合成三-Gly-Badge，HCL.H2O(1)的TFA盐3的实验：向BADGE.HCL.H₂O(1)(8.80mg，0.02mmol)在1mL CH₂Cl₂中的溶液加入BOC-GLy-OH(30.8mg，0.18mmol)，DMAP(catalytic amount)，和DIPC(0.03mL，0.18mmol)。将混合物室温搅拌2小时，然后过滤。将滤液加至2mL TFA，室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配，将水层浓缩，干燥，然后通过LH-20柱(用100％ MeOH洗脱)，以提供纯产物3。在浓缩TFA盐产物后，将其溶解在2mL MeOH中，然后加入2mL的2N HCL。将混合物在室温搅拌5分钟，在N₂气流下浓缩，然后在真空下干燥过夜以获得HCl盐。

尽管在此公开了本发明的各种实施方案，但是可以根据本领域技术人员的公知常识在本发明范围内进行许多改编和改动。这样的改动包括用已知等价物替代本发明的任一方面，以便以基本上相同的方式获得相同的结果。数字范围包括定义该范围的数字。措词“包含”在本文中作为开放式术语使用，基本上等价于短语“包括、但不限于”，并且措词“包括”具有相应的含义。如本文所用，单数形式″一个(a)″，″一种(an)″和″所述(the)″包括复数指代，除非上下文有清楚相反指示。因此，例如，提到“一个事情(a thing)”包括多于一个这样的事情。本文中对参考文献的引用不是承认这些参考文献是本发明的现有技术。在本说明书中引用的任何优先权文件和所有出版物(包括但不限于专利和专利申请)通过参考结合于此，就像每个单独的出版物具体地和单独地被指示通过参考结合于此一样，就像在本文中充分阐述一样。本发明包括基本上如上所述和参照实施例和附图的所有实施方案和变体。

Claims

1.具有式I结构的化合物在调节雄激素受体(AR)活性中的应用，

其中

J是H或选自表1的结构部分；

L是O，S，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；

X是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂I，CHI₂，CI₃，CH₂OJ″′，G，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂；

Q是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；

每个Z独立地为N，CH，CF，CCl，CBr，CI，COH，CG，COG，CNH₂，CNHG，CNG₂，COSO₃H，COPO₃H₂；CSG，CSOG，或CSO₂G；

R¹和R²各自独立地为H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；

每个G、G′和G″独立地为支链、直链的，或芳环或非芳环的，取代或未取代的饱和或不饱和C₁-C₁₀烷基；

R³是H，支链、直链、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或

J′是H或选自表1的结构部分；

L′是O，S，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；

每个Z′独立地为N，CH，CF，CCl，CBr，CI，COH，CG，COG，CNH₂，CNHG，CNG₂，COSO₃H，COPO₃H₂；CSG，CSOG，或CSO₂G；

Q′是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；

X′是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂I，CHI₂，CI₃，CH₂OJ″′，G，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，CH₂NG₂，或

R¹′和R²′各自独立地为H，或支链、直链、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；

每个J″和J″′独立地为H或选自表1的结构部分；

L″是O，S，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；

每个Z″独立地为N，CH，CF，CCl，CBr，CI，COH，CG，COG，CNH₂，CNHG，CNG₂，COSO₃H，COPO₃H₂；CSG，CSOG，或CSO₂G；

Q″是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；并且

X″是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂I，CHI₂，CI₃，CH₂OJ″′，G，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂；

其中任选的取代基选自以下组成的组：氧代，OJ″′，COOH，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH₂，NHR，NR₂，CN，SH，SR，SO₃H，SO₃R，SO₂R，OSO₃R，和NO₂，其中R是未取代的C₁-C₁₀烷基。

2.具有式I结构的化合物在制备用于调节雄激素受体(AR)的药物中的应用，

其中

J是H或选自表1的结构部分；

L是O，S，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；

Q是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；

R¹和R²各自独立地为H，或支链、直链、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；

每个G，G′和G″独立地为支链、直链、芳环或非芳环的取代或未取代的饱和或不饱和C₁-C₁₀烷基；

R³是H，支链、直链、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或

J′是H或选自表1的结构部分；

L′是O，S，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；

Q′是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；

每个J″和J″′独立地为H或选自表1的结构部分；

L″是O，S，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；

Q″是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；且

3.权利要求1或2的应用，其中雄激素受体(AR)活性的调节是在哺乳动物细胞中。

4.权利要求1-3中任一项的应用，其中每个X，X′和X″独立地为H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OJ″′，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂；且

每个Z，Z′，和Z″独立地为N，CH，CF，CCl，CBr，CI或COH。

5.权利要求1-4中任一项的应用，其中R³是

6.权利要求1-5中任一项的应用，其中每个Z，Z′和Z″独立地为CH，CF，CCl，CBr，或CI。

7.权利要求1-6中任一项的应用，其中每个Z，Z′，和Z″是CH。

8.权利要求1-7中任一项的应用，其中每个Q，Q′和Q″是O。

9.权利要求1-8中任一项的应用，其中每个R¹，R¹′，R²和R²′独立地为H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基。

10.权利要求1-9中任一项的应用，其中每个R¹，R¹′，R²和R²′是CH₃。

11.权利要求1-10中任一项的应用，其中X是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，_CH₂OJ″′，CH₂OG，或CH₂OGOG′。

12.权利要求1-11中任一项的应用，其中X是CH₂Cl，CH₂F，CH₂I，CH₂Br，CH₂OH，CH₂OCH₃，CH₂O(异丙基)，或CH₂OC₂H₄OC₄H₉。

13.权利要求1-12中任一项的应用，其中X′是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，_CH₂OJ″′，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂。

14.权利要求1-13中任一项的应用，其中X′是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，_CH₂OJ″′，CH₂OG，或CH₂OGOG′。

15.权利要求1-14中任一项的应用，其中X′是CH₂Cl，CH₂F，CH₂I，CH₂Br，CH₂OH，CH₂OCH₃，CH₂O(异丙基)，或CH₂OC₂H₄OC₄H₉。

16.权利要求1-12中任一项的应用，其中X″是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂F，_CH₂OJ″′，CH₂OG或CH₂OGOG′。

17.权利要求1-12中任一项的应用，其中X″是CH₂Cl，CH₂F，CH₂I，CH₂Br，CH₂OH，CH₂OCH₃，CH₂O(异丙基)，或CH₂OC₂H₄OC₄H₉。

18.权利要求1-12中任一项的应用，其中X″是CH₂OCH₃并且X是CH₂OCH₃。

19.权利要求1-18中任一项的应用，其中每个J，J′，J″，和J″′当存在时独立地为选自表1的基于氨基酸的结构部分或基于聚乙二醇的结构部分。

20.权利要求1-18中任一项的应用，其中每个J，J′，J″，和J″′当存在时独立地为选自表1的基于氨基酸的结构部分。

21.权利要求1-18中任一项的应用，其中每个J，J′，J″，和″′当存在时是

22.权利要求1-18中任一项的应用，其中每个J，J′J″，J″′当存在时是H。

23.权利要求1-22中任一项的应用，其中每个L，L′和L″当存在时独立地为O，或S。

24.权利要求1-23中任一项的应用，其中每个L，L′和L″当存在时是O。

25.权利要求1-3中任一项的应用，其中所述化合物选自以下中的一种或多种：

26.权利要求1-25中任一项的应用，其中所述哺乳动物细胞是人细胞。

27.权利要求1-26中任一项的应用，其中调节AR活性是用于抑制ARN-末端结构域活性。

28.权利要求1-27中任一项的应用，其中调节AR活性是用于抑制ARN-末端结构域(NTD)活性。

29.权利要求1-28中任一项的应用，其中所述调节是在体内。

30.权利要求1-29中任一项的应用，其中调节AR活性是用于治疗至少一种选自以下组成的组的适应证：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。

31.权利要求1-30中任一项的应用，其中所述适应证是前列腺癌。

32.权利要求31的应用，其中所述前列腺癌是非雄激素依赖型前列腺癌。

33.权利要求31的应用，其中所述前列腺癌是雄激素依赖型前列腺癌。

34.具有式II结构的化合物，

其中

每个J和J′独立地为H或选自表1的结构部分；

每个L和L′独立地为O，NH，NG，N⁺H₂或N⁺HG；

每个Q和Q′独立地为G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；

每个Z和Z′独立地为N，CH，CF，CCl，CI，COH，CG，COG，CNH₂，CNHG，CNG₂，COSO₃H，COPO₃H₂；CSG，CSOG，或CSO₂G；

R¹和R²各自独立地为H；或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；

X是CH₂OG，CH₂OGOG′，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，CH₂I，CH₂B_r，CH₂F，或CH₂NG₂；

X′是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂I，CHI₂，CI₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂OJ″′，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，CH₂NG₂，或

R¹′和R²′各自独立地为H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或R¹′和R²′一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；

每个J″和J″′独立地为H或选自表1的结构部分；

L″是O，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；

Q″是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；

X″是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，CH₂Cl，CHCl₂，CCl₃，CH₂Br，CHBr₂，CBr₃，CH₂OJ″′，G，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂；且

每个G，G′，和G″独立地是支链或直链的、非芳环取代或未取代的饱和C₁-C₁₀烷基；

35.权利要求34的化合物，其中X′是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，CH₂NG₂，或

X″是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂；且

每个Z，Z′和Z″独立地为N，CH，CF，CCl，CBr，CI或COH。

36.权利要求34或35的化合物，其中每个Z，Z′和Z″独立地为CH，CF，CCl，CBr，或CI。

37.权利要求34-36中任一项的化合物，其中每个Z，Z′，和Z″是CH。

38.权利要求34-37中任一项的化合物，其中每个Q，Q′和Q″是O。

39.权利要求34-38中任一项的化合物，其中每个R¹，R¹′，R²和R²′独立地为H，或支链或直链的、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基。

40.权利要求34-39中任一项的化合物，其中每个R¹，R¹′，R²和R²′是CH₃。

41.权利要求34-40中任一项的化合物，其中X是CH₂I，CH₂Br，CH₂F，CH₂OG，或CH₂OGOG′。

42.权利要求34-41中任一项的化合物，其中X是CH₂I，CH₂Br，CH₂F，CH₂OCH₃，CH₂O(异丙基)，或CH₂OC₂H₄OC₄H₉。

43.权利要求34-42中任一项的化合物，其中X′是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂。

44.权利要求34-43中任一项的化合物，其中X′是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OG，或CH₂OGOG′。

45.权利要求34-44中任一项的化合物，其中X′是CH₂I，CH₂Br，CH₂F，CH₂Cl，CH₂OG，或CH₂OGOG′。

46.权利要求34-44中任一项的化合物，其中X′是CH₂I，CH₂Br，CH₂F，CH₂Cl，CH₂OCH₃，CH₂O(异丙基)，或CH₂OC₂H₄OC₄H₉。

47.权利要求34-42中任一项的化合物，其中X″是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OJ″′，CH₂OG或CH₂OGOG′。

48.权利要求34-42中任一项的化合物，其中X″是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，或CH₂OJ″′。

49.权利要求34-42中任一项的化合物，其中X″是CH₂Cl，CH₂OH，CH₂OCH₃，CH₂O(异丙基)，或CH₂OC₂H₄OC₄H₉。

50.权利要求34-42中任一项的化合物，其中X″是CH₂OCH₃并且X是CH₂OCH₃。

51.权利要求34-50中任一项的化合物，其中每个J，J′，J″，和J″′当存在时独立地为选自表1的基于氨基酸的结构部分或基于聚乙二醇的结构部分。

52.权利要求34-50中任一项的化合物，其中每个J，J′，J″，和J″′当存在时独立地为选自表1的基于氨基酸的结构部分。

53.权利要求34-50中任一项的化合物，其中每个J，J′，J″，和J″′当存在时是

54.权利要求34-50中任一项的化合物，其中每个J，J′，J″，和J″′当存在时是H。

55.权利要求34-53中任一项的化合物，其中每个L，L′，和L″当存在时独立地为O，NH或N⁺H₂。

56.权利要求34-54中任一项的化合物，其中每个L，L′，和L″当存在时是O。

57.权利要求34的化合物，其中所述化合物选自以下中的一种或多种：

58.具有下式的化合物：

其中，

J是选自表1的结构部分；

R¹和R²各自独立地为H，或支链、直链、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C₃-C₁₀烷基；且

59.权利要求58的化合物，其中J是

且

每个R¹和R²选自H或CH₃。

60.化合物，其选自以下中的一种或多种：

61.药物组合物，其包含根据权利要求1-60中任一项的化合物和药用赋形剂。

62.药物组合物，其包含具有式I结构的化合物，

其中

J是H或选自表1的结构部分；

L是O，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；

Q是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；

每个G G′和G″独立地为支链或直链的、芳环或非芳环的取代或未取代的饱和或不饱和C₁-C₁₀烷基；

R³是H，支链、直链、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或

J′是H或选自表1的结构部分；

L′是O，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；

Q′是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；

每个J″和J″′独立地为H或选自表1的结构部分；

L″是O，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；

Q″是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；且

其中任选的取代基选自以下组成的组：氧代，OJ″′，COOH，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH₂，NHR，NR₂，CN，SH，SR，SO₃H，SO₃R，SO₂R，OSO₃R，和NO₂，其中R是未取代的C₁-C₁₀烷基；

和药用赋形剂。

63.一种调节AR活性的方法，所述方法包括：向哺乳动物细胞施用具有式I结构的化合物：

其中

J是H或选自表1的结构部分；

L是O，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；

Q是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；

每个G G′和G″独立地为支链、直链或芳环或非芳环的取代或未取代的、饱和或不饱和C₁-C₁₀烷基；

R³是H，支链、直链、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，或

J′是H或选自表1的结构部分；

L′是O，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；

Q′是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；

每个J″和J″′独立地为H或选自表1的结构部分；

L″是O，NH，NG，N⁺H₂，或N⁺HG；

Q″是G，O，CH₂，CHG，CG₂，S，NH或NG；且

64.权利要求63的方法，其中所述施用是在体内。

65.权利要求63或64的方法，其中所述施用是针对哺乳动物。

66.权利要求64或65的方法，其中所述施用是针对需要其的哺乳动物，并且是以有效量施用，以便治疗至少一种选自以下组成的组的适应证：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。

67.权利要求63至66中任一项的方法，其中每个X，X′和X’独立地为H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OJ″′，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂；且

每个Z，Z′和Z″独立地为N，CH，CF，CCl，CBr，CI或COH。

68.权利要求63至67中任一项的方法，其中R³是

69.权利要求63至68中任一项的方法，其中每个Z，Z′和Z″独立地为CH，CF，CCl，CBr，或CI。

70.权利要求63至69中任一项的方法，其中每个Z，Z′，和Z″是CH。

71.权利要求63至70中任一项的方法，其中每个Q，Q′和Q″是O。

72.权利要求63至71中任一项的方法，其中每个R¹，R¹′，R²和R²′独立地为H，或支链、直链、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基。

73.权利要求63至72中任一项的方法，其中每个R¹，R¹′，R²和R²′是CH₃。

74.权利要求63至73中任一项的方法，其中X是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OJ″′，CH₂OG，或CH₂OGOG′。

75.权利要求63至74中任一项的方法，其中X是CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OH，CH₂OCH₃，CH₂O(异丙基)，或CH₂OC₂H₄OC₄H₉。

76.权利要求63至75中任一项的方法，其中X′是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OJ″′，CH₂OG，CH₂OGOG′，GOG′，GOG′OG″，CH₂SG，CH₂NH₂，CH₂NHG，或CH₂NG₂。

77.权利要求63至76中任一项的方法，其中X′是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OJ″′，CH₂OG，或CH₂OGOG′。

78.权利要求63至77中任一项的方法，其中X′是CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OH，CH₂OCH₃，CH₂O(异丙基)，或CH₂OC₂H₄OC₄H₉。

79.权利要求63至75中任一项的方法，其中X″是H，CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OJ″′，CH₂OG或CH₂OGOG′。

80.权利要求63至75中任一项的方法，其中X″是CH₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂OH，CH₂OCH₃，CH₂O(异丙基)，或CH₂OC₂H₄OC₄H₉。

81.权利要求63至75中任一项的方法，其中X″是CH₂OCH₃并且X是CH₂OCH₃。

82.权利要求63至81中任一项的方法，其中每个J，J′，J″，和J″′当存在时独立地为选自表1的基于氨基酸的结构部分或基于聚乙二醇的结构部分。

83.权利要求63至81中任一项的方法，其中每个J，J′，J″，和J″′当存在时独立地为选自表1的基于氨基酸的结构部分。

84.权利要求63至81中任一项的方法，其中每个J，J′，J″，和J″′当存在时是

85.权利要求63至81中任一项的方法，其中每个J，J′，J″，和J″′当存在时是H。

86.权利要求63至85中任一项的方法，其中每个L，L′，和L″当存在时独立地为O，NH或N⁺H₂。

87.权利要求63至86中任一项的方法，其中每个L，L′，和L″当存在时是O。

88.权利要求63的方法，其中所述化合物选自以下中的一种或多种：

89.权利要求66至88中任一项的方法，其中所述适应证是前列腺癌。