MX2010014372A - Agentes terapeuticos derivados de eter diglicidico y métodos para su uso. - Google Patents

Agentes terapeuticos derivados de eter diglicidico y métodos para su uso.

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Nasrin R Mawji
Wangjun
David E Williams
Mike Leblanc
Raymond J Andersen
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Abstract

Esta invención proporciona compuestos que tiene una estructura de la Fórmula I o Fórmula II. También se proporcionan usos de dichos compuestos para el tratamiento de varias indicaciones, incluyendo cáncer de próstata, así como métodos de tratamiento que involucran a dichos compuestos.

Description

AGENTES TERAPÉUTICOS DERIVADOS DE ÉTER DIGLICÍDICO Y MÉTODOS PARA S U USO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. de Serie 61 /129.537 titulada "AGENTES TERAPÉUTICOS DE MOLÉCULA PEQUEÑA Y MÉTODOS PARA SU USO" presentada el 2 de julio de 2008, que se incorpora en la presente a modo de referencia en su totalidad.
DECLARACIÓN RELATIVA A LA INVESTIGAC IÓN PATROCINADA FEDERALMENTE La presente invención fue realizada en parte con el apoyo del gobierno con el número de concesión W81 XWH-05-1 -0058 (PC040768), concedido por el Comando de Investigación y Materiales Médicos del Ejército de los Estados Unidos. El gobierno tiene determinados derechos en la invención.
Campo técnico La presente invención se refiere a agentes terapéuticos, sus usos y métodos para el tratamiento de varias indicaciones, incluidos varios tipos de cáncer. En particular, la invención se refiere a terapias y métodos de tratamiento para cánceres tales como cáncer de próstata, incluidas todas las etapas y los andrógeno-dependientes, andrógeno-sensibles y andrógeno-independientes (también denominados cánceres hormono-refractarios, resistentes a la castración, resistentes a la privación de andrógenos, resistentes a la ablación de andrógenos, independientes de depleción de andrógenos, recurrentes de castración, recurrentes de anti-andrógenos).
Antecedentes de la invención Los andrógenos median sus efectos a través del receptor de andrógenos (AR). Los andrógenos participan en una amplia gama de respuestas de desarrollo y fisiológicas y forman parte de la diferenciación sexual masculina, mantenimiento de espermatogénesis y regulación de la gonadotropina masculina (R. K. Ross, G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander, D. Altshuler & G. Daley, Eur Urol 35, 355-361 (1 999); A. A. Thomson, Reproduction 121 , 187-1 95 (2001 ); N . Tanji, K. Aoki & M. Yokoyama, Arch Androl 47, 1 -7 (2001 )). Varias líneas de indicios muestran que los andrógenos están asociados con el desarrollo de carcinogénesis de próstata. En primer lugar, los andrógenos inducen carcinogénesis prostética en modelos de roedores (R. L. Noble, Cáncer Res 37, 1 929-1933 (1977); R. L. Noble, Oncology 34, 138-141 (1977)) y los hombres que reciben andrógenos en forma de esteroides anabólicos tienen una mayor incidencia de cáncer de próstata (J. T. Roberts & D. M . Essenhigh , Lancet 2, 742 (1986) ; J . A. Jackson, J . Waxman & A. M. Spiekerman, Arch Intern Med 149, 2365-2366 (1 989) ; P. D. Guiñan, W. Sadoughi , H . Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga & I . M. Bush, Am J Surg 1 31 , 599-600 (1 976)). En segundo lugar, el cáncer de próstata no se desarrolla si los humanos o los perros son castrados antes de la pubertad (J. D. Wilson & C. Roehrborn, J Clin Endocrinol Metab 84, 4324-4331 (1999); G. Wilding, Cáncer Surv 14, 1 1 3-1 30 (1992)). La castración de hombres adultos causa la involución de la próstata y la apoptosis del epitelio prostético aunque no provoca efectos sobre otros genitales externos masculinos (E. M. Bruckheimer & N. Kyprianou, Cell Tissue Res 301 , 1 53-162 (2000); J. T. Isaacs, Prostate 5, 545-557 (1 984)) . Esta dependencia de andrógenos proporciona un fundamento subyacente para tratar el cáncer de próstata con castración química o quirúrgica (ablación de andrógenos).
Los andrógenos también participan en cánceres femeninos. Un ejemplo es el cáncer de ovario cuando los niveles elevados de andrógenos están asociados con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de ovario (K. J. Helzlsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope, T. L. Bush, S. C. Hoffman & G . W. Comstock, JAMA 274, 1 926-1 930 (1995) ; R. J . Edmondson , J . . Monaghan & B. R. Davies, Br J Cáncer 86, 879-885 (2002)) . El AR ha sido detectado en la mayor parte de los casos de cáncer de ovario (H. A. Risch, J Nati Cáncer Inst 90, 1774-1786 (1998) ; B. R. Rao & B. J. Slotman, Endocr Rev 12 , 14-26 (1991 ); G. M. Clinton & W. Hua , Crit Rev Oncol Hematol 25, 1 -9 (1997)) , mientras que el receptor de estrógenos alfa (ERa) y el receptor de progesterona se detectan en menos del 50% de los tumores de ovario.
El único tratamiento efectivo disponible para el cáncer de próstata avanzado es la supresión de andrógenos, que son esenci ales para la supervivencia de las células epiteliales de próstata. La terapia de ablación de andrógenos causa una reducción temporal en la carga tumoral concomitante con una reducción de los antígenos prostéticos específicos (PSA) de suero. Lamentablemente, el cáncer de próstata puede volver a crecer con el tiempo en ausencia de andrógenos (enfermedad andrógeno-independiente) (Huber et al 1987 Scand J. Urol Nephrol. 1 04, 33-39) . La enfermedad andrógeno-independiente es bioquímicamente caracterizada antes del inicio de los síntomas por medio de un título en aumento de PSA en suero (Miller et al 1992 J. Urol. 147, 956-961 ) . Una vez que la enfermedad se vuelve andrógeno-i ndependiente, la mayoría de los pacientes sucumbe a la misma en un lapso no mayor a dos años.
El AR tiene dominios funcionales bien diferenciados que incluyen el dominio de unión a ligando carboxi terminal (LBD) , un dominio de unión a ADN (DBD) que comprende dos motivos de dedos de cinc, y un dominio de N-terminal (NTD) que contiene uno o más dominios de activación transcripcional . La unión de andrógeno (ligando) al LBD del AR resulta en su activación de forma tal que el receptor puede unirse efectivamente a su sitio de consenso de ADN específico, denominado elemento de respuesta a los andrógenos (ARE), en las regiones promotoras y potenciadoras de genes "normalmente" regulados por andrógenos, tales como PSA, para iniciar la trascripción. El AR puede activarse en ausencia de andrógenos por medio de la estimulación de la vía de proteína quinasa (PKA) dependiente de cAMP, con interleuquina-6 (I L-6) y por medio de varios factores de crecimiento (Culig et al 1 994 Cáncer Res. 54, 5474-5478; Nazareth et al 1996 J.
Biol. Chem. 271 , 19900-1 9907; Sadar 1 999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; y Ueda et al 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094) . Se ha demostrado que el mecanismo de transformación ligando-independiente del AR implica: 1 ) un mayor número de proteína del AR, lo que sugiere una translocación nuclear; 2) una mayor formación del complejo AR/ARE; y 3) el AR-NTD (Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; y Ueda et al 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094). El AR puede activarse en ausencia de andrógenos testiculares por medio de vías de transducción de señales alternativas en enfermedad andrógeno-independiente, lo cual es coherente con el hallazgo de que la proteína del AR nuclear está presente en tumores de cáncer de próstata secundarios (Kim et al 2002 Am. J. Pathol. 160, 219-226; y van der Kwast et al 1991 Inter. J. Cáncer 48, 1 89-1 93) .
Los inhibidores del AR disponibles incluyen antiandrógenos no esteroideos tales como bicalutamida (Casodex™) , nilutamida y flutamida y el antiandrógeno esteroideo acetato de ciproterona . Estos antiandrógenos se dirigen al LBD del AR y general mente fallan, supuestamente debido a una baja afinidad y mutaciones que conducen a la activación del AR por parte de estos mismos antiandrógenos (Taplin, M.E. , Bubley, G .J . , Kom Y.J. , Small E.J . , Uptonm M . , Rajeshkumarm B. , Balkm S. P. , Cáncer Res. , 59, 251 1 -251 5 (1 999)). Estos antiandrógenos tampoco tendrían efecto sobre las variantes de empalme del AR recientemente descubiertas que carecen del dominio de unión a ligando (LBD) para resultar en un receptor constitutivamente activo que promueve el avance del cáncer de próstata andrógeno-independiente (Dehm SM, Schmidt LJ , Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ. , Cáncer Res 68, 5469-77, 2008; Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen H , Chen H , Kong X, Melamed J, Tepper CG, Kung HJ , Brodie AM, Edwards J , Qiu Y. , Cáncer Res. 69, 2305-1 3, 2009) .
La terapia convencional se ha concentrado en la activación andrógeno-dependiente del AR a través de su dominio C-terminal. Estudios recientes de desarrollo de antagonistas contra el AR se han concentrado en el extremo C terminal y específicamente: 1 ) en la actividad del bolsillo alostérico y AF-2 (Estébanez-Perpiñá et al 2007, PNAS 104, 16074-16079) ; 2) en el procedimiento in silico de "reutilización de fármacos" para la identificación de antagonistas no esteroideos (Bisson et al 2007, PNAS 1 04, 1 1 927 - 1 1 932) ; y en las interacciones de coactivadores o correpresores (Chang et al 2005, Mol Endocrinology 1 9, 2478-2490; Hur et al 2004, PLoS Biol 2, E274; Estébanez-Perpiñá et al 2005, JBC 280 , 8060-8068; He et al 2004, Mol Cell 16, 425-438) .
El AR-NTD también es un blanco para el desarrollo de fármacos (por ejemplo, WO 2000/001 81 3) , dado que el NTD participa en la activación del AR en ausencia de andrógenos (Sadar, .D. 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Sadar MD et al 1999 Endocr Relat Cáncer. 6, 487-502; Ueda et al 2002 J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; Ueda 2002 J. Biol. Chem. 277 , 38087-38094; Blaszczyk et al 2004 Clin Cáncer Res. 1 0, 1 860-9; Dehm er al 2006 J Biol Chem. 28, 27882-93; Gregory eí al 2004 J Biol Chem. 279, 71 1 9-30) . El AR-NTD es importante en el aumento hormonal del cáncer de próstata, como se muestra por medio de la aplicación de moléculas señuelo (Quayle et al 2007, Proc Nati Acad Sci U S A. 1 04, 1 331 -1 336).
Si bien la estructura cristalina se ha resuelto para el LBD C-terminal de AR, este no fue el caso para el NTD debido a su alta flexibilidad y trastorno intrínsico en solución (Reid et al 2002 J. Biol. Chem. 277, 20079-20086) , obstaculizando así los abordajes de descubrimiento de fármacos de interacción virtual .
Breve descripción de la invención La presente invención se basa en parte en el descubrimiento fortuito de que los compuestos descritos en la presente modulan la actividad del receptor de andrógenos (AR). Específicamente, los compuestos identificados en la presente muestran inhibición de la actividad del dominio N-Terminal del AR (NTD) , que puede ser útil para bloquear el crecimiento tumoral in vivo en presencia y ausencia de andrógenos. El descubrimiento fue particularmente fortuito debido a que la selección sistemática inicial de extractos de invertebrados marinos se estaba llevando a cabo para evaluar una inhibición de la transactivación de NTD del AR de al menos 50% y se determinó que algunos de los compuestos identificados en dicha selección inicial tenían una similitud estructural con BADGE (éter diglicídico de bisfenol A) . La similitud con BADGE sugiere que es muy probable que estos compuestos sean de origen industrial y que hayan sido acumulados biológicamente por la esponja del agua de mar contaminada . Por consiguiente, debido a las actividades conocidas para compuestos de BADGE, es muy poco probable que los presentes derivados de BADGE hayan sido detectados en el ensayo en otras circunstancias.
Los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse con fines de investigación in vivo o in vitro (es decir, no clínicos) para investigar los mecanismos de receptores huérfanos y nucleares (incluidos receptores de esteroides tales como el receptor de androgenos). Asimismo, estos compuestos pueden utilizarse individualmente o como parte de un kit para la investigación in vivó o in vitro para investigar vías de transducción de señales y/o la activación de receptores huérfanos y nucleares utilizando proteínas recombinantes, células mantenidas en cultivo y/o modelos animales.
La presente invención está basada también en parte en el descubrimiento sorprendente de que los compuestos descritos en la presente también pueden utilizarse para modular la actividad del receptor de androgenos in vivo o in vitro tanto para usos de investigación como terapéuticos. Los compuestos pueden utilizarse en una cantidad efectiva para que la actividad del receptor de androgenos pueda ser modulada. El receptor de androgenos puede ser mamífero. De forma alternativa, el receptor de androgenos puede ser humano. En particular, los compuestos pueden utilizarse para inhibir la actividad del dominio N-terminal del AR (NTD). La actividad moduladora de los compuestos puede utilizarse ya sea en modelos in vivo o in vitro para el estudio de al menos una de las siguientes indicaciones: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer endometrial, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad del ovario poliquístico, pubertad precoz y degeneración macular asociada con la edad. Más aun, la actividad moduladora de los compuestos puede utilizarse para el tratamiento de al menos una de las siguientes indicaciones: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer endometrial , pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad del ovario poliquístico, pubertad precoz (testotoxicosis) y degeneración macular asociada con la edad. La indicación para tratamiento puede ser cáncer de próstata. El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata andrógeno-independiente. El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata andrógeno-dependiente.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona el uso de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula I en donde, J puede ser H o una porción que puede seleccionarse de la TABLA 1 ; L puede ser O, S, NH, NG, N+H2, o N+HG; X puede ser H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, Cl3, CH2OJ"\ G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2; Q puede ser G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; cada Z puede ser independientemente N , CH , CF, CCI, CBr, Cl , COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; R1 y R2 cada uno puede ser independientemente H, o un alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; cada G G' y G" puede ser independientemente un alquilo CrC10 saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, cíclico aromático o cíclico no aromático, ramificado o no ramificado; R3 puede ser H , un alquilo Ci-do sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, o ; J' puede ser H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; L" puede ser O, S, NH , NG, N+H2, o N+HG; cada Z' puede ser independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; Q* puede ser G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; X' puede ser H , CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2 l CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I , CHI2, Cl3, CH2OJ"', G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2, o R1' y R2' cada uno puede ser independientemente H, o un alquilo d-Cio sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; cada J" y J"' puede ser independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; L" puede ser O, S, NH, NG, N+H2, o N+HG; cada Z" puede ser independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2l CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; Q" puede ser G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; y X" puede ser H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CH I2, Cl3, CH2OJ"', G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2; en donde si está presente un sustituyente opcional puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O), OJ'", COOH , R, OH, OR, F, Cl, Br, I , NH2, NHR, NR2, CN, SH, SR, S03H, S03R, SOzR, OS03R y N02 en donde R puede ser un alquilo o no sustituido; para modular la actividad del receptor de andrógenos (AR). De forma alternativa, el uso puede ser para la preparación de un medicamento para modular el receptor de andrógenos (AR).
De acuerdo con otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura de Fórmula I descrita anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otra modalidad, se proporciona un método para modular la actividad del AR, comprendiendo el método administrar a una célula de mamífero un compuesto que tiene una estructura de Fórmula I descrita anteriormente.
La modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) puede ser en una célula de mamífero. La modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) puede ser en un mamífero. El mamífero puede ser un humano.
De forma alternativa, la administración puede ser a un mamífero. La administración puede ser a un mamífero que lo necesite y en una cantidad efectiva para el tratamiento de al menos una indicación que se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer endometrial, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad del ovario poliquístico, pubertad precoz y degeneración macular asociada con la edad.
Cada X, X' y X" puede ser independientemente H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OJ"', CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2 l CH2NHG o CH2NG2. Cada Z, Z' y Z" puede ser independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl o COH. R3 puede ser Cada Z, Z' y Z" puede ser independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl, COH , CNH2, COS03H, o COP03H2. Cada Z, Z' y Z" puede ser independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl , o COH. Cada Z, Z' y Z" puede ser independientemente CH, CF, CCI, CBr, o Cl. Cada Z, Z' y Z" puede ser independientemente CH, CCI, o CBr. Cada Z, Z' y Z" puede ser CH.
Cada Q, Q' y Q" puede ser G, O, CH2, CHG , S, o NH . Cada Q, Q' y Q" puede ser O, CH2, S, o NH. Cada Q, Q' y Q" puede ser O, CH2, o NH.
Cada Q, Q' y Q" puede ser O o CH2. Cada Q, Q' y Q" puede ser O. Cada Q, Q' y Q" puede ser G, O, CHG, o NH. Cada Q, Q' y Q" puede ser G, O o CHG. Cada Q, Q' y Q" puede ser G, o O.
Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser independientemente H, o un alquilo C C10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R\ R1', R2 y R2' puede ser independientemente H, o un alquilo C -C9 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser independientemente H, o un alquilo Ci-Ce sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser independientemente H, o un alquilo C1-C7 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser independientemente H, o un alquilo C^Ce sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser independientemente H, o un alquilo C^-C5 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser independientemente H, o un alquilo C!-C4 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser independientemente H, o un alquilo d-C3 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R1, R1', R2 y R2' puedé ser independientemente H, o un alquilo C1-C2 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser H o CH3. Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser CH3. Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser H.
X puede ser H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH.CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, Cl3, CH2OJ"', CH3OCH3, CH3OCH2CH3, G, CH2OG, CH2OGOG\ GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2. X puede ser H, CH3, CH3OCH3, CH3OCH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2l CCI3, CH2Br, CHBr2l CBr3, CH2I, CHI2, Cl3l CH2OJ'", G, CH2OG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2. X puede ser H, CH3, CH3ÓCH3, CH3OCH2CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OJ"', CH2OG o CH2OGOG'. X puede ser H, CH3, CH3OCH3, CH3OCH2CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OJ"' o CH2OG. X puede ser H, CH3, CH3OCH3, CH3OCH2CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I o CH2OJ"'. X puede ser H, CH3, CH3OCH3, CH3OCH2CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br o CH2I. X puede ser CH3, CH3OCH2CH3, CH2CI, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH2OCH3 o CH20(isoprop¡lo). X puede ser CH3, CH2CI, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH3OCH2CH3 o CH2OCH3. X puede ser CH3, CH2CI, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH o CH2OCH3. X puede ser CH3, CH2OH, CH2OCH3 o CH2OCH2CH3. X puede ser CH2CI, CH2F, CH2I o CH2Br.
X' puede ser H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OJ"', CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2. X' puede ser H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2l,_CH2OJ'", CH2OG o CH2OGOG'. X' puede ser CH2CI, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH2OCH3l CH20(isopropilo) o CH2OC2H4OC4H9. X' puede ser H, CH3, CH3OCH3l CH3OCH2CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br o CH2I. X' puede ser CH3, CH3OCH2CH3, CH2CI, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH2OCH3 0 CH20(isopropilo). X' puede ser CH3, CH2CI, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH3OCH2CH3 o CH2OCH3. X' puede ser CH3, CH2CI, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH o CH2OCH3. X' puede ser CH3t CH2OH, CH2OCH3 0 CH2OCH2CH3. X' puede ser CH2CI, CH2F, CH2I 0 CH2Br.
X" puede ser H , CH3, CH2I , CH2CI, CH2Br, CH2F,_CH2OJ"', CH2OG o CH2OGOG'. X" puede ser CH2CI, CH2F, CH2I , CH2Br, CH2OH, CH2OCH3, CH20(isopropilo) o CH2OC2H4OC4H9. X" puede ser H, CH3, CH3OCH3, CH3OCH2CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br o CH2I . X" puede ser CH3, CH3OCH2CH3, CH2CI , CH2F, CH2I , CH2Br, CH2OH , CH2OCH3 o CH20(isopropilo) . X" puede ser CH3, CH2CI , CH2F, CH2I , CH2Br, CH2OH , CH3OCH2CH3 o CH2OCH3. X" puede ser CH3, CH2CI , CH2F, CH2I , CH2Br, CH2OH o CH2OCH3. X" puede ser CH3 > CH2OH , CH2OCH3 o CH2OCH2CH3. X" puede ser CH2CI, CH2F, CH2I o CH2Br. X" puede ser CH2OCH3 y X puede ser CH2OCH3.
Cada J, J', J" y J'", cuando está presente, puede ser independientemente H o una porción en base a aminoácido o una porción en base a polietilenglicol que se selecciona de la TABLA1 . De forma alternativa, cada J , J\ J" y J"\ cuando está presente, puede ser independientemente H o una porción en base a aminoácido que se selecciona de la TABLA 1 . Cada J , J', J" y J"', cuando está presente, puede ser independientemente una porción en base a aminoácido o una porción en base a polietilenglicol que se selecciona de la TABLA1 . De forma alternativa, cada J, J', J" y J"\ cuando está presente, puede ser independientemente una porción en base a aminoácido que se selecciona de la TABLA 1 . Cada J , J' J", J"\ cuando está presente, puede ser H. Cada J , J', J" y J"\ cuando está presente puede ser L, L' y L", cuando está presente, puede ser independientemente O, S, NH o N+H2. L, L' y L", cuando está presente, puede ser independientemente O, S, o NH. L, L' y L", cuando está presente, puede ser independientemente O, o S. De forma alternativa, L, L' y L", cuando está presente, puede ser O.
Cada G, G' y G" puede ser independientemente un alquilo Ci-C10 ramificado, no ramificado, o cíclico aromático o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado. Cada G, G' y G" puede ser independientemente un alquilo d-Cio ramificado, no ramificado, o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado. Cada G, G' y G" puede ser independientemente un alquilo C1-C10 ramificado, no ramificado, o cíclico no aromático, sustituido o saturado o insaturado. Cada G G' y G" puede ser independientemente un alquilo C1-C9 ramificado, no ramificado, o cíclico aromático o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado. Cada G G' y G" puede ser independientemente un alquilo d-Ce ramificado, no ramificado, o cíclico aromático o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado. Cada G G' y G" puede ser independientemente un alquilo C1-C7 ramificado, no ramificado, o cíclico aromático o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado. Cada G G' y G" puede ser independientemente un alquilo d-C6 ramificado, no ramificado, o cíclico aromático o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado. Cada G, G' y G" puede ser independientemente un alquilo C1-C5 ramificado, no ramificado, o cíclico aromático o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado. Cada G, G' y G" puede ser independientemente un alquilo ramificado, no ramificado, o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado. Cada G, G' y G" puede ser independientemente un alquilo C,-^ ramificado, no ramificado, o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado.
Un sustituyente opcional, si está presente, puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O) , OJ"\ COOH , R, OH, OR, F, Cl, Br, I , NH2, N HR, NR2, CN , SH, SR, S03H , S03R, S02R, OS03R y N02. Un sustituyente opcional , si está presente, puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O) , OJ'", COOH , R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH2, NHR, NR2, S03H , S03R, S02R y N02. Un sustituyente opcional , si está presente, puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O) , OJ"', COOH , R, OH , OR, F, Cl , Br, I, N H2 y N02. Un sustituyente opcional , si está presente, puede seleccionarse del grupo que consiste en : oxo (es decir = O), OJ'", COOH , R, OH , OR, F, Cl, Br y I . Un sustituyente opcional , si está presente, puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O), OJ'", COOH , OH, F, Cl, Br y I . Un sustituyente opcional , si está presente, puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O), OJ'", COOH , OH , F y Cl . R puede ser un alquilo C ^C T O no sustituido. R puede ser un alquilo no sustituido. R puede ser un alquilo C,-C7 no sustituido. R puede ser un alquilo Ci-C6 no sustituido. R puede ser un alquilo C ^Cs no sustituido. R puede ser un alquilo Ci-C4 no sustituido. R puede ser un alquilo C,-C3 no sustituido. R puede ser un alquilo Ci-C2 no sustituido. R puede ser un alquilo C, no sustituido.
El compuesto puede seleccionarse de uno o más de los siguientes: ?? ?? 21 ?? ?? Los compuestos descritos en la presente incluyen todas las mezclas racémicas y todos los enantiómeros individuales o combinaciones de los mismos, aunque no estén representados en la presente. Alternativamente, uno o más de los grupos OH de los compuestos anteriores pueden sustituirse para reemplazar la H con una porción seleccionado de la TABLA 1 .
La célula de mam ífero puede ser una célula humana. La actividad del AR moduladora puede ser para inhi bir la actividad del dominio N-terminal del AR. La actividad del AR moduladora puede ser para inhibir la actividad del dominio N-terminal del AR (NTD). La modulación puede ser in vivo. La actividad del AR moduladora puede ser para el tratamiento de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata , cáncer de mama , cáncer de ovario, cáncer de endometrio, pérdida de cabello, acné, hirsutismo, quiste de ovario, enfermedad de ovario poliqu ístico, pubertad precoz, y degeneración macular relacionada con la edad. La indicación puede ser cáncer de próstata. El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata andrógeno-independiente. El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata andrógeno-dependiente.
De acuerdo con otra modalidad, se proporcionan compuestos que tienen estructuras representadas mediante la Fórmula I I en donde cada J y J' puede ser independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; cada L y L' puede ser independientemente O, S , N H , NG , N+H2 o N+HG; cada Q y Q' puede ser independ ientemente G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; cada Z y ?' puede ser independientemente N, CH , CF, CCI , Cl , COH, CG, COG , CNH2, CNHG, CNG2, COSO3H , COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; R1 y R2 cada uno puede ser independientemente H; o un alquilo C1 -C 1 0 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; X puede ser CH2OG, CH2OGOG\ CH2SG, CH2NH2 l CH2NHG, CH2I , CH2Br, CH2F o CH2NG2; X' puede ser H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, Cl3, CH2F, CHF2, CF3, CH2OJ"', CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2, o R1 y R2 cada uno puede ser independientemente H , o un alquilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, o R1 y R2' juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; cada J" y J"' puede ser independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; L" puede ser O, S, NH, NG, N+H2, o N+HG; cada Z" puede ser independientemente N , CH , CF, CCI, CBr, Cl , COH , CG , COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G , Q" puede ser G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; X" puede ser H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2 l CBr3, CH2OJ'", G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2; y cada uno G, G' y G" puede ser independientemente un alquilo d-do ramificado o no ramificado, cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado; en donde si está presente un sustituyente opcional puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O), OJ'", COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH2, NHR, NR2, CN, SH, SR, S03H, SO3R, S02R, OSO3R y N02 en donde R puede ser un alquilo d -do no sustituido.
De forma alternativa, cada J y J' puede ser independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; cada L y L' puede ser independientemente O, S, NH, NG, N+H2 o N*HG; cada Q y Q' puede ser independientemente G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; cada Z y Z' puede ser independientemente N , CH, CF, CCI, CBr, Cl , COH , CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H , COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; R1 y R2 cada uno puede ser independientemente H; o un alquilo d-d o sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; X puede ser CH2OG, CH2OGOG', CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2I , CH2Br o CH2F; X' puede ser H , CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI , CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I , CHI2, Cl3 l CH2F, CHF2, CF3, CH2OJ"', CH2OG , CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2, o R1 y R2 cada uno puede ser independientemente H , o un alquilo C^do sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, o R1 y R2 juntos forman un alquilo C3-C 0 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; cada J" y J'" puede ser independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; L" puede ser O, S, NH, NG, N+H2, o N+HG; cada Z" puede ser independientemente N, CH , CF, CCI, CBr, Cl , COH, CG, COG, CNH2 l CNHG, CNG2, COSO3H , COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; Q" puede ser G, O, CH2, CHG, CG2 l S, NH o NG; X" puede ser H , CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2OJ"', G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2; y cada uno G, G' y G" puede ser independientemente un alquilo Ci-C10 ramificado o no ramificado, cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado; en donde si está presente un sustituyente opcional puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O), OJ"\ COOH, R, OH, OR, F, Cl , Br, I, NH2, N HR, NR2, CN , SH, SR, S03H , SO3R, S02R, OSO3R y N02 en donde R puede ser un alquilo Ci-C10 no sustituido.
De forma alternativa, en donde cada J y J' puede ser independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; cada L y L' puede ser independientemente O, S, o NH; cada Q y Q' puede ser independientemente O, CH2, S, o NH; cada Z y Z' puede ser independientemente N, CH, CF, CCI, Cl, COH, o CNH2; R1 y R2 cada uno puede ser independientemente H; o un alquilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; X puede ser CH2OG, CH2OGOG\ CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2I, CH2Br, CH2F o CH2NG2; X' puede ser H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2) Cl3l CH2F, CHF2, CF3, CH2OJ"', CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2; R1 y R2' cada uno puede ser independientemente H, o un alquilo C1-C5 ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido, o R1 y R2 juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; cada J" y J'" puede ser independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1; L" puede ser O, S, o NH; cada Z" puede ser independientemente N, CH, CF, CCI, Cl, COH, o CNH2; Q" puede ser O, CH2, S, o NH; X" puede ser H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2OJ"', G, CH2OG, CH2OGOG', CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2I, CH2Br, CH2F o CH2NG2 y cada uno G, G' y G" puede ser independientemente un alquilo C^Cs ramificado o no ramificado, cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado; en donde si está presente un sustituyente opcional puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O), OJ"\ COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH2, CN, SH, S03H y N02 en donde R puede ser un alquilo C^-C3 no sustituido. ?' puede ser H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2, o X' puede ser H, CH3l CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2. X' puede ser H, CH3, CH2F, CH.CI, CH2Br, CH2I, CH2OG, CH2OGOG', GOG', o GOG'OG". X' puede ser H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OG o CH2OGOG'. X* puede ser H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I o CH2OG. X' puede ser H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH20(isopropilo), CH2OCH3 o CH2OCH2CH3. X' puede ser H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH20(isopropilo), CH2OCH3 o CH2OCH2CH3. X' puede ser H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I o CH2OCH3.
X" puede ser H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH20(isopropilo), CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2. X" puede ser H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH20(isopropilo), CH20G, CH2OGOG', GOG', o GOG'OG". X" puede ser H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH20(isopropilo), CH2OCH3 o CH2OCH2CH3. X" puede ser H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I o CH2OCH3. X" puede ser H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br o CH2I.
X puede ser CH2OG, CH2OGOG', CH2SG, CH2I, CH2Br o CH2F. X puede ser CH2I, CH2Br, CH2F, CH2OG o CH2OGOG'. X puede ser CH2I, CH2Br, CH2F, CH2OCH3, CH20(isoprop¡lo) o CH2OC2H4OC4H9. X puede ser CH2I, CH2Br, CH2F, CH2OCH3 o CH2OCH2CH3. X puede ser CH2I, CH2Br, CH2F o CH2OCH3. X puede ser CH2I, CH2Br o CH2F.
Cada Z, Z' y Z" puede ser independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl o COH. Cada Z, Z' y Z" puede ser independientemente CH, CF, CCI, CBr, Cl o COH. De forma alternativa, cada Z, Z' y Z" puede ser independientemente CH, CF, CCI, CBr, o Cl. Cada Z, Z' y Z" puede ser CH.
Cada Q, Q' y Q" puede ser O.
Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser independientemente H, o un alquilo C^C^ sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser independientemente H, o un alquilo d-C9 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser independientemente H, o un alquilo d-C8 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser independientemente H, o un alquilo d-C7 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser independientemente H, o un alquilo d-C6 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R\ R1', R2 y R2' puede ser independientemente H, o un alquilo d-C5 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser independientemente H, o un alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser independientemente H, o un alquilo d-C3 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser independientemente H, o un alquilo Ci-C2 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. Cada R , R1', R2 y R2' puede ser H o CH3. Cada R , R1', R2 y R2' puede ser CH3. Cada R1, R1', R2 y R2' puede ser H.
Cada J, J', J" y J"\ cuando está presente, puede ser independientemente H o una porción en base a aminoácido o una porción en base a polietilenglicol que se selecciona de la TABLA 1. De forma alternativa, cada J, J', J" y J"\ cuando está presente, puede ser independientemente H o una porción en base a aminoácido que se selecciona de la TABLA 1. Cada J, J', J" y J"\ cuando está presente, puede ser independientemente una porción en base a aminoácido o una porción en base a polietilenglicol que se selecciona de la TABLA1. De forma alternativa, cada J, J\ J" y J"\ cuando está presente, puede ser independientemente una porción en base a aminoácido que se selecciona de la TABLA 1. Cada J, J' J", J'", cuando está presente, puede ser H. Cada J, J', J" y J"\ cuando está presente puede ser Cada L, L' y L", cuando está presente, puede ser independientemente O, NH o N+H2. Cada L L' y L", cuando está presente, puede ser O o S. De forma alternativa, cada L L' y L", cuando está presente, puede ser O.
Cada G, G' y G" puede ser independientemente un alquilo d-C10 ramificado, no ramificado, o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado. Cada G , G' y G" puede ser independientemente un alquilo C^-C^ 0 ramificado, no ramificado, o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado. Cada G , G' y G" puede ser independientemente un alquilo Ci-do ramificado, no ramificado, o cíclico no aromático, sustituido o saturado. Cada G G' y G" puede ser independientemente un alquilo ramificado, no ramificado, o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado. Cada G G' y G" puede ser independientemente un alquilo C^-C6 ramificado, no ramificado, o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado. Cada G G' y G" puede ser independientemente un alquilo C1-C7 ramificado, no ramificado, o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido , saturado. Cada G Gr y G" puede ser independientemente un alquilo Ci-C6 ramificado, no ramificado, o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado. Cada G , G' y G" puede ser independientemente un alquilo C^-C5 ramificado, no ramificado, o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado. Cada G , G' y G" puede ser independientemente un alquilo C!-C ramificado, no ramificado, o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado . Cada G , G' y G" puede ser independientemente un alquilo d-Ca ramificado, no ramificado, o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado.
Un sustituyente opcional, si está presente, puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O) , OJ'", COOH , R, OH, OR, F , Cl, Br, I , N H2, NH R, N R2, CN, SH, SR, S03H , S03R, S02R, OS03R y N02. Un sustituyente opcional , si está presente, puede seleccionarse del grupo que consiste en : oxo (es decir = O) , OJ'", COOH , R, OH , OR, F, Cl, Br, I , NH2, N HR, N R2, S03H, S03R, S02R y N02. Un sustituyente opcional, si está presente, puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O), OJ"\ COOH , R, OH , OR, F, Cl, Br, I, NH2 y N02. Un sustituyente opcional, si está presente, puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O), OJ"\ COOH , R, OH , OR, F, Cl, Br y I . Un sustituyente opcional, si está presente, puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O), OJ"\ COOH , OH , F, Cl, Br y I . Un sustituyente opcional, si está presente, puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O), OJ"', COOH , OH , F y Cl. R puede ser un alquilo d-Ci o no sustituido. R puede ser un alquilo C C9 no sustituido. R puede ser un alquilo d-Ce no sustituido. R puede ser un alquilo d-C7 no sustituido. R puede ser un alquilo d-C6 no sustituido. R puede ser un alquilo d-C5 no sustituido. R puede ser un alquilo d-C4 no sustituido. R puede ser un alquilo d-C3 no sustituido. R puede ser un alquilo d-C2 no sustituido. R puede ser un alquilo d no sustituido.
El compuesto puede seleccionarse de uno o más de los siguientes: . ?? ?? ?? ?? ?? ; y Los compuestos descritos en la presente pretenden incluir todas las mezclas racémicas y todos los enantiómeros individuales o combinaciones de los mismos, estén o no representados en la presente. De forma alternativa, uno o más de los grupos OH puede ser sustituido para reemplazar el H con una porción que se selecciona de la TABLA 1.
De acuerdo con otra modalidad, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula: en donde, J puede ser una porción que se selecciona de la TABLA 1;R1 y R2 cada uno puede ser independientemente H, o un alquilo ?,-?^ sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; y en donde si está presente un sustituyente opcional puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O), OJ'", COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH2, NHR, NR2, CN, SH, SR, S03H, SO3R, S02R, OSO3R y N02 en donde R puede ser un alquilo C1-C10 no sustituido.
De forma alternativa, J puede ser ; y R1 y R2 cada uno puede seleccionarse de H y CH3.
De acuerdo con otra modalidad, se proporciona un compuesto que tiene uno o más de las estructuras: De forma alternativa, uno o más de los grupos OH de los compuestos precedentes puede ser sustituido para reemplazar el H con una porción que se selecciona de la TABLA 1 .
De acuerdo con otra modalidad, se proporcionan compuestos que tienen estructuras representadas mediante la Fórmula I I en donde cada J y J' puede ser independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; cada L y L' puede ser independientemente O, S, NH, NG, N+H2 o N+HG; cada Q y Q' puede ser independientemente G , O, CH2, CHG, CG2, S , NH o NG ; cada Z y Z' puede ser independientemente N, CH, CF, CCI , Cl , COH , CG, COG , CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CSOzG ; R1 y R2 cada uno puede ser independientemente H ; o un alquilo C2-C10 ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido o a sustituido alquilo o juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; X puede ser CH2OG, CH2OGOG', CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2CI, CH2I, CH2Br, CH2F o CH2NG2; X' puede ser H, CH3, CH2F, CHF2l CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3l CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, Cl3, CH2F, CHF2, CF3, CH2OJ'", CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2, o R1' y R2' cada uno puede ser independientemente H, o un alquilo Ci-C10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, o R1 y R2 juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; cada J" y J" puede ser independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1; L" puede ser O, S, NH, NG, N+H2l o N+HG; cada Z" puede ser independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; Q" puede ser G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; X" puede ser H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2OJ"\ G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2; y cada uno G, G' y G" puede ser independientemente un alquilo C^C^ ramificado o no ramificado, cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado; en donde si está presente un sustituyente opcional puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O), OJ'", COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH2, NHR, NR2, CN, SH, SR, S03H, S03R, S02R, OSO3R y N02 en donde R puede ser un alquilo ?,-do no sustituido.
De forma alternativa, cada J y J' puede ser independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; cada L y L' puede ser independientemente O, S, NH, NG, N+H2 o N+HG; cada Q y Q' puede ser independientemente G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; cada Z y Z' puede ser independientemente N, CH, CF, CCI , CBr, Cl , COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; R1 y R2 cada uno puede ser independientemente H; o un alquilo C 1-C 10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; X puede ser CH2OG, CH2OGOG', CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2I, CH2Br o CH2F; X' puede ser H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI , CHCI2, C CI3 , CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CH I2, Cl3, CH2F, CHF2, CF3, CH2OJ'", CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG , CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2, o cada uno puede ser independientemente H , o un alquilo C 1 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, o R1' y R2 juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; cada J" y J'" puede ser independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1; L" puede ser O, S, NH, NG, N+H2, o N+HG; cada Z" puede ser independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COSO3H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; Q" puede ser G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; X" puede ser H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2OJ'", G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2; y cada uno G, G' y G" puede ser independientemente un alquilo d-Cn) ramificado o no ramificado, cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado; en donde si está presente un sustituyente opcional puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O), OJ'", COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH2, NHR, NR2, CN, SH, SR, S03H, SO3R, S02R, OS03R y N02 en donde R puede ser un alquilo (- C^ no sustituido.
De acuerdo con otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo cualquiera de los compuestos precedentes y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con una modalidad adicional, se proporciona un método para detectar sistemáticamente compuestos moduladores del receptor de andrógenos, en donde los compuestos detectados sistemáticamente se seleccionan a partir de compuestos que tienen la Fórmula III: en donde, Q puede ser G, O, CH2l CHG, CG2, S, NH o NG; cada Z puede ser independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl , COH , CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COSO3H , COPO3H2; CSG, CSOG o CS02G; R1 y R2 cada uno puede ser independientemente H, o un alquilo C i-C10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; cada G G' y G" puede ser independientemente un alquilo C 1-C10 saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, cíclico aromático o cíclico no aromático, ramificado o no ramificado; M puede seleccionarse de lo siguiente: en donde J puede ser H o una porción que puede seleccionarse de la TABLA 1 ; L puede ser O, S, NH, NG, N+H2, o N+HG; X puede ser H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, Cl3, CH2OJ'", G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2; R3 puede ser H, un alquilo C^C^ sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, J' puede ser H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; L' puede ser O, S, NH, NG, N+H2, o N+HG; cada Z' puede ser independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl. COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; Q' puede ser G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; X' puede ser H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3 l CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, Cl3 > CH2OJ"', G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2, o R1' y R2' cada uno puede ser independientemente H, o un alquilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-Ci o sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; cada J" y J'" puede ser independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; L" puede ser O, S, NH, NG, N+H2, o N+HG; cada Z" puede ser independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl , COH, CG, COG , CNH2, CNHG, CNG2, COS03H , COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; Q" puede ser G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; y X" puede ser H , CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, Cl3, CH2OJ'", G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2; en donde si está presente un sustituyente opcional puede seleccionarse del grupo que consiste en: oxo (es decir = O), OJ"\ COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH2, NHR, NR2, CN, SH, SR, S03H, S03R, S02R, OS03R y N02 en donde R puede ser un alquilo Ci-C10 no sustituido.
Breve descripción de los dibujos Figura 1 muestra que el extracto PNG 01-185 bloqueó la inducción de la actividad de PSA-luciferasa (PSA-luc) mediante forskolina (FSK, 50 µ?) y R1881 (1 nM).
Figura 2 es una gráfica de flujo que muestra el fraccionamiento de compuestos de PNG 01-185 para identificar PNG 01-185-17-9.
Figura 3 muestra los efectos de las fracciones de PNG 01-185-17 sobre la actividad de ARR3-luciferasa (ARR3-luc)., Las fracciones 17-3 y 17-8 causaron un 50% de inhibición de la actividad de ARR3-luc.
Figura 4 muestra que la fracción PNG01-185-17-8 inhibió la actividad de AR-NTDGal4-luc.
Figura 5 El derivado estructural PNG01-185-17-9-2 (185-9-2) de PNG01-185-17-8 bloqueó la FSK (50 µ?) (izquierda) y la interleuquina-6 (IL-6, 50 ng/ml) (derecha) indujo la transactivación del NTD del AR mientras que el antiandrógeno bicalutamida (BIC 10 µ?) no tuvo efecto.
Figura 6 185-9-2 (5 pg/ml) inhibió la actividad transcripcional del AR en respuesta a ligando según se midió utilizando el constructo del gen reportero PSA(6, 1 kb)-luciferasa que contiene numerosos elementos de respuesta a andrógenos (ARE) bien caracterizados y funcionales. Se incluyó bicalutamida (BIC, 10 µ?) como testigo positivo. 185-9-2 NO inhibe la actividad del reportero elemento de respuesta a progesterona (PRE)-luciferasa ni del reportero elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE)-luciferasa en células LNCaP que se transfectaron con vectores de expresión para el receptor de progesterona (PR) y el receptor de glucocorticoides (GR) y sus constructos de gen reportero relevantes (PRE-luc o GRE-luc) y se expusieron a sus esteroides respectivos (10nM, barras negras) . Las barras blancas representan no esteroides (testigo de etanol).
Figura 7 PNG01 -185-1 7-9-2 (185-9-2, 5 pg/ml) inhibió la expresión del gen PSA endógeno (ARNm de PSA) inducida por R1881 (1 nM) según se midió por medio de QRT-PCR. Los niveles de ARNm de PSA se normalizaron hasta niveles de ARNm de GADPH . MNE es la expresión normalizada media.
Figura 8 A. Análisis ChIP que mide el reclutamiento del AR con el PSA-ARE en la región potenciadora en células LNCaP tratadas durante 0, 3 hr, 16 hr con DHT con o sin 185-9-2 (B2, l Opg/ml). B. Los niveles de proteína del AR no se redujeron en extractos de células enteras de células tratadas durante 3 o 16 horas con 1 85-9-2 (B2). Análisis de Western blot de los niveles del AR utilizando un anticuerpo para el receptor de andrógenos. Los niveles de proteína b- actina están incluidos como un testigo de carga.
Figura 9 AR en lisados de células enteras de células LNCaP mantenidas in vitro durante 48 hrs con 1 85-9-2 (B2) en presencia o ausencia de DHT. Los resultados son de 3 experimentos separados.
Figura 10 A. Análisis de Western blot de los niveles de proteína del AR en citosol o núcleo en células LNCaP pretratadas durante 1 hr con 1 85-9-2 (B2) o DMSO (testigo) antes de 1 5, 30, 60 o 1 20 minutos de tratamiento con 1 0 nM DHT. B. Microscopía de fluorescencia de células LNCaP transfectadas con AR-GFP pretratadas durante 1 hr con 1 85-9-2 (B2) or DMSO (testigo) antes de la adición de 10 nM DHT y se incubaron durante 2 horas adicionales.
Figura 11 I nteracción N/C .
Las células CV1 fueron transfectadas con VP 1 6-ARTAD, Gal4-ARLBD y el reportero Gal4-luciferasa y se trataron con R 1 881 más o menos 185-9-2 (1 0pg/ml) o bicalutamida (BIC , 1 0µ?) durante 24 hr.
Figura 12 PNG01 -1 85-1 7-9-2 (1 85-9-2) bloqueó la proliferación andrógeno-dependiente de células LNCaP. Células LNCaP tratadas con bicalutamida (BIC , 1 0µ?) o 1 85-9-2 (5 pg/ml) durante 1 hr antes de la adición de R1881 (0, 1 nM). Las células se cultivaron y se midió la incorporación de BrdU después de 4 días de tratamiento con andrógenos. p=0,0001 entre 1 85-9-2 más R1881 y tratadas solo con R1881 .
Figura 13 PNG01 -1 85-1 7-9-2 (185-9-2) NO bloquea la proliferación de células PC3 (p<0,05, prueba-t) . Las células fueron tratadas con vehículo (DMSO) o 185-9-2 (5 pg/ml) durante 3 días antes de cosecharse y medirse la incorporación de BrdU. Las barras representan el error la media ± EEM (n=3 experimentos separados con 5 repeticiones por experimento) .
Figura 14 A. Fotografías de xenoinjertos de LNCaP cosechados representativos desde el día 25 después de la 1 ra inyección intratumoral (I .T.) de DMSO (vehículo) o 1 85-9-2 en animales castrados. La barra negra representa 1 0 mm. B. Transcurso de tiempo que muestra el volumen del xenoinjerto de LNCaP durante el experimento. 185-9-2 redujo el tamaño de los tumores (n= 1 0) mientras que los tumores tratados con DMSO continuaron creciendo (n=9). El volumen del tumor en la primera inyección se fijó en 1 00%. La l ínea continua representa animales tratados con DMSO y la l ínea discontinua representa animales tratados con 185-9- 2. C. 1 85-9-2 no redujo el peso corporal . Peso corporal medido el d ía 0 y al final del experi mento el día 25 en ratones con xenoinjertos de LNCaP que recibieron vehículo o molécula pequeña.
Figura 15 A. Transcurso de tiempo que compara la inyección i ntravenosa (I .V.) de 1 85-9-2 (B2) con la inyección intratumoral (I .T.) de 185-9-2 y BADGE.2HCI (B3, inyección I T. de 20 mg/kg de peso corporal cada 5 d ías, n=3 para cada grupo) con respecto al volumen de xenoinjerto de LNCaP durante los experimentos. 1 85-9-2 (B2) y BADGE.2HCI (B3) redujeron el tamaño de los tumores mientras que los tumores tratados con DMSO continuaron creciendo. El volumen del tumor en la primera inyección se fijó en 100%. B. Fotografías de xenoinjertos de LNCaP cosechados representativos de animales inyectados por vía i ntravenosa con testigo (vehículo de DMSO) o 1 85-9-2 (50 mg/kg de peso corporal día por medio) en animales castrados 2 días después de la última inyección . La barra negra representa 10 mm . Tinción de secciones del tumor mostrado con TUNEL como indicación de apoptosis, o Ki67 como marcador de proliferación. C. La i nyección intravenosa ( I .V.) de 185-9-2 no redujo el peso corporal .
Figu ra 16 Histolog ía de los órganos principales cosechados de animales inyectados por vía I .V. (ver la Figura 1 5) con 185- 9-2 (50 mg/kg de peso corporal) día por medio para un total de 5 inyecciones. Los xenoinjertos se cosecharon 2 días después de la última inyección I .V y se ti ñeron con H&E. DMSO es el vehículo testigo que también se administró por vía I .V.
Fig ura 17 ln vivo, 185-9-2 no reduce los niveles de proteína del AR.
A. Los xenoinjertos se cosecharon de animales inyectados por vía I .V. con 1 85-9-2 o DMSO (ver la Figura 1 5) y las secciones se tiñeron para el AR uti lizando un anticuerpo monoclonal para el NTD. B. Análisis de Western blot dé los niveles de proteína del AR en lisados de células enteras preparados a partir de xenoinjertos cosechados el día 25 de animales inyectados por vía I .T. con 1 85-9-2 (ver la Figura 14). Los carriles 1 y 2 son xenoinjertos de 2 animales diferentes tratados con DMSO (Testigo 1 y 2). Las líneas 3 y 4 son xenoinjertos de 2 animales diferentes tratados con 1 85-9-2 (B2-1 y B2-2) . También se tiñeron manchas para detectar citoqueratina 1 8, un marcador de células epiteliales.
Figura 18 ilustra que 1 85-9-2 redujo los niveles de proteína del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en xenoinjertos de LNCaP cosechados el día 25 de huéspedes castrados. VEGF es un factor de crecimiento importante involucrado en la angiogénesis. La col umna de la izquierda muestra la tinción de un xenoinjerto tratado con vehículo testigo.
Figura 19 A. Fotografías de un xenoinjerto de PC3 cosechado representativo desde el día 25 después de 1 ra inyección íntratumoral (I .T. ) de DMSO (veh ículo) o 1 85-9-2 (20 mg/kg de peso corporal) en animales no castrados. La barra negra representa 10 mm. B. PNG01 -1 85-01 7-9-2 tuvo un bajo efecto sobre el crecimiento de tumor PC3 pero no redujo la carga tumoral . Transcurso de tiempo que muestra el volumen del xenoinjerto de PC3 durante el experimento. El volumen del tumor en la primera inyección se fijó en 1 00%. La línea continua representa animales tratados con DMSO y la línea discontinua representa animales tratados con 185-9- 2. C. 1 85-9-2 no redujo el peso corporal . Peso corporal medido el día 0 y al final del experimento el día 25 en ratones con xenoinjertos de PC3 que recibieron vehículo o molécula pequeña .
Figura 20 El éster de glicina del BADGE . HCL. H20 (A) se evaluó en células LNCaP transfectadas con un vector de expresión para la proteína quimérica Gal4DBD-AR1 -558 con un gen reportero que contiene el sitio de unión de Gal4 como elementos de actuación cis (p5xGal4UAS-TATA-luciferasa). (B). El éster de glicina, Gly-B2-HCI de 1 85-9-2 (25µ?) bloqueó la transactivación inducida por I L-6 (50ng/ml) del NTD del AR.
Descri pción detallada de la invención Como se utiliza en la presente, la frase "alquilo Cx-Cy" se utiliza como lo comprende normalmente un experto en la técnica y a menudo se refiere a una entidad química que tiene un esqueleto de carbono o cadena de carbono principal que comprende un número de x a y (con todos los números enteros individuales dentro del rango incluido, que incluye los números enteros x e y) de átomos de carbono. Por ejemplo, un "alquilo d-C10" es una entidad química que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono en su esqueleto o cadena principal de carbono.
Como se utiliza en la presente, la frase "alquilo Cx-Cy cíclico" se utiliza como lo comprende normalmente un experto en la técnica y a menudo se refiere a un compuesto o una entidad química en la cual al menos una porción del esqueleto de carbono o cadena principal de la entidad qu ímica está unida de forma tal que se forma un "aro", círculo o anillo de átomos que están unidos. Los átomos no tienen que estar todos directamente unidos entre sí, sino que pueden estar unidos directamente con tan solo dos átomos distintos en el "aro" .
Ejemplos no limitantes de alquilos cíclicos incluyen benceno, tolueno, ciclopentano, bisfenol y 1 -cloro-3-etilciclohexano.
Como se utiliza en la presente, el término "ramificado" se utiliza como lo comprende normalmente un experto en la técnica y a menudo se refiere a una entidad qu ímica que comprende un esqueleto o cadena principal que se divide en más de una cadena contigua. Las porciones del esqueleto o cadena principal que se divide en más de una dirección pueden ser lineales, cíclicas o cualquier combinación de las mismas. Ejemplos no limitantes de un alquilo ramificado son ter-butilo e isopropilo.
Como se utiliza en la presente, el término "no ramificado" se utiliza como lo comprende normalmente un experto en la técnica y a menudo se refiere a una entidad qu ímica que comprende un esqueleto o cadena principal que no se divide en más de una cadena contigua. Los ejemplos no limitantes de alquilos sin ramificar son metilo, etilo, n-propilo, y n-butilo.
Como se utiliza en la presente, el término "sustituido" se utiliza como lo comprende normalmente un experto en la técnica y a menudo se refiere a una entidad química que tiene un grupo químico reemplazada por un grupo químico diferente que contiene uno o más heteroátomos. A menos que se indique lo contrario, un alquilo sustituido es un alquilo en el cual uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por uno o más átomos que no son hidrógeno. Por ejemplo, clorometilo es un ejemplo no limitante de un alquilo sustituido, más particularmente un ejemplo de un metilo sustituido. Aminoetilo es otro ejemplo no limitante de un alquilo sustituido, más particularmente es un etilo sustituido.
Como se utiliza en la presente, el término "no sustituido" se utiliza como lo comprende normalmente un experto en la técnica y a menudo se refiere a una entidad química que es un carbohidrato y/o no contiene un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de alquilos no sustituidos son metilo, etilo, ter-butilo y pentilo.
Como se utiliza en la presente, el término "saturado" con respecto a una entidad química se utiliza como lo comprende normalmente un experto en la técnica y a menudo se refiere a una entidad química que comprende solamente enlaces simples. Los ejemplos no limitantes de entidades químicas saturadas incluyen etano, ter-butilo y N+H3.
Como se utiliza en la presente, alquilo C^C^ puede incluir, por ejemplo, a modo no limitante, alquilo C^do, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10 saturados. Ejemplos no limitantes de alquilo (-?-?10 saturado pueden incluir metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, sec-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, sec-pentilo, t-pentilo, n-hexilo, i-hexilo, 1 ,2-dimetilopropilo, 2-etilopropilo, 1 -metilo-2-etilpropilo, 1-etil-2-metilopropilo, 1 ,1 ,2-trimetilopropilo, 1 ,1 ,2-trietilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 1 ,3-dimetilobutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, sec-hexilo, t-hexilo, n-heptilo, i-heptilo, sec-heptilo, t-heptilo, n-octilo, i-octilo, sec-octilo, t-octilo, n-nonilo, i-nonilo, sec-nonilo, t-nonilo, n-decilo, i-decilo, sec-decilo y t-decilo. Ejemplos no limitantes de alquenilo C2-C 0 pueden incluir vinilo, alilo, isopropenilo, 1-propen-2-ilo, 1-buten-1-ilo, 1-buten-2-ilo, 1-buten-3-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, octenilo y decenilo. Ejemplos no limitantes de alquinilo C2-C-,0 pueden incluir etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo y decinilo. Alquilo d-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10 saturados pueden ser, por ejemplo, y a modo a limitante, interrumpidos por uno o más heteroátomos que son independientemente nitrógeno, azufre u oxígeno.
Como se utiliza en la presente, alquilo C3-C 0 cíclico puede incluir, por ejemplo, a modo no limitante, cicloalquilo C3-C10 saturado, cicloalquenilo C3-C10 , cicloalquinilo C3-Ci0, arilo C6-io , a ri I C6-9 -alquilo C1-4, aril C6-8-alquenilo C2-4 , aril C6-e-alquinilo C2-4, un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos que son independientemente nitrógeno, azufre u oxígeno, y como un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y uno o más heteroátomos que son independientemente nitrógeno, azufre u oxígeno.
Ejemplos no limitantes del grupo cicloalquilo C3-C10 pueden incluir ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, ciclooctanilo, ciclononanilo y ciclodecanilo.
Ejemplos no limitantes del grupo cicloalquenilo C3-C10 pueden incluir ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononanenilo y ciclodecanenilo. Ejemplos no limitantes del grupo arilo C6-C10 pueden incluir fenilo (Ph), pentalenilo, indenilo, naftilo, y azulenilo. El grupo aril C6-9 -alquilo C1-4 puede ser, por ejemplo, a modo no limitante, un grupo alquilo Cr como se define en cualquier lugar que tiene un grupo arilo C6-9 como se define en cualquier parte anteriormente como sustituyente. El grupo aril C6-e -alquenilo C2-4 puede ser, por ejemplo, a modo no limitante, un grupo alquenilo C2- como se define en cualquier lugar que tiene un grupo arilo C6-8 como se define en cualquier parte anteriormente como sustituyente. El grupo aril C6-8 -alquinilo C2- puede ser, por ejemplo, a modo no limitante, un grupo alquinilo C2-4 como se define en cualquier lugar que tiene un grupo arilo C6-e como se define en cualquier parte anteriormente como sustituyente. Ejemplos no limitantes del grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos que son independientemente nitrógeno, azufre u oxígeno pueden incluir pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, oxetanilo, oxatiolanilo, ftalimida y succinimida. Ejemplos no limitantes del grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos que son independientemente nitrógeno, azufre u oxígeno pueden» incluir pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tiazolilo y oxazolilo.
Cada uno de alquilo C^C^ y alquilo C3-C10 cíclico puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: oxo (=0) , 0J"\ COOH , R, OH, OR, F, Cl. Br, I, NH2, NHR, NR2, CN, SH , SR, S03H , S03R, S02R, OS03R, y N02 en donde R es un alquilo C^C no sustituido. Asimismo, uno o más sustituyentes pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste en: oxo (=0) , OJ"\ COOH, OH , F, Cl, Br, I , NH2, SH, SO3H , y N02. Asimismo, uno o más sustituyentes pueden seleccionarse independientemente del grupo q ue consiste en : oxo (=0) , OJ'", COOH, OH , F, Cl, Br, y I . Asimismo, uno o más sustituyentes pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste en: oxo (=0), OH, F, Cl, Br, e I . Asimismo, uno o más sustituyentes pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste en : oxo (=0) , y OH. Asimismo, R puede ser un alquilo C 1 -C 5 no sustituido. Cada uno de alquilo C^C^ y alquilo C3-C10 cíclico puede estar sustituido por, por ejemplo, a modo no limitante, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes.
Como se utiliza en la presente, el símbolo denominado "punto de unión") denota un enlace que es punto de unión entre dos entidades químicas, una de las cuales está representada como unida al punto de unión y la otra que no se representa como unida al punto de unión. Por ejemplo, " " indica que la entidad química "XY" está unida con otra entidad química por medio del punto de unión. Asimismo, el punto específico de unión con la entidad química no representada puede especificarse por inferencia. Por ejemplo, en el compuesto CH3-R3, en donde R3 es H o " " se deduce que cuando R3 es "XY", el punto de unión es el mismo enlace que el enlace por el cual R3 está representado como unido a CH3.
Como se utiliza en la presente, el término "porción" se refiere a una porción que se indica en la siguiente Tabla 1 .
TABLA 1 PORCIONES Porciones en base a aminoácido Porciones en base a polietilenglicol O n = 1-200 n = 1-200 PORCIONES Porciones basadas en fosfato Los porciones pueden estar, por ejemplo, a modo no limitante, subdivididos en tres grupos: 1 ) porciones de aminoácidos; 2) porciones en base a polietilenglicol; y 3) porciones en base a fosfato. En la Tabla de Porciones 1 anterior, los primeros cuatro porciones son porciones en base a aminoácidos, el quinto y sexto son porciones en base a polietilenglicol y los porciones que quedan son porciones en base a fosfato.
Las cadenas laterales de aminoácidos naturales (según se indican en la presente utilizando "(aa)") son bien conocidas por los expertos en la técnica y pueden encontrarse en una variedad de libros de texto tales como "Molecular Cell Biology" por James Darnell et al. Tercera Edición, publicada por Scientific American Books en 1 995. A menudo, los aminoácidos naturales están representados por la fórmula (NH2)C(COOH)(H)(R) , donde los grupos químicos entre paréntesis están unidos al carbono fuera de los paréntesis. R representa las cadenas laterales en esta fórmula particular.
Los expertos en la técnica apreciarán que el punto de unión covalente del porción con los compuestos según se describe en la presente puede ser, por ejemplo, a modo no li mitante, escindido en condiciones específicas. Las condiciones específicas pueden incluir, por ejemplo, a modo no limitante, medios enzimáticos o no enzimáticos in vivo. La escisión del porción puede ocurrir, por ejemplo, a modo no limitante, espontáneamente, o puede catalizarse, inducirse por medio de otro agente, o cambiar en un parámetro físico o parámetro ambiental, por ejemplo, una enzima , luz, ácido, temperatura o pH. El porción puede ser, por ejemplo, a modo no limitante, un grupo protector que actúa para enmascarar un grupo funcional , un grupo que actúa como sustrato para uno o más mecanismos de transporte activo o pasivo, o un grupo que actúa para impartir o potenciar una propiedad del compuesto, por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad o localización.
En otras modalidades particulares de la Fórmula I y la Fórmula I I anteriores, se proporcionan los siguientes compuestos en la Tabla 2 : TABLA 2 (R)-BADGE x Hl x H20 (2-R) Isómeros BADGE x Hl x H20 BADGE x 2HCI BADGE.2HCI B3 (f?)-BADGE x 2HCI (12) BADGE x 2 Hl (2-R) Isómeros BADGE x 2HCI (R)-BADGE x 2HI BADGE x 2HBr (2-R) isómeros BADGE Me, Me Me, Me Tri-Gly-BADGE x HCL x H20 ?? ?? ?? Los métodos de preparación o síntesis de compuestos de la presente también pueden ser comprendidos por los expertos en la técnica con referencia a principios de síntesis qu ímica conocida. Por ejemplo, Auzou et al 1 974 European Journal of Medicinal Chemistry 9(5) , 548-554 describe procedimientos sintéticos adecuados que pueden ser considerados y adaptados de manera adecuada para preparar compuestos de Fórmula I o Fórmula II. Otras referencias que pueden ser útiles en la preparación de compuestos de Fórmula I o Fórmula II incluyen: Debasish Das, Jyh-Fu Lee y Soofin Cheng "Sulfonic acid functionalized mesoporous MCM-41 silica as a convenient catalyst for Bisphenol-A synthesis" Chemical Communications, (2001) 2178-2179; Patente de los Estados Unidos 2571217 Davis, Orris L; Knight, Horace S.; Skinner, John R. (Shell Development Co.) "Halohydrin ethers of phenols." (1951); y Rokicki, G.; Pawlicki, J.; Kuran, W. "Reactions of 4-chloromethyl-1 ,3-dioxolan-2-one with phenols as a new route to polyols and cyclic carbonates." Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1985) 327, 718-722.
La preparación química de compuestos de Fórmula I y Fórmula II se describe más adelante en los Ejemplos y por medio del siguiente esquema sintético ejemplar no limitante.
En el esquema anterior R y R' pueden ser, por ejemplo, a modo limitante, independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, Me o alquilo.
Los compuestos que caen dentro del alcance de las reivindicaciones pueden prepararse por medio de la siguiente reacción ejemplar.
Los expertos en la técnica podrán modificar los enfoques sintéticos descritos en la presente, en combinación o no con las técnicas de aislamiento descritas en la presente para preparar los Compuestos de Fórmula I y Fórmula II.
En algunas modalidades, los compuestos de Fórmula I o Fórmula II precedentes pueden utilizarse para el tratamiento sistémico de al menos una indicación que se selecciona del grupo que consisté en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer endometrial, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad del ovario poliquístico, pubertad precoz y degeneración macular asociada con la edad. En algunas modalidades compuestos de Fórmula I o Fórmula I I pueden utilizarse en la preparación de un medicamento o una composición para el tratamiento sistémico de una indicación descrita en la presente. En algunas modalidades, también se proporcionan métodos para tratar sistemáticamente cualquiera de las indicaciones descritas en la presente.
Los compuestos como se describen en la presente pueden estar en forma li bre o en forma de una sal de los mismos. En algunas modalidades, los compuestos como se describen en la presente pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, que se conoce en la técnica (Berge et al . , J. Pharm. Sci. 1 977, 66, 1 ). La sal farmacéuticamente aceptable como se utiliza en la presente incluye, por ejemplo, sales que tienen la actividad farmacológica deseada del compuesto base (sales que retienen la efectividad y/o las propiedades biológicas del compuesto base y que no son indeseables biológicamente y/o de otro modo). Los compuestos como se describen en la presente que tienen uno o más grupos funcionales capaces de formar una sal pueden formarse, por ejemplo, como una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos que contienen uno o más grupos funcionales básicos pueden ser capaces de formar una sal farmacéuticamente aceptable con , por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Sales farmacéuticamente aceptables pueden derivar de, por ejemplo, a modo no limitante, ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido butírico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido dietilacético, ácido diglucónico, ácido dodecilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucoheptanoico, ácido glucónico, ácido glucocerofosfórico, ácido glicólico, ácido hemisulfónico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido clorhídrico, ácido bromh ídrico, ácido hidriódico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido isonicotínico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido fosfórico, ácido pícrico, ácido pimélico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido tartárico, ácido tiociánico o ácido undecanoico. Los compuestos que contienen uno o más grupos funcionales ácidos pueden ser capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con una base farmacéuticamente aceptable, por ejemplo y a modo no limitante, bases inorgánicas en base a metales alcalinos o metales alcalinotérreos o bases orgánicas tales como compuestos de amina primaria , compuestos de amina secundaria, compuestos de amina terciaria , compuestos de amina cuaternaria, aminas sustituidas, aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas o resinas básicas de intercambio de iones. Sales farmacéuticamente aceptables pueden derivar de, por ejemplo, a modo no limitante, un hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable tal como amonio, sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso o aluminio, amoníaco, benzatina, meglumina, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, ¡sopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, Usina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaina, etilendiamina, glucosamina, glucamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, procaína, N-etilpiperidina, teobromina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, ?,?-dimetilanilina, N-metilpiperidina, morfolina, N-metilmorfolina, N-etilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, ?,?-dibencilfenotilamina, 1-efenamina, ?,?'-dibenciletilendiamina o resinas de poliamina. En algunas modalidades, los compuestos como se describe en la presente pueden contener tanto grupos ácidos como grupos básicos y pueden estar en forma de sales internas o zwitteriones, por ejemplo, a modo no limitante, betainas. Las sales como se describen en la presente pueden prepararse por medio de procesos convencionales conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo, a modo no limitante, haciendo reaccionar la forma libre con un ácido orgánico o ácido o base inorgánica, o por medio de intercambio de aniones o intercambio de cationes de otras sales. Los expertos en la técnica apreciarán que la preparación de sales pueda ocurrir in situ durante el aislamiento y que la purificación de los compuestos o la preparación de sales pueda ocurrir haciendo reaccionar por separado un compuesto aislado y purificado.
En algunas modalidades, los compuestos y todas las formas diferentes de los mismos (por ejemplo, formas libres, sales, polimorfos, formas isoméricas) como se describen en la presente pueden estar en forma de adición de disolvente, por ejemplo, solvatos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente en asociación física con el compuesto o la sal de los mismos. El disolvente puede ser, por ejemplo, a modo no limitante, un disolvente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, los hidratos se forman cuando el disolvente es agua o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es un alcohol.
En algunas modalidades, los compuestos y todas las formas diferentes de los mismos (por ejemplo, formas libres, sales, solvatos, formas isoméricas) como se describe en la presente pueden incluir formas cristalinas y amorfas, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, polimorfos conformacionales, formas amorfas, o una combinación de los mismos. Los polimorfos incluyen diferentes arreglos de envase de cristal de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos generalmente tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad , dureza, forma de cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y/o solubilidad. Los expertos en la técnica apreciarán que varios factores que incluyen disolvente de recristalización, velocidad de cristalización y temperatura de almacenamiento puedan hacer que predomine una única forma de cristal.
En algunas modalidades, los compuestos y todas las formas diferentes de los mismos (por ejemplo, formas libres, sales, solyatos, polimorfos) como se describen en la presente incluyen isómeros tales como isómeros geométricos, isómeros ópticos en base a carbono asimétrico, estereoisómeros, tautómeros, enantiómeros individuales, diastereómeros individuales, racematos, mezclas diastereoméricas y combinaciones de los mismos, y no están limitados por la descripción de la fórmula ilustrada a efectos de conveniencia.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención pueden comprender una sal de dicho compuesto, preferiblemente una sal farmacéutica o fisiológicamente aceptable. Las preparaciones farmacéuticas generalmente comprenderán uno o más portadores, excipientes o diluyentes aceptables para el modo de administración de la preparación, ya sea por inyección, inhalación, administración tópica, lavado y otros modelos adecuados para el tratamiento seleccionado. Portadores, excipientes o diluyentes adecuados son los que se conocen en la técnica para utilizar en dichos modos de administración.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas pueden formularse por medios conocidos en la técnica y su modo de administración y dosis puede ser determinada por un médico. Para administración parenteral, un compuesto puede disolverse en agua estéril o solución salina o un vehículo farmacéuticamente aceptable utilizado para administración de compuestos no solubles en agua tales como aquellos utilizados para vitamina K. Para administración enteral, el compuesto puede administrarse en un comprimido, cápsula o disolverse en forma líquida. El comprimido o cápsula puede tener un recubrimiento entérico, o en una formulación para liberación sostenida. Se conocen muchas formulaciones adecuadas, incluidas micropartículas poliméricas o de proteínas que encapsulan un compuesto a ser liberado, ungüentos, pastas, geles, hidrogeles o soluciones que pueden utilizarse tópicamente o localmente para administrar un compuesto. Puede emplearse un parche de liberación sostenida o implante para proporcionar liberación en un período de tiempo prolongado. Muchas técnicas conocidas por los expertos en la técnica se describen en Remington: the Science & Practice of Pharmacy por Alfonso Gennaro, 20ma ed. , Lippencott Wil liams & Wilkins, (2000). Las formulaciones para administración parenteral pueden, por ejemplo, contener excipientes, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol , aceites de origen vegetal o naftalenos hidrogenados. Puede utilizarse un pol ímero de lactida biodegradable, copol ímero de lactida/glicólido o copolímeros de polioxietileno-polioxi propileno biocompatibles para controlar la liberación de los compuestos. Otros sistemas de administración parenteral potencialmente útiles para compuestos moduladores incluyen partículas de copol ímero de acetato de eti len vi n i lo , bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas. Las formulaciones para inhalación pueden contener excipientes, por ejemplo lactosa , o pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, éter de polioxietilen-9-laurilo , glicocolato y desoxicolato, o pueden ser soluciones oleosas para administración en forma de gota nasales, o como un gel.
Los compuestos o composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención o para utilizar en esta invención pueden administrarse por medio de un dispositivo o mecanismo médico tal como un implante, injerto, prótesis, cánula, etc. Además, pueden diseñarse implantes que contienen y liberan dichos compuestos o composiciones. Un ejemplo sería un implante hecho de material polimérico adaptado para liberar el compuesto en un período de tiempo.
Una "cantidad efectiva" de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención incluye una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad profilácticamente efectiva. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva, en dosificaciones y por períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado, tal como tamaño de tumor reducido, una mayor vida útil o una mayor expectativa de vida. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, edad, sexo y peso del sujeto y la capacidad del compuesto de provocar una respuesta deseada en el sujeto. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad terapéuticamente efectiva también es una cantidad en la cual cualquier efecto tóxico o perjudicial del compuesto pesan más por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva, en dosificaciones y por períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado profiláctico deseado, tal como tumores más pequeños, mayor vida útil, mayor expectativa de vida o prevención de la evolución de cáncer de próstata a una forma andrógeno-independiente. Generalmente, se utiliza una dosis profiláctica en sujetos antes o en una etapa temprana de la enfermedad de forma tal que una cantidad profilácticamente efectiva puede ser menos que una cantidad terapéuticamente efectiva.
Se observará que los valores de dosificación pueden variar con la gravedad de la afección que debe aliviarse. Para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos pueden ajustarse con el transcurso del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona q ue administra o supervisa la administración de las composiciones. Los rangos de dosificación indicados en la presente son únicamente ejemplares y no limitan los rangos de dosificación y pueden ser seleccionados por médicos. La cantidad de compuesto activo en la composición puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de enfermedad, edad, sexo y peso del sujeto. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, puede administrarse un único bolo, pueden administrarse varias dosis divididas en el tiempo o la dosis puede reducirse o aumentarse proporcionaírriente según lo indicado por las exigencias de la situación terapéutica. Puede ser ventajoso formular composiciones parenterales en una forma unitaria de dosificación para faci lidad de administración y uniformidad de dosificación.
En algunas modalidades, pueden utilizarse todos los compuestos y todas las formas diferentes de los mismos como sé describen en la presente, por ejemplo, a modo no limitante, en combinación con otros métodos de tratamiento para al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, pérdida de cabello, acné, hirsutismo, quiste de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, y degeneración macular asociada con la edad. Por ejemplo, pueden utilizarse compuestos y todas sus formas diferentes como se describe en la presente como terapia neoadyuvante (antes) , conjunta (durante) y/o adyuvante (después) con cirugía, radiación (braquiterapia o haz externo) u otras terapias (por ejemplo, HI FU) .
En general , los compuestos de la invención deberían utilizarse sin causar gran toxicidad. La toxicidad de los compuestos de la invención puede determinarse utilizando técnicas estándar, por ejemplo, evaluando en cultivos celulares o animales experimentales y determinando el índice terapéutico, es decir, la relación entre el LD50 (la dosis letal al 50% de la población) y LD100 (la dosis letal al 100% de la población). Sin embargo, en algunas circunstancias, tales como condiciones severas de enfermedad , puede ser necesario ad ministrar un exceso considerable de las composiciones. Algunos compuestos de esta invención pueden ser tóxicos en algunas concentraciones. Los estudios de titulación pueden utilizarse para determinar concentraciones tóxicas y no tóxicas. La toxicidad puede evaluarse examinando una especificidad particular del compuesto o composición en todas las líneas celulares utilizando células PC3 como testigo negativo que no expresa AR.
Pueden utilizarse estudios en animales para proporcionar una indicación de si el compuesto tiene efectos sobre otros tejidos. Es poco probable que la terapia sistemática dirigida al AR cause problemas importantes a otros tejidos debido a que los antiandrógenos y el síndrome de insensibilidad a andrógenos no son fatales.
Los compuestos como se describen en la presente pueden administrarse a un sujeto. Como se utiliza en la presente, un "sujeto" puede ser un humano, primate no humano, rata, ratón, vaca, caballo, cerdo, oveja, cabra, perro, gato, etc. Puede sospecharse o puede haber riesgo de que el sujeto tenga cáncer, tal como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario o cáncer de endometrio, o puede sospecharse o puede haber riesgo de que sujeto tenga acné, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna, quiste de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, o degeneración macular asociada con la edad. Los expertos en la técnica conocen métodos de diagnóstico para varios cánceres, tales como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario o cáncer de endometrio, y métodos de diagnóstico para acné, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna, quiste de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, o degeneración macular asociada con la edad y la delineación cl ínica de cáncer, tal como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario o cáncer de endometrio, diagnósticos y la delineación clínica del acné, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna, quiste de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, o degeneración macular asociada con la edad, son conocidas por aquellos expertos en la técnica.
Las definiciones utilizadas incluyen activación ligando-dependiente del receptor de andrógenos (AR) por parte de andrógenos tales como dihidrotestosterona (DHT) o el andrógeno sintético (R1881 ) utilizado con fines de investigación. La activación ligando-independiente del AR se refiere a la transactivación del AR en ausencia de andrógeno (ligando) por parte medio de, por ejemplo, la estimulación de la vía de la proteína quinasa dependiente de cAMP con forskolina (FSK). Algunos compuestos y composiciones de esta invención pueden inhibir tanto la inducción de FSK como la de R1881 de ARE-luciferasa (ARE-luc) (Ver el Ejemplo 1 ). Dichos compuestos pueden bloquear un mecanismo que es común a la activación ligando-dependiente y a la activación ligando-independiente del AR. Esto podría implicar cualquier etapa en la activación del AR, incluida la disociación de proteínas de choque de calor, modificaciones postranslacionales esenciales (por ejemplo, acetilación, fosforilación), translocación nuclear, interacciones proteína-proteína, formación del complejo transcripcional, liberación dé co-represores y/o mayor degradación.
Algunos compuestos y composiciones de esta invención pueden inhibir únicamente R1881 y pueden interferir con un mecanismo específico para la activación ligando-dependiente (por ejemplo, accesibilidad del dominio de unión de ligando (LBD) para el andrógeno). Numerosos trastornos además del cáncer de próstata involucran al eje andrógeno (por ejemplo, acné, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna) y pueden utilizarse compuestos que interfieren con este mecanismo para tratar dichas afecciones.
Algunos compuestos y composiciones de esta invención pueden inhibir solamente la inducción de FSK y pueden ser inhibidores específicos para la activación ligando-independiente del AR. Estos compuestos y composiciones pueden interferir con la cascada de eventos q ue normalmente ocurren con actividad de FSK y/o PKA o cualquier efecto aguas abajo que pueda participar en el AR (por ejemplo, FSK aumenta la actividad de MAPK, la cual tiene un potente efecto sobre la actividad del AR) . Los ejemplos pueden incluir un inhibidor de cAMP y/o PKA u otras quinasas.
Algunos compuestos y composiciones de esta invención pueden inducir niveles básales de actividad del AR (sin andrógenos ni esti mulación de la vía de PKA) .
Algunos compuestos y composiciones de esta invención pueden aumentar la inducción por R1 881 o FSK. Dichos compuestos y composiciones pueden estimular la transcripción o transactivacióh del AR.
Algunos compuestos y composiciones de esta invención pueden inhibir la actividad del dominio de N-terminal del receptor de andrógenos (AR-NTD) . La interleuquina-6 (I L-6) también causa una activación ligando-independiente del AR en células LNCaP y puede utilizarse además de FSK.
Los compuestos y composiciones de esta invención pueden interactuar con el AR-NTD o con otra proteína necesaria para la transactivación del AR-NTD .
Varias modalidades y ejemplos alternativos de esta invención se describen en la presente. Estas modalidades y ejemplos son ilustrativos y no debe interpretarse que limitan el alcance de esta invención.
Ejemplos Metodologías generales Líneas celulares, andrógeno y reporteros Las células LNCaP se emplearon inicialmente para todos los experimentos debido a que son células de cáncer de próstata humano bien diferenciadas en las cuales se ha caracterizado la activación ligando-independiente del AR por FSK (Nazareth et al 1996 J. Biol. Chem. 271 , 1 9900-1 9907; y Sadar 1 999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783) . Las células LNCaP expresan AR endógeno y secretan un antígeno prostético específico (PSA) (Horoszewicz et al 1983 Cáncer Res. 43, 1 809-1 81 8) . Las células LNCaP pueden cultivarse como monocapas en cultivo celular o como tumores en el modelo de xenoinjerto bien caracterizado que evoluciona a independencia de andrógenos en huéspedes castrados (Sato et al 1 996 J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58, 1 39-146 ; Gleave et al 1991 Cáncer Res. 51 , 3753-3761 ; Sato ef al 1997 Cáncer Res. 57, 1584-1 589; y Sadar et al 2002 Mol. Cáncer Ther. 1 (8), 629-637). Las células de cáncer de próstata humano PC3 no expresan el AR funcional (Kaighn et al 1978 Nati. Cáncer Inst. Monogr. 49, 17-21 ) y se utilizaron para evaluar la especificidad del compuesto para el AR. Las moléculas pequeñas que apuntan específicamente al AR-NTD no deberían tener efecto sobre las células PC3. Esto sig nifica que no debería alterar la proliferación de células PC3 si bloquean específicamente el AR para mediar sus efectos inhibidores. Se empleó R1881 debido a que es estable y evita los problemas asociados con la dihidrotestosterona (DHT) de ligando fisiológica lábil. La especificidad del reportero puede determinarse utilizando varios constructos de gen reportero alternativos. Algunos constructos de gen reportero impulsados por ARE bien caracterizados que han sido muy utilizados son el potenciador/promotor de PSA (6, 1 kb) que contiene varios ARE y es altamente inducible por andrógenos, así como también por FSK (Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085) y la ARR3-timidina quinasa (tk)-luciferasa, que es un constructo reportero artificial que contiene tres repeticiones en serie de las regiones ARE 1 y ARE2 de probasina de rata aguas arriba de un reportero de luciferasa (Snoek et al 1 996 J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 59, 243-250) . Se empleó CMV-luc (sin ARE y constitutivamente activo) para determinar que un compuesto no tuviera un efecto inhibidor general sobre la transcripción .
Modelos animales Algunos experimentos implicaron el uso de ratones SCID. Se eligieron ratones SCI D porque las l íneas celulares y tumores transplanta bles humanos sobreviven en animales inmunocomprometidos y los ratones SCI D muestran las mejores tasas de aceptación . Todos los procedimientos fueron aprobados por el Comité de Ética de Animales de la Universidad de British Columbia y son revisados anualmente. En caso de emergencia cuando no se puede proporcionar el cuidado animal adecuado, los animales son sacrificados a criterio de los veterinarios o el Equipo de Cuidado Animal. Los veterinarios son responsables de realizar inspecciones y consultas. El Certificado de Cuidado Animal firmado establece específicamente: "El Comité de Cuidado Animal ha examinado y aprobado el uso de animales para el proyecto experimental o curso educativo precedente y se le ha asegurado que los animales involucrados serán cuidados de acuerdo con los princi pios contenidos en Care of Experimental Animáis - A Guide for Canadá, publicado por el Consejo Canadiense de Cuidado Animal".
Xenoinjertos subcutáneos Ratones machos SCI D atímicos de seis a ocho semanas de edad fueron inoculados por vía subcutánea en la región de la ijada por medio de una aguja calibre 27 con una suspensión de 1 50 µ? de células de cáncer de próstata LNCaP o PC3 (1 x 1 06 células). Las inoculaciones se realizaron mientras que el animal estaba bajo anestesia de isoflurano. La tasa de aceptación del tumor es de aproximadamente 75%. Los ratones con tumores de 100 mm3 fueron asignados aleatoriamente a grupos de tratamiento. La castración se llevó a cabo como se describe más adelante. El volumen del tumor (fórmula: L x A x H x 0,5236) se midió en ratones con tumores subcutáneos LNCaP que se volvieron palpables o visibles y de al menos 40 mm3. Los a nimales se monitorearon a diario y los tumores se midieron cada 5 días.
Duración de los experimentos La evaluación del volumen del tumor (que no debe exceder los 1 000 mm3) fue el criterio para determinar la terminación de los experimentos de xenoinjerto subcutáneo.
Histología e inmunohistoquímica Para la histología de rutina, los principales órganos y xenoinjertos se cosecharon luego de completado el experimento y se fijaron en formalina tamponada neutra al 10% y luego se fijaron en parafina. Las secciones fijas se cortaron y tiñeron con H&E. Para determinar los posibles efectos de los compuestos sobre las velocidades de proliferación y apoptosis en xenoinjertos, se llevaron a cabo la inmunotinción con Ki-67 y el ensayo de TUNEL. La inmunotinción con Ki-67 utilizó el anticuerpo monoclonal MIB-1 a una concentración IgG de 0,5 g/ml (1 :50) sobre secciones de tejido procesadas. Los niveles del AR se determinaron por inmunohistoquímica o análisis de Western blot.
Supresión de andrógenos para inducir el avance La supresión de andrógenos fue completada mediante castración. Bajo anestesia con isoflurano, se utilizó una incisión vertical de 5mm para retirar cuidadosamente la almohadilla de grasa epididimal, a la cual estaban unidos los testículos, y para extraer los testículos del cuerpo. El cordón que conecta los testículos con el suministro de sangre se ligó con una sutura y luego se cortó. El cordón se volvió a colocar en la cavidad abdominal. Se utilizó una sutura quirúrgica para cerrar la incisión. Para aliviar el dolor se inyectó buprenorfina (0,05mg/kg) antes de la cirugía.
Extracción de xenoinjertos y órganos Todos los xenoinjertos y órganos principales se extrajeron ' para los análisis. La extracción se llevó a cabo después del sacrificio por paro card íaco por medio de gas C02 y se extrajeron los xenoinjertos u órganos para el análisis de inmunohistoquímica.
Eutanasia Los ani males fueron sacrificados por paro card íaco por medio de gas C02 Este método es la política fijada por el Comité de Cuidado Animal y es ambientalmente sensible, efectivo, económico y éticamente aprobado.
Síntesis qu ímica Todas las reacciones se llevaron a cabo en matraces con fondo redondeado secados por llama. Los matraces se equiparon con septos de goma y las reacciones se llevaron a cabo bajo una presión positiva de argón, a menos que se especifique lo contrario. Se utilizaron jeringas de acero inoxidable para transferir l íquidos sensibles al aire y la humedad . Se realizó una cromatografía instantánea en col umna como se describe en Still et al. (Still , W. C , Kahn, M . , Mitra, A. , J. Org. Chem. 1 978, 43, 2923) utilizando un gel de sílice de malla 230-400. La cromatografía en capa fina se llevó a cabo utilizando placas de aluminio pre-recubiertas con 0,25 nm de gel de sílice de malla 230-400 impregnadas con un indicador fluorescente (254 nm). Las placas de la cromatografía en capa fina se visualizaron por exposición a rayos ultravioletas y una solución de p-anisaldehído (p-anisaldehído al 1 %, H2S04 al 2% , ácido acético al 20% y etanol al 77%) seguido de calentamiento (~1 min) con una pistola de calentamiento (~250°C). Las soluciones orgánicas se concentraron sobre evaporadores giratorios Büchi B-1 14 a -25 torr a 25-30°C.
Los reactivos y disolventes comerciales se utilizaron tal como fueron recibidos. Todos los disolventes utilizados para extracción y cromatografía fueron de grado HPLC. El gel de Sílice Sep paks™ de fase normal se obtuvo en Waters, Inc. Las placas de la cromatografía en capa fina fueron Kieselgel 60F Todos los reactivos sintéticos se adquirieron en Sigma Aldrich Canadá.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (1 H NMR) se registraron a 25°C utilizando espectrómetros Bruker 400 con sonda inversa y Bruker 400, se reportan en partes por millón en la escala d, y se hace referencia a los mismos desde el protio residual en el disolvente de NMR (CDCI3: d 7,24 (CHCI3), DMSO-d6: d 2,50 (DMSO-0*5)) . Los datos se reportan de la siguiente forma: desplazamiento químico [multiplicidad (s = singulete, d = doblete, dd = doblete de dobletes, ddd = doble doblete de dobletes, dm = doble multipleté, t = triplete, m = multipleté) , constantes de acoplamiento en hercios, integración]. Los espectros de resonancia magnética nuclear de carbono 13 (13C NMR) se registraron con un espectrómetro Bruker 400, se reportan en partes por millón en la escala d y se hace referencia a los mismos a partir de las resonancias de carbono del disolvente (CDCI3: d 77,23, DMSO-cí6: d 39,51 ). Los datos se reportan de la siguiente forma: desplazamiento químico. Los espectros de resonancia magnética de flúor (19F NMR) se registraron a 25°C utilizando un espectrómetro Bruker 300 y se reportan en partes por millón en la escala d. Los datos se reportan de la siguiente forma: desplazamiento químico [multiplicidad (td = triplete de dobletes), constante(s) de acoplamiento en hercios].
Ejemplo 1 Se utilizó la aplicación de una serie de detecciones sistemáticas para identificar los compuestos activos que inhibieron la actividad de NTD del AR. La detección sistemática inicial consistió en un ensayo basado en células que comprendía células LNCaP mantenidas en cultivo. El ensayo consiste en activar el AR utilizando tanto andrógeno (ligando-dependiente) como forskolina (ligando-independiente) y medir los niveles de PSA secretados por las células LNCaP en presencia y ausencia de extractos brutos. PSA es un gen andrógeno-regulado que contiene varios ARE bien caracterizados. Los aumentos andrógeno-independientes en la expresión del gen PSA se producen en células de cáncer de próstata por medio de un mecanismo dependiente del AR. Se observó qué el extracto PNG 01 -185 bloqueaba la secreción de PSA inducida por andrógeno y forskolina.
Para asegurarse de que los efectos inhibidores del extracto PNG 01 -185 sobre proteína PSA endógena estuvieran en el nivel transcripcional, también se examinaron constructos del gen reportero.
La activación del AR endógeno se midió en células de cáncer de próstata humano LNCaP midiendo reporteros andrógeno-sensibles que contienen elementos que responden a andrógenos (ARE) tales como el constructo del gen reportero PSA-luciferasa o el reportero ARR3-luciferasa. Las células LNCaP mantenidas como monocapas se transfectaron con PSA-luciferasa y se utilizaron para detectar sistemáticamente los extractos brutos preparados a partir de esponjas marinas, así como también algunos compuestos comerciales seleccionados. La medición de PSA-luc y ARR3-luc se llevó a cabo debido a que PSA-luc es altamente inducido por andrógeno y en ausencia de andrógenos inducido por FSK. Se utilizó R1881 (1 nM) para mediar la activación ligando-dependiente del AR y se utilizaron concentraciones de FSK (50µ?) para mediar la activación ligando-independiente del AR. Se observó que PNG 01 -185 bloqueó la actividad de PSA-luciferasa inducida por R1881 y FSK (Figura 1 ). Los testigos incluyeron experimentos paralelos con líneas celulares que no expresan AR y otros reporteros que no contienen ARE.
El extracto PNG 01 -185 se fraccionó de acuerdo con el esquema que se muestra en la Figura 2 para producir PNG 01 -185-17. En cada fracción de PNG 01 -185-17 se reevaluó la actividad de ARR3-luc y las fracciones 3 y 8 mostraron al menos un 50% de inhibición (Figura 3). Se evaluó luego la capacidad de estas fracciones de inhibir el NTD AR. Las células LNCaP se cotransfectaron con el vector de expresión para GaWDBD-AR^sse y el reportero 5XGal4UAS-luciferasa complementario como se muestra en la Figura 4. La inducción de este reportero por parte de FSK es una medida de la transactivación de la proteína fusión GaWDBD-AR!-sse (Sadar 1 999 J. Biol. Chem. 274 , 7777-7783) . Se detectaron sistemáticamente los extractos identificados anteriormente mediante dichos ensayos, al igual que algunos compuestos adquiridos de proveedores comerciales. R 1 881 no induce dichos ensayos (se une con el dominio de unión a ligando (LBD) del AR que no está presente en la quimera GaWDBD-ARt-sss) y, por lo tanto, no se utilizó salvo como testigo negativo. Estos estudios mostraron que el PNG 01 -1 85- 1 7-8 inhibió la activación del NTD de AR.
Lo que sigue en la Tabla 3 son estructuras químicas para compuestos de extractos de esponja o compuestos disponibles comercialmente que mostraron actividad utilizando los ensayos descritos anteriormente: PNG01-185-017-9-1 PNG01-185-17-9-1 185-9-1 Se determinaron las CI50 para cada acierto que mostró una respuesta a la dosis. Los extractos identificados se utilizaron para aislar una forma purificada del compuesto de la biblioteca de compuestos naturales que medió el efecto inhibidor sobre la transactivación del AR como se describe en el Ejemplo 2, y luego las detecciones sistemáticas secundarias descritas en el Ejemplo 3.
Los siguientes compuestos en la Tabla 4 no mostraron actividad en los ensayos descritos anteriormente.
TABLA 4 La similitud estructural de algunos de los compuestos activos de BADGE (éter diglicídico de bisfenol A) indica que es más probable que sean de origen industrial. La esponja recolectada bioacumuló presumiblemente los compuestos del agua de mar contaminada. Este fue un evento fortuito debido a que es poco probable que estos compuestos hayan sido evaluados en los bioensayos en cualquier otra circunstancia.
Ejemplo 2 Se aisló compuesto activo purificado de los extractos descritos en el Ejemplo 1. Se recolectaron especímenes de Geodia lindgreni (Lendenfeld, 1903) a mano utilizando SCUBA a una profundidad de 5 M bajo rocas en un arrecife protegido cerca de la Isla Loloata, en Papua Nueva Guinea. La esponja congelada (890 g) posteriormente se extrajo exhaustivamente con MeOH y se observó que los extractos brutos eran activos en los ensayos descritos anteriormente en el Ejemplo 1. El fraccionamiento del extracto guiado por bioensayo mediante la aplicación secuencial de Sephadex LH20, cromatografía instantánea en columna en fase inversa y HPLC de gradiente en fase inversa proporcionó muestras purificadas de PNG01-185-017-2, -5, -6, -7 y -8 (Figura 2). La estructuras se han dilucidado por medio de análisis de datos de NMR y MS y se muestran anteriormente en el Ejemplo 1.
El fraccionamiento guiado por bioensayo de extractos activos siguió un protocolo estándar. Inicialmente, el extracto bruto se suspendió en agua y se extrajo secuencialmente con hexanos, CH2CI2, y EtOAc para generar cuatro subfracciones de polaridad diferente. La primera cromatografía que se llevó a cabo sobre la fracción activa de esta partición inicial fue una cromatografía Sephadex LH20 utilizando metanol puro o un sistema disolvente mixto como eluyente. Los fraccionamientos posteriores se llevaron a cabo por cromatografía instantánea en gel de sílice de columna abierta o instantánea en fase inversa, HPLC (fase normal y/o fase inversa) o cromatografía en contracorriente centrífuga (en un aparato Ito Coil), etc. , según justificara la situación. La dilucidación de la estructura de metabolitos nuevos se logró por análisis espectroscópico, utilizando técnicas de N MR 10 y 2D y espectrometría de masas, incluido un espectrómetro NMR Bruker AV600 equipado con una criosonda y el espectrómetro NMR NANUC Varían 800 MHz en Edmonton, Alberta, Canadá. Se evaluó la actividad de los compuestos purificados utilizando los ensayos descritos anteriormente en el Ejemplo 1 (actividades de ARE-luciferasa y transactivación de NTD) y luego se utilizaron para detecciones sistemáticas secundarias descritas en el Ejemplo 3.
Ejemplo 3 Los compuestos se validaron por medio de la aplicación de detecciones sistemáticas secundarias. Se evaluó la capacidad de los compuestos purificados de inhibir: la actividad del dominio N-terminal del receptor de andrógenos (AR NTD); otros receptores de esteroides (especificidad); la expresión endógena de ARNm de PSA; la interacción del AR en AREs; la interacción N/C; y la proliferación de las células de cáncer de próstata en respuesta a andrógeno.
Transactivación del NTD del AR En ausencia de suero y andrógeno, tanto forskolina (FSK), que estimula la actividad de PKA, como IL-6 aumentan la expresión del gen PSA en células de cáncer de próstata por medio de un mecanismo que implica la transactivación del NTD del AR (Sadar, M.D., J. Biol. Chem. 274, 7777-7783 (1999); Ueda, T., Bruchovsky, N., Sadar, M.D., J. Biol. Chem. 277, 7076-7085 (2002); Ueda, T., Mawji, N.R., Bruchovsky, N., Sadar, M.D., J. Biol. Chem. 277, 38087-38094 (2002 B); Quayle SN, Mawji NR, Wang J, Sadar M.D., Proc Nati Acad Sci EE.UU. 2007 en 23;104(4):1331-6.) La capacidad de 185-9-2 de inhibir la transactivación del AR NTD se evaluó clonando los aminoácidos 1-558 del AR NTD humano en el extremo C terminal de Gal4DBD. Los vectores de expresión de estas proteínas quiméricas se cotransfectaron en células LNCaP con un gen reportero que contenía el sitio de unión de Gal4 como elementos de actuación cis (p5xGal4UAS-TATA-luciferasa). Las células fueron pretratadas con bicalutamida (BIC, 10µ?) o 185-9-2 (5ug/ml = 12 µ?)) antes de la adición de FSK o IL-6. Los testigos incluyeron bicalutamida que no afecta dichos ensayos debido a que se une con el LBD del AR que no está presente en la quimera Ga DBD-AR^sse. Se observó que 185-9-2 redujo la transactivación inducida por FSK y la transactivación inducida por IL-6 del NTD del AR hasta niveles base (Figura 5). Se observó que 185-9-2 tiene un Cl50 de ~6,6µ? para la inhibición de la transactivación del NTD del AR.
Especificidad del receptor de esteroides Las similitudes de secuencia de aminoácidos en el AR con los receptores de esteroides humanos relacionados PR y receptor de glucocorticoides (GR) son importantes en algunos dominios tales como el DBD. El NTD del AR comparte menos del 15% de homología con PR y GR, pero estos receptores interactúan con algunas de las mismas proteínas (por ejemplo, SRC-1 y CBP). Por lo tanto, se utilizaron ensayos de gen reportero para determinar si los compuestos candidatos que bloquean la actividad del AR tienen algún efecto sobre la actividad transcripcional de GR y PR. Las células fueron cotransfectadas con plásmidos de expresión para hGR de largo completo, PR3 y el reportero relativo (es decir, reporteros pGR-Luc o PRE-E1 b-Luc) . Las células fueron tratadas luego con vehículo de etanol, dexametasona (GR), 4-pregneno-3,20 diona (progesterona) (PR) con posterior medición de la actividad de luciferasa. 185-9-2 inhibió la actividad transcripcional de AR pero NO inhibió las actividades de PRE-luciferasa o GRE-luciferasa en respuesta a ligando (Figura 6). En contraste, la bicalutamida (10µ?) inhibió la actividad transcripcional de PR. Algunos antiandrógenos actualmente utilizados en la clínica tienen actividades progestacionales y glucocorticoidales. En machos adultos, el rol de la actividad de PR no está claro. 185-9-2 no inhibe la transactivación de otros receptores de esteroides. Estos estudios también proporcionaron pruebas de que 185-9-2 no tiene efectos no específicos y generales sobre la transcripción o translación dado que no inhibió la inducción de estos reporteros de luciferasa en respuesta a sus ligandos cognados. Debido a que 185-9-2 bloquea la actividad del gen reportero PSA-luciferasa que contiene varios ARE y es inducible por andrógenos y FSK respalda que sus efectos inhibidores están en el nivel de la transcripción . Estos estudios sugieren que 185-9-2 es específico para el AR, lo que implica que debería haber menos efectos secundarios por la administración sistémica en oposición a si se afectan otros receptores de esteroides.
Expresión de genes endógenos La inducción de ARNm de PSA por medio de R1 881 (ligándodependiente) y FSK (ligando-independiente) en células LNCaP depende del AR (Sadar, . D. , J. Biol. Chem. 274, 7777-7783 (1999) ; Wang G , Jones SJ, Marra MA, Sadar MD, Oncogene 2006;25:731 1 -23.) . Para evaluar si los compuestos tienen un efecto sobre la expresión de genes endógenos, se midieron los niveles de ARNm de PSA en células LNCaP expuestas a R1881 Las células LNCaP (en medios libres de suero y libres de rojo fenol) se incubaron con compuestos durante 1 hora antes de la adición de R1881 (1 nM) durante 1 6 horas adicionales antes de la cosecha y aislamiento de ARN total. Los niveles de ARN m se midieron utilizando QPCR. Los niveles de ARNm de PSA se normalizaron hasta niveles de ARNm de GAPDH . Se observó que 1 85-9-2 bloqueó la inducción de ARNm de PSA endógeno por medio de R 1881 hasta casi niveles base (Figura 7) .
Interacción del AR con ARE en el ADN Se utilizó inmunoprecipitación de cromatina (Ch I P) para evaluar si 185-9-2 evitó la unión del AR con los ARE endógenos en la región potenciadora del gen PSA en el contexto fisiológico de la estructura de cromatina. El AR muestra la ocupación constitutiva en el ARE promotor de PSA, mientras que el potenciador ARE tiene ocupación inducible en respuesta a andrógenos (Jia L, Coetzee GA., Cáncer Res. 2005 sep 1 ;65(17):8003-8). La ocupación del AR en estas regiones reguladoras alcanza su pico a las 16 hr del tratamiento con andrógenos (Jia L, Choong CS, Ricciardelli C, Kim J, Tilley WD, Coetzee GA., Cáncer Res. 2004 Apr 1 ;64(7):2619-26; Louie MC, Yang HQ, Ma AH, Xu W, Zou JX, Kung HJ, Chen HW., Proc Nati Acad Sci U S A. 2003 Mar 4;100(5):2226-30; Wang Q, Carroll JS, Brown M., Mol Cell. 2005 Sep 2;19(5):631-42.). Las células LNCaP fueron tratadas durante un período de tiempo corto (3 h) u óptimo (16 h) con DHT más o menos 185-9-2, antes de la reticulación con formaldehído al 1% y la cosecha de las células. Las células fueron lisadas, sonicadas y los extractos se utilizaron para la inmunoprecipitación con anticuerpos anti-AR. 185-9-2 inhibió la interacción del AR con el ARE en el potenciador de PSA en células LNCaP en respuesta a andrógenos (Figura 8A). No se preveía que la disminución de la interacción del AR con ARE redujera los niveles de proteína del AR. El análisis de Western blot de proteína del AR de lisados enteros preparados a partir de células LNCaP cosechadas en estos mismos puntos de tiempo reveló que 185-9-2 NO redujo los niveles de proteína del AR (Figura 8B). La incubación a largo plazo de células LNCaP con 185-9-2 tampoco redujo los niveles de proteína del AR (Figura 9). Por lo tanto, se cree que 185-9-2 no inhibe la actividad transcri pcional del AR mediante reducción de los niveles de proteína del AR. Esto sugiere que el mecanismo de acción de 1 85-9-2 es único con respecto a otros compuestos tales como el ribozima cabeza de martillo de ARNm del AR, ARNsi del AR, piranocoumarina, calpaína, isotiocianato de fenetilo, fulvestranto, decursina , LAQ824 y baicaleína que reducen los niveles de proteína del AR y están siendo estudiados en otros laboratorios. 1 85-9-2 no evita la translocación nuclear del AR Otro mecanismo posible por el cual cualquiera de estos inhibido/es puede reducir la transactivación del AR podría implicar la prevención de translocación nuclear de la proteína del AR. En ausencia de andrógenos o estimulación por vías alternativas, el AR es principalmente citoplásmico. El fraccionamiento celular y la microscopía fluorescente (Figura 10 A, B) revelaron que 1 85-9-2 no causó translocación nuclear del AR por sí mismo en ausencia de andrógeno ni evitó la translocación nuclear de la proteína del AR en respuesta a andrógeno (dihidrotestosterona, DHT).
Interacción N/C La actividad ligando-dependiente del AR requiere de la interacción entre los extremos amino (N) y carboxi (C) terminales para la formación de dímeros antiparalelos (He B, Kemppainen JA, Voegel JJ , Gronemeyer H , Wilson EM. , J Biol Chem. 1999, 274(52) : 3721 9-25. ). Antiandrógenos tales como bicalutamida, flutamida y acetato de ciproterona no estimulan esta interacción por sí mismos, y cada uno inhibe la interacción N/C inducida por andrógeno (Wong, C. I., Zhou, Z. X., Sar, M., and Wilson, E. M. (1993) J. Biol. Chem. 268, 19004-19012; Langley, E., Zhou, Z. X., and Wilson, E. M. (1995) J. Biol. Chem. 270, 29983-29990; Kemppainen, J. A., Langley, E., Wong, C. I., Bobseine, K., Kelce, W. R., and Wilson, E. M. (1999) Mol. Endocrino!. 13, 440-454; Masiello D, Cheng S, Bubley GJ, Lu ML, Balk SP. (2002) J. Biol. Chem., 277, 29, 26321-26326). Se utilizó un sistema de dos híbridos de mamíferos para medir esta interacción. Se cotransfectaron células CV1 con el vector de expresión para una proteína de fusión de los aminoácidos 1-565 del NTD del AR fusionada a VP16 en el extremo N terminal (VP16-ARTAD, el extremo N terminal), el vector de expresión para el DBD de Gal4 fusionado con el LBD del AR (aminoácidos 628-919; Gal4-ARLBD; extremo C terminal), y el reportero Gal4-luciferasa (Masiello D, Cheng S, Bubley GJ, Lu ML, Balk SP. (2002) J. Biol. Chem., 277, 29, 26321-26326). No hubo interacción detectable entre el VP16-ARTAD y Gal4-ARLBD en ausencia de andrógenos (Figura 11). Los andrógenos estimularon esta interacción según se midió por actividad mejorada de luciferasa que fue bloqueada por bicalutamida (ver también, por ejemplo, Masiello D, Cheng S, Bubley GJ, Lu ML, Balk SP. (2002) J. Biol. Chem., 277, 29, 26321-26326). Es importante señalar que se observó que 185-9-2 inhibió la interacción N/C andrógeno-estimulada (comparar las columnas 6 y 2). Por lo tanto, se cree que 185-9-2 inhibe la actividad transcripcional del AR evitando la interacción N/C.
Ensayo de proliferación La glándula prostética es un órgano andrógeno-dependiente donde los andrógenos son el estímulo mitogénico predominante (Isaacs JT, Scott WW, Coffey DS. , Prog Clin Biol Res. 1979;33: 1 33-44). Esta dependencia de andrógenos proporciona el fundamento subyacente del cáncer de próstata con castración química o quirúrgica . El andrógeno (0, 1 nM) estimula la proliferación de las células LNCaP . Para evaluar si la interferencia de 1 85-9-2 con la función AF-1 del AR reduce la proliferación andrógeno-dependiente de células LNCaP, similar a lo que se observa para los antiandrógenos utilizados cl ínicamente, las células LNCaP fueron pretratadas durante 1 h con bicalutamida (1 0 µ? , testigo positivo) o 1 85-9-2 (5 Mg/ml) antes de la adición de R1881 0, 1 nM. La incorporación de BrdU se midió 4 d ías después para indicar cambios en la proliferación en respuesta a andrógeno (Figura 1 2) . R 1881 (0, 1 nM) aumentó la proliferación con respecto al testigo (vehículo para R1881 y moléculas pequeñas) . Se observó que 1 85-9-2 era tan efectivo como la bicalutamida en el bloqueo de la proliferación andrógeno-inducida. Se observó que 1 85-9-2 no bloquea la proliferación de células de cáncer de próstata humano PC3 (Figura 1 3, p>0,05) que no expresan el AR funcional y, por lo tanto, no dependen del AR para su crecimiento y supervivencia (Kaighn et al 1978 Nati. Cáncer Inst. Monogr. 49, 17-21 ) .
Ejemplo 4 Se utilizaron modelos de xenoinjerto subcutáneo para evaluar si las moléculas peq ueñas que inhiben la activación del receptor de andrógenos in vitro tienen algún efecto sobre estos tumores. Se evaluó PNG01 -185-017-9-2 in vivo utilizando los modelos de xenoinjerto subcutáneo de LNCaP y PC3. Se realizaron experimentos in vivo para proporcionar información relevante para la toxicidad, el requisito para la expresión endógena de AR, y si PNG01 -185-01 7-9-2 tenia un efecto sobre el crecimiento y el avance del tumor para la independencia de andrógenos. El volumen del tumor fue monitoreado en ambos modelos de xenoinjerto.
PNG01 -1 85-017-9-2 redujo el volumen del tumor de xenoinjertos LNCaP Las células de cáncer de próstata humano LNCaP expresan el receptor de andrógenos (AR) endógeno y el antígeno prostético específico (PSA) y la evolución hacia la independencia de andrógenos en huéspedes castrados. Las células LNCaP (106/ml) se implantaron por vía subcutánea en ratones machos NOD-SC I D de al menos 8 semanas de edad. Las células se suspendieron en 75 µ? de medio RPMI 1640 (FBS al 5%) con 75 µ? de Matrigel y se inyectaron en la región del costado del huésped bajo anestesia. Los animales fueron castrados cuando los tumores tenían aproximadamente 100 mm3 (media= 131 , 1 ± 24,9 mm3; n= 19) y fueron aleatorizados en dos grupos. Una semana después de la castración, los animales fueron tratados cada 5 días con una dosis intratumoral (i.t) de 20mg/kg de peso corporal de 1 85-9-2 o volumen equivalente de vehículo (testigo, DMSO). Los animales fueron inyectados con 1 85-9-2 por un período de 25 días y se cosechó 5 días después de la última inyección. Se administró al animal un total de cinco dosis. El volumen del tumor y el peso corporal se midieron cada 5 días. Se observó que 185-9-2 redujo considerablemente los tumores, aun después de la primera inyección (Figura 14). Al cabo del experimento, los tumores tratados con 185-9-2 fueron de 35,4 ± 1 5,7 mm3, mientras que los tumores tratados con vehículo continuaron creciendo y fueron de 435,6 ± 334,9 mm3. Por lo tanto, se observó que 185-9-2 redujo el volumen del tumor y no solamente retrasó su crecimiento. Esto sugiere que 185-9-2 puede ser curativo para cáncer de próstata andrógeno-independiente. También se observó que la administración I T del compuesto relacionado, BADGE.2HCI (B3) racémico, redujo el volumen del tumor de 109,6 ± 17,4 mm3 a 79,0 ± 63,6 mm3 en comparación con la administración I .T. de DMSO que continuó creciendo (comenzando en 105,2 ± 1 5,1 mm3 hasta 256,6 ± 73,4 mm3) siguiendo el mismo régimen de tratamiento que para 185-9-2 (Figura 15A). Las mediciones de PSA en suero se correlacionaron con los datos de volumen de tumor (no se muestran los datos de PSA en suero).
Es importante destacar que la administración i.v mediante inyecciones en la vena de la cola cada día (50 mg/kg de peso corporal) mostró una velocidad similar de citorreducción de los tumores (Figura 15A). En solo 2 semanas, se observó que la inyección i.v. de 185-9-2 redujo los tumores de 05,6± 2,0 mm3 a 64,3±29,6 mm3, mientras que los tumores fueron de 187,9±42,8 mm3 en animales que recibieron inyección i.v. de DMSO. Estos datos prometedores resaltan que la administración sistémica es efectiva para reducir el cáncer de próstata andrógeno-independiente. La inmunohistoquímica (IHC) utilizando un marcador para apoptosis (TUNEL) y proliferación (Ki67) muestra que la administración intravenosa de 1 85-9-2 aumentó la apoptosis y redujo la proliferación (Figura 1 5 B) de forma coherente con la citorreducción de los tumores. Los datos de IHC fueron preparados por un laboratorio comercial que no tenía acceso a los tratamientos. Se observó que 185-9-2 no causó toxicidad general a los animales indicados sin cambios en el comportamiento animal o peso corporal (Figura 14C y 15C). El análisis de patología de secciones de pulmón, corazón , hígado, bazo y ri ñon cosechadas de ratones que recibieron 185-9-2 o DMSO por administración i .v. no mostró signos de toxicidad (Figura 16).
N iveles de proteína del AR en xenoinjertos cosechados La I HC (Figura 1 7A) y el análisis de Western blot (Figure 1 7B) proporcionaron pruebas de que la administración I .V. o I .T de 185-9-2 no redujo los niveles de proteína del AR en xenoinjertos en comparación con niveles de proteína del AR en xenoinjertos tratados con vehículo. Se midieron los niveles de citoqueratina 1 8 como una indicación de la cantidad de células epiteliales en las muestras de xenoinjertos.
Efectos en la angiogénesis La angiogénesis en cáncer de próstata predominantemente depende del factor de crecimiento endotel ial vascular (VEGF). La testosterona es un potente inductor de VEGF en la próstata (Hággstróm et al 1 999 J Urol. 1 61 , 1620-1625) y la re-expresión de VEGF en tu mores andrógeno-independientes es coherente con la re-expresión de genes andrógeno-regulados (Gregory et al 1 998 Cáncer Res. 58, 571 8-5724). La expresión de VEGF se asocia con la independencia de andrógenos (Mitsiades et al 2001 Expert Opin Investig Drugs. 1 0, 1 099-1 1 15) y enfermedad metastásica agresiva (Harper et al 1998 J Pathol. 186, 1 69-1 77; Balbay ef al 1 999 Clin Cáncer Res. 5, 783-789; Melnyk ef al 1 999 J Urol. 161 , 960-963) . La tinción de los tumores cosechados para VEGF revelan que PNG01 -1 85-01 7-9-2 inhibió la expresión de VEG F (Figura 1 8).
Modelos de xenoinjerto de PC3 subcutáneo en huéspedes no castrados El modelo de xenoinjerto de PC3 se empleó para proporcionar una idea de si el AR endógeno debe expresarse para que los compuestos reduzcan la carga tumoral. PC3 son células de cáncer de próstata humano que no expresan el AR funcional y, por lo tanto, no deberían responder a terapia con estas moléculas pequeñas que se han seleccionado por su especificidad para bloquear la transactivación del AR-NTD. Las células PC3 se implantaron por vía subcutánea en ratones macho NOD-SCI D. Los animales fueron aleatorizados en dos grupos cuando los tumores fueron de aproximadamente 1 00 mm3 (n=9 y 1 0; vol umen medio del tumor = 1 12, 1 ± 1 9,7 mm3) . Los animales fueron tratados cada 5 días con una dosis subcutánea de 20mg/kg de peso corporal de PNG01 -1 85-017-9-2 o vol umen equivalente de vehículo (testigo, DIVISO) . El volumen del tumor y el peso corporal se midieron cada 5 d ías. En contraste con xenoinjertos de LNCaP, PNG01 -185-01 7-9-2 no redujo los tumores pero retrasó levemente el crecimiento de xenoinjertos de PC3 (Figura 19A, B) . De forma coherente con los experimentos anteriores que se muestran aqu í, no se observó toxicidad según lo indicado por el comportamiento animal y la medición del peso corporal durante el transcurso de los tratamientos (Figura 19C).
Ejemplo 5 Para mejorar la administración de 1 85-9-2, se realizó un derivado de éster de glicina del BADGE. HCL. H20 (Figura 20A). Es libremente soluble en agua. Este compuesto se proporcionó para pruebas en base a células y se observó que inhibió la transactivación del NTD del AR inducido por interlequina-6 (I L-6) (Figura 20B , comparar el carril 2 con el carril 4).
La siguiente Tabla 5 incluye datos experimentales relativos a los compuestos que se muestran.
TABLA 5 COMPUESTO DATOS EXPERIMENTALES Me Me I nhibición del 7% de la activación de Fsk de Gal4ARN a 20µ? I nhibición del 33% de la activación de R1 881 de p6.1 luc (R)-BADGE x Hl x H20 a 20µ? y 20% a 12 , 5 µ? . (2-R) BADGE x H l x H20 Ejemplo 6 (f?)-BAGE (1) Se suspendió NaH como una dispersión al 60% en aceite mineral (96 mg, 2,40 mmol, 2,2 equiv) en dimetilformamida anhidra (5 ml_) bajo atmósfera de argón. La mezcla se enfrió hasta alcanzar 0°C y se ágregó bisfenol A (250 mg, 1,09 mmol, 1 equiv). Después de 15 min, se ágregó (f?)-epiclorohidrina (214 µL·, 2,73 mmol, 2,5 equiv, 99% ee) mediante jeringa y la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 7 h. Luego, la solución se aplacó con agua desionizada (~ 3 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 mL). La capa orgánica se lavó con agua desionizada (2 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano y 2% de metanol en diclorometano) para proporcionar (R)-BAGE (67 mg, 22%) como un residuo espumoso blanco .1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): d 9,13 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,8, 2H), 6,97 (d, J = 8,4, 2H), 6,83 (d, J = 8,8, 2H), 6,63 (d, J = 8,8, 2H), 4,25 (dd, J = 11,2, 2,8, 1H), 3,78 (dd, J = 11,2, 6,4, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,82 (t, J = 4,8, 1H), 2,68 (dd, J = 4,8, 2,4, 1H), 1,54 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): d 156,5, 155,6, 143,8, 141,3, 128,0, 127,9, 115,2, 114,4, 69,5, 50,4, 44,4, 41,7, 31,4. TLC (5% de metanol en diclorometano), Rf: 0,45 (UV, p- anisa!deh ido).
(R)-BADGE x H20 (5) A una solución agitada de (f?)-BAGE (13 mg, 0,045 mmol, 1 equiv) en dimetilformamida anhidra (0,3 mL) a TA se agregó K2C03 (6 mg, 0,045 mmol, 1 equiv) y glicidol racémico (9 µ?, 0, 1 35 mmol, 3 equiv). Después de agitar durante 6h a 60°C, se agregó agua desionizada (0,2 mL) a la solución marrón anaranjada resultante. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 mL). La capa orgánica se lavó con agua desionizada (2 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice Sep pak de 2 g (eluyente: diclorometano y 5% de metanol en diclorométano) para proporcionar (R)-BADGE x H20 (10,3 mg, 63%) como un aceite incoloro.
H NMR (400 MHz, DMSO-cf6): d 7,08 (dd, J = 8,0, 5,2, 4H), 6,83 (dd, J = 1 0,8, 8, 4H) , 4,89 (d, J = 5,2, 1 H), 4,62 (t, J = 5,6, 1 H), 4,26 (dd, J = 1 1 ,6, 2,8, 1 H), 3,93 (dd, J = 9,6, 4,0, 1 H), 3,78 (m, 3H) , 3,42 (t, J = 5,6, 2H), 3,29 (m, 1 H), 2,82 (t, J = 4,8, 1 H), 2,68 (dd , J = 4,8, 2,4 J = 1 1 ,6, 2,8, 1 H) , 1 ,57 (s, 6H). TLC (5% de metanol en diclorometano), Rf: 0,36 (UV, p-anisaldehído). (fi)-BADGE x Hl x H20 (6) A una solución de (R)-BADGE x H20 (10 mg, 0,029 mmol, 1 quiv) en acetonitrilo (0,5 mL) se agregó CeCI3-7H20 (21 mg, 0,057 mmol, 2 equiv) y Nal (9 mg, 0,057 mmol, 2 equiv). Después de agitar durante 6 h a TA, la suspensión amarilla resultante se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se disolvió con diclorometano (2 mL) y se lavó con H20 (3 x 0,5 mL), la capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice Sep pak de 2 g (eluyente: diclorometano y 10% de metanol en diclorometano) para proporcionar (R)-BADGE x Hl x H20 (9 mg, 67%) como una espuma incolora. 1H N R (400 MHz, DMSO-d6): d 7,09 (m, 4H), 6,81 (m, 4H), 5,52 (d, J = 4,8, 1H), 4,86 (d, J = 4,8, 1H), 4,59 (t, J = 5,6, 1H), 3,88 (m, 3H),: 3,75 (m, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,31 (m, 1H), 1,57 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): d 157,1, 156,7, 143,4, 143,0, 128,0, 127,9, 114,5, 114,4, 71,4, 70,6, 70,1, 68,6, 63,4, 41,8, 31,3, 12,7. TLC (5% de metanol en diclorometano), Rf: 0,30 (UV, p-anisaldehído).
Ejemplo 7 j BADGE racémico (9) Un matraz de fondo redondo se cargó secuencialmente con NaH (200 mg, 4,80 mmol, 2,2 equiv) y bisfenol A (500 mg, 2,18 mmol, 1 equiv) y los contenidos se colocaron bajo una atmósfera de argón. Se introdujo dimetilformamida anhidra (5 mL) mediante jeringa y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 min, se agregó mediante jeringa epiclorohidrina racémica (700 µ?_, 8,96 mmol, 4,1 equiv) y la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h. Luego, la solución se aplacó con agua desionizada (~ 1 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 4 mL). La capa orgánica se lavó con agua desionizada (2 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano) para proporcionar BADGE racémico (536 mg, 72%) como un residuo espumoso blanco . 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6): d 7,10 (d, J = 8,8, 4H), 6,84 (d, J = 8,8, 4H), 4,25 (dd, J = 11,6, 2,8, 2H), 3,78 (dd, J = 11,2, 6,4, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,81 (t, J = 4,8, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,60 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): d 156,6, 143,5, 128,0, 114,5, 69,5, 50,3, 44,4, 41,8, 31,3. TLC (5% de metanol en diclorometano), Rf: 0,77 (UV, p-anisaldehído).
(R)-BADGE (10) Mismo procedimiento que el descrito previamente para BADGE racémico, pero utilizando (R)-epiclorohidrina.
BADGE racémico x 2HCI (11) A una solución de BADGE racémico (95 mg, 0,279 mmol, 1 equiv) en acetonitrilo (1,0 mL) se agregó CeCI3-7H20 (208 mg, 0,558 mmol, 2 equiv) y la mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. La pasta blanca resultante se filtró con diclorometano y la suspensión clara se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice Sep pak de 2 g (eluyente: diclorometano y 10% de metanol en diclorometano^ para proporcionar BADGE racémico x 2HCI (70 mg, 61%) como una espuma incolora. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6): d 7,09 (d, J = 8,8, 4H), 6,83 (d, J ¿= 8,4, 4H), 5,50 (d, J = 5,2, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,92 (d, J = 5,6, 4H), 3,73 (dd, J = 11,2, 4,4, 2H), 3,65 (dd, J = 11,2, 5,6, 2H), 1,57 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): d 156,7, 143,4, 128,0, 114,5, 69,5, 69,3, 47,4, 41,8, 31,3. TLC (5% de metano! en diclorometano), Rf: 0,31 (UV, p-anisaldehído).
Ejemplo 8 (K)-BADGE x 2HCI (12) Mismo procedimiento que el descrito previamente para BADGE racémico x 2HCI, pero utilizando (R)-BADGE como material de partida.
Ejemplo 9 BADGE racémico x 2HI (13) A una solución de BADGE racémico (60 mg, 0,176 mmol, 1 equiv) en acetonitrilo (1,0 ml_) se agregó CeCI3-7H20 (131 mg, 0,352 mmol, 2 equiv) y Nal (53 mg, 0,352 mmol, 2 equiv). Después de agitar durante 3 h a TA, la suspensión amarilla resultante se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se disolvió con diclorometano (3 mL) y se lavó con H20 (3 x 1 mL), la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice Sep pak de 2 g (eluyente: diclorometano y 10% de metanol en diclorometano) para proporcionar BADGE racémico x 2HI (55 mg, 52%) como una espuma marrón.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7,09 (d, J = 8,8, 4H), 6,82 (d, J = 8,8, 4H), 5,53 (d, J = 5,2, 2H), 3,87 (m, 4H), 3,71 (m, 2H), 3,40 (dd, J = 10,4, 4,8, 2H), 3,31 (m, 2H), 1,57 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, 156,7, 143,5, 128,1, 114,5, 71,4, 68,6, 41,8, 31,3, 12,7.
TLC (5% de metanol en diclorometano), Rf: 0,43 (UV, p-anisaldehído).
Ejemplo 10 (R)-BADGE x 2HI (14) Mismo procedimiento que el descrito previamente para BADGE racémico x 2HI, pero utilizando (R)-BADGE como material de partida.
Ejemplo 11 BADGE racémico x 2HBr (15) A una solución de BADGE racémico (60 mg, 0,176 mmol, 1 équiv) en acetonitrilo (1,0 mL) se agregó CeCI3-7H20 (131 mg, 0,352 mmol, 2 equiv) y NaBr (36 mg, 0,352 mmol, 2 equiv). Después de agitar durante toda la noche a TA, la suspensión se filtró con diclorometano (6 mL) y se lavó con H20 (3 x 2 mL), la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice Sep pak de 2 g (eluyente: diclorometano y 5 a 10% de metanol en diclorometano) para proporcionar BADGE racémico x 2HBr (33 mg, 58%) como una espuma incolora. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7,09 (d, J = 8,4, 4H), 6,83 (d, J = 8,8, 4H), 5,54 (d, J = 5,2, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,93 (d, J = 5,6, 4H), 3,62 (dd, J = 10,0, 4,4, 2H), 3,53 (dd, J = 10,4, 5,2, 2H), 1,57 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-de): d 156,7, 143,5, 128,1, 114,5, 70,2, 68,8, 41,8, 37,2, 31,3. TLC (5% de metanol en diclorometano), Rf: 0,53 (UV, p-anisaldehído).
Ejemplo 12 BADGE racémico x 2HF (16) 16 A una solución de BADGE racémico (60 mg, 0,176 mmol, 1 equiv) en tolueno anhidro (1,0 mL) se agregó solución 1M de TBAF en THF (0,88 mL, 0,88 mmol, 5 equiv) y la mezcla se dejó agitar a 80°C durante 12h. La mezcla se sometió a una cromatografía en columna de trayectoria corta (eluyente: diclorometano y 5% de metanol en diclorometano) para eliminar el TBAF. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice Sep pak de 2 g (eluyente: 30% de acetato de etilo en hexano)' para proporcionar BADGE racémico x 2HF (14 mg, 22%) como una espuma incolora. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7,09 (d, J = 8,4, 4H), 6,82 (d, J = 8,8, 4H), 5,40 (d, J = 5,2, 2H), 4,50 (ddd, J = 47,6, 9,6, 3,6, 2H), 4,39 (ddd, J = 47,6, 9,6, 3,6, 2H), 3,99 (dm, J = 20,8, 2H), 3,90 (m, 4H), 1,56 (s 6H). 19F NMR (282,4 MHz, DMSO-d6): d -230,4 (td, J = 50,4, 22,2). TLC (5% de metanol en diclorometano), Rr": 0,38 (UV, p-anisaldehído).
Ejemplo 13 Síntesis del éster de triglicina 3 de BADGE. HCI,H20 Sección experimental para la síntesis de la sal de TFA 3 de Tri-Gly-Badge, HCI . H20 (1 ) : a una solución de BADGE . HCI. H20 (1 ) (8,80 mg, 0,02 mmol) en 1 ml de CH2CI2 se agregó BOC-Gli-OH (30,8 mg, 0, 18 mmol), DMAP (cantidad catalítica) y DI PC (0,03 ml_, 0, 18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y luego se filtró. El filtrado se agregó a 2ml de TFA, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se dividió entre EtOAc y agua y la capa de agua se concentró, se secó y luego se pasó a través de una columna LH-20 (eluida con 100% de MeOH) para proporcionar el producto 3 puro. Después de que se concentró el producto de sal de TFA se disolvió en 2ml de MeOH y luego se agregaron 2ml de HCI 2N . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, se concentró bajo una corriente de N2 y luego se secó al vacío durante toda la noche para proporcionar las sales HCI.
Si bien varias modalidades de la invención se divulgan en la presente, pueden realizarse adaptaciones y modificaciones dentro del alcance de la invención de acuerdo con el conocimiento general común de los expertos en la técnica. Dichas modificaciones incluyen la sustitución de equivalentes conocidos por cualquier aspecto de la invención con el fin de lograr el mismo resultado básicamente del mismo modo. Los rangos numéricos incluyen los números que definen el rango. La expresión "que comprende'' se utiliza en la presente como una expresión abierta , básicamente equivalente a la frase "que incluye, a modo no limitante", y la palabra "comprende" tiene un significado correspondiente. Como se utiliza en la presente, las formas singulares "un/a" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "una cosa" incluye más de una cosa . Las referencias citadas en la presente no admiten que dichas referencias sean técnicas previas a la presente invención . Cualquier documento de prioridad y todas las publicaciones, incluidas a modo no limitante las patentes y publicaciones de patente citadas en la presente memoria descriptiva , se incorporan en la presente a modo de referencia como si se indicara específica e individualmente que cada publicación individual debe incorporarse a modo de referencia en la presente. La invención incluye todas las modalidades y variaciones básicamente como se describió anteriormente y con referencia a los ejemplos y dibujos.

Claims (1)

  1. REIVI N DICACIONES 1 . El uso de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula I en donde J es H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; L es O, S, NH, NG, N+H2, o N+HG; X es H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2 l Cl3, CH2OJ"', G, CH2OG, CH2OGOG\ GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2 | CH2NHG o CH2NG2; Q es G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; cada Z es independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; R1 y R2 son cada uno independientemente H , o un alquilo C Í-CÍ O sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-C 0 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; cada G G' y G" es independientemente un alquilo saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, cíclico aromático o cíclico no aromático, ramificado o no ramificado; R3 es H, un alquilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, o J' es H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; L' es O, S, NH , NG, NTH2, o N+HG; cada Z' es independientemente N, CH , CF, CCI, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2 l COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; Q' es G, O, CH2, CHG, CG2 l S, NH o NG; X' es H , CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I , CHI2 l Cl3, CH2OJ'", G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2 l o R1' y R2' son cada uno independientemente H , o un alquilo Ci-C10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; cada J" y J'" es independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; L" es O, S, NH, NG, N+H2, o N+HG; cada Z" es independientemente N, CH, CF, CCI , CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; Q" es G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; y X" es H , CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2 l CBr3, CH2I, CHI2, Cl3, CH2OJ'", G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2 l CH2NHG o CH2NG2; en donde el sustituyente opcional se selecciona del grupo que consiste en: oxo, OJ"', COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH2, NHR, NR2, CN, SH, SR, S03H, S03R, S02R, OS03R y N02 en donde R es un alquilo CrC10 no sustituido; para modular la actividad del receptor de androgenos (AR). 2. El uso de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula I en donde J es H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; L es O, S, NH , NG, N+H2, o N+HG; X es H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I , CHI2, Cl3, CH2OJ"', G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2; Q es G, O, CH2 l CHG, CG2, S, NH o NG; cada Z es independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl, COH , CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H , COP03H2; CSG, CSOG o CS02G ; R1 y R2 son cada uno independientemente H, o un alquilo C 1 -C 10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cícMco aromático o cíclico no aromático; cada G, G' y G" es independientemente un alquilo C Í -C KJ ramificado, no ramificado, cíclico aromático o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; R3 es H, un alquilo C 1 -C 10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, o J' es H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; L' es O, S, NH, NG, N+H2, o N+HG; cada Z' es independientemente N, CH , CF, CCI, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o Q' es G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; X' es H, CH3, CH2F, CHF2> CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3) CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, Cl3, CH2OJ"', G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2, o R1' y R2' son cada uno independientemente H, o un alquilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-C 0 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; cada J" y J'" es independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1; L" es O, S, NH, NG, N+H2, o N+HG; cada Z" es independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; Q" es G, O, CH2l CHG, CG2, S, NH o NG; y X" es H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, Cl3, CH2OJ'", G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2; en donde el sustituyente opcional se selecciona del grupo que consiste en: oxo, OJ"', COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH2, NHR, NR2 > CN, SH, SR, S03H, SO3R, S02R, OSO3R y N02 en donde R es un alquilo CrCi0 no sustituido; para la preparación de un medicamento para modular el receptor de andrógenos (AR). 3. El uso de la reivindicación 1 ó 2 en donde la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) es en una célula de mamífero. 4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde cada X, X' y X" es independientemente H, CH3 l CH2F, CH2CI , CH2Br, CH2I, CH2OJ"', CH2OG, CH2OGOG\ GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2; y cada Z, Z' y Z" es independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl o COH. 5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde R3 es 6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde cada Z, Z' y Z" es independientemente CH , CF, CCI, CBr, o Cl . 7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde cada Z, Z' y Z" es CH. 8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde cada Q, Q' y Q" son O. 9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde cada uno de R1, R1', R2 y R2' son independientemente H, o un alquilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. 10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde cada R1, R1', R2 y R2' es CH3. 11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde X es H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2l,_CH2OJ"\ CH2OG o CH2OGOG'. 12. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde X es CH2CI, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH2OCH3, CH20(isopropilo) o CH2OC2H4OC4H9. 13. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en donde X' es H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2l,_CH2OJ"', CH2OG, CH2OGOG\ GOG', 5 GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2. 14. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en donde X' es H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2l,_CH2OJ'*', CH2OG o CH2OGOG'. 15. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en donde X' es CH2CI, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH2OCH3, CH20(isopropilo) o 16. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en donde X" es H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2F,_CH2OJ'", CH2OG o CH2OGOG'. 17. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en donde X" es CH2CI, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH2OCH3l CH20(isopropilo) o CH2OC2H40C4H9. 18. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 2 en donde X" es CH2OCH3 y X es CH2OCH3. 19. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 8 en donde cada J, J\ J" y J"\ cuando está presente, es independientemente una porción en base a aminoácido o una porción en base a polietilenglicol que se selecciona de la TABLA 1 . 20. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en donde cada J, J', J" y J'", cuando está presente, es independientemente una porción en base a aminoácido que se selecciona de la TABLA 1 . 21 . El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en donde cada J, J', J" y J"', cuando está presente es 22. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en donde cada J, J' J", J"', cuando está presente, es H. 23. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en donde cada L, L' y L", cuando está presente, es independientemente O, o S. 24. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en donde cada L, L' y L", cuando está presente, es O. 25. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el compuesto se selecciona de uno o más de los siguientes: ??? ?? ?? ??? 140 26. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 en donde la célula de mamífero es una célula de humano. 27. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en donde la actividad moduladora del AR es para inhibir la actividad del dominio N-terminal del AR. 28. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 en donde la actividad moduladora del AR es para inhibir la actividad del dominio N-terminal del AR (NTD) . 29. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 en donde la modulación es in vivo. 30. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en donde la actividad moduladora del AR es para el tratamiento de al menos una i ndicación que se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de próstata , cáncer de mama , cáncer de ovario, cáncer endometrial , pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad del ovario poliqu ístico, pubertad precoz y degeneración macular asociada con la edad. 31 . El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 en donde la indicación es cáncer de próstata . 32. El uso de la reivindicación 31 en donde el cáncer de próstata es cáncer de próstata andrógeno-independiente. 33. El uso de la reivindicación 31 en donde el cáncer de próstata es cáncer de próstata andrógeno-dependiente. 34. U n compuesto que tiene una estructura de Fórmula I I 143 en donde cada J y J' es independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; cada L y L' es independientemente O, NH , NG, N+H2 o N+HG; cada Q y Q' es independientemente G, O, CH2, CHG; CG2 l S, NH o NG; cada Z y Z' es independientemente N , CH, CF, CCI, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; R1 y R2 son cada uno independientemente H; o un alquilo Ci-C10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; X es CH2OG, CH2OGOG\ CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2I, CH2Br, CH2F o CH2NG2; X' es H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI , CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I , CHI2, Cl3, CH2F, CHF2 l CF3, CH2OJ'", CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2 l CH2NHG , CH2NG2, o R1 y R2 son cada uno independientemente H, o un alquilo C 1 -C 10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, o R1 y R2 juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; cada J" y J"' es independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; L" es O, NH, NG, N+H2, o N+HG; cada Z" es independientemente N, CH , CF, CCI, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; Q" es G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; X" es H , CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2> CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2OJ'", G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2; y cada G, G' y G" es independientemente un alquilo Ci-C10 ramificado o no ramificado, cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado; en donde el sustituyente opcional se selecciona del grupo que consiste en: oxo, OJ"\ COOH, R, OH , OR, F, Cl, Br, I , NH2, NHR. NR2, CN, SH, SR, S03H, S03R, SQ2R, OS03R y NQ2 en donde R es un alquilo no sustituido. 35. El compuesto de la reivindicación 34 en donde X' es H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2l o X" es H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2) CH2NHG o CH2NG2; y cada Z, Z' y Z" es independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl o COH. 36. El compuesto de la reivindicación 34 o 35 en donde cada Z, Z' y Z" es independientemente CH, CF, CCI, CBr, o Cl. 37. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36 en donde cada Z, Z' y Z" es CH. 38. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 37 en donde cada Q, Q' y Q" son O. 39. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 38 en donde cada uno de R1, R1 , R2 y R2 son independientemente H, o un alquilo CrC10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. 40. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 39 en donde cada R1, R1', R2 y R2' es CH3. 41. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 40 en donde X es CH2I , CH2Br, CH2F, CH2OG o CH2OGOG'. 42. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 41 en donde X es CH2I , CH2Br, CH2F, CH2OCH3, CH20(isopropllo) o CH2OC2H4OC4H9. 43. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 42 en donde X' es H , CH3, CH2F, CH2CI , CH2Br, CH2I , CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG , CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2. 44. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 43 en donde X' es H, CH3 > CH2F , CH2CI, CH2Br, CH2I , CH2OG o CH2OGOG\ 45. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 44 en donde X' es CH2I , CH2Br, CH2F, CH2CI , CH2OG o CH2OGOG*. 46. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 44 en donde X" es CH2I, CH2Br, CH2F,_CH2CI, CH2OCH3, CH20(isopropilo) o CH2OC2H4OC4H9. 47. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 42 en donde X" es H , CH3, C H2F, CH2CI , CH2Br, CH2I , CH2OJ"', CH2OG o C H2OGOG'. 48. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 42 en donde X" es H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I o CH2OJ"\ 49. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 42 en donde X" es CH2CI , CH2OH , CH2OCH3, CH20(isopropilo) o CH2OC2H4OC4H9. 50. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 42 en donde X" es CH2OCH3 y X es CH2OCH3. 51 . El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 50 en donde cada J, J', J" y J'", cuando está presente, es independientemente una porción en base a aminoácido o una porción en base a polietilenglicol que se selecciona de la TABLA 1 . 52. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 50 en donde cada J , J\ J" y J"', cuando está presente, es independientemente una porción en base a aminoácido que se selecciona de la TABLA 1 . 53. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 50 en donde cada J, J', J" y J'" cuando está presente, es 54. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 50 en donde cada J, J', J" y J"\ cuando está presente, es H. 55. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 53 en donde cada L, L' y L", cuando está presente, es independientemente O, NH o N+H2. 56. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 54 en donde cada L L' y L", cuando está presente, es O. 57. El compuesto de la reivindicación 34 en donde el compuesto se selecciona de uno o más de los siguientes: ?? ??? 150 151 en donde, J es una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; R1 y R2 son cada uno independientemente H, o un alquilo d-C10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-C1 0 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; y en donde el sustituyente opcional se selecciona del grupo que consiste en: oxo, OJ"', COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I , NH2, NHR, NR2, C N , SH, SR, S03H, SO3R , S02R, OSO3R y N02 en donde R es un alquilo C i-C10 no sustituido . 59. El compuesto de la reivindicación 58, en donde J es cada R1 y R2 se selecciona de H o CH3. Un compuesto que se selecciona de uno o más de los siguientes 61 . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 62. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura de Fórmula I en donde J es H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; L es O, NH , NG, N+H2, o N+HG; X es H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, Cl3 ) CH2OJ"', G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2; Q es G, O, CH2, CHG, CG2 l S, NH o NG; cada Z es independientemente N , CH , CF, CCI, CBr, Cl, COH , CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H , COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; R1 y R2 son cada uno independientemente H, o un alquilo C C10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; cada G G' y G" es independientemente un alquilo C do ramificado o no ramificado, cíclico aromático o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; R3 es H, un alquilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, o J' es H o una porción que se selecciona de la TABLA 1 ; L' es O, NH, NG, N+H2, o N+HG; cada Z' es independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; Q' es G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; X' es H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2C!, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2l Cl3, CH2OJ'", G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2, o R ' y R2' son cada uno independientemente H, o un alquilo Cí-do sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; cada J" y J'" es independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1; L" es O, NH, NG, N+H2, o N+HG; cada Z" es independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; Q" es G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; y X" es H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2) Cl3, CH2OJ"', G, CH2OG, CH2OGOG', GOG*. GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2; en donde el sustituyente opcional se selecciona del grupo que consiste en: oxo, OJ"\ COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH2, NHR, NR2, CN, SH, SR, S03H, S03R, S02R, OS03R y NOz en donde R es un alquilo <- -?10 no sustituido; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 63. Un método para modular la actividad del AR, comprendiendo el método administrar a una célula de mamífero un compuesto que tiene una estructura de Fórmula I: en donde J es H o una porción que se selecciona de la TABLA 1; L es O, NH, NG, N+H2l o N+HG; X es H, CH3, CH2F, CHF2l CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, Cl3, CH2OJ"', G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2; Q es G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; cada Z es independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G, R1 y R2 son cada uno independientemente H, o un alquilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; cada G G' y G" es independientemente un alquilo CT-CIO ramificado, no ramificado o cíclico aromático o cíclico no aromático, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; R3 es H, un alquilo C,-C-,0 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, o J' es H o una porción que se selecciona de la TABLA 1; L' es O, NH, NG, N+H2, o N+HG; cada Z' es independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G; Q' es G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; X' es H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, Cl3, CH2OJ"', G, CH2OG, CH2OGOG\ GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2, o R1' y R2' son cada uno independientemente H, o un alquilo C,-C10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o juntos forman un alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, saturado, cíclico aromático o cíclico no aromático; cada J" y J'" es independientemente H o una porción que se selecciona de la TABLA 1; L" es O, NH, NG, N+H2, o N+HG; cada Z" es independientemente N, CH, CF, CCI, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COS03H, COP03H2; CSG, CSOG o CS02G, Q" es G, O, CH2, CHG, CG2, S, NH o NG; y X" es H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, Cl3, CH2OJ"', G, CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2; en donde el sustituyente opcional se selecciona del grupo que consiste en: oxo, OJ"\ COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH2, NHR, NR2, CN, SH, SR, S03H, S03R, S02R, OS03R y N02 en donde R es un alquilo no sustituido . 64. El método de la reivindicación 63 en donde la administración es in vivo. 65. El método de la reivindicación 63 ó 64 en donde la administración es a un mamífero. 66. El método de la reivindicación 64 ó 65 en donde la administración es a un mamífero que lo necesite y en una ca ntidad efectiva para el tratamiento de al menos una indicación que se selecciona del grupo que consiste en : cáncer de próstata, cáncer de mama , cáncer de ovario, cáncer endometrial , pérdida del cabello, acné, hirsutismo , quistes de ovario, enfermedad del ovario poliquístico, pubertad precoz y degeneración macular asociada con la edad. 67. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 66 en donde cada X, X' y X' es independientemente H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I , CH2OJ"\ CH2OG , CH2OGOG\ GOG', GOG'OG", CH2SG , CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2; y cada Z, Z' y Z" es independientemente N , C H , CF, CC\, CBr, Cl o COH . 68. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 67 en donde R3 es 69. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 68 en donde cada Z, Z' y Z" es independientemente CH , CF , CCI , CBr, o Cl . 70. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 69 en donde cada Z, Z' y Z" es C H . 71. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 70 en donde cada Q, Q' y Q" son O. 72. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 71 en donde cada uno de R1, R1', R2 y R2' son independientemente H, o un alquilo d-C10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado. 73. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 72 en donde cada R1, R1', R2 y R2' es CH3. 74. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 73 en donde X es H, CH3l CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OJ"\ CH2OG o CH2OGOG'. 75. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 74 en donde X es CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OH, CH2OCH3, CH20(isopropilo) o CH2OC2H4OC4H9. 76. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 75 en donde X' es H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OJ"', CH2OG, CH2OGOG', GOG', GOG'OG", CH2SG, CH2NH2, CH2NHG o CH2NG2. 77. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 76 en donde X' es H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OJ"', CH2OG o CH2OGOG'. 78. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 77 en donde X' es CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OH, CH2OCH3, CH20(isopropilo) o CH2OC2H4OC4H9. 79. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 75 en donde X" es H, CH3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OJ"', CH2OG o CH2OGOG'. 80. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 75 en donde X" es CH3> CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OH, CH2OCH3, CH20(isopropilo) o CH2OC2H4OC4H9. 81 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 75 en donde X" es CH2OCH3 y X es CH2OCH3. 82. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 81 en donde cada J, J', J" y J'", cuando está presente, es independientemente una porción en base a aminoácido o una porción en base a polietilenglicol que se selecciona de la TABLA 1 . 83. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 81 en donde cada J, J', J" y J"', cuando está presente, es independientemente una porción en base a aminoácido que se selecciona de la TABLA 1. 84. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 81 en donde cada J, J', J" y J'", cuando está presente, es 85. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 81 en donde cada J, J', J" y J"', cuando está presente, es H. 86. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 85 en donde cada L, L' y L", cuando está presente, es independientemente O, NH o N+H2 87. El método de cualquiera de las reivindicaciones 63 a 86 en donde cada L, L' y L", cuando está presente, es O. 88. El método de la reivindicación 63 en donde el compuesto se selecciona de uno o más de los siguientes: ?? ?? i64 ?? i66 89. El método de cualquiera de las reivindicaciones 66 a 88 en donde la indicación es cáncer de próstata.
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