JP2017516862A - アンドロゲン受容体調節物質及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の一部は、助成金番号2R01 CA105304にて、国立がん研究所(National Cancer Institute)により与えられた政府の援助により完成された。米国政府は本発明にある権利を有している。
本出願は、米国特許法第119条(e)の定めにより、その全体で参照により本明細書に援用される2014年5月30日に出願された米国仮特許出願第62/005,714号の利益を主張するものである。
アンドロゲンはアンドロゲン受容体(AR:androgen receptor)を介してその効果を調節する。アンドロゲンは様々な発達及び生理的な反応において重要な役割を果たしており、男性の性分化、精子形成の維持、及び男性のゴナドトロピン制御に関与している(R. K. Ross, G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander, D. Altshuler & G. Daley, Eur Urol 35, 355-36 1 (1999); A. A. Thomson, Reproduction 121, 187-195 (2001); N. Tanji, K. Aoki & M. Yokoyama, Arch Androl 47, 1-7 (2001))。いくつかの一連の証拠により、アンドロゲンは前立腺癌の発症に関連していることが示されている。1つ目は、げっ歯類のモデルにおいてアンドロゲンが前立腺癌の癌発症を誘導すること(R. L. Noble, Cancer Res 37, 1929-1933 (1977); R. L. Noble, Oncology 34, 138-141 (1977))、及びアナボリックステロイドの形態でアンドロゲンを投与された男性は、前立腺癌の発症率が高いことである(J. T. Roberts & D. M. Essenhigh, Lancet 2, 742 (1986 ); J. A. Jackson, J. Waxman & A. M. Spiekerman, Arch Intern Med 149, 236 5-236 6 (1989); P. D. Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga & I. M. Bush, Am J Surg 131, 599-6 00 (1976))。2つ目には、ヒトまたはイヌが思春期を迎える前に去勢されている場合、前立腺癌は発症しないことである(J. D. Wilson & C. Roehrborn, J Clin Endocrinol Metab 84, 4324-4331 (1999); G. Wilding, Cancer Surv 14, 113-130 (1992))。成人男性の去勢は、前立腺の退縮と前立腺上皮のアポトーシスを誘導する一方で、他の男性外性器には何も影響を与えない(E. M. Bruckheimer & N. Kyprianou, Cell Tissue Res 301, 153-16 2 (2000); J. T. Isaacs, Prostate 5, 545-557 (1984))。このアンドロゲンに対する依存性は、化学的去勢または外科的去勢(アンドロゲン除去)を用いた前立腺癌の治療に対する基礎的な論拠をもたらすものである。
進歩は認められるが、当分野において、アンドロゲン受容体(AR)を調節する新規の化合物及び/または改良化合物が未だ求められている。本開示は、これら及びその関連分野に利益をもたらすものである。
I
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、または立体異性体が提供され、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1及びY2は本明細書に定義される通りであり、及び式中、R3またはR4の内の少なくとも1つは、直鎖状C1−C6ハロアルキルである。構造Iの化合物、薬学的に受容可能な担体、及び任意選択で追加の治療剤を含有する医薬組成物もまた提供される。
以下の記述において、様々な実施形態に関する深い理解をもたらすことを目的として、ある具体的な詳細が説明される。しかしながら、当分野の当業者であれば、本発明がこれらの詳細がなくとも実施され得ることを理解するであろう。他の例において、公知の構造は実施形態の不必要で不明瞭な記述を避けるために、詳細には示されず、または記述されていない。文脈上、別段の要求がない限り、明細書及び以下の請求項全体を通して、「comprise」(含む)という文言、ならびに例えば「comprises」及び「comprising」等のその変化形は、開かれた、包括的な意味、すなわち「including but not limited to.」(限定されないが、以下を含む)であるとみなされるべきである。さらに、本明細書に提示される見出しは、利便性のためのみであり、請求される本発明の範囲または意味を説明するものではない。
(i)特にかかる哺乳類が疾患に罹患しやすいが、まだ罹患したと診断されていないときに、当該哺乳類に当該疾患または状態が発生することを阻止すること、
(ii)疾患または状態を阻害すること、すなわち、その発達を阻むこと、
(iii)疾患または状態を緩和すること、すなわち、当該疾患または状態の軽減をもたらすこと、または
(iv)疾患または状態から生じる症状を緩和すること、すなわち、根本にある疾患または状態には取り組まずに疼痛を緩和すること、
を含む。本明細書において、「疾患」及び「状態」は相互交換可能に用いられてもよく、または(病因が解明されていないために)特定の疾病または状態が既知の原因因子を有していない可能性があり、それゆえに、疾患として認識されていないが、望ましくない状態または症候群としてのみ認識されており、おおよその具体的な症状の組み合わせが臨床医により特定されているという点で異なっていてもよい。
という記号(以下、「付着点結合」と呼称されうる)は、2つの化学物質の間の付着点である結合を表し、それらのうちの1つは、付着点結合に付着されていると描写され、他方は、付着点結合に付着されていると描写されていない。たとえば、
とは、化学物質の「XY」が、付着点結合を介して他の化学物質に結合されていることを示す。さらに、描写されていない化学物質への特定の付着点は、推定により指定され得る。たとえば、式中、R3がHすなわち
である場合の化合物CH3−R3は、R3が「XY」である場合、付着点結合は、R3がCH3に結合されていると表されている結合と同じ結合であると推測される。
上述のように、本発明のある実施形態は、アンドロゲン受容体(AR)の調節に有用な化合物を目的としたものである。従って、当該化合物は、様々な型の前立腺癌をはじめとする様々な癌の治療に対する有用性が見いだされる。本明細書に記載される化合物は、たとえば従前から知られているシントカミド化合物等の他の公知のアンドロゲン受容体(AR)調節物質と比較し、改善された特徴を有する。
(I)
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、または立体異性体を目的としており、式中、
Y1及びY2は、各々独立してOまたはSであり、
R1は、H、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり、
R2は、H、−C−(=O)R7または−S(O)nR8であり、
R3またはR4の内の少なくとも1つは、直鎖状C1−C6ハロアルキルであり、R3またはR4の内の他の1つはC1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり、
R5及びR6は各々独立してH、OH、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、またはC1−C6ハロアルコキシであり、
R7は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、またはC1−C6ハロアルコキシであり、
R8は、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり、
は、すべての原子価が満たされるよう、炭素−炭素の二重結合または炭素−炭素の一重結合であり、及び
nは、0、1、または2である。
である。
は、炭素−炭素の二重結合である。上述のいずれか実施形態の他の実施形態において、
は、炭素−炭素の一重結合である。
(I)
表1.代表的な化合物
一般的反応スキームI
本化合物はあらゆる方法における使用が見いだされる。たとえば、一部の実施形態において、本化合物はアンドロゲン受容体(AR)を調節する方法に有用である。従って、一つの実施形態において、本開示は、アンドロゲン受容体(AR)活性を調節するための、上述の構造(I)の化合物のうちのいずれか1つを含有する組成物の使用を提供するものである。たとえば一部の実施形態において、アンドロゲン受容体(AR)活性の調節は、哺乳類細胞中で行われる。アンドロゲン受容体(AR)の調節は、その必要のある対象(たとえば哺乳類の対象)において、記載される状態または疾患のいずれかの治療のために行われてもよい。
5,5,5−トリクロロ−1−ノルバリンメチルエステル(6)の合成
N−Boc−5,5,5トリクロロ−d−ノルバリン(8)の合成
1−1D及び1−1Cの合成
1−5Dの合成
化合物(R)−4の調製
実施例1に記載される方法と類似した方法で、(R)−4(2.92g、10.5mmol)を3(2.0g、11.3mmol)から93%の収率で無色油状物として調製した。粗残留物を、ヘキサン/EtOAc(36:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]20 D −162.3° (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.16 (br. s., 1H), 3.05−3.17 (m, 2H), 2.98−3.04 (m, 2H), 1.19 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ166.0, 99.0, 57.0, 50.3, 33.3, 22.5; ESI−MS m/z:280.3 [M+H]+;ESI−HRMS:m/z C8H15NO32S35Cl3 [M+H]+の計算値、277.9940;実測値、277.9938。
化合物(R,R)−5の調製
実施例1に記載される方法と類似した方法で、(R,R)−5(2.27g、7.42mmol)を、(R)−4(2.50g、8.97mmol)から25%の収率(両ジアステレオマーに対して83%)で無色油状物として調製した。[α]20 D −28.0° (c 0.4, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.36 (br. s., 1H), 4.16 (br. s., 1H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28−2.52 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ118.5, 98.2, 57.8, 50.6, 45.2, 31.7, 22.8; ESI−MS m/z:329.3[M+Na]+;ESI−HRMS:m/z C9H16N2O32S35Cl3 [M+H]+の計算値、305.0049;実測値、305.0056。
1−7C及び1−7Dの調製
1−8C及び1−8Dの調製
1−1A及び1−1Bの調製
化合物(S,S)−5(258mg、0.844mmol)をHCl(10 mL、6M)中で0.5時間、還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(2x10mL)で洗浄した。水層を50℃で減圧蒸着を行い、一晩凍結乾燥させた。黄色がかった固形物を、精製を行わずに用いた。
1−9Cの調製
1−9c(1.6mg、0.0035mmol)は、1−13c(6.0mg、0.0161mmol)の遊離アミンアナログ及び塩化ペンチノイルから調製され、収率21%で無色油状物として単離された。粗残留物を、ヘキサン/EtOAc(5:1→2:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]20 D +50.0° (c 0.14, CHCl3); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.80 (dt, J = 3.3, 8.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 3.07, 6.66 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.97−3.04 (m, 1H), 2.75−2.83 (m, 1H), 2.56−2.64 (m, 1H), 2.50−2.55 (m, 1H), 2.44−2.50 (m, 3H), 2.02−2.05 (m, 1H), 1.96−2.02 (m, 1H), 1.80−1.87 (m, 1H), 1.72−1.80 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ181.2, 171.0, 170.9, 169.5, 99.5, 93.5, 83.0, 69.8, 59.1, 58.6, 52.0, 51.4, 39.3, 35.6, 31.0, 24.5, 24.0, 22.8, 15.2. ESI−MS m/z:475.2[M+Na]+;ESI−HRMS:m/z C19H25N2O4NaCl3 [M+Na]+の計算値、473.0778;実測値、473.0781。
1−2Dの調製
1−2d(1.6mg、0.0035mmol)は、1−4d(5mg、0.0108mmol)及び塩化ペンチノイルから39%の収率で無色油状物として調製された。粗残留物を、ヘキサン/EtOAc(10:1→5:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]20 D −30.0° (c 0.2, CHCl3); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ6.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.74 (dt, J = 3.2, 8.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.70−4.79 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.95−3.02 (m, 1H), 2.81−2.88 (m, 1H), 2.64−2.72 (m, 2H), 2.55−2.63 (m, 1H), 2.51−2.55 (m, 1H), 2.44−2.51 (m, 3H), 2.33−2.42 (m, 2H), 2.03 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.93−2.00 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ178.6, 171.4, 171.1, 169.2, 99.5, 99.2, 94.6, 83.0, 69.9, 59.4, 58.4, 51.8, 51.6, 48.5, 35.6, 30.2, 26.2, 15.1; ESI−MS m/z:562.9[M+Na]+;ESI−HRMS:m/z C18H20N2O4Na35Cl5 37Cl [M+Na]+の計算値、562.9422;実測値、562.9424。
1−2Cの調製
1−2c(1.6mg、0.0035mmol)は、1−4c(5mg、0.0108mmol)及び塩化ペンチノイルから37%の収率で無色油状物として調製された。粗残留物を、ヘキサン/EtOAc(5:1→2:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]20 D +25.9° (c 0.27, CHCl3); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.83 (dt, J = 3.6, 8.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.80 (dd, J = 3.7, 4.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.97−3.03 (m, 1H), 2.75−2.82 (m, 1H), 2.57−2.64 (m, 2H), 2.52−2.57 (m, 2H), 2.45−2.52 (m, 3H), 2.35−2.42 (m, 1H), 2.04 (t, J = 2.57 Hz, 1H), 2.01−2.09 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ178.7, 171.4, 171.0, 168.9, 99.3, 98.9, 94.5, 82.9, 69.9, 59.5, 57.9, 52.1, 51.3, 48.9, 35.6, 31.0, 26.3, 15.2; ESI−MS m/z:562.9[M+Na]+;ESI−HRMS:m/z C18H20N2O4Na35Cl5 37Cl [M+Na]+の計算値、562.9422;実測値、562.9427。
1−5Cの調製
実施例4に記載される方法と類似の方法で、1−5c(2.4mg、0.0044mmol)は1−4c(6mg、0.013mmol)及び塩化ピバロイルから34%の収率で無色油状物として調製された。粗残留物を、ヘキサン/EtOAc(5:1→5:2)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]20 D +24.2° (c 0.33, CHCl3); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ6.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.75 (dt, J = 3.5, 8.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.78−4.80 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.97 (ddd, J = 4.7, 11.7, 14.4 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 3.4, 11.7, 14.7 Hz, 1H), 2.57−2.63 (m, 1H), 2.53−2.56 (m, 2H), 2.47 (tt, J = 4.1, 12.6 Hz, 1H), 2.34−2.41 (m, 1H), 2.01−2.08 (m, 1H), 1.25 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ178.8, 178.6, 171.8, 168.9, 99.4, 98.9, 94.5, 59.5, 57.9, 51.9, 51.4, 48.9, 39.1, 31.0, 27.7, 26.3; ESI−MS m/z:567.0[M+Na]+;ESI−HRMS:m/z C18H24N2O4NaCl6 [M+Na]+の計算値、564.9765;実測値、564.9764。
1−6Dの調製
1−6d(1.3mg、0.0023mmol)は、1−4d(5mg、0.0108mmol)及び塩化エタンスルホニルから21%の収率で無色油状物として調製した。粗残留物を、ヘキサン/EtOAc(25:2→5:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]20 D +14.2° (c 0.21, CHCl3); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ5.22−5.24 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.15−5.20 (m, J = 2.8, 9.5 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 3.0, 5.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.00−3.07 (m, 2H), 2.92−3.00 (m, 2H), 2.74−2.81 (m, 1H), 2.65−2.71 (m, 1H), 2.44−2.50 (m, 1H), 2.35−2.42 (m, 1H), 2.26−2.32 (m, 1H), 1.87−1.95 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ179.0, 171.7, 169.6, 99.1, 99.0, 94.6, 59.6, 58.5, 55.7, 51.6, 48.4, 48.0, 30.6, 26.1, 8.4; ESI−MS m/z:574.9[M+Na]+;ESI−HRMS:m/z C15H20N2O5NaSCl6 [M+Na]+の計算値、572.9122;実測値572.9114。
1−6Cの調製
1−6c(1.2mg、0.0021mmol)は、1−4c(5mg、0.013mmol)及び塩化エタンスルホニルから20%の収率で無色油状物として調製された。粗残留物を、ヘキサン/EtOAc(5:1→5:2)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]20 D −13.8° (c 0.36, CHCl3); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ5.31 (br. s., 1H), 5.23 (s, 1H), 4.85−4.89 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.01−3.10 (m, 2H), 2.92−3.00 (m, 2H), 2.59−2.65 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 5.3, 10.0 Hz, 2H), 2.40−2.44 (m, 1H), 2.35−2.40 (m, J = 4.1 Hz, 1H), 2.07 (br. s., 1H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ179.0, 171.5, 169.2, 99.0, 98.9, 94.4, 59.6, 58.0, 56.0, 51.3, 48.9, 48.1, 31.5, 26.2, 8.4; ESI−MS m/z:574.9[M+Na]+;ESI−HRMS:m/z C15H20N2O5NaS35Cl5 37Cl [M+Na]+の計算値、574.9092;実測値、574.9084。
例示化合物のin vitro活性
血清フリー、赤色フェノールフリーの培地にてPSA(6.1kb)−ルシフェラーゼプラスミド(0.25ug/ウェル)を用いたトランスフェクションの前にLNCaP細胞(2.4x104個の細胞/ウェル)を一晩、24プレート上に播種した。翌日、アンドロゲン受容体(AR)をトランス活性化するための合成アンドロゲンのR1881(1nM)の添加前に、本発明化合物を用いて細胞を1時間、前処置した。R1881とのインキュベーションの48時間後、細胞を回収し、相対ルシフェラーゼ活性を、対照に対するアンドロゲン受容体(AR)の転写活性に対する出力情報として測定した。検証化合物を様々な濃度で細胞に添加し、各処置に対する活性は、予測最大活性誘導(検証化合物の非存在下、ビヒクルのみ)に対し標準化した。トランスフェクション実験は三連のウェルを用いて行われた。
以下の構造(I)
(I)
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体であって、式中、
Y1及びY2は、各々独立してOまたはSであり、
R1は、H、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり、
R2は、H、−C−(=O)R7または−S(O)nR8であり、
R3またはR4の内の少なくとも1つは、直鎖状C1−C6ハロアルキルであり、R3またはR4の内の他の1つはC1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり、
R5及びR6は各々独立してH、OH、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、またはC1−C6ハロアルコキシであり、
R7は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、またはC1−C6ハロアルコキシであり、
R8は、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり、
は、すべての原子価が満たされるよう、炭素−炭素の二重結合または炭素−炭素の一重結合であり、及び
nは、0、1、または2である、前記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
前記化合物が、以下の構造(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id):
Y1がOである、実施形態1または2のいずれか1つに記載の化合物。
Y2がOである、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
R1がHである、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
R2がHである、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
R2が−C(=O)R7である、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
R7が、C1−C6アルキルである、実施形態7に記載の化合物。
C1−C6アルキルがエチル、t−ブチル、または
である、実施形態8に記載の化合物。
R7が、C1−C6アルコキシである、実施形態7に記載の化合物。
C1−C6アルコキシが、t−ブトキシである、実施形態10に記載の化合物。
R2が−S(O)nR8である、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
R8が、C1−C6アルキルである、実施形態12に記載の化合物。
C1−C6アルキルがエチルである、実施形態12に記載の化合物。
nが2である、実施形態12〜14のいずれか1つに記載の化合物。
R5が、C1−C6アルコキシである、実施形態1〜15のいずれか1つに記載の化合物。
C1−C6アルコキシが、メトキシである、実施形態16に記載の化合物。
R6がHである、実施形態1〜17のいずれか1つに記載の化合物。
R3が、直鎖状C1−C6ハロアルキルであり、及びR4が、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルである、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の化合物。
R4が、C1−C6ハロアルキルである、実施形態19に記載の化合物。
C1−C6ハロアルキルが分枝状C1−C6ハロアルキルである、実施形態20に記載の化合物。
C1−C6ハロアルキルが直鎖状C1−C6ハロアルキルである、実施形態20に記載の化合物。
R4が、直鎖状C1−C6ハロアルキルであり、及びR3が、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルである、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の化合物。
R3が、C1−C6ハロアルキルである、実施形態23に記載の化合物。
C1−C6ハロアルキルが分枝状C1−C6ハロアルキルである、実施形態24に記載の化合物。
C1−C6ハロアルキルが直鎖状C1−C6ハロアルキルである、実施形態24に記載の化合物。
R3またはR4の内の少なくとも1つは、直鎖状C1−C6クロロアルキルであり、R3またはR4の内の他の1つはC1−C6クロロアルキルである、実施形態1〜26のいずれか1つに記載の化合物。
C1−C6クロロアルキルが、ペルクロロ置換された炭素を含有する、実施形態27に記載の化合物。
R3もしくはR4、または両方が3,3,3−トリクロロプロピルである、実施形態1〜28のいずれか1つに記載の化合物。
が、炭素−炭素二重結合である、実施形態1〜29のいずれか1つに記載の化合物。
前記化合物が以下の構造:
実施形態1〜31のいずれか1つに記載の化合物、及び薬学的に受容可能な担体を含有する医薬組成物。
実施形態1〜31のいずれか1つに記載の化合物、追加の治療剤、及び薬学的に受容可能な担体を含有する医薬組成物。
前記追加の治療剤が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、または加齢性黄斑変性症を治療するためである、実施形態33に記載の医薬組成物。
前記追加の治療剤が、エンザルタミド、ガレテロン、ARN−509、ODM−201、アビラテロン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、ドセタキセル、ベバシズマブ(アバスチン)、OSU−HDAC42、バイタクシン、スニツミブ、ZD−4054、カバジタキセル(XRP−6258)、MDX−010(イピリムマブ)、OGX 427、OGX 011、フィナステリド、デュタステライド、ツロステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、FCE 28260、SKF105,111 ラジウム233、またはプレドニゾンである、実施形態33に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が局所投与用に製剤化される、実施形態32〜35のいずれか1つに記載の医薬組成物。
アンドロゲン受容体(AR)活性を調節するための、実施形態32〜36のいずれか1つに記載の医薬組成物の使用。
アンドロゲン受容体(AR)活性の調節が、哺乳類細胞で行われる、実施形態37に記載の使用。
アンドロゲン受容体(AR)活性の調節が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、または加齢性黄斑変性症からなる群から選択される少なくとも1つの疾患の治療のためである、実施形態37または38のいずれか1つに記載の使用。
前記疾患が、前立腺癌である、実施形態39に記載の使用。
前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態40に記載の使用。
前記前立腺癌が、アンドロゲン依存性前立腺癌である、実施形態40に記載の使用。
アンドロゲン受容体(AR)活性を調節するための方法であって、前記方法は、その必要のある対象に対し、実施形態32〜36のいずれか1つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
アンドロゲン受容体(AR)活性の調節が、以下のうちの1つ以上の治療のためである、実施形態43に記載の方法:前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、または加齢性黄斑変性症。
前記方法が、前立腺癌の治療のためである、実施形態44に記載の方法。
前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態45に記載の使用。
前記前立腺癌が、アンドロゲン依存性前立腺癌である、実施形態45に記載の使用。
前記投与が、局所である、実施形態43〜47のいずれか1つに記載の方法。
前記投与が、静脈内である、実施形態43〜47のいずれか1つに記載の方法。
アンドロゲン受容体(AR)活性を調節するための方法であって、前記方法が、実施形態1〜31のいずれか1つに記載の化合物、及び追加の治療剤を、その必要のある対象に投与することを含む、前記方法。
前記追加の治療剤が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、または加齢性黄斑変性症を治療するためである、実施形態50に記載の方法。
前記追加の治療剤が、エンザルタミド、ガレテロン、ARN−509、ODM−201、アビラテロン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、ドセタキセル、ベバシズマブ(アバスチン)、OSU−HDAC42、バイタクシン、スニツミブ、ZD−4054、カバジタキセル(XRP−6258)、MDX−010(イピリムマブ)、OGX 427、OGX 011、フィナステリド、デュタステライド、ツロステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、FCE 28260、SKF105,111 ラジウム233、またはプレドニゾンである、実施形態50に記載の方法。
Claims (52)
- 以下の構造(I)
(I)
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体であって、式中、
Y1及びY2は、各々独立してOまたはSであり、
R1は、H、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり、
R2は、H、−C(=O)R7または−S(O)nR8であり、
R3またはR4の内の少なくとも1つは、直鎖状C1−C6ハロアルキルであり、R3またはR4の内の他の1つはC1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり、
R5及びR6は各々独立してH、OH、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、またはC1−C6ハロアルコキシであり、
R7は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、またはC1−C6ハロアルコキシであり、
R8は、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり、
は、すべての原子価が満たされるよう、炭素−炭素の二重結合または炭素−炭素の一重結合であり、及び
nは、0、1、または2である、前記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体。 - 前記化合物が、以下の構造(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id):
- Y1がOである、請求項1に記載の化合物。
- Y2がOである、請求項1に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1に記載の化合物。
- R2がHである、請求項1に記載の化合物。
- R2が−C(=O)R7である、請求項1に記載の化合物。
- R7が、C1−C6アルキルである、請求項7に記載の化合物。
- C1−C6アルキルがエチル、t−ブチル、または
である、請求項8に記載の化合物。 - R7が、C1−C6アルコキシである、請求項7に記載の化合物。
- C1−C6アルコキシが、t−ブトキシである、請求項10に記載の化合物。
- R2が−S(O)nR8である、請求項1に記載の化合物。
- R8が、C1−C6アルキルである、請求項12に記載の化合物。
- C1−C6アルキルがエチルである、請求項12に記載の化合物。
- nが2である、請求項12に記載の化合物。
- R5が、C1−C6アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- C1−C6アルコキシが、メトキシである、請求項16に記載の化合物。
- R6がHである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、直鎖状C1−C6ハロアルキルであり、及びR4が、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、C1−C6ハロアルキルである、請求項19に記載の化合物。
- C1−C6ハロアルキルが分枝状C1−C6ハロアルキルである、請求項20に記載の化合物。
- C1−C6ハロアルキルが直鎖状C1−C6ハロアルキルである、請求項20に記載の化合物。
- R4が、直鎖状C1−C6ハロアルキルであり、及びR3が、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、C1−C6ハロアルキルである、請求項23に記載の化合物。
- C1−C6ハロアルキルが分枝状C1−C6ハロアルキルである、請求項24に記載の化合物。
- C1−C6ハロアルキルが直鎖状C1−C6ハロアルキルである、請求項24に記載の化合物。
- R3またはR4の内の少なくとも1つは、直鎖状C1−C6クロロアルキルであり、R3またはR4の内の他の1つはC1−C6クロロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- C1−C6クロロアルキルが、ペルクロロ置換された炭素を含有する、請求項27に記載の化合物。
- R3もしくはR4、または両方が3,3,3−トリクロロプロピルである、請求項1に記載の化合物。
-
が、炭素−炭素二重結合である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が以下の構造:
- 請求項1に記載の化合物、及び薬学的に受容可能な担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、追加の治療剤、及び薬学的に受容可能な担体を含有する医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、または加齢性黄斑変性症を治療するためである、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が、エンザルタミド、ガレテロン、ARN−509、ODM−201、アビラテロン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、ドセタキセル、ベバシズマブ(アバスチン)、OSU−HDAC42、バイタクシン、スニツミブ、ZD−4054、カバジタキセル(XRP−6258)、MDX−010(イピリムマブ)、OGX 427、OGX 011、フィナステリド、デュタステライド、ツロステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、FCE 28260、SKF105,111、ラジウム233、またはプレドニゾンである、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が局所投与用に製剤化される、請求項32〜35のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- アンドロゲン受容体(AR)活性を調節するための、請求項32〜35のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- アンドロゲン受容体(AR)活性の調節が、哺乳類細胞で行われる、請求項37に記載の使用。
- アンドロゲン受容体(AR)活性の調節が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、及び加齢性黄斑変性症からなる群から選択される少なくとも1つの疾患の治療のためである、請求項37に記載の使用。
- 前記疾患が、前立腺癌である、請求項39に記載の使用。
- 前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項40に記載の使用。
- 前記前立腺癌が、アンドロゲン依存性前立腺癌である、請求項40に記載の使用。
- アンドロゲン受容体(AR)活性を調節するための方法であって、前記方法は、その必要のある対象に対し、請求項32〜35のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- アンドロゲン受容体(AR)活性の調節が、以下のうちの1つ以上の治療のためである、請求項43に記載の方法:前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、及び加齢性黄斑変性症。
- 前記方法が、前立腺癌の治療のためである、請求項44に記載の方法。
- 前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項45に記載の使用。
- 前記前立腺癌が、アンドロゲン依存性前立腺癌である、請求項45に記載の使用。
- 前記投与が、局所である、請求項43〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が、静脈内である、請求項43〜47のいずれか1項に記載の方法。
- アンドロゲン受容体(AR)活性を調節するための方法であって、前記方法が、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物、及び追加の治療剤を、その必要のある対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記追加の治療剤が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、または加齢性黄斑変性症を治療するためである、請求項50に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、エンザルタミド、ガレテロン、ARN−509、ODM−201、アビラテロン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、ドセタキセル、ベバシズマブ(アバスチン)、OSU−HDAC42、バイタクシン、スニツミブ、ZD−4054、カバジタキセル(XRP−6258)、MDX−010(イピリムマブ)、OGX 427、OGX 011、フィナステリド、デュタステライド、ツロステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、FCE 28260、SKF105,111、ラジウム233、またはプレドニゾンである、請求項50に記載の方法。
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