JPH0317057A - 新規５員環複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ この発明は抗腫癌活性を有する新規化合物に関する。 ［課題を解決するための手段］ この発明の新規化合物は、 Ｊ＆、Ｒ３は水素または保護されたカルボキシ基、Ｒ４
は水素、ハロゲンまたはトリ（低級）アルキルシリル基
をそれぞれ意味する。］ で示される化合物、または、 Ｅ式中　Ｒｌは水素またはアリール基で置換された低級
アルカノイルＭ、Ｒ”はカルボキシ基または保護された
カルボヰシ基、Ｒ３は水素、ハロゲンまたはトリ（低級
〉アルキルシリル基をそれぞれ意味する。］ で示される化合物、または、 Ｈ１ ［式中、Ｒ１は水素、または、アミ７基、保護されたア
ミノ基もしくはアリール基で置換された低級アルカノイ
ル基、Ｒ霊は保護されたカルボキシ［式中、Ｒｌは保護
されたアミ７基で置換された（低級）アルカノイル基、
Ｒ″は保護されたカルボ牛シ基、Ｒｓは水素またはトリ
（低級）アルキルシリル基、をそれぞれ意味する。〕 で示される化合物、または、 Ｒ１ ［式中、Ｒ′は水素または保護されたアミ７基で置換さ
れた（低級）アルカノイル基、Ｒ″およびＲＳは、それ
ぞれ保護されたカルボキシ基　Ｒ４はトリ（低級）アル
キルシリル基、Ｒｓは水素またはハロゲン、Ｒ●は水素
、ハロゲンまたはアリールセレノ基、Ｒ″は水素または
アリールセレノ基、をそれぞれ意味する。］ で示される化合物から選択される化合物またはその塩類
。 本願目的化合物（１）　　（ＩＩ）　　（ＩＩＩ）　　
（ｒＶ）から選択される化合物またはその塩類は、後記
の実施例、Ｉ！！５造例に記載された方法で製造するこ
とができる。 目的化合物（１）〜（ＩＶ）から選択される化合物の適
当な塩類としては、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、
クエン酸、酢酸、安息香酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン駿
等の有機または無機酸との塩類を挙げることができる。 この明細書の以上および以下の記載において、この発明
の範囲内に包含される種々の定義の好適な例及び説明を
以下詳細に説明する。 この明細書で用いられる『低級』とは、特に記載がなけ
れば、１〜６個の炭素原子を有する基を意味する。 適当な『低級アルカノイル基』としては、例えばアセチ
ル、プロピオニル、ｔ−ブチリル、バレリル、インバレ
リル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル、ペンタノ
イル、ヘキサノイル等を挙げることが出来る。 適当な『アミ／基で置換された低級アルカノイル基』と
は、アミノ基で置換された上述の低級アルカノイル基を
意味し、適当な『アミ７基』としては、アミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、エチルアミ／、Ｎ−メチルー
Ｎ一エチルアミノ、プロビルアミノ、プチルアミノ、１
−プチルアミノ等を挙げることができる。 適当な『保護されたアミノ基で置換された低級アルカノ
イル基』とは、保護されたアミ７基で置換された上述の
低級アルカ／イル基を意味し、適当な『保護されたアミ
ノ基Ｊとしては、アシル等のような慣用の保護基で保護
されたアミノ基を挙げることが出来る。該アンルとして
は、例えばアセチル、プロビオニル、ｔ−ブチリル、ビ
バロイル、ペンタノイル、ヘキサノイル等の低級ブルカ
メイル、例えばメトキシカルボニル、インブロポキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル、ペンジルオキシカルボニル、ペンズヒドリルオ
キシカルボニル等の低級アルコヰシカルボニル、例えば
ベンゾイル、トルオイル等のアロイル、例えばフェニル
アセチル、フエニルプロビオニル等のアル（低級）アル
カノイル等を挙げることができる。 適当なｒアリール基で置換された低級アルカノイル７ヨ
』としては、例えばフェニルアセチル、フェニルブロピ
オニル、フェニルヘキサノイル等のフェニル（低級）ア
ルカノイルのようなアル（低級）アルカノイル、例えば
ペンジルオキンカルボニル、フエ不チルオキシカルボニ
ル等のフエニル（低級）アルフキシカルボニルのような
アル（（１）アルコキシカルボニル、例えばフェノキシ
アセチル、フェノキシブロビオニル等のフェノキシ（低
級）アルカノイル等が含まれる。 適当な保護されたカルボキシ基としては、生体内加水分
解可能なエステル化されたカルボキシ基が含まれる。 エステル化されたカルボキシにおける適当なエステル部
分としては、メチルエステル、エチルエステル、プロビ
ルエステル、イソブロビルエステル、ブチルエステル、
イソブチルエステル、第３級ブチルエステル、ベンチル
エステル．．　第３ｍペンチルエステル、ヘキシルエス
テル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリ
ルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエス
テル、プロビニルエステル等の低級アルキニルエステル
、メトキンメチルエステル、エトキンメチルエステル、
インブロポヰシメチルエステル、■−メト牛シエチルエ
ステル、１−エトキシエチルエステル等の低級アルコキ
シ（低級）アルキルエステル、メチルチオメチルエステ
ル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエス
テル、イソプロビルチオメチルエステル等の低級アルキ
ルチオ（低級）アルキルエステル、２−アミノー２−カ
ルボキ／エチルエステル、３−アミノー３−カルポキン
ブロビノレエステノレ等のアミノおよびカノレボキシ置
換低級アルキルエステル、２一第３級ブトキシ力ルポニ
ルアミノ−２−ペンズヒドリルオキシカルボニルエチル
エステル、３一第３級ブトキシカルボニルエチルエステ
ル、３〜第３級ブトキシカルボニルアミノ−３−ペンズ
ヒドリニルオキシカルポニルプ口ビルエステル等の低級
アルコキシカルボニルアミノおよびモノ（もしくはジも
しくはトリ）フエニル（低級）アルコキシカルボニル置
換低級アルキルエステルのような保護されたカルボキシ
置換低級アルヰルエステル、２−ヨードエチルエステル
、２，２．２−１リクロロエチルエステル等のモノ（も
しくはジもしくはトリ〉ハロ（低級）アルキルエステル
、アセトキンメチルエステル、ブロピオニルオキシメチ
ルエステル、プチリルオキシメチルエステル、イソブチ
リルオキ／メチルエステル、バレリルオキシメチルエス
テル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエステル
、２−プロビオニルオキシエチルエステル、１−アセト
キシブロビルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低
級）アルキルエステル、メシルメチルエステル、２−メ
シルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級
）アルキルエステル、ベンジルエステル、４−メトキシ
ベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェ
ネチルエステル、トリチルエステル、ペンズヒドリルエ
ステル、ビス（３−メトキシフユニル）メチルエステル
、３．　４−ジメトキンベンジルエステル、４−　ヒド
ロキン−３．５−ジ第３級プチルベンジルエステル等の
１個または２個以上の適当な置換基を有していてもよい
モノ（もしくはジもしくはトリ）フェニル（低級）アル
キルエステルのような１個または２個以上の置換基を有
していてもよいアル〈低級）アルキルエステル、フェニ
ルエステル、トリルエステル、第３級プチルフェニルエ
ステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニ
ルエステル、サリチルエステル等の１個または２個以上
の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル、
フタリジルエステル等の複素環式エステル等が含まれる
。 適当な『ハロゲン』としては、塩素、臭素、ヨウ素を挙
げることが出来る。 適当な『トリ（低級）アルキルシリル基』としては、例
えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブロピ
ルシリル、トリブチルシリル、トリベンチルシリル、ト
リへキシルシリルを挙げることが出来る。 適当な『アリールセレノ基』としては、例えばフェニル
セレノ、ジフェニルセレノ、例えばベンジルオキシセレ
７カルボニル、フェネチルオヰシセレ７カルボニルのよ
うなアル（低級）アルコキシセレノカルボニルを挙げる
ことが出来る。 本願発明の目的化合物（１）〜（ＩＶ）またはその塩類
の合戊に使用される原料化合物は製造例に記載の方法に
より得ることができる。 この発明の目的化合物（１）〜（ＩＶ）およびその塩類
は新規化合物であり、抗腫瘍剤として有用である。治療
用として、この発明の化合物は経口、非経口または外部
投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状賦形
剤のような医薬として許容される担体と混合して、上記
化合物を有効成分として含有する慣用の医薬製剤の形で
使用することができる。医薬製剤はカプセル、錠剤、糖
衣錠、軟膏または坐薬のような固体状であっても、溶液
、懸濁液またはエマルジョンのような液状であってもよ
い。所望によっては−Ｌ記製剤中に、助剤、安定剤、懸
濁剤もしくは乳化剤、緩衝１αおよびその他、乳糖、フ
マール酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、マレイン
酸、コハク酸、リンゴ酸、ステアリン酸マグネシウム、
白土、庶糖、とうもろこしでん粉、タルク、ゼラチン、
寒天、ペクチン、落下生油、オリーブ油、カカオ脂、エ
チレンングリコール等のような通常使用される添加剤が
ふくまれていてもよい。 化合物の投与量は患者の年令および条件によって変化す
るが、この発明の化合物は平均１回投与量１０ｍｇ、５
０■、１００ｍｇ，２５０■、５００ｍｇ、１０００ｍ
ｇ，で治療に有効なことが分かった。一般的には、１日
当り１■〜約６０００■またはそれ以上の量投与しても
よい。 目的化合物（１）の有用性を示すために、この発明の代
表的化合物についてその試験管内抗腫瘍試験結果を以下
に示す。 試験法 試験管内で培養したＰ３８８細胞を遠心により集め、培
養演にて懸濁し、トリパンブルー染色にて生存能力を確
かめた後、２　Ｘ　１　０　’ｃｅｌｌｓ／ｄに調整し
、平底９６ウエルミクロタイタープレートに５０μｆ／
ｗｅｌｌ播種した。〈すなわち、１０′″細胞を播種し
た。）さらに、培養液にて希釈、調整した薬剤溶液５０
μＦ／ｗｅｌｌ加え、４８時間培養した。 １董養後、臭化３−（４．５−ジメチルチアゾールー２
−イル）−２．５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＭＴ
）のＰＢＳ　（５＋ａｇ／ｍｆ）溶液を１０ｉ／ｗｅｌ
ｌ加え、さらに４時間培養した。４時間後、０．０４Ｎ
塩酸含有イソプロビルアルコールを１００μＦ／ｗｅｌ
ｌ加え、よく撹拌し、各ウエルのＯＤ，４。値を測定し
た。得られたＯＤＳ４。値より、コントロールウエルの
Ｏ　Ｄ　，．。値の１／２を与える薬剤濃度を算出し、
ＩＣ，。値とした。 培養　液　：　　　　　ＰＲＭＩ１６４０　　　　＋　
　　５　　％　ＰＢＳ十　　　　５ＸｌＯ−’Ｍ　　　
　２ＭＥ　　　　＋　　　　　１００　　μ／　畿ｌ　
ペニシリンＧ　　＋　１００μｇ／−ストレプトマイシ
ン 試験化合物 （５　Ｒ）−１　−　（Ｎ−−メトキシカルボニルーＬ
．バリル）−４−クロロー３−ビロリン−２−オン−５
−カルボン酸メチルエステル 試験桔果 ｌｃｓｏ　　　＝　　　４７２ｎＭ 以下、製造例および実施例に従ってこの発明を説明する
。 製造例１ ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）マロン酸ジエチ
ルエステル（５５１■）とブロピオル酸エチルエステル
（０．２０３ｄ＞のテトラヒドロフラン（１０ｄ）溶液
にカリウムｔ−ブトキシド（２３６１ｍｇ）を室温で加
え、混合物を室温で３０分間撹拌する。得られた溶液に
ＩＮ塩酸（２．２一）を加え、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、エチルエーテル／
　ｎ　−ヘキサン（１　：　２Ｖ／Ｖ）を溶出液として
用いシリカゲルカラム（ｃ−２００．４０ｍｌ２）でク
ロマトグラフィにかけ結晶として４−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４．４−ビス（エトキシカルボニル
）クロトン酸エチルエステル（２４８■）を得る。 融点　６０〜６２℃ Ｉ　Ｒ　（Ｎｕｊｏｌ　ｃ　ｍ−’）：３３４０．＋７
５５．１７２０．Ｉ６６５，１３２０，１２６５　　＋
２２０　　１１８０ ＮＭＲ　　（Ｃ　Ｉ）　ｃ　　Ｉ　　３，　　Ｄ　　：
　　１．２７（９１１，ｔ，　　Ｊ　　−７Ｈｚ）　　
，１，４１（９｝！，Ｓ）．４．０５〜４、４５（６１
１．ｍ）　　．６、０１（１Ｈ．ｄ．Ｊ＝１６Ｈｚ）．
６．０６（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）７．４２（ＩＩＩ，ｄ，
Ｊ＝１ａ＋＋ｚ） 質倶スペクトル（　Ｅ　Ｉ−Ｍ　Ｓ　，　ｍ／ｅ）：２
７２（Ｍ”−１００）元素分析（％）計算値Ｃ　：　５
４．　６ｇ，　ｌ｛　：　７．　２９．　Ｎ：３，　７
５実測値Ｃ：　５４．７８．Ｈ：　６．８３．Ｎ：３．
７７製造例２ ２−　（ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチ
ルエステル（５５１＋ａｇ）のテトラヒド口フラン（５
ｄ）溶液に、ｌ．５Ｎｎ−プチルリチムのへ牛サン（１
．３２ｍｌ２）溶液を−７８℃で滴下して加える。生戊
した混合物を−７８℃で１５分間撹拌する。混合物に、
−７８℃でブロビオル酸エチルエステル（０、２５３ｍ
ｆ）と塩化トリメチルシリル（０．３１７１Ｌ１！）を
加える。−　７８℃で３０分間撹拌後、混合物を穏やか
に室温まで暖め、室温で３０分間撹拌する。混合物を氷
水に注入し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄
？、硫酸マグネシコウムで乾燥し、真空下で濃縮し、エ
チルエーテル／ｎ−へ牛サン（１：２Ｖ／Ｖ）を溶出液
として用いシリカゲルカラム（ｃ−２００．４０ｍｌ）
でクロマトグラフィにかけ結晶として４−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−４．４−ビス（エトキシカルボニ
ル）クロトン酸エチルエステル（６５０■）を得る。 物性値は、！５造例１で得たものと一致した。 製造例３ 後記の製造例４の方法に準じて下記の化合物を得る。 ２−（プロピオ口イルアミノマロン酸ジェチルエステル
（１、１７６ｇ）（結晶として）Ｉ　Ｒ　（　Ｉｆｕｊ
ｏｌＣ　ｍ−’）　：　３２ｇ０．　３１９０．　２１
２０．　１７４５，　＋６５０．１５２５．　１４００
．　１３５５．　１２ｇ５，　１２６０．　１２３５Ｎ
　Ｍ　Ｒ　　（　Ｃ　　Ｄ　　ｃ　　Ｉ　　■　δ）　
　：　　１．３０（６■＋　（　　Ｊ　　二７ＨＺ）　
　１２．　８８（ＩＨ，　Ｓ）　．　４．　２８（４｝
１．　ｑ．　Ｊ＝７Ｈｚ）　，　５．　１６（１Ｂ，　
ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ）．　６．　８７（ＩＨ，　ｂｒｏａ
ｄ）質量スペクトル（Ｆ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　，　ｍ／ｅ）：
２１ｇ（Ｍ”＋１）．２２７（Ｍ”） 実施例ｌ ２−（ブロピオロイルアミノ〉マロン酸ジエチルエステ
ル（２２７ｍｇ）のエタノール（　５　ｍｌ　）溶液に
、水浴冷却下で４．９Ｎナトリウムメキシドのメタノー
ル（０．２４５ｄ）溶液を滴下して加える。 混合物を０℃で３０分間撹拌し、標嘲緩衝溶液（ｒ’Ｈ
６．８６・１５−）に注入する。混合物を酢酸エチル（
２０ｄ）で抽出する。抽出液を水で洗浄し硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空下での濃縮し、無色の結晶を得る。 その結晶を四塩化炭素で洗浄し、４−ビロリン＝２−オ
ン・−５−カルボン酸エチルエステル（１１８■）を得
る。 Ｉ　Ｒ　（　Ｎｕｊｏｌｃ　ｍ−’）　＋　３１５０．
　３１１０．　１７２０，　１６９０，　１８３０，＋
４３０．　１３２５，　１３０５，　１２４５．　１２
１５Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　ｃ　Ｉ　３＋　６）　　
：　ｆ．３５（３Ｈ，ｔ，　　Ｊ　＝７Ｈｚ）３．２３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）　，４ＪＯ（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ）　，６．０７（ＩＨ，−ｄｄ，Ｊ−２Ｈｚ，ｂ
よび７．７６（ｌｔｌ，ｂｒｏａｄ）質量スペクトル（
Ｆ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　．　ｍ／ｅ）：１５５（Ｍ”）ｉ！！
２造例４ ３−トリメチルシリルビロビオル酸（２．８４ｇ）と２
−アミノマロン酸ジエチルエステル塩酸塩（４、２３ｇ
）とトリエチルアミン（２．８０ｍＮ’）のジクロロメ
タン（２０ｄ）の溶液にジシクロへキシル力ルポジイミ
ド（４　３　３　ｇ）を水浴冷却下で加える。Ｏ℃で１
時間、それから室温で１時間撹拌後混合物を真空下で濃
縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、不溶の物質を濾過
する。濾液を２Ｎ塩酸，水，炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶出液
としてエチルエーテル／ｎ−へキサン（体積比でｌ：２
）混合溶液を用いシリカゲルカラム（１５０−）でクロ
マトグラフィにかけ、２−　（３−トリメチルシリルプ
ロピオロイルアミノ）マロン酸ジエチルエステル（４．
７０ｇ）を油状物質として得る。 Ｉ　Ｒ　（　ｆｉｌｍ　ｃ＠−’）：３３２０，　２１
８０．　１７６０〜１７４０．　１６５５．１５００．
　１３７５．　１３３５，　１２５５．　１２１５ＮＭ
Ｒ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ　ｓ．　　δ）　　：　０．２５
（９Ｈ．ｓ）　．ＩＪＯ（６１｛，ｄ，　Ｊｚ７１！ｚ
）４．　２６，　（４Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７１１ｚ）　　
，　５．　１３（Ｉｆｆ，　ｄ．　Ｊ＝７ＨＺ），６．
７０〜６、８０（ＩＩＩ，ｂｒｏａｄ）元素分析（％）
計算イｉＱ　Ｃ　：　５２．　１５，　Ｈ　：　７．　
０？．　Ｎ：４．　６８実測値Ｃ　：　５１．　６７．
　Ｈ　：　７．　０９，　Ｎ：４、７２製造例５ Ｎ−Ｎジメチルホルムドアミド（１７！）のテトラヒド
ロフラン（２−）の溶液に水浴冷却下でオキシ塩化燐を
滴下して加える。得られた混合物を−２０℃に冷却し沈
澱を得る。懸ＡＭにテトラヒド口フラン＜２０＋７２）
を添加し澄んだ溶液を得る。 溶液を水浴冷却下で３０分間撹拌する。溶液に３−トリ
メチルシリルプロビオル酸（１．４２ｇ）を加え、混合
物を水浴冷却下で２５分間撹拌し、活性酸溶液を得る。 活性酸溶液を水浴冷却下でトリメチルアミンを用いてＰ
Ｈを７〜７．５の間に維持しながら、２−アミ／マσン
酸ジエチルエステル塩酸塩のテトラヒドロフラン（２０
ａｔｆ）と水（２０ｄ）の混合液に、撹拌しながら滴下
する。 混合物を同じ条件で３０分間撹拌する。混合物を酢酸エ
チルで抽出する。抽出液をｌＮ塩酸１炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液，飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空下で乾固するまで濃縮し、２−　（３
−｝リメチルシリルブロビオロイルアミノ）マロン酸ジ
エチルエステル（２９９ｇ）を得る。 実施例２ ヨウ化銅（１）（２０９■）のテトラヒドロフラ７（３
ｄ）の懸濁液にＮ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン
（０．１８１ｄ）を室温、窒素２雰囲気下で加え、混合
物を室温で１５分間撹拌し澄んだ溶液を得る。一方２−
（３−｝リメチルシリルブロビオロイルアミノ）マロン
酸ジエチルエステル（２９９ｍｇ）のテトラヒドａフラ
ン〈３−）溶液にＩＮリチウムヘキサメチルジシラザン
のテトラヒドロフラン＜１．１ａｌ２）溶［−７８℃．
窒素雰囲気下で滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹
拌する。その混合物に、ただちに上記により作製しあら
かじめ−７８℃に冷却したヨウ化銅（１）−Ｎ，Ｎ−テ
トラメチルエチレンジアミン錯体溶液を−７８℃で加え
る。混合物を−７８℃で１５分間撹拌する。混合物に塩
化トリメチルシリル（０．Ｉ５２ｓＮ）を−７８℃で加
え−７８゜Ｃで３０分間撹拌する。それから室温まで、
おだやかに加熱し、室温で１晩中撹拌する。混合物を標
準緩衝液（ＰＨ６．８６．２０ａ＆）に注入し、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液をＩＮ塩酸，水，希炭酸水素ナ
トリウム水溶液，および５％のチオ硫酸ナトリウムで順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、抽出液としてエ
チルエーテル／ｎ−ヘキサン（体積比でｌ：１）の混合
溶液を用い、シリカゲル（Ｃ−２００．３０ｖ）でクロ
マトグラフィにかけると、４−トリメチルシリルー３−
ビロリン−２−オン−５．５−ジヵルボン酸ジェチルエ
ステル（２２３■〉を結晶として得る。 融点　Ｓｉｔ Ｉ　Ｒ　（Ｃ１１＊ｃｌｔｌｃｓ−’）：３４３０，１
７４０．１７１０，１３６５ｉ２１０Ｔ　Ｒ　（　Ｎｕ
ｊｏｌ，，ｅｓ−’）：３１７０．　１７５０．　１？
２５，　１６９５，　１５６０．１３０Ｇ，　１２６５
．　１２４５ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｃｌｓ，　６）　：０．　０４（９
８，　Ｓ）．１．　１０（６ｔｌ，　ｔ＋　Ｊ＝７Ｈｚ
）．４．０４（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７ＦＩｚ），　４、
０６（２１１，　Ｑ，　Ｊ＝７■ｚ）．　ａ．　１６（
ＩＩＩ，　ｄ．　Ｊ＝２１１ｚ）．　６．　５０（Ｉｌ
ｌ．　ｂｒｏａｄ）ｆｊ　ｊｉｔスベクトノレ（　Ｅｌ
−ＭＳ，　一／Ｚ）：３００（Ｍ”４１）元素分析（％
）Ｃ＋ｓｌｌｔ＋ＮＯｓＳｉとして計算値Ｃ・５２．　
１５．　１Ｉ；７．　０７．　Ｎ；４．　６ｇ実利値Ｃ
　：　５１．　７７．　１Ｉ：７．　００，　Ｎ：４．
　６２実施例３ ４−トリメチルシリルー３−ビロリン−２−オン−５．
５−ジカルボン酸ジエチルエステル（１ｇ）のジクｏｏ
メタン（１５ｗＪ！）溶液に２．２Ｎ塩素の四塩化炭素
溶液（４４１ｍｌ！）をＮ−クロロスクシンイミド（３
５４ｍｇ）の存在下にＯ℃で加える。混合物をＯ℃で２
時間室温で１晩中撹拌する。得られた混合物を真空下で
乾固するまで濃縮する。残渣をテトラヒド口フラン（１
５ｍ）に溶解し溶液に−７８℃でＩＮフッ化テトラブチ
ルアンモニウムのテトラヒド口フラン（４−）溶岐を滴
下して加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。混
合物を実施例６と同じ方法で処理すると４−クロロー３
−ビロリン−２−オン−５．５一ジカルボン酸ジエチル
エステル（４３２ａｔｉ２）を結品として１１ｌる。 実施例４ ４−クロロ−３−ビロリン−２−オン−５．５ジカルボ
ン酸ジェチルエステル（１３１ｍｇ）のテトラヒドロフ
ラン（２ｄ）溶液に水素化ナトリウム（純度６０％の油
性懸濁物２２■）を室温で加え、混合物を３時間撹拌す
る。混合物に（Ｎ−

【−ブトキシカルボニルーＬ−パリ
ル）オ牛シー５・一ノルボルネンー２，３−ジカルボキ
シイミド＜２８４ｍｇ＞を加え、混合物を室温でｌ晩中
撹拌し、それから３０分間環流する。冷却後混合物を氷
水と酢酸エチルの混合液に注入する。有機層を分取し、
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶出液としてエ
チルエーテル／　ｎ−ヘキサン（体積比で１：３）を用
いてシリカゲルカラム（３０一１）でクロマトグラフィ
にかけ、１−（Ｎ−ｔ−ブトキシーカルボニルーし−バ
リル）−４−クロロ−３−ビロリン−２−オン−５．５
−ジヵルボン醜ジエチルエステル（１５９■）を油状物
として得る。 Ｉ　　Ｒ　　（　ＣＨ＊ｃｌｔ．１’）：３４４０，１
７４０．１７００，１６０５．１３６０，１２１０．１
１６０ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｃｌｓ，δ）　：０．　８７（３１
１，　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　ｌ．　１０（３｝１，　
ｄ，Ｊ＝７ＨＺ），１．２８（３｝１，ｔ，Ｊ＝７ＨＺ
）．！．３０（３Ｈ．ｔ＋Ｊ・７１１ｚ），１．４７（
９１１．Ｓ）．２．２０（ＩＨ．ｍ）．４．１５〜４．
４８（４１１，　Ｉｌ１）．　５．　１０（ＩＨ，　ｂ
ｒｏａｄ）５．　４３（ＩＨ，　ｄｄ．　Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ）．６．２９（ＩＨ．Ｓ） 質量スペクトル（　ＳＩＭＳ．　ｍ／ｅ）　：４６３（
Ｍ”＋２），　４６１　（Ｍ”），３６３（Ｍ”−９８
），３６１（Ｍ”−１００）元素分析（％）計’！ＫＭ
　Ｃ：　５２．１２，Ｈ：６．３４，Ｎ：６．０８実測
値Ｃ　：　５２．　１２，　Ｈ：６．　＋６，　Ｎ：８
．　１７実施例５ ４−トリメチルシリルー３−ビロリン−２−オン−５．
５−ジカルボン酸ジエチルエステル（２９９ｍｇ）のジ
クロロメタン（４−）溶演に、２，２７Ｎ塩素・四塩化
炭素（０．５３ｖ）溶液を７８゜Ｃ加える。混合物を同
温度で１時間、０℃で２時間、それから室温で２時間撹
拌する。混合物に２．２７Ｎ塩素・四塩化炭素溶液（０
．５ｍｆ）を添加し、混合物を室温で１晩中撹拌する。 混合物を真空下で濃縮しｎ−へキサンで細かくすりつぶ
し、３，４−ジクロＯ　−　／Ｉ−｝リメチルシリルビ
ロリジン−２−オン−５．５−ジカルボン駿ジエチルエ
ステル（］．８ｍｇ）を固体として得る。 Ｎ　　Ｍ　　Ｒ　　（ＣＤｃｌ−．δ）：　０．２０（
９Ｈ．Ｓ），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７１１ｚ）．１
，　Ｉ１（３＋１．　Ｌ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　３．　９
０−４．　２５（４１１．　ｍ）．　８．　５０（１Ｍ
，　ｂｒｏａｄ），　７．　０２（Ｉｔｌ，　Ｓ）エタ
ノール水から結晶させた単結晶のＸ線構分析＋　Ｒ　（
Ｎｕｊｏ１，．ｃｓ−’）：３１８０，３０７０．１７
４５．１７１０，１６００．１２７０．　１２１５ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｃｌｓ，　６）　：１．　３２（６
Ｂ．　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）．　４．３２（４Ｈ．　ｑ，
Ｊ　＝７１１ｚ）．　６．　２４　（ＩＨ．　ｄ，　Ｊ
＝２Ｈｚ），　７、００（ＩＨ，　ｂｒｏａｄ）質量ス
ペクトル（　Ｓｔ−＆ｌｓ．　ｍ／ｅ）　：２６４（Ｍ
”＋２），　２６２（Ｍ’）元素分析（％）　Ｃ＋ｏ｝
ｌ＋＊ｃｌＮＯｓｔＬて計算値Ｃ：４５．　９０，　Ｈ
：４．　６２，　Ｎ：５．　３５　ＣＩ：１３．　ｓｓ
実測値Ｃ：４５．　７４，　Ｈ：４．　５３，　Ｎ：５
．　３６，　Ｃｌ　：！．３．　４５実施例６ ３．４−ジクロロ−４−トリメチルシリルピロリジン−
２−オン−５．５−ジカルボン酸ジェチルエステル（４
９，３ａｔｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｄ）溶液
にＩＮフッ化テトラプチルアンモニウム・テトラヒド口
フラン（０．１５ｄ）溶液を−７８℃で加え同温度で３
０分間撹拌した後、混合物を標準緩衝液（ＰＨ６．８６
・５−）に注入し、酢酸エチルで２度抽出する。抽出液
を標準緩衝液（ＰＨ６．８６）で洗浄し硫酸ナトリウム
で乾燥し、展開溶媒としてエチルエーテル／　ｎ　−へ
牛サン（体積比２：１）を用いて作成した薄層シリカゲ
ルクロマトグラフィーでクロマトグラフィにかけ、４〜
クロロ−３−ビロリンー２−オン＝５．５−ジカルボン
酸ジエチルエステル（２４ｍｌｇ）を結晶として得る。 融点７０℃ 実施例７ ４−トリメチルシリルー３−ビロリン−２−オン−５．
５〜ジカルボン酸ジエチルエステル（３５３Ｎ〉のメタ
／−ル（１．２４ｄ）溶液Ｉこ２Ｎ水酸化ナトリウム（
１．２４ｄ）溶液を水浴冷却下で加え、混合物を２時間
水浴冷却下で撹拌する。 混合物を酢酸エチル（１５−）と水（１５ｄ）の況合液
に注入する。水居を分取しＩＮ塩酸でＰ　Ｈ２に調節し
酢酸エチル（２０−）で抽出する。抽出ｉｔＭを硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮し、四塩化炭素に溶解し、最
後に濃縮し、４−トリメチルシリルー４−ビロリンー２
−オン−５−カルボン酸エチルエステル（２６９ｍｇ）
を結晶として得る。 融点　９６℃ Ｉ　Ｒ　（Ｉｌｕｊｏ１，１’）：３３６０，３２７０
，１７１５，１６５０，１５７０，目１０，　１３３０
．　１２４５ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｃｌｓ，　！）　：０．　１８（９
１Ｌ　Ｓ），　１．　３３（３Ｌ　ｔ，　Ｊ：７Ｈｚ）
．３．　１８（８．　２１１）．　４．　２５（２＋１
．　４，　Ｊ＝７Ｈｚ），　８．　９５（１１１．ｂｒ
ｏａｄ） ｆｆｉｆｆｉスベクトノレ（　ＳＩＭＳ，　ｍ／ｅ）：
２２８（Ｍ”＋１）元素分析（％＞　Ｃ，。■＋ｔＮＯ
ｓＳＩとして計算値Ｃ：Ｓ２．　８３．　Ｈ：７．　５
４，　Ｎ：６．　１６実測値Ｃ：５２．　ｏｅ，　Ｈ：
７．　３３，　Ｎ：６．　２１実施例８ ４−トリメチルシリルー３−ビロリン−２−オン−５．
５−ジカルボン酸ジエチルエステル（１８１ｇ）のテト
ラヒド口フラン＜２７２）溶液に１Ｎリチウムビス（ト
リメチルシリル〉アミド・テトラヒドロフラン（０．７
ｍＬ）溶液を−７８℃で加え混合物を−７８℃で１０分
間撹拌する。混合物にＮ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルーＬ−バリルオキン〉スクシンイミド（３３７ｍｇ）
を−７８℃で加え、それから混合物をおだやかにＯ℃ま
であたためる。混合物を０℃で１．５時間、室温で３時
間撹拌する。混合物にＮ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−し−パリルオキシ）スクシンイミド（１５０■）を
添加し混合物を水浴中で２日間放置し、室温で３時間撹
拌し、それから３０分間環流する。混合物を氷水に注入
し酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し真空下で濃縮し塩化メチレン／酢酸
エチル（体積比で４：ｌ）を用いてシリカゲルカラム（
Ｃ−２００．６０−でクロマトグラフィにかけ、ｌ−（
Ｎ−ｔ−プトキシカルボニルーＬ一パリル）−４−｝リ
メチルシリルー３−ビロリン−２−オン−５．５−ジカ
ルボン酸ジエチルエステルをシロップ状物として得る， Ｉ　　Ｒ　　（　ＣＩＩｙｃＬ，　ｃｓ”　）　：３４
４［１．１７４０〜１７００．　１４９Ｇ，　１３６５
，ｌ２１０ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｃｌ３．δ）　：Ｄ．　２４（９１
Ｌ　Ｓ），　Ｑ，　８８（３１１，　ｄ，　Ｊ：７１Ｊ
ｚ），１．　０８（３１１，　ｄ．　Ｊ＝７Ｈｚ），　
１．　２４（３Ｈ，　Ｌ，　Ｊ＝７１１ｚ）．１．　３
０（３＋１，　Ｌ，Ｊ＝７１１ｚ）．　１．　４３（９
１１，　Ｓ），　２．　１１（Ｈｌ．　ｍ），　４．　
２２（４Ｈ．　Ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　５．　４８（Ｉ
Ｈ．　ｄｄ，　Ｊ＝３Ｈｚ，　Ｊ＝７ｆｌｚ）．　６．
　４５（ＩＩＩ．　Ｓ）質量ｘ　ヘｊ　｝　ル（　Ｅｌ
−ＭＳ，　ｍ／ｅ）：４９９（ｋｌ”）．　３９９（Ｍ
”Ｉ００〉 実施例９ リチウム　ビス（トリメチルシリル）アミドに代えて、
水素化ナトリウムを用いて実施例８の方法に準じて下記
の化合物を得る。 １　−　（Ｎ．−　ｔ−フトキシカルボニルーＬ−バリ
ル）一４−トリメチルシリルー３−ピロリン−２−オン
−５．５−ジカルボン酸ジェチルエステル実施例ｌ０ ４−トリメチルシリルー３−ビロリン−２−オン−５．
５−ジカルボン酸ジェチルエステル〈２９９■〉のテト
ラヒドロンフラン（１０ａｉ’）溶液に水素化ナトリウ
ム（６０％，４８■〉を室温で加え、混合物を同温度で
３０分間撹拌する。混合物にＮ−（Ｎ−ペンジルオキシ
カルボニルグリシルオキシ）−５−／ルポルネンー２．
３−ジカルボキシイミド（４４２■）を加え、混合物を
室温で一晩中撹拌する。混合物を標準緩衝液（　Ｐ　Ｈ
　６　．８６．２０ｄ＞に注入し、酢酸エチルで抽出す
る。 抽出液をＩＮ塩酸，希炭酸水素ナトリウム水溶液，及び
食塩飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し四塩化炭酸／エチルエーテル（体積比４：１）を溶出
液として用い、シリカゲル力ラム（Ｃ−２００．５０ｄ
）上でクロマトグラフィにかけ、１−（Ｎ−ペンジルオ
キシカルボニルグリシルＬ−４−｝リメチルシリルー３
−ビロリン−２−オン−５．５−ジカルボン酸ジエチル
エステル（２７７■）を油状物として得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｃｌｓ，δ）　：０．　２４（９８
，　Ｓ），　１．　２４（６８．　ｔ，　Ｊ；７Ｈｚ）
４．　１８（２｝１，　ｑ，　Ｊ＝ＨＩｚ）．　４．　
２０（２Ｈ．　ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ）．４．　５８（２Ｌ
　ｄ，　Ｊ＝５１１ｚ）．　５．　１０（２Ｈ．　Ｓ）
，　５．　５０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ），　６．　４２（
Ｉｌｌ．　Ｓ）．　７．　３１（５１．　３）実力包例
１ １−（Ｎ−ｔ　　ブトキンカルボニルーＬ−バリル）　
　−４　　トリメチルシリルー３−ビロリン−２オン−
５．５−ジカルボン酸ジエチルエステル（１５６ｍｇ）
のテトラヒド口フラン（０．４ｄ）溶１１ｋに，ＩＮフ
ソ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（
２−）溶演を−７８℃で３０分間撹拌後、混合物を標準
緩衝液（ＰＨ６．８６．１０ｄ）に注入し、酢酸エチル
で抽出する。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、エチルエーテル／ｎ
−ヘキサン（体積比で１：１）を溶出液として用い、シ
リカゲルカラム（Ｃ−２００．１０一）でクロマトグラ
フィにかけ１−（Ｎ〜【−ブトキシカルボニルーし−バ
リル”）−３−　ビロリン−２−オン−５．５−ジカル
ボン酸ジエチルエステル（９１ｍｇ）を油状物として得
る。 Ｉ　Ｒ　（Ｃ１１ｔｃｌｚ，ａ−’）：３４４０．１７
４０．１７００．１４９０，１３６５．１３２５　１２
１５　１１８０ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣｌ１６）　＋０．　９２（３１｛
．　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　１．　１２（３Ｈ，　ｄＪ
＝７ｔｌｚ）．　Ｉ．　２６（３１１．　ｔ，　Ｊ＝７
！Ｉｚ），　１．　３２（３１１，　ｔ．　Ｊ＝７１１
ｚ），１．５６（９ｆｌ，Ｓ）．１．９０＝２、３０（
ＩＨ，＊），４．１０−４．４５（４１１，ｍ），５．
１０（Ｉｌｌ．ｂｒｏａｄ），５．４７（Ｉｔｌ，ｄｄ
，Ｊ＝４ｉ１ｚおよびｌｏｌＩｚ），６．２８（ＩＨ．
ｄ，Ｊ＝８１１ｚ），７．２８（ＩＩＩ，　ｄ，　Ｊ　
＝　６１１ｚ） 製造例６ ２−アミノマロン酸ジメチルエステル（１．　　４７ｇ
）と３−トリメチルシリルブロビオル酸（１．４２ｇ）
の酢酸エチル（２０ｓｔ）溶液にジシクロへキシル力ル
ポジイミド（２．　　０　６　ｇ）を室温で加え、混合
物を同ＭＩＩＩＦで１晩中撹拌する。沈澱を濾過する。 濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液，ＩＮ塩酸、及び
飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶出液としてジエチルエテル／ｎ−ヘキサン（体積比で
１：４）を用い、シリカゲル力ラム（Ｗａｋｏｇｅ　Ｉ
　　Ｃ−２００．４０ｇ）でクロマトグラフィにかけ２
−（３−トリメチルシリルプロビオロイルアミノ）マロ
ン酸ジメチルエステル（１．７５ｇ）を結晶として得る
。 融点　３９〜４０℃（ｎ−へ４号冫ｂら再結晶）Ｉ　Ｒ
　　（　Ｎｕｊｏｌ，ｃｍ”　）：３２２０，　２１１
０．　１？３０，　１６５５，　ｆ６３０，＋５２０．
１４２５，＋３３０．１２９５．１２２５Ｎ　　Ｍ　　
Ｒ　　（ＣＤｃ　ｌ　，，　　６　〉：０．　　２３（
９！ｌ　，Ｓ）　，　３．　　８２（６Ｈ　，Ｓ），　
５．　　１９（ＩＩＩ，　ｄ．　Ｊ＝８１１ｚ），　６
．　７５（ＩＩＩ，　ｂｒｏａｄ）質：設スペクトル（
Ｅｌ−ＭＳ，ｎ＋／ｅ）：２７１（１４”）、＋２５元
素分析（％）　Ｃｚｌｌ＋７ＮＯｓＳｉとして計算イ＋
ｅｒ　Ｃ：４８．　６９，　ｌｌ：６．　３１，　Ｎ：
５．　１６実測値Ｃ：４８．　２１），　Ｈ・６．　１
１，　Ｎ二５．】３実施例１２ 実施例２の方法に準じて、下記の化合物を得る。 ４−トリメチルシリルー３ビロリン−２−オン−５，５
−ジカルボン酸ジメチルエステルを結晶として得る。融
点　１０４〜１０５℃ Ｉ　Ｒ　（Ｎｕｊｏ１，．１’）：３１５０．１？４５
，１６９５，１２７０．１２５０Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｃ
ｌ　ｓ，　Ｊ）　：　０．　２９（９Ｌ　Ｓ）．　３．
　７６（６Ｈ．　ｓ），６．　３６（ＩＩＩ，　ｄ，　
Ｊ＝２Ｈｚ），　６．　９５（ＩＨ．　ｂｒｏａｄ）質
量スペクトル（　ＦＡＢ−ＭＳ．　ｍ／ｅ）　＋２７２
（Ｍ”＋１）元素分析（％）Ｃ＋＋Ｈ＋ＪＯｂＳＩとし
て計算値Ｃ，４８、６９．　ＩＩ：６．　３１，　Ｎ：
５．　１６実測値Ｃ：４ｇ．　２７，　Ｈ：６．　５４
，　Ｎ：５．　２６実施例１３ 実施例３の方法に準じて、下記の化合物を得る。 ４−クロロー３−ビロリン−２−オン−５，５ジカルボ
ン酸ジメチルエステルを結晶として得る。 融点　９７〜９８℃ Ｉ　Ｒ　（！ｌｕｊｏｌ，．１→：３１５０．　３０５
０，　１７４０，　！７００．　１５９５，１３３０．
　１２？０，　１２４０，　１２１５，　１１５５．　
１１０５Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＯ１．δ）　：３．　Ｈ（
６Ｈ，　Ｓ）．　６．　２３（ＩＨ，　ｄ．　Ｊ＝２Ｈ
ｚ）．７．　００（１Ｂ，　ｂｒｏａｄ） 質量スペクトル（Ｆ＾Ｂ−ＭＳ，　ｍ／ｅ）：２３４（
Ｍ’＋１）．２３６（Ｍ”＋３） ？施例１４ 実施例４の方法に準じて、下記の化合物を得る。 １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，　　／（リル
）４−クロロー３−ビロリン−２−オン−５．５ジカル
ボン酸ジメチルエステルをシロップ状物として得る。 Ｉ　Ｒ　（ＣＨ．ＣＬ■ａａ−　’）　：３４２０，　
１７４５．　１７０Ｇ，　１６００．　１４９０，１３
６０，　１２１０．　１１５５ Ｎ　Ｍ　Ｒ　　（　ＣＤｃｌｓ，δ）　：０．　８６（
３Ｈ，　ｄ．　Ｊ＝７Ｈｚ），　１．　０８（３１１，
　ｄ，Ｊ４１１ｚ）．！，４６（９Ｈ，Ｓ）．２．１Ｉ
（ＩＩＩ．ｍ）．３．８２（３｝！，Ｓ），　３．　８
６（３１１，　Ｓ）．　５．　０８（１！Ｉ，　ｍ）．
　５．　４２（ＩＦＩ，　ｄｄＪ＝Ｌ　９１１ｚ）．８
．３５（ＩＨ，Ｓ）実施例ｌ５ １−（Ｎ−ｔ・−ブトキシカルボニルーし−バリル〉−
４−クロロー３−ビロリン−２−オン−５．５−ジカル
ボン酸ジメチルエステル（１．７９７ｇ）のジクロロメ
タン（５．４ｄ）溶液にトリフルオロ酢酸・（３．　　
６ｓｔｆ）を水浴冷却下で加える。 混合物を室渇で１時間撹拌する。混合物を濃縮し酢酸エ
チル（’１０−）に溶解する。有機層にＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液を加えて、ＰＨ７．５に調節する。混合物
を室温で４時間激しく撹拌する。 有機層を分取し、水層を酢酸エチルで摘出する。 有キ溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶出液としてジエチルエーテル／ｎ−へ牛
サン（体積比７；３）を用いシリカゲル力ラム（Ｗａｋ
ｏｇｅｌ　　Ｃ−２００．４０ｇ）でクロマトグラフィ
にかけ、：ｆ固体化合物を得、半固体化合物をエーテル
とｎ−ヘキサンとの？合液から再結晶し、（５Ｒ）−］
−（Ｎ−メトキシカルボニルーＬ−バリル）−４−クロ
ロー３ビロリン−２−オン−５−カルボン酸メチノレエ
ステル（５９０１ｍｇ）を結晶として得る。 融点　１３３〜１３４℃ ［　ａ　］　ｏ””　　−＋ｓｓ°（Ｃ＝１．　１４．
　Ｃｌｅｆ３）Ｉ　Ｒ　（Ｎｕｊｏ１，ｏ−”）：３３
４０，１７５５，１７１５，１６８０，１６００，１５
３５，　１３５０，　１３４０．　１３１５，，　１２
６５．　１２５１）．　１２３５．１２００ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＤｃｌｓ，　Ｊ）：０．　８５（３
Ｈ，　ｄ，　Ｊ■８．　９ＨＺ）．　１．　０９（３Ｈ
，ｄ．　Ｊ＝６．　６１１ｚ），　２．　２５（ＩＩ１
，　■）．　３．　８７（３Ｈ，　Ｓ）．３．　８４（
３Ｈ，　Ｓ）．　５．　２３（１８，　ｄ，　Ｊ＝１．
　３Ｈｚ）．　５．　３２（１１，ｍ），５．３８（Ｉ
Ｈ．ｄｄ，Ｊ＝３．６１）よσ９．２Ｈｚ）．６．　２
７（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝１．　３Ｈｚ）”Ｃ　　ＮＭＲ
（ＣＤｃｌｓｊ）：１５．９５（Ｑ），１９．７２（Ｑ
），ａｏ．　４４（ｄ），　ＳＬ　３ｇ（Ｑ）．　５３
．　５６（ｑ），５８．　８５（ｄ），　６５．　７１
（ｄ），　１２４．　７３（ｄ）１５０．　９１（ｓ）
，　１５７．　１０（ｓ），　１６４．　９９（ｓ）１
６５．　６５（ｓ）．　１７１．　６７（ｓ）元素分析
（％）　Ｃ＋３■＋ｔＣＩＮｔＯ＊として？算饋Ｃ　：
　４６．　９３，　ＩＩ：５．　＋５，　Ｎ．８．　４
２実測｛ｉ　Ｃ：　４６．８４．Ｉｌ：５．０５．Ｎ：
８．３９一方液体物質を濃縮し１−（Ｎ−メトキシカル
ボニルーし−バリル）−４−クロロー３−ビロリン−２
−オン−５−カルボン酸メチルエステル（２２３■〉を
油状物質として得る。油状物質はＮＭＲより５Ｓ体と５
Ｒ体（２．９：１）の混合物である。 ［α］　ｎ”　　＋６０．８°（Ｃ■Ｉ．　２，　ＣＨ
ｃｌｓ）実施例１６ 実施例８の方法に準じて、下記の化合物を得る。 ！−（Ｎ−アリルオキシカルボニルバリル）−４クロロ
−３−ビロリン−　２−オン−５．５−ジカルボン酸ジ
メチルエステルをシロップ状物として得る。出発物質（
８０■）が回収される。 ＩＲ（Ｃ■ｍｅｌｔ．　ｔｓ−　’）　：３４４０．　
１？３５，　１６１０，　１４９０，　１３７０，１２
Ｉ５ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＤｃｌｓ，δ）：０．８５（３■，
　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　１．　０８（３Ｈ，ｄ．　Ｊ
＝７Ｈｚ）．　２．　２３（ｔｌｌ．　＋ｍ），　３．
　８２（３Ｂ，　Ｓ）．３．　８６（３Ｈ，　Ｓ）．　
４．　５８（２Ｌ　ｍ），　５．　１０〜５．５８（４
１１，　ｍ）．　５．　８８（１Ｍ．　＊），　６．　
３３（ＩＩＩ，　Ｓ）実施例ｌ７ 実施例７の方法に鵡じて、下記の化合物を得る。 ４−　トリメチルンリルー４−ビロリン−２一オン−５
−カルボン酸メチルエステルを固体として得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＤｃｌｓ，δ’）　：０．　２２（
９Ｈ，　Ｓ），　３．　２６（２＋１，　Ｓ），　３．
　８９（３１：，　Ｓ），　９．　００（ＩＨ，　ｂｒ
ｏａｄ）実施例１８ ４−トリメチルシリルー４−　ピロリン−２−オン−５
−カルボン酸メチルエステル（２１３■）のテトラヒド
ロフラン（４　ｄ）溶液に、ＩＮリチウムヘ牛サメチル
ジシラジドーテトラヒド口フラン（１−）の溶液を−７
８℃で加える。３０分間撹拌後混合物にクローロトリメ
チルシラン（０．　　１２７−）を−７８℃で加える。 反応混合物をおだやかに室温まで加熱する。室温で１時
間撹拌後、混合物に（Ｎリチウムへキサメチルジシラジ
ドのテトラヒドロフラン（１−）溶液を加える。室温で
３０分間撹拌後、混合物にＮ−（Ｎ−ｔ−ブトキシ力ル
ボニルーＬ−バリルオキン）−５−ノルポルネン−　２
．３−ジカルボキシイミド（４５４ＩＩＩｇ）を室温で
加える。混合物を水浴冷却下で２日間放置し、室温で３
時間撹拌する。混合物を標準緩衝液（１３８６．８６）
に注入し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶出肢としてエチルエーテル／ｎ−へ手
サン（体積比で２：３）を用いてシリカゲル力ラム（Ｗ
ｏｋｏｇｅｌ　　Ｃ−２００　　３７９）上でクａマト
グラフィにかけ−５−（Ｎ−１−ブトキシ力ルボニルー
Ｌ−バリルオキシー３−トリメチルシリルピロール−２
−カルボン酸メチルエステル（２４８■）を無定形の固
体として得る。 ＋Ｒ　　ぐｃＬｃＬ，ａ−’）＋３４２５．１７６０．
１７００．１４６０−１４００Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＤｃ
　Ｉｓ，　Ｊ）　：０．　２７　（９Ｌ　Ｓ），０．　
９８Ｃ３Ｈ，　ｄ，　Ｊ４Ｈｚ＞，１．　０６（３１７
．　ｄ．　Ｊ＝７Ｈｚ＞．　１．　４７（９）１，　Ｓ
）．　２．　２３（ＩＨ，ｍ）．３．８８（３｝１，Ｓ
），４．３８（Ｊ｝ｌ．ｍ），５．１０（Ｉ｝ｌ，ｂｒ
ｏａｄ　ｄ．　Ｊ＝７１１ｚ），　８．　０１（ＩＨ，
　ｄ．　Ｊ＝２｝１ｚ），　９．　７８（ＩＨ，ｂｒｏ
ａｄ　Ｓ） 実施例１９ ５−１Ｎ−ｔ−’；ｌ’トキシカルボニル−Ｌ−バリル
オキシ）−３−｝リメチルシリルビロール−２カルボン
酸メチルエステル（６］ｇ）のトルエン（３ｍｌ！）溶
液を２．５時間加熱還流する。しかし反応しなかった。 その溶液に、触媒量の４−ジメチルアミノビリジンを加
え、混合物を４時間加熱還流する。スポットが出発化合
物といっしょに薄層クロマトグラフィ上に現れる。混合
物を濃縮し、展開液としてエーテル／ｎ−ヘキサン（１
；ｌ）を用いて薄層シリカゲルクロマトグラフィにかけ
新しいスポットを精製し、５−（Ｎ−１−ブトキシカル
ボニルーし−バリルオ牛シ）ビロール−２−カルボン酸
メチルエステル（８ｍｇ）ヲ油状物質として得る。 Ｉ　Ｒ　（ＣＩＩｔｃｌ＊，ａ−’）：３４３０．１７
６０（ｓｈ），１７０５．１４８０，ｌ３６５ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＤｃｌｓ，δ）　：０．　９７（３
１１．　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ）．　１．　０４（３Ｈ．　
ｄ，Ｊ・７Ｈｚ）．　１．　４７（９Ｂ．　Ｓ）．　２
．　１４（ＩＨ，　ｓ），　３．８３（３１｛，Ｓ），
　４．　３７（ＩＨ．　ａ），　５．　００（１８．亀
），　５．　９１（ＩＩＩ，　ｔ．Ｊ４Ｈｚ），　６．
　８２（ＩＨ．　Ｌ，　Ｊ＝２Ｈｚ）．　９．　５２（
ＩＨ，　ｍ）質ｉ．１スヘク｝　Ｊｌ／　（　ＳＩＭＳ
，　ｍ／ｃ）　：３４’ｌ（Ｍ”＋１）．　２８５，　
２４３，１４２，１１６ 実施例２０ 実施例４の方法に準じて下記の化合物を得る。 １−（Ｎ−ｔ−ブト牛シカルボニル−Ｌ−バリル）４−
　トリメチルシリノレー・３−ビロリン輸２一オン−５
．５−ジカルボン酸ジメチルエステルをシロップ状物と
して得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＤｃｌ，，δ）　：０．　２４（９
８，　Ｓ）．　０．　８５（ａｌｌ，　ｄ．　Ｊ・７｝
１ｚ）．！．　１９（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７｝１ｚ），
　１．　４６（９１１，　Ｓ）．　２．　２７（ＩＨ，
ｓ），　３．　７６（３Ｈ，　Ｓ），　３．　７８（３
Ｈ，　Ｓ）ｔ　５．　０７（ＩＨ，　ｍ）．５．　４８
（１）Ｉ，　ｄｄ．　Ｊ＝３．　９Ｈｚ），　６．　４
４（１８．　３）実施例２１ ｉ−（．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルーし−バリル）−
４　−　１−リメチルシリルー３・−ビロリン−２オン
−５．５−ジカルボン酸ジメチルエステル（２８７１ｍ
ｇ）を１０％パラジウムー炭素（５２ｍｇ）のエタノー
ル（４ｄ）と酢酸エチル（　２　ｍｇ　）との混合液存
在下３気圧の水素で、室温で３時間、接触還元する。触
媒を濾過し、濾液を真空下で乾固？るまで濃縮し、１−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルーＬ−バリル）−４−　
　トリメチルシリルー２一ビロリドン−５．５−ジカル
ボン酸ジメチルエステル（２８６ｇ）を無定形固体とし
て得る。 ］　Ｒ　（ＣＭ＊ｃｌ＊，１’）：３４４０，１７４５
．１７００，１４９Ｇ，１３８０．１３２０ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＤｃｌ■δ）　：０．　０？（９Ｈ
，　Ｓ）．　０．　７８（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ）
．１．　０２（３Ｈ，　ｄ．　Ｊ＝７Ｈｚ），　ｌ　０
２（３１，　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ）．１．　４０（９８．
　Ｓ）．　１．　８７（ＩＩ，　ｔ＋　Ｊ＝１０ＥＩｚ
）．　２．　１０（ＩＨ，ｍ），　２．　５３（２Ｈ，
　ｄ，　１１０Ｈｚ）．　３．　８０（３Ｈ．　Ｓ），
　３．　８２（３Ｈ．　Ｓ）．　５．　ＯＳ（１１．　
ｓ）．　５．　３８（ｌｆｌ，　ｄｄ．　Ｊ＝３．　９
Ｈｚ）実施例２２ １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルーし−バリル）一４
−ト“リメチルシリルー２−ビロリドン−５，５−ジカ
ルボン酸ジメチルエステル（２８４■）のテトラヒドロ
フラン（５−）溶液に、ＩＮリチウムへキサメチルジシ
ラジドのテトラヒドロ７ラン（０．７２＋ｄ）溶液を−
７８℃で加える。混合物を１時間撹拌する。溶液に塩化
フェニルセレン（１３８１ｍｇ）を−７８℃で加え、そ
れから、混合物を室温まで穏やかに加熱する。混合物を
室温で２０分間撹拌し、それから、氷水に注入する。混
合物を酢酸エチルで抽出する。抽出妓を硫酸ナトリウム
で乾燥し、エチルエーテル／　ｎ−ヘキサン（１　：　
Ｉ）を溶出液として用いシリカゲル力ラム（Ｗａｋｏｇ
ｅｌ　　ｃ−２００．１２ｇ）でクロマトグラフィにか
けｌ−（Ｎ−ｔ−ブトキシ力ルボニルーＬ−バリル）−
３．３−ジ（フェニルセレニル）−４−１−リメチルン
リル−　２〜ビロリドン−５．５−ジカルボン酸ジメチ
ルエステル（４８■）を出発化合物（１７４■）ととも
に油状物質として得る。 Ｉ　Ｒ　（ＣＨ＊ｃｌ，，１’）：３４４Ｇ，　１７４
０．　１７００，　＋４９０．　１３６５，１２１．０
．　１１６０ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｃｌｓ，　Ｄ　：０．　４７（９Ｈ
，　Ｓ），Ｏ。５８（３１１，　ｄ．　Ｊ＝７Ｈｚ）．
０．　８９（３Ｈ．　ｄ，　Ｊ”７１１ｚ）．　１．　
５１（９Ｈ，　Ｓ），　３．　６４（３１１．　３）．
３、８ｇ（３Ｈ，　Ｓ）．　５．　２６（ＩＨ．　ｄｄ
．　Ｊ＝３．　９Ｈｚ），　７．　１５＝７．　８０（
ＩＯＨ．　ｍ） 製造例７ ２−アミノマロン酸ジエチルエステル塩酸塩（４６．５
６ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｗｌｌ）と水の混
合溶液に、クロロ蟻酸の２．２．２−１−リクロロエチ
ルエステル（２７．５ｍ）のテトラヒドロフラン（５０
ｍ）溶液をトリメチルアミンでｐＨ８〜９に保持しなが
ら水浴冷却下で滴下して加える。混合液を酢酸エチル（
５００ｖ）とＩＮ塩酸（２００ｍｌ！）の混合液に注入
し、有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し２−　（２
，２．２−｝リクロロエトキシカルボニルアミノ）マロ
ン酸ジエチルエステル（７２、５ｇ）を油状物として得
る。 Ｉ　Ｒ　（ＣＨｔｃｌｍ，　ａ−　’）　：３４２０．
１７５０，　１７３０，　１５００，　１３７５，１３
３０．　１２００．　１１００ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｃｌｓ．　！）　：１．　３０（６
１１．　ｔ．　Ｊ：７Ｈｚ＋　），４．　３２（４１．
　ｑ．　Ｊ＝７Ｉｌｚ．　）．　４．　７７（２Ｈ，　
Ｓ．　）．５．　０４（１｝！，　ｄ．　Ｊ＝８Ｈ２）
．６．　１２（ＩＨ，　ｂｒｏａｄ　ｄ．　ＪＪＨｚ）
質量スペクトル（　３１−ＭＳ．　＊／ｅ）　：３５６
（Ｍ”＋６）．　３５４（Ｍ”＋４），　３５２（Ｍ”
＋２），　３５０（Ｍ”）元素分析（％）　Ｃ＋ａｌｌ
＋ａ（！ＩＪＯａとして計算値　Ｃ：３４．　２６，　
Ｉｌ：４．　０２．　Ｎ：４００，　ｃｌ：３０．　３
４実測値　Ｃ：３４．　１４，旧４．　０６，　Ｎ：４
ｆｌＯ，　ｃｌ：３０．　０６製造例８・ ２−　（２，２．２−トリクａロエトキシカルボニルア
ミノ）マロン酸ジエチルエステル（７２ｇ）のメタノー
ル（２００ｍｆｆ）溶液に、水浴冷却下で２Ｎ水酸化ナ
トリウム（２００ｄ）を加える。混合物を同温度で３時
間撹拌する。混合物に水３００−を追加して加え混合物
を酢酸エチル（３００ｌＩ１）で洗浄する。水溶液を６
Ｎ塩酸でｐＨｌ７に調節し、酢酸エチルで２度抽出する
。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮し、ジイソプロビルエーテルとｎ−ヘキサン
の混合液から結晶させ、２−　（２，２．１１リクロロ
エトキシカルボニルアミノ）マロン酸（４８、９ｇ）を
結晶として得る。 融点　１４３℃ Ｉ　Ｒ　（Ｎｕｊｏｌ，ｏ−’）：３４２５，　＋７１
５．　１５１０，　１４３５．　１３４０，１２ｇ５，
　１２６０，　１２２０．　１０９５？　Ｍ　Ｒ　（Ｄ
ＭＳＯ−ｄａ，Ｊ）：４．７４（ＩＨ，ｄ，Ｊ■８Ｈｚ
）．４．８２（２Ｈ．Ｓ）．８．３３（１■，　ｄ．　
Ｊｒ８Ｈｚ，Ｎｉ＋）．ｔｏ．Ｏ−１１．７（２Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ）質量スペクトル（　６１−ＭＳ，　ｍ／ｅ）
　：２９８（Ｍ”４４），　２９６（Ｍ”＋２）．２９
４（Ｍ”） 元素分析（％）　ＣｓＨｔｃｌｓＮＯｓとして計算値　
Ｃ：２４．４７，Ｈ：２．０５．Ｎ：４．７６実測値　
Ｃ：２４．　９２．　Ｈ：２．　０４．　Ｎ：４．　８
４製造例９ ２−　（２，２．２１リクロロエトキシカルボニルアミ
ノ）マロン酸（４９、４ｇ）の酢酸エチル（５００ａｌ
！）溶液に少しずつジフエニルジアゾメタン（６　６　
ｇ）を水浴冷却下で加える。混合物を同温度で１時間撹
拌する。混合物を蒸発させ、沈澱を得る。ジイソブロビ
ルエーテルを用いて沈澱を濾過する。沈澱を熱い酢酸エ
チル（２５０ａｌ！）に溶解しメタノール（１．４Ｌ）
で希釈し室温まで冷却し、結晶を得る。結晶を濾過し冷
メタノールで洗浄し、２−　（２．２．２−　　トリク
ロロエトキシカルボニルアミノ）マロン酸ジベンズヒド
リルエステル（８］．３ｇ）を結晶として得る。 融点　１３４℃ ｌ　Ｒ　（Ｎｕｊｏｌ，ｎ−　’）：３３６０．　１７
５０，　１５２０．　１２８０．　１２４５１２２５ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ．，δ）：４．８２（２１
１．８），５．３９（Ｉｌｌ，ｄ．　１４Ｈｚ，　），
　６．　９２（２８，　Ｓ）．　７．　１２〜７．　５
２（２ｆｆＨ，　ｍ），９．　０８（ＩＩＩ．　ｄ．　
Ｊ＝ＩＩＨｚ）元素分析（％）　Ｃｓ＊｝！＊＊ｃｌｓ
ｌＯｓとして計算値　Ｃ：６１．　３１．　Ｈ：４．　
Ｉ８，　Ｎ：２．　２３，　ｃｌ　：１６．　９７実測
値　Ｃ：６１．　３４．　ＩＩ：４．　２１．　Ｎ：２
．　Ｈ，　ｃｌ＋１６．　７９製造例１０ ２−　（２．２．２−｝リクロロエトキシカルポニルア
ミノ）マロン酸ジベンズヒドリルエステル（２０ｇ）の
テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）と酢酸（２０ｄ）の混
合液に、亜鉛末（３０ｇ）を水浴冷却下で少しずつ加え
る。混合物をＯ℃で３０分間、室温で１１７１？間撹拌
する。不溶性の物質をセル石を通して、濾過する。濾液
を濃縮し、酢酸エチルに溶解する。溶液を１Ｎ水酸化ナ
トリウムで洗浄し、硫酸マグネシムで乾燥し、酢酸エチ
ルから結晶させ、２−アミノマロン酸ジペンズヒドリル
エステル（９．　　８　２　ｇ）を結晶として得る。 融点　１０９−１１０℃ Ｉ　Ｒ　（ｌｉｕｊｏｌ，　ｃｓ−　’）　：３４７５
，　３４１０．　１？３５，　１４９０．　１２８０１
２５０、１２Ｉ５、１１７０ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ．，　！）　：２．　３５
（２Ｌ　ｂｒｏａｄ　ｓ）、４．　５３（１８．　ｂｒ
ｏａｄ　ｓ），　６．　１１９（２Ｂ，　ｓ），７、２
０〜７、５５（２０Ｈ，　一 質量スペクトル（　Ｓｔ−ＭＳ，　ｍ／ｅ）　：４Ｓ２
（Ｍ’＋１）元素分析（％）　Ｃ，．｝！．．ＮＯ．−
＋１．２１｛，Ｏとして計算値　Ｃ：７６．　５３，　
Ｈ：５、６３．Ｎ：３、０８実測値　Ｃ：７６．　２０
，　Ｈ：５．　ｓａ，　Ｎ：３．　ｏｓ製造例１１ 製造例４の方法に準じて、下記の化合物を得る。 ２−（３−トリメチルシリルブロビオロイルアミノ）マ
ロン酸ジベンズヒドリルエステルを結晶として得る。 融点　　１２６℃くメタノールより再結晶）ｌ　　Ｒ　
　（Ｎｕｊｏｌ，１’）＋３３６０．２１３０．１７５
５．１７４０（ｓｈ）．１６４５，１５００．１３７０
，１２２０．１１５５Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｃｌａ，δ）
　：０．　２２（９＋１，　Ｓ）、５．４５（Ｉｌｌ，
ｄＪ　＝７１ｌｚ），　６．　８８（２１１，　ｓ），
　？．　ｌｏ＝７．　２５（２０１１，　ｍ）質量スペ
クトル（　Ｓｔ−ＭＳ”，　ｍ／ｅ）　：５７４（Ｍ”
），　４５９３６７　　２７５ 元素分析（％）　Ｃ３ｓ｝ｌ３３ＮＯｂｓｌとして計算
値　Ｃ：７３．　０２．　ｌＩ：５．　７ｇ，　Ｎ：２
．　４３実測値　Ｃ：７３．　０４，　ｌＩ：５．　７
５，　Ｎ：２．　４４製造例１２ ２−（２．２．２−　トリクロ口エトキシカルボニルア
ミノ）マロン酸ジベンズヒドリルエステル（６１．６ｇ
）から誘導される２−アミノマロン酸ジベンズヒドリル
エステルを含む粗製の抽出液に、３−トリメチルシリル
ブロビオル酸（１４．２ｇ）とジシクロへキシル力ルポ
ジイミド（２０６ｇ）を室温で加える。混合物を一晩中
撹拌する。 沈澱を濾過する。濾液を濃縮し、メタノールから結晶さ
せ、結晶を得る。結晶をテトラヒド口フラン（５０ｄ）
とメタノール（３５０ｍｌ’）の混合液から再結晶し、
２−（３−トリメチルシリルブロピオロイルアミ／）マ
ロン酸ジベンズヒドリルエステル（３　３　ｇ）を得る
。 製造例１３ Ｎ，Ｎ−−ジメチルホルムアミド（１５．１ｄ）のテト
ラヒドロフラン（３０ｄ）の溶液に、オキシ塩化燐（１
８．２−）を水浴冷却下に滴下して加える。混合物を−
２０℃まで冷却し、沈澱を得る。混合物に、テトラヒド
ロフラン（１５０ｄ）を加え、混合物を水浴冷却下３０
分藺撹拌する。 混合物に、３−トリメチルシリルブロピオル酸く２１．
３３ｇ）を加え、水浴冷却下４０分間撹拌し、活性化酸
溶液を得る。この活性化酸溶液を、２−アミノマロン酸
ジベンズヒドリルエステル［製造例１２の方法に準じて
２−　（２．２．２−｝リクロロエト牛シカルボニルア
ミノ）マロン酸ジベンズヒドリルエステル（９　４　ｇ
）から誘導される］のテトラヒドロフラン（４００ｄ）
と水（４００ＩＩＩ２）の混合粗製液に、トリエチルア
ミンを用いてｐＨを６．５〜８に維持しながら滴下して
加える。 混合物を同条件で３０分間撹拌する。混合物を酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を順次水、希炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグムンウムで乾燥
し、濃縮し、メタノール（４００−）から再結晶し、２
−（３−トリメチルシリルブロビオロイルアミノ）マロ
ン酸ジベンズヒドリルエステル（６　７．　　６　ｇ）
を得る。 実施例２３ 単離工程以外は実施例２の方法に準じて反応を行う。 粗抽出液を真空下で濃縮し、メタ／−ル（２００−）で
粉砕し、４−トリメチルシリルー３−ピロリンー２−オ
ン−５．５−ジカノレボン酸ジベンズヒドリルエステル
（４１．８ｇ）を結晶として得る。母液を濃縮し、溶出
液としてジクロロメタンを用いシリカゲルカラム（Ｗａ
ｋｏｇｅｌ　　ｃ−２００．５００ｇ）でクロマトグラ
フイにかけ、結晶としてさらに目的化合物（５．　　８
　６　ｇ）を得る。 融点　　１５３℃（テトラＬＦＯ７ランーエｆｋエーテ
ルより再結晶）Ｉ　　Ｒ　　（Ｎｕｊｏ１，ｃｍ−’）
：３１６Ｇ，３Ｇ７０．１７７０．ｌＨ５，１７００，
＋６５５．１３１５，１２５５．１２４０Ｎ　Ｍ　Ｒ　
（ＣＤｃｌｓ，δ〉：−０、Ｏｌ！（９Ｈ．　Ｓ），　
６．　４２（目Ｌｄ．Ｊ＝２ＨＺ．　）．　６．　９０
（２１１．　ｓ）．　７．　Ｈｌ（１■，ｂｒｏａｄ）
７．３０（２０｝１．Ｓ） 質量スペクトノレ（　Ｓｌ−ＭＳ，　ｍ／ｅ）　：５７
６（Ｍ”）元素分析（％）　ＣｓｂｌＩｓｓＮＯｓＳｉ
として計算値　Ｃ：７３．　０２．　｝ｌ：５．丁８，
Ｎ：２、４３実測値　Ｃ：７３．　４２．　Ｈ：５，　
８５，　Ｎ：２．　４４実施例２４ ４−トリメチルシリルー３−ビロリン−２−オン−５．
５−ジカルボン酸ジベンズヒドリルエステル（２ｇ）の
ジクロロメタン（４０ｄ）溶液に、２Ｎ塩素の四塩化炭
素（６．　　９ａｆ）とＮ−クロロスクシンイミド（４
６７ｇ）を水浴冷却下で加える。混合・物を水浴冷却下
３時間撹拌する。それから、混合物に水浴冷却下２Ｎ塩
素の四塩化炭素（５一）とＮ〜クロロスクシンイミド（
２１７■〉を添加する。混合物を水浴冷却下３０分間撹
拌し、真空下で乾燥するまで濃縮する。残渣のテトラヒ
ドロフラン＜２０ｗｔｔ）の溶液に、ＩＮフッ化テトラ
ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（８？〉溶液
を−７８℃で加え、混合物を−７８℃で２０分Ｒｌｌ撹
拌する。混合物を飽和標準溶液（ｐ１１６．８６）に注
入し、酢酸エチルで抽出する。抽出液をＩＩ１次飽和標
準溶液（ｐＨ６．８６）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し溶出液としてジクロロメタン／酢酸
エチル（．９：Ｉ）を用いシリカゲル力ラム（Ｗａｋｏ
ｇｃｌ　　ｃ−２００．６０ｇ）でクロマトグラフィに
かけ、メタノール（４−〉から結晶させ、４−クロロー
３ビロリン−２−オン−５．５−ジカルボン酸ジベンズ
ヒドリルエステル（１、１２５ｇ）を結晶として得る。 母液から、もう一つの目的化合物（１２６ｇ）を得る。 融点　　１４３−４４４℃（メタノールより再結晶）Ｉ
　　Ｒ　　（Ｎｕｊｏｌ，ｎ−　’）：３１６０，３０
５０．１？５５，１７００．１６００，１２５０．１２
２０ Ｎ　　Ｍ　　Ｒ　　（ＣＤｃｌ．δ）：６．２９（ＩＩ
，ｄ．Ｊ■２１１ｚ），８．９０（２Ｈ，ｓ）．６．９
０（２＋１，ｓ）．７．１５＝７、３ｓＵｕ．ｍ）元素
分析（％）　Ｃ，，＋１，．ＣＩＮＯ．として計算値　
Ｃ：？１．　４４，　Ｈ：４．　５Ｇ，　Ｎ：２．　６
０実測値　Ｃ：７０．　９３，　ＩＩ：４．　７＋，　
Ｎ：２．　６２物を室温まで穏やかに加熱する。混合物
を室温で２０分間撹拌し、それから、氷水に注入する。 混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、エチルエーテル／　ｎ−ヘキサン（１　：
　１）を溶出液として用いシリカゲルカラム（Ｗａｋｏ
ｇｅｌ　　ｃ−２００＋　　１２ｇ）でクロマトグラフ
ィにかけｌ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルーＬ−バリ
ル）−３．３−ジ（フエニノレセレニル）−４−トリメ
チルシリルー２−ビロリドン−５．５−ジカルボン酸ジ
メチルエステル（４８■）を出発化合物（１７４■）と
ともに油状物質として得る。 Ｉ　Ｒ　（ＣＨ．ｃｌ＊，ｃｓ”）＋３４４０．　１７
４０，　１７０Ｇ，　１４９０，　１３８５，１２１０
．　１１６０ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｃｌｓ．δ）　：Ｌ　４７（９１１
，　Ｓ），　０．　５８（３Ｉ｛，　ｄ，　Ｊ＝７■ｚ
），０．　８９（３Ｈ，　ｄ．　Ｊ＝７Ｈｚ）．　１．
　５１（９Ｈ，　Ｓ），　３．　６４（３Ｈ．　Ｓ），
　３，　ｓ８（３８，　Ｓ）．　５．　２６｛ＩＨ，　
ｄｄ，　Ｊ＝３．　９｝１ｚ）．　７．　１５〜７．８
０（ＩＯＨ，ｍ） 実施例２５ 実施例４の方法に明して下記の化合物を得る。 １−（Ｎ−ｔ−ブトキ７カルボニルーＬ−バリル）−４
−クロロ−３−ビロリン−２−オン−５．５−ジカルボ
ン酸ジベンズヒドリルエステルを油状物質として得る。 Ｉ　Ｒ　（ＣＩＩｔｃＬ，ｎ１）：３４２Ｑ，　１７４
０，　１６９０，　１６００，　１４８５．１３５５ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｃｌｓ，δ）　：０．　６５（３１
｛，　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ）．　１．　００（３Ｈ，　ｄ
，Ｊ＝７Ｈｚ），　１．　４２（９１１，　Ｓ），　２
．　０５（ＩＨ，　ｍ），　５．　１２（ＩＨ．ｍ），
　５．　４２（ＩＨ，　ｍ），　６．　２２（ＩＨ，　
Ｓ），　６．　９６（２Ｈ，　Ｓ），７，１５〜７．　
４５（２０１＋，　ｍ）実施例２６ １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルーし−バリル）−４
−クロロ−３−ピロリン−２−オン−５．５−ジカルボ
ン酸ジベンズヒドリルエステルのＣＤＣＩ３（０．４ａ
ｉ’）にヨー化トリメチルシラン（１３μｌ）を窒素雰
囲気下室温で加える。反応を’ＨＮＭＲで追跡する。１
１．５時間放置した後、総ての保護基を除き、ｌ−（Ｎ
−｝リメチルシリルーＬ−バリル）−４−クロロー３−
ビロリ？ー２−オン−５．５−ジカルボン酸ビス（トリ
メチルシリル）エステルを’ＨＮＭＲで検出する。 Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｃｌｓ，　Ｊ）　：０．　９０（３
Ｈ，　ｄ．　Ｊ■７Ｈｚ），１．　０８（３Ｈ．　ｄ，
Ｊ・７Ｈｚ），　２．　２０（ＩＩ，　ｍ），　５．　
４６（Ｉｌｌ，　ｍ）．　６．　３２（ＩＨ，Ｓ） 実施例２７ 実施例４の方法に準じて、４−クロロー１−フエニルア
セチル−３−ピロリンー２−オン−５．　　５一ジカル
ボン酸ジベンズヒドリルエステルを油状物質として得る
。 Ｉ　Ｒ　（Ｃ１１ｔｃｌｔ，１’）：１７４０．　１６
ＮＮ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｃｌｓ，　６　）：４．　２０（
２Ｈ，　Ｓ），　６．　２３（ＩＨ），６．　９２（２
｝１，Ｓ），　？．　［１０〜７．　４５（２５Ｈ，　
＊）実施例２８ ４−クロロ−　１−フエニルアセチル−３−ピロリン−
２−オン−５．５−・ジカルボン酸ジベンズヒドリルエ
ステノレ（１６０■）のアニソール（０．３２Ｉ１４！
）とジクロロメタン（０．　　９６ｗｊ２）との混合液
に水浴冷却下でトリフルオロ酢酸（０．６４一）を加え
る。混合物を真空下で濃縮し、ペンゼンに溶解し真空下
で乾固するまでＩＣ縮する。 残渣をジエチルエーテルと水との混合液に溶解する。水
層を分取し、酢酸エチルで洗浄する。 水溶液に０．５Ｎ塩酸と酢酸エチルの混合液を加える。 有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃
縮して半固体（３２ｍｇ）を得る。ＮＭＲのデータは、
それが４−クロロ−１−フェニルアセチルー４−　ピロ
リンー２−オン−５一カルボ：ｚ酸（Ａ）と４−クロロ
−１−フエニルアセチルー３−　ビロリン−２−オン（
Ｂ）（約２：Ｉ）の混合物であることを示す。 （　Ａ　）　．Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｅｌ＝，　５１３．
　４３＜２Ｈ，　ｄ，　Ｊ・２１−１ｚ），４．　２２
（２Ｈ，　Ｓ），　７．　２８（５Ｈ．　Ｓ）（Ｂ）．
ＮＭＲ（ＣＤｃｌ３ｌδ）　：４．　２Ｂ＜２Ｈ．　Ｓ
）．　４．　４４（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．６．１
６（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ），および７．２８（５Ｈ．
Ｓ）この混合物を準備した薄層シリカゲルプレートでエ
ーテル／ｎ−へ牛サン（２：１）の混合液を用いて分離
し、４−クロローｌ−フエニルアセチル３−ピロリン−
２−オン（２１ｍｇ）のみを結晶として得る。 （Ｂ）のその他の物理的データを次に示す。 融点　８６℃ Ｉ　Ｒ　（）ｌｕｊｏｌ，　５−　’）：３１１０，　
１７２０（＠ｈ）．　１７０５，　１６１０，　１３９
０，１：｛７０，　１３５０，　１２７５．　１２５０
．　１１９０質量スペクトル（Ｓｌ−ＭＳ）　：　２７
７（ｌｉ”＋ＨａＧｌｙｃｅｒｏｌ）．　２６３（Ｍ”
＋２ＧｌｙｃｅｒｏｌｌＭＳＯ＋１），２３８（Ｍ”＋
３），　２３６（Ｍ”◆！） 元素分析（％）　　Ｃ＋ｍＨｚ＋ｃｌＮＯ＊として計算
値　Ｃ：６１．　１８．　Ｈ：４．　２ｇ，　Ｎ：５−
　９４，　ａｌ：１５．　０４実測｛Ｉ　　Ｃ：６１、
１７．　Ｈ：４．　４３．　Ｎ：Ｓ．　７３，　ｃｌ：
１ｓ．　３３製造例ｌ４ Ｎ−　ｔ−フトヰシカルボニルーし−バリン（１０．８
６９）とＮ−ヒドロキシ−５−ノルポルネンー２，３−
ジカルボヰシイミド（８．９６ｙ）の酢酸エチル（３０
０ｄ）溶液に、水浴冷却下でＮ，Ｎ−ジシクロへキシル
カルボジイミド（１０．３２９）を加える。混合物を室
温で４時間撹拌する。沈澱を濾過し、酢酸エチルで洗浄
する。濾液と洗岐を合わせて、真空下で濃縮し、Ｎ−（
Ｎ−ｔ−プトキシカルボニルーし−バリルｔ−ｔ−シ）
一？−ノルボルネン−２．３−ジカルボキシイミド（１
９．７ｇ）を結晶として得る。 ｌ　Ｒ　（ＣＩ＊ｃｌｔ．ｅ−’）：３４３０，　１８
１０．　１７７５．　１７３０．　１７１０．１４９Ｇ
，　１３６５．　１２００ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｃｌ＊．　Ｄ　：　ｌ．　（ＩＴ（
３Ｈ．　ｄ．　Ｊ■’Ｈｌｚ）．　１．　１（１（３｝
１，　ｄ．ＪＦ７Ｈｚ），　１．　４６（９ＦＩｚ，　
ｓ’）．　６．　２８（２Ｈ，　＠）実施例２９ １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルーＬ−バリル〉−４
−クロロー３−ピロリン−２−オン−５．５−ジカルボ
ン酸ジベンズヒドリルエステル（１５８ｍｇ）のジクロ
ロメタン（２−）溶液に、ヨー化トリメチルシリル（４
６μｌ）を水浴冷却下で加える。混合物をＯ℃で１５分
間撹拌する。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に
注入する。 混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空下で乾固するまで濃縮する。シロップ
状物を、シリカゲルカラム（Ｗａｋｏｇｅｌ　　ｃ−２
００．２ｇ）のジエチルエーテル（３−）溶液で室温で
一晩中処理し、ジエチルエーテル／ｎ−へ牛サン（１：
２　　ｖ／ｖ）を溶？液として用いて薄層シリカゲルク
ロマトグラフィ１こかけ１−（Ｎ−ペンズヒドリノレオ
キシカノレボニルーＬ−バリル）−４−クロロー３−ピ
ロリン＝２−オン−５カルボン酸エステル（５　Ｒ体と
５Ｓ体は、７６対２４）をシロップ状物（９１■〉とし
て得る。 Ｉ　Ｒ　（ＣＨｔｅｌｙ．　ＣＩ−　＋）　：１４３０
，　１７４０，　１８９０（ｓｈ），　１６０５，１４
９０，　１３６５．　１３２Ｇ，　１２１５．　１１７
５Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤｃｌ＝，　８’）　’（　５　Ｒ
　）　　０．　６７（３Ｈ．　ｄ，　Ｊ：７Ｈｚ）．　
０．　９５（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　２．　０
５（ＩＦＩ，　ｍ）．　ｓ．　ＯＳ（１８，　ｄ，　Ｊ
＝ｊ．　５Ｈｚ）．６．　０８（１１１．　ｄ，　Ｊ＝
１．　５Ｈｚ），　６．　６４（ＩＩＩ，　Ｓ）．６．
９０（ＩＨ，Ｓ），７．００〜７．３０（２０Ｈ．請）
（５Ｓ）　　０．７７（３Ｈ．ｄ．Ｊ■７ｆｌｚ）．０
．９５（３１Ｔ．ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ），　２．　Ｏｆｆ（
ＩＲ，　ｓ），　６．　１８（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝１．
　５Ｈｚ），６．　６７（ＩＨ，　Ｓ）．　６．　９０
（ＩＩＩ．　Ｓ）．　７．　００〜７．３０（２０１１
．　＠） 実施例３０ １−（Ｎ−ペンズヒドリルオキシカルボニルーし−バリ
ル）−４−クロロー・３−ピロリン−２一？ンー５−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（５８■）のジクロ口
メタン（１７４μ０とア二ソール（５８μ０との混合溶
液に、水浴冷却下トリフルオロ酢酸（１１６μ０を加え
、混合物を水浴冷却下４５分間撹拌する。混合物をジイ
ンプａビルエーテル（５−）に注入し、沈澱を集める。 沈澱を水（３−）に溶解し、凍結乾燥し、１−（Ｌバリ
ル）−４−クロロー３−ピロ、リン−２−オントリフル
オロ酢酸塩を無定形固体として得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤｗＯ，　Ｊ）　：　０．９２（３Ｈ，
ｄ．Ｊ　■７Ｈｚ），１．　１　２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ）．２。４４（１Ｂ，ｍｌ４．７０（２Ｌ　ｈｉｄ
ｅｌｅｕ）．５．　０３（ＩＨ．　ｄ，　Ｊ＝４Ｈｚ）
，　６．　３８（ＩＨ，　ｂｒｏａｄ　Ｓ）質量スペク
トル（ＰＡＢ　ＭＳ，ｓ／ｅ）：２１７（Ｍ”＋１）．
２１９（Ｍ”＋３）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は水素、または、アミノ基、保護された
   アミノ基もしくはアリール基で置換された低級アルカノ
   イル基、Ｒ＾２は保護されたカルボキシ基、Ｒ＾３は水
   素または保護されたカルボキシ基、Ｒ＾４は水素、ハロ
   ゲンまたはトリ（低級）アルキルシリル基をそれぞれ意
   味する。］ で示される化合物、または、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１は水素またはアリール基で置換された低
   級アルカノイル基、Ｒ＾２はカルボキシ基または保護さ
   れたカルボキシ基、Ｒ＾３は水素、ハロゲンまたはトリ
   （低級）アルキルシリル基をそれぞれ意味する。 で示される化合物、または、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾１は保護されたアミノ基で置換された（低
   級）アルカノイル基、Ｒ＾２は保護されたカルボキシ基
   、Ｒ＾３は水素またはトリ（低級）アルキルシリル基、
   をそれぞれ意味する。］ で示される化合物、または、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾１は水素または保護されたアミノ基で置換
   された（低級）アルカノイル基、Ｒ＾２およびＲ＾３は
   、それぞれ保護されたカルボキシ基、Ｒ＾４はトリ（低
   級）アルキルシリル基、Ｒ＾５は水素またはハロゲン、
   Ｒ＾６は水素、ハロゲンまたはアリールセレノ基、Ｒ＾
   ７は水素またはアリールセレノ基、をそれぞれ意味する
   。］ で示される化合物から選択される化合物またはその塩類
   。