JPH0118916B2

JPH0118916B2 -

Info

Publication number: JPH0118916B2
Application number: JP55106775A
Authority: JP
Inventors: Nobuhiro Ooi; Bunya Aoki; Teizo Shinozaki; Kanji Moro; Toshio Kuroki; Isao Matsunaga; Takao Nofuji; Toshuki Nehashi; Jusuke Harada; Hisao Endo; Takao Kimura; Kana Kojima; Masahiko Matsumoto; Hiroshi Okazaki; Ogawa
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-08-05
Filing date: 1980-08-05
Publication date: 1989-04-07
Also published as: ATE10635T1; ZA815222B; NO158300C; DK159272C; NO158300B; DE3167610D1; MX6943E; EP0045523A1; AU7354981A; FI70220C; FI812395L; KR850000048B1; IL63456A0; DK159272B; AU542522B2; JPS5732289A; KR850000049B1; NO812630L; DK343481A; KR830006306A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（）（式中R²は水素原子または水酸基を意味し、
R¹は水素原子または水酸基で置換されていても
よい炭素数１〜２の低級アルキル基を意味し、ｎ
は２〜５の整数を意味する）で表わされる化合物
またはその医薬として許容され得る塩に関する。上記一般式（）で表されるα―置換ウレイド
ベンジルペニシリン類は文献未載の新規化合物で
あり、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し強
い抗菌作用を示し、殊にシユードモナス属菌に強
い抗菌活性を示すことおよび生体内活性において
従来既知の化合物に比べ優れていること等の点で
特徴を有する。すなわち、上記一般式（）で表
わされる化合物およびその医薬として許容され得
る塩は抗菌剤として有用である。かくして、本発明は前記一般式（）で表わさ
れる優れた抗菌性化合物およびその医薬として許
容され得る塩を提供することを目的とするもので
ある。本発明に係るα―置換ウレイドベンジルペニシ
リン類は、その３位にカルボキシル基を有するた
め、該基において種々の塩基性物質と塩を形成す
ることができ、中でも医薬として許容されうる塩
基性物質との塩は重要である。そのような塩の例
として、無機塩基の塩、たとえばナトリウムおよ
びカリウムのごときアルカリ金属の塩、カルシウ
ムのごときアルカリ土類金属の塩および有機塩基
の塩たとえば、プロカインおよびジベンジルエチ
レンジアミン塩があげられる。これらの塩は、常
法により、すなわち、該カルボキシル基を、当モ
ル量の上述の塩基で処理することにより製造する
ことができる。本発明の化合物の中には、６―アセトアミド基
中の不整炭素原子のため、光学異性体がに存在す
る。DL―、Ｄ―およびＬ―異性体、更には場合
によりジアステレオマーが存在するが、これらは
何れも本発明の範囲に含まれる。一般式（）で表わされる化合物、α―置換ウ
レイドベンジルペニシリン類は種々の方法で製造
することができる。例えば、一般式（）（式中、R²¹は水素原子、水酸基または保護さ
れた水酸基を、R³は水酸基または保護された水
酸基を、R¹¹は前記一般式（）におけるR¹と同
一であるかまたは、R¹中に水酸基が存在すると
きは、それ（等）が保護されているものを意味す
る。ｎは前記と同一である。）で表わされるα―
置換ウレイドフエニル酢酸またはその反応性誘導
体と、一般式（）（式中、R⁴は水素原子または保護基を意味す
る。）で表わされる６―アミノペニシラン酸また
はその反応性誘導体とを反応させ、次いでR²¹，
R³，R⁴またはR¹¹が保護基を有する場合は、それ
（等）を除去することを特徴とする製法である。一般式（）において、R²¹，R³およびR¹¹に
含まれる水素基の保護基は、緩和な条件で容易に
脱離する基であれば足り、例えばホルミン基、ア
セチル基、プロピオニル基、ブリチル基、クロロ
アセチル基のごときアシル基、ベンジル基、ベン
ズヒドリル基、トリチル基のごときアラルキル
基、またはそれらのアリル核上にメトキシ基、ニ
トロ基等の置換基を有する置換アラルキル基、ト
リメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチ
ルメトキシシリル基、ジエチルメトキシシリル
基、トリメトキシシリル基、トリエトキシシリル
基のごときシリル基、更にはｔ―ブチル基、メト
キシメチル基、フエナシル基、テトラヒドロピラ
ニル基のごとき水酸基のために通常用いられる保
護基等を挙げることができる。一般式（）で表わされるα―置換ウレイドフ
エニル酢酸の反応性誘導体とは、反応に関与する
カルボキシル基が活性化された誘導体を意味す
る。例えば酸無水物、活性エステル、活性アミ
ド、酸ハロゲン化物等である。具体的には、例えばピバリン酸・トリクロル酢
酸・ペンタン酸のごとき脂肪族カルボン酸との混
合無水物；アルキル炭酸混合無水物；フエニル燐
酸混合無水物；芳香族カルボン酸混合無水物；１
―ヒドロキシベンゾトリアゾリルエステル、２，
４―ジニトロフエニルエステル、Ｎ―ヒドロキシ
スクシンイミジルエステル、Ｎ―ヒドロキシフタ
ルイミジルエステル、ベンタクロロフエニルエス
テル、フエニエルアゾフエニルエステル、シアノ
メチルエステル、メトキシメチルエステル；イミ
ダゾール、トリアゾール、テトラゾール等との酸
アミド等である。なお、R⁴が保護基、就中、エステルを構成し
得る基を意味する場合、アミド結合形成反応は、
置換ウレイドフエニル酢酸を反応性誘導体に導く
ことなく、カルボン酸のままでＮ，N′―ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，N′―ジエチル
カルボジイミド、Ｎ―シクロヘキシル―N′―モ
ルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ，N′―ジイ
ソプロピルカルボジイミド等のカルボジイミド類
を縮合剤として用いて効率よく行なわせることも
できる。更に、一般式（）において、R²¹，R³におよ
びR¹¹に含まれる水酸基の総てが保護されている
場合は、該α―置換ウレイドフエニル酢酸をハロ
ゲン化物の形で反応に供することができる。酸ハ
ロゲン化物に導びくには、塩化オキザリル、塩化
チオニルのごとき通常使用されるハロゲン化剤を
作用させる方法、或はジメチルホルムアミドまた
はＮ―メチルホルムアニリドと塩化チオニル、オ
キシ塩化燐、トリクロロメチルクロロホルメート
またはホスゲン等との反応で得られるビルスマイ
ヤー試薬を作用させる方法が用いられる。一般式（）で表わされる６―アミノペニシラ
ン酸のR⁴が保護基である場合、該保護基の例と
して、アルカリ金属、アルカリ土類金属、トリエ
チルアミン・Ｎ―メチルピペリジン・ピリジン等
の塩を形成しうる無機または有機塩基、クロロメ
チル基、２，２，２―トリクロロエチル基、２，
２，２―トリフルオロエチル基のごときハロゲン
化低級アルキル基、ベンジル基、ベンズヒドリル
基、トリチル基のごときアラルキル基またはそれ
らのアリル核上にメトキシ基、ニトロ基等の置換
基を有する置換アラルキル基、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、ジメチルメトキシシリ
ル基、ジエチルメトキシシリル基、トリメトキシ
シリル基、トリフエニルシリル基のごときシリル
基等を挙げることができる。また、該６―アミノペニシラン酸の反応性誘導
体とは、６―アミノ基が活性化された誘導体を意
味する。活性化は、例えばトリメチルシリル基の
ごときシリル基の導入により行なわれる。アミド結合形成反応は、溶媒中で行なうのが好
ましく、溶媒としては、アセトン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、ビリジン、アセ
トニトリル、ジオキサン、クロロホルム、ジクロ
ルメタン、ジクロルエタン、酢酸エチルのごとき
不活性有機溶媒が用いられる。これらのうち親水
性溶媒は水と混合して使用することも可能であ
る。反応は、通常冷却ないし室温で行なわれるが、
加温下で行なうこともある。すなわち、通常は−
30〜30℃の範囲から選ばれるが、好ましくは、α
―置換ウレイドフエニル酢酸を活性エステルおよ
び活性アミドの形で用いる場合は０〜10℃、酸無
水物の形で用いる場合は−15〜−５℃、また酸ハ
ロゲン化物の形で用いる場合は−20〜−10℃であ
る。反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合
物、溶媒等によつて異なるが、通常、0.5〜48時
間、好ましくは１〜24時間の範囲で適宜選択され
る。アミド結合形成反応を行なわせた後、当該生成
物が保護基を有する場合はその除去を行なう。前記R²¹，R³およびR¹¹に含まれる水酸基の保
護基の除去は、アシル基の場合は、無機または有
機塩基による処理により行なうことができ、無機
塩基の例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウ
ム、水酸化カルシウム等の水酸アルカリ土類金
属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アル
カリ金属塩、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム
等の炭酸アルカリ土類金属塩、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属
塩、燐酸カルシウムのごとき燐酸アルカリ土類金
属、燐酸水素ジナトリウム、燐酸水素ジカリウム
等の燐酸水素アルカリ金属塩、アンモニア等を挙
げることができ、有機塩基の例として、アルカリ
金属の酢酸塩、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン等のトリアルキルアミン、ジエチルアミノエ
タノール、トリエタノールアミン等のアルコール
アミンを挙げることができる。これ等塩基による
アシル基の除去は、水またはアルコール性水酸基
を有する有機溶媒（例えば、メタノール、エタノ
ール、エタノールアミン）或はそれ等の混合物を
用いて行なわれる。好ましい例として、メタノー
ル性アンモニア、トリエチルアミン―トリエタノ
ールアミン―ジメチルホルムアミド混合物を挙げ
ることができる。保護基がアラルキル基または置換アラルキル基
である場合は接触還元、例えばパラジウム―炭素
を用いた接触還元により除去を行なうことができ
る。更に、ｔ―プチル基、メトキシメチル基、フ
エナシル基、テトラヒドロピラニル基等およびシ
リル基は、塩酸のごとき無機酸を用いて除去する
ことができる。前記R⁴が意味するカルボキシル基の保護基の
除去は、ハロゲン化低級アルキル基の場合は金属
と酸、例えば亜鉛―酢酸による還元により、アラ
ルキル基および置換アラルキル基の場合は接触還
元、例えばパラジウム―炭素を用いた接触還元に
より行なうことができ、またアラルキル基および
置換アラルキル基の場合は酸、例えば蟻酸、トリ
フルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエ
ンスルホン酸、塩酸、陽イオン交換樹脂等の有機
または無機酸を用いて行なうことができ、更にシ
リル基は上記酸或はメタノールのごときアルコー
ルによる処理により除去することができる。 R⁴が塩形成塩基の場合は酸で処理することに
より除去することができる。反応混合物からの目的物の単離・精製は常法に
従つて容易に行なうことができる。例えば、ジク
ロルメタル、クロロホルム、酢酸エチルのごとき
有機溶媒による抽出、或は活性炭素シリカゲル、
イオン交換樹脂、デキストラン架橋重合体、スチ
レン若しくはアクリル酸エステルの多孔質重合体
等を用いた各種のクロマトグラフイーを適用して
行なうことができる。前記一般式（）で表されるα―置換ウレイド
フエニル酢酸は新規化合物であるが、例えば相当
するα―アミノフエニル酢酸に、水酸基が保護さ
れた相当するＮ―置換ベンゾイル―Ｎ―置換アル
キルカルバミン酸ハライドを反応させ、次いで必
要により保護基を脱離させることにより製造する
ことができる。ここで用いられる保護基およびそ
れ等の脱離手段は、R³，R²¹、およびR¹¹の保護
基について前述した通りである。前記一般式（）で表わされる化合物、α―置
換ウレイドベンジルペニシリン類の他の製法は、
一般式（）（式中、R⁵は保護された水酸基を意味する。
R¹²はR¹に相当する基であつて、水酸基が存在す
るときは、それが保護されているものを意味す
る。Ｚはハロゲン原子を意味する。）で表わされるＮ―ベンゾイルカルバミン酸ハライ
ド類と一般式（）（式中、R²¹およびR⁴は前記と同一）で表されるα―アミノベンジルペニシリン類また
はその反応性誘導体とを反応させ、次いで生成物
中に存在する保護基を除去することを特徴とする
方法である。一般式（）において、R⁵およびR¹²に含まれ
る保護基は、それぞれR³およびR¹¹において述べ
たと同一である。一般式（）で表わされるα―
アミノベンジルペニシリン類の反応性誘導体と
は、そのα―アミノ基が活性化された誘導体であ
り、而してその活性化は、該アミノ基にトリメチ
ルシリル基のごときシリル基を導入することによ
り行なわれる。反応は溶媒中で行なわせるのが好ましく、溶媒
としては、アセトン、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ピリジン、
ジオキサン、クロロホルム、ジクロルメタン、ジ
クロルエタン、酢酸エチルのごとき不活性有機溶
媒が用いられる。これらのうち親水性溶媒は水と
混合して使用することも可能である。反応は、通常冷却ないし室温で行なわれるが、
好ましくは０〜10℃である。反応時間は通常１〜
48時間、好ましくは１〜10時間の範囲で選ばれ
る。生成物中に存在する保護基の除去は、R²¹，
R³，R⁴、およびR¹¹の保護基の除去として述べた
手段と同一の手段により行なわれる。かくして得られる目的物の反応混合からの単
離・精製は前述したと同様な手段により行なわれ
る。一般式（）で表わされるＮ―ベンゾイルカル
バミン酸ハライド類は新規化合物であるが、相当
するベンズアミドにジクロルメタンのごとき比較
的沸点溶媒中で、ホスゲン、トリクロロメチル、
クロルホルメートのごときカルボニル化剤を反応
させることにより製造することができる。一般式（）で表されるα―置換ウレイドベン
ジルペニシリン類の一種である光学異性体の製造
は、前記製造方法において、所望の光学活性を有
するα―置換ウレイドフエニル酢酸（一般式
（））、α―アミノベンジルペニシリン類（一般
式（））を用いることにより、また所望のジア
ステレオマーを形成しうる光学活性を有するＮ―
ベンゾイルカルバミン酸ハライド類（一般式
（））を用いることにより、効率よく行なうこと
ができる。上記光学活性物質は、ラセミ体に通常
の光学分割技術を適用して得ることができる。本発明の目的化合物、すなわち、前記一般式
（）で表わされる化合物およびその医薬として
許容され得る塩は他のペニシリン系化合物の場合
と同様に、種々の投与方法に適する形態に処方さ
れ得る。従つて、本発明の実施の態様にはヒト又
は動物医薬用に適した種々の製薬組成物が含まれ
る。それらの組成物は必要な製薬担体又は賦形剤
を使用して常法により提供される。すなわち、注
射用組成物として提供する場合は油性又は水性ビ
ヒクル中で懸濁液、溶液、乳濁液のごとき剤形を
とることができる。坐剤とすることもでき、通常の坐剤基質、たと
えばココア乳脂、或はその他のグリセリドを用い
ることができる。これらの組成物は投与方法にしたがつて0.1％
以上、たとえば５〜99％好ましくは10〜60％の活
性物質を含有することができる。ヒトに対する投与量は、通常成人の場合100〜
3000mgの範囲で選ばれる。たとえば投与経路、回
数あるいは体重、年令、症状にもよるが１日500
〜2000mgの投与量が好ましい例である。本発明の目的化合物の薬学上の特徴を示すため
に、その幾つかについて、各種菌に対する菌発育
最小阻止濃度（MIC，μｇ／ml）およびマウス
におけるシユードモナス属菌に対する感染治療実
験の結果（ED₅₀）を、従来該菌に効力を有する
ことが知られている６―〔Ｄ（−）―α―（４―
エチル―２，３―ジオキソ―１―ピペラジニルカ
ルボニルアミノ）フエニルアセトアミド〕ペニシ
ラン酸（一般名ピペラシリン）および６―〔Ｄ
（−）―α―｛３―（３，４―ジヒドロキシベン
ゾイル）―３―メチル―１―カレイド｝―α―フ
エニルアセトアミド〕ペニシラン酸（以下、化合
物Ｚともいう。西独特許公開公報No.．2921324に
記載）と比較して示す。１ MIC測定結果 (1) 試験方法下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗
菌活性を測定した。ハート・インフエージヨン・
プロス中で一夜培養し100〜1000倍希釈した試験
菌株の１白金耳を、各濃度の化合物を含むハー
ト・インフユージヨン・アガー（HI寒天）に接
種し、37℃で20時間培養した後MICを測定した。 (2) 結果表―１に示す。試験化合物を示す記号（Ａ，
Ｂ，……）は実施例における記号に対応する（以
下同じ）。

【表】２ ED₅₀測定結果 (1) 試験方法５週令、体重21〜25ｇのddY系雄マウス５匹を
１グループとして用いた。被検菌株は、ブレイ
ン・ハート・インフユージヨン・アガー上、37℃
で一夜培養されたものを５％ムチン中に懸濁させ
て、マウスの腹腔内に投与された。試験化合物
は、種々の濃度に調製され、菌接種の１時間およ
び３時間後にマウスに皮下注射された。５日後、
各投与量におけるマウスの生存数から、ED₅₀値
を算出した。 (2) 試験結果

【表】上記結果は、本発明の目的化合物が、試験管内
活性において対象化合物に比し劣る菌に対して
も、生体内活性では優れていることを示してい
る。以下に実施例を挙げて、本発明の目的化合物の
製造方法を具体的に説明する。実施例１ (1) Ｎ―（３―ヒドロキシプロビル）―３，４―
ジヒドロキシベンズアミド5.0ｇとトリメチル
シリルクロライド12.9ｇとを含む乾燥ジクロル
メタン70mlの懸濁液にトリエチルアミン11.5ｇ
を含む乾燥ジクロルメタン溶液40mlを氷―水冷
却下に滴下する。混液を窒素覆囲気中40分間加
熱還流させ、次いで冷却下、−10〜−５℃でト
リクロロメチルクロルホルメート2.8mlを滴下
する。液温を除々に上昇させ、０〜５℃で２時
間撹拌した後、減圧下に過剰のホスゲンおよび
溶媒を留去する。残渣に冷却した乾燥ジクロル
メタン80mlを加え、不溶物を自然濾過により除
去し、後述の反応に供する。 (2) 無水アンピシリン10.8ｇとトリエチルアミン
7.1ｇを含む乾燥ジクロルメタン溶液100mlにト
リメチルシリルクロライド7.8ｇを５〜10℃で
滴下する。同温度で１時間撹拌した後、上記(1)
で調製したジクロルメタン溶液を０〜５℃で撹
拌下に滴下する。５〜10℃で１時間撹拌した
後、減圧下に室温で蒸発乾固させ、残渣に酢酸
エチル300mlと冷1N―塩酸100mlの混合液を加
え有機層を分取する。該有機層を冷飽和食塩水
300mlで洗浄し、次いで冷飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液300mlで20にわけて抽出する。分離
した水層を酢酸エチル100mlで洗浄し、これに
酢酸エチル250mlを加え、冷6N―塩酸でPH値を
約1.5とし、更に食塩を加えて水性層を飽和さ
せた後、有機層を分取する。該有機層を冷飽和
食塩水100mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。残留物
を活性炭素（クロマトグラフ用）のカラムグロ
マトグラフイーに付し、酢酸エチルで溶出させ
る。溶出液を集め、液量が約30mlになるまで減
圧濃縮し、次いでこれをｎ―ヘキサン300ml中
に撹拌下に加えると、６―〔Ｄ（−）―α―
｛３―（３，４―ジヒドロキシベンゾイル）―
３―（３―ヒドロキシプロビル）―１―ウレイ
ド｝―α―フエニルアセトアミド〕ペニシラン
酸（以下化合物Ａともいう）5.0ｇが白色の粉
末として得られる。 IR ν^KBr _nax （cm^-1）：3700〜2300，1775，1675，
1600，1515 NMR （DMSO―d₆，60MHz）δ（ppm）：
1.41（3H，ｓ），1.55（3H，ｓ），1.4〜2.0
（2H，br），3.36（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.75
（2H，br），4.20（1H，ｓ），5.3〜5.8（3H，
ｍ），6.7〜7.5（8H，ｍ），9.2（2H，br）， UV λ^EtOH _nax nm（ε）：209（3.1×10⁴），295（6.
3×
10³），225（肩）、271（6.1×10³）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (イ) 実施例１(1)においてＮ―（３―ヒドロキシプ
ロピル）―３，４―ジヒドロキシベンズアミド
5.0ｇの代わりにＮ―（２―ヒドロキシエチル）
―３，４―ジヒドロキシベンズアミド5.0ｇを
用い、以下同様に処理すると６―〔Ｄ（−）―
α―｛３―（３，４―ジヒドロキシベンゾイ
ル）―３―（２―ヒドロキシエチル）―１―ウ
レイド｝―α―フエニルアセトアミド〕ペニシ
ラン酸（以下化合物Ｂともいう）4.9ｇが白色
の粉末として得られる。 IR ν^KBr _nax （cm^-1）：3700〜2200，1755，1675，
1600，1515 NMR （DMSO―d₆，60MHz）δ（mmp）：
1.42（3H，ｓ），1.56（3H，ｓ），3.2〜4.0
（4H，ｍ），4.21（1H，ｓ）5.3〜5.8（3H，
ｍ），6.7〜7.6（8H，ｍ），9.2（2H，br） UV λ^EtOH _nax nm（ε）：208（2.8×10⁴），221（肩
），
262（6.8×10³），295（5.2×10³）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (ロ) 実施例１(1)においてＮ―（３―ヒドロキシプ
ロピル）―３，４―ジヒドロキシベンズアミド
5.0ｇの代わりにＮ―（５―ヒドロキシベンチ
ル）―３，４―ジヒドロキシベンズアミド5.0
ｇを用い、以下同様に処理すると６―〔Ｄ（−）
―α―｛３―（３，４―ジヒドロキシベンゾイ
ル）―３―（５―ヒドロキシベンチル）―１―
ウレイド｝―α―フエニルアセトアミド〕ペニ
シラン酸（以下化合物Ｃともいう）5.2ｇが白
色の粉末として得られる。 IR ν^KBr _nax （cm^-1）：3700〜2200，1770，1675，
1600，1515 NMR （DMSO―d₆，60MHz）δ（ppm）：1.3
（6H，brs），1.41（3H，ｓ），1.55（3H，ｓ），
3.1〜3.9（4H，ｍ），4.21（1H，ｓ），5.3〜5.8
（3H，ｍ），6.7〜7.5（8Hm），9.14（1H，ｄ，
Ｊ＝７Hz），9.24（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz） UV λ^EtOH _nax nm（ε）：207（2.2×10⁴），225（肩
），
272（4.0×10³），293（4.3×10³）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (ハ) 実施例１(1)においてＮ―（３―ヒドロキシプ
ロピル）―３，４―ジヒドロキシベンズアミド
5.0ｇの代わりにＮ―｛２―（２―ヒドロキシ
エトキシ）エチル｝―３，４―ジヒドロキシベ
ンズアミド5.0ｇを用い以下同様に処理すると
６―〔Ｄ（−）―α―｛３―（３，４―ジヒド
ロキシベンゾイル）―３―｛２―（２―ヒドロ
キシエトキシ）エチル｝―１―ウレイド〕―α
―フエニルアセトアミド〕ペニシラン酸（以下
化合物Ｄともいう）5.2ｇが白色の粉末として
得られる。 IR ν^KBr _nax （cm^-1）：3700〜2200，1775，1675，
1600，1515，1050， NMR （DMSO―d₆，60MHz）δ（ppm）：
1.41（3H，ｓ），1.55（3H，ｓ），3.3〜4.1
（8H，ｍ），4.20（1H，ｓ）5.3〜5.8（3H，
ｍ），6.7〜7.6（8H，ｍ），9.08（1H，ｄ，Ｊ
＝７Hz），9.20（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz） UV λ^EtOH _nax nm（ε）：207（2.8×10⁴），224（肩
），
270（4.6×10³），295（4.6×10³）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (ニ) 実施例１(1)においてＮ―（３―ヒドロキシプ
ロピル）―３，４―ジヒドロキシベンズアミド
5.0ｇの代わりにＮ―（２―メトキシエチル）
―３，４―ジヒドロキシベンズアミド5.0ｇを
用い、且つトリメチルシリルクロライドを9.7
ｇ、トリエチルアミンを8.6ｇ用い、以下同様
に処理すると、６―〔Ｄ（−）―α―｛３―
（３，４―ジヒドロキシベンゾイル）―３―
（２―メトキシエチル）―１―ウレイド｝―α
―フエニルアセトアミド〕ペニシラン酸（以下
化合物Ｅともいう）7.0ｇが白色の粉末として
得られる。 IR ν^KBr _nax （cm^-1）：3700〜2300，1775，1675，
1600，1515，1055， NMR （DMSO―d₆，60MHz）δ（ppm）：
1.41（3H，ｓ），1.56（3H，ｓ），3.18（3H，
ｓ），3.40（2H，br），3.85（2H，br），4.20
（1H，ｓ），5.3〜5.8（3H，ｍ），6.7〜7.6
（8H，ｍ），9.11（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz），9.15
（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz） UV λ^EtOH _nax nm（ε）：208（2.8×10⁴），224（肩
），
272（5.9×10³），295（5.9×10³）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色）実施例２アモキシシリン・３水和物12.9ｇの乾燥ジクロ
ルメタン70ml懸濁液に、10〜15℃でＮ，Ｏ―ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド12.9ｇを加え
均一になるまで撹拌し、これに実施例１(1)で調製
したジクロルメタン溶液を５〜10℃で滴下する。
同温度で１時間撹拌し、減圧下に室温で蒸発乾固
させた後、残渣に酢酸エチル250ml、テトラヒド
ロフラン50ml及び冷1N―塩酸100mlの混合液を加
え、有機層を分取する。該有機層を冷飽和食塩水
300mlで洗浄し、次いで冷飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液300mlで２回に分けて目的物を抽出する。
これに酢酸エチル250mlとテトラヒドロフラン50
mlとの混合溶媒を加え、冷6N―塩酸でPH値を約
1.5とし、次いで食塩を加えて水性層を飽和させ
た後、有機層を分取する。分取した有機層を冷飽
和食塩水100mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。残留物を
活性炭素（クロマトグラフイー用）のカラムクロ
マトグラフイーに対し、アセトンで溶出させる。
溶出液を集め、液量が約30mlになるまで減圧濃縮
し、次いでこれを300mlのエチルエーテル中撹拌
下に加えると、６―〔Ｄ（−）―α｛３―（３，４
―ジヒドロキシベンゾイル）―３―（３―ヒドロ
キシプロピル）―１―ウレイド｝―α―（４―ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕ペニシラン酸
（以下化合物Ｆともいう）4.5ｇが白色の粉末とし
て得られる。 IR ν^KBr _nax （cm^-1）：3700〜2300，1770，1680，
1610，1515′ NMR （DMSO―d₆，60MHz）δ（ppm）：
1.42（3H，ｓ），1.56（3H，ｓ），1.3〜1.9
（2H，br），3.1〜4.0（4H，ｍ），4.20（1H，
ｓ），5.3〜5.7（3H，ｍ），6.5〜7.3（7H，ｍ），
9.0（2H，br） UV λ^EtOH _nax nm（ε）：206（2.8×10⁴），224（2.
2×
10⁴），276（6.6×10³），283（6.4×10³），295
（5.4×10³）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色）実施例３ (1) Ｄ（−）―フエニルグリシン4.7ｇとトリメチ
ルシリルクロライド7.8ｇとを含む乾燥ジクロ
ルメタン100mlの懸濁液に、トリエチルアミン
7.1ｇを５〜10℃で滴下する。次いでＮ，Ｏ―
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド１mlを
同温度で滴下し、室温で１時間撹拌した後、実
施例１(1)で調製したジクロルメタン溶液を５〜
10℃で撹拌下に滴下する。同温度で１時間撹拌
し、次いで減圧下に室温で蒸発乾固させた後、
残渣に酢酸エチル300mlと冷1N―塩酸100mlの
混合液を加え物え、有機層を分取する。該有機
層を冷飽和食塩水300mlで洗浄した後、冷飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液300mlで２回に分け
て目的物を抽出する。次いで該水層に酢酸エチ
ル250mlを加え、冷6N―塩酸でPH値を約1.5と
し、これに食塩を加えて水性層を飽和させた
後、有機層を分取する。分取した有機層を冷飽
和食塩水100mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。残留
物をアセトン―クロロホルムで結晶化させ、同
溶媒系で再結晶を行うと、Ｄ―（−）―α―
｛３―（３，４―ジヒドロキシベンゾイル）―
３―（３―ヒドロキシプロピル）―１―ウレイ
ド｝フエニル酢酸5.5ｇが白色結晶として得ら
れた。融点 139〜141℃（分解）元素分析 C₁₉H₂₀N₂O₇・H₂₀としてＣＨＮ計算値(%) 56.16 5.46 6.89 実測値(%) 56.30 5.40 6.87 IR ν^KBr _nax （cm^-1）：3540，3500，1690，1670，
1595，1520， NMR （DMSO―d₆，60MHz）δ（ppm）：1.3
〜2.0（2H，ｍ），3.35（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），
3.73（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz），5.22（1H，ｄ，
Ｊ＝７Hz），6.7〜7.5（8H，ｍ），9.19（1H，
ｄ，Ｊ＝７Hz）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (2) 上記(1)で得られるフエニル酢酸4.0ｇとトリ
メチルシリルクロライド4.9ｇを含む乾燥ジク
ロルメタン50mlの懸濁液に、５〜10℃でトリエ
チルアミン4.2ｇを滴下後、15〜20℃で１時間
撹拌して上記フエニル酢酸のトリメチルシリル
化溶液を得、後述の反応に供する。 (3) トリクロロメチルクロロホルメート1.2ｇを
含む乾燥ジクロルメタン溶液30mlに、−20℃で
ジメチルホルムアミド0.8ｇを加え０〜５℃で
１時間撹拌した後、−30℃で上記(2)で調製した
ジクロルメタン溶液を加え、−10〜−15℃で1.5
時間撹拌する。次いでこれに６―アミノペニシ
ラン酸2.9ｇを含む乾燥ジクロルメタン50mlの
懸濁液にＮ，Ｏ―ビストリメチルシリルアセト
アミド5.5ｇを加えて溶解させた液を、−10〜−
15℃で滴下し、同温度で１時間撹拌する。以下、実施例１(2)と同様な抽出操作及び精製を
行い化合物A4.0ｇを得る。このものは実施例１
の方法で得られたものと、IR，NMRおよびUV
において一致した。 (イ) 実施例３(1)において、Ｎ―（３―ヒドロキシ
プロピル）―３，４―ジヒドロキシベンズアミ
ドの代わりにＮ―（２―ヒドロキシエチル）―
３，４―ジヒドロキシベンズアミドを用い、以
下同様の処理をし、Ｄ（−）―α―｛３―（３，
４―ジヒドロキシベンゾイル）―３―（２―ヒ
ドロキシエチル）―１―ウレイド｝フエニル酢
酸を合成し、このものを実施例３(2)と同様の操
作を行うことにより化合物Ｂを得る。このもの
は実施例１(イ)の方法で得られたものとIR，
NMRおよびUVにおいて一致した。 (ロ) 実施例３(1)においてＮ―（３―ヒドロキシプ
ロピル）―３，４―ジヒドロキシベンズアミド
の代わりにＮ―（５―ヒドロキシペンチル）―
３，４―ジヒドロキシベンズアミドを用い、以
下同様の処理をし、Ｄ（−）―α―｛３―（３，
４―ジヒドロキシベンゾイル）―３―（５―ヒ
ドロキシペンチル）―１―ウレイド｝フエニル
酢酸を合成し、このものを実施例３(2)と同様の
操作を行うことにより、化合物Ｃを得る。この
ものは実施例１(ロ)の方法で得られたものとIR，
NMRおよびUVにおいて一致した。 (ハ) 実施例３(1)においてＮ―（３―ヒドロキシプ
ロピル）―３，４―ジヒドロキシベンズアミド
の代わりにＮ―｛２―（２―ヒドロキシエトキ
シ）エチル｝―３，４―ジヒドロキシベンズア
ミドを用い以下同様の処理をし、Ｄ（−）―α
―〔３―（３，４―ジヒドロキシベンゾイル）
―３―｛２―（２―ヒドロキシエトキシ）エチ
ル｝―１―ウレイド〕フエニル酢酸合成し、こ
のものを実施例３(2)と同様の操作を行うことに
より、化合物Ｄを得る。このものは実施例１(ハ)
の方法で得られたものとIR，NMRおよびUV
において一致した。 (ニ) 実施例３(1)においてＮ―（３―ヒドロキシプ
ロピル）―３，４―ジヒドロキシベンズアミド
の代わりにＮ―（２―メトキシエチル）―３，
４―ジヒドロキシベンズアミドを用い且つトリ
メチルシリルクロライド及びトリエチルアミン
の量を１モル当量分だけ減らして用い、以下同
様の処理をし、Ｄ（−）―α―｛３―（３，４
―ジヒドロキシベンゾイル）―３―（２―メト
キシエチル）―１―ウレイド｝フエニル酢酸を
合成し、このものを実施例３(2)と同様の操作を
行うことにより化合物Ｅを得る。このものは実
施例１(ニ)の方法で得られたものとIR，NMRお
よびUVにおいて一致した。 (ホ) 実施例３(1)においてＤ（−）―フエニルグリ
シンの代わりにＤ（−）―（４―ヒドロキシフ
エニエル）クリシンを用い、以下同様に処理し
て、Ｄ（−）―α―｛３―（３，４―ジヒドロ
キシベンゾイル）―３―（３―ヒドロキシプロ
ピル）―１―ウレイド｝―α―（４―ヒドロキ
シフエニル）酢酸を合成し、このものを実施例
３(2)と同様の操作を行うことにより化合物Ｆを
得る。このものは実施例２の方法で得られたも
のとIR，NMRおよびUVにおいて一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R²は水素原子または水酸基を意味し、
R¹は水素原子または水酸基で置換されていても
よい炭素数１〜２の低級アルキル基を意味し、ｎ
は２〜５の整数を意味する）で表わされる化合物
またはその医薬として許容され得る塩。