BE898541A

BE898541A - Fluoromethylthiooxacephalosporines.

Info

Publication number: BE898541A
Application number: BE0/212107A
Authority: BE
Inventors: T Tsuji; H Sato; Y Hamashima
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1983-12-22
Publication date: 1984-04-16
Also published as: ES527595A0; SE8307079D0; SE8307079L; SE461527B; ES8506024A1; ZA838920B; FI834682A0; CA1259989C; KR890000095B1; ES534291A0; DE3345989C2; GB8333186D0; ATA446883A; ES8505671A1; IE832951L; JPS59139385A; DE3345989A1; ES556846A0; DK159447B; AU558547B2

Abstract

Acide 7-(fluorométhylthioacétamido)-7-méthoxy-3-(1-hydroxyalcoyl-5 tétrazolyl)-thiométhyl-1 dethia-1-oxa-3-céphème-4-carboxylique et ses dérivés des fonctions carboxyle et hydroxy-alcoyle de formule(I);où R est FCH2-ou F2CH-,R1 est un radical alcoyle R30-substitué où R3 est un atome d'hydrogène ou un radical protecteur de la fonction hydroxyle et R2 est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin ou un radical protecteur de la fonction carboxyle.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Fluorométhylthiooxacéphalosporines. 



  (Inventeurs : T. TSUJI, H. SATO et Y. HAMASHIMA). 



  Demande de brevet japonais   nO 234472/1982   du 23 décembre 1982 en sa faveur. 



  La présente invention concerne de nouveaux 
 EMI1.1 
 agent antibactériens, à savoir des acides 7)'- ou difluorométhylthioacétamido)-7c < -méthoxy-3- droxyalcoyl-5-tétrazolyl)   thiométhyl-l-déthia-l-oxa-     3-céphème-4-carboxyliques   et leurs dérivés de la for- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 mule : 
 EMI2.1 
 où R représente un radical   FCH-ou F CH-y  
Ri représente un radical alcoyle R30-substitué, où R3 représente un atome d'hydrogène ou radical protecteur de la fonction hydroxyle, et
R2 représente un atome d'hydrogène ou de métal léger ou un radical protecteur de la fonction carboxyle. 



   Dans la formule (I) ci-dessus, le radical hy-   droxyalcoyle   représenté par RI peut être un radical hydroxyéthyle, hydroxypropyle, hydroxyisopropyle, etc. 



  Le radical protecteur R3 de ce radical hydroxyalcoyle peut compter 1 à 12 atomes de carbone et former un ester d'acide aliphatique (par exemple chloroacétate ou dichloroacétate), un ester d'acide carbonique (par exemple butoxyformiate, benzyloxyformiate ou alcoylbenzyloxyformiate), un ester d'acide alcanoîque (par exemple acétate, propionate ou benzoate), un éther alcoxyalcoylique (par exemple éther méthoxyméthylique, éther éthoxyéthylique, éther tétrahydrofurannylique ou éther tétrahydropyrannylique), un éther alcoylique (par exemple éther t-butylique), un éther aralcoylique (par exemple éther diphénylméthylique), un éther silylique (par exemple éther triméthylsilylique ou éther diméthyl-t-butylsilylique), un éther stannylique (par exemple éther triméthylstannylique), ou autre radical protecteur équivalent. 



   Le radical protecteur de la fonction carboxyle 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 pour le composé (I) peut être un dérivé classique de la fonction carboxyle, par exemple un sel inorganique (par exemple un sel de lithium, de sodium, de potassium, de magnésium, de calcium, d'aluminium ou d'ammonium) ; un sel de base organique (sel d'alcoylamine, par exemple d'éthylamine, de diéthylamine, de triéthylamine, de pipéridine ou de morpholine, sel d'amine aromatique, par exemple sel d'aniline, de diméthylaniline ou de naphtylamine, sel de base aromatique, par exemple sel de pyridine, de picoline, de lutidine, de quinoléine ou de nicotinamide) ;

   un ester aliphatique en Cl à C8 (par exemple ester méthylique, éthylique, propylique, isopropylique, butylique, isobutylique, t-butylique ou hexylique), un ester aralcoylique en C7 à C15 (par exemple ester benzylique, p-méthylbenzylique, diméthylbenzylique, méthoxybenzylique, nitrobenzylique ou diphénylméthylique), un ester aromatique en C6 à C12 (par exemple ester phénylique, trichlorophénylique ou diisopropylphénylique), un ester silylique en C3 à C12 (par exemple ester triméthylsilylique ou diméthylméthoxysilylique), un ester stannylique en C3 à C12 (par exemple ester triméthylstannylique), un anhydride d'acide (à savoir un anhydride symétrique ou anhydride non symétrique avec un acide inorganique, par exemple l'acide carbonique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide sulfinique, ou bien avec un acide organique en Cl à C12,

   comme un acide carboxylique, par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide valérique, l'acide benzoîque, un acide sulfonique en Cl à C12, comme l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide mésitylènesulfonique, etc. ) ou un amide ayant un effet équivalent. 



   Le sel de métal léger est un sel physioloqiquement acceptable de la fonction carboxyle avec un atome de métal léger du premier au troisième   qroupe   et 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 de la deuxième à la quatrième série du tableau périodique, par exemple le lithium, le sodium, le potassium, le magnésium, le calcium ou l'aluminium. 



   Les esters pharmacologiques du composé (I) sont des agents antibactériens par voie orale ou parentérale, notamment les esters alcoyliques substitués, par exemple les esters   l-alcanoyloxyalcoyliques,   par exemple acétoxyméthylique, propionyloxyéthylique, piva-   loyloxyméthylique ;   les esters alcoxyformyloxyalcoyli- 
 EMI4.1 
 ques en C3 à C6, par exemple l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique, et l'ester 4-méthyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-   ène-4-ylméthyliquei   les esters aralcoyliques substitués en C7 à C15, par exemple l'ester phénacylique ou phtalidylique et les esters aryliques éventuellement substitués en C6 à C12, par exemple l'ester phénylique, xylylique ou indanylique. 



   Les composés (I) manifestent des effets antibactériens à l'égard des bactéries Gram-positives ou Gram-négatives. Ils sont utiles comme inhibiteurs de la croissance des bactéries chez l'homme, les animaux ou les plantes, de même que les objets périssables, et sont utiles aussi comme additifs promoteurs de croissance pour les aliments destinés à l'homme ou aux animaux.

   Par exemple, ils sont utiles pour le traitement ou la prévention des infections provoquées chez l'homme, le bétail ou la volaille par des bactéries Grampositives sensibles, par exemple Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphtheriae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, ou entérocoques, ou par des bactéries Gramnégatives sensibles, par exemple Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Seratia marcescens, Shigella sonnei, ou certaines bacté- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 ries anaérobies, par exemple Bacteroides fragilis. 



   Les composés (I) sont utiles également comme matières premières pour la synthèse d'autres agents antibactériens. 



   Les composés (I) sont utiles sous différentes formes dosées à usage oral ou parentéral, tant isolément qu'avec d'autres principes actifs. Les compositions pharmaceutiques contiennent 0, 01 à 99% du composé (I) à l'état de solution, de dispersion ou de suspension dans un excipient pharmaceutique solide ou liquide. Ce sont des préparations solides, par exemple des comprimés, des poudres, des sirops secs, des trochisques, des granules, des capsules, des pilules, des suppositoires, etc., ou bien des préparations liquides, par exemple des préparations à injecter, des pommades, des dispersions, des compositions à inhaler, des suspensions, des solutions, des émulsions, des sirops, des élixirs, etc. Ces préparations peuvent être aromatisées ou colorées et les comprimés, granules et capsules peuvent être enrobés.

   Elles peuvent être présentées sous forme dosée unitaire. Les excipients sont compatibles avec le composé (I) et inoffensifs pour le patient et sont notamment, par exemple, pour les solides, des liants, par exemple la gomme arabique, la carboxyméthylcellulose, la gélatine, le glucose, la polyvinylpyrrolidone, l'alginate de sodium, le sorbitol, l'amidon, les sirops ou la gomme adragante ; des charges, par exemple la bentonite, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, la glycine, le kaolin, le lactose, le sel, le sorbitol, l'amidon, le sucre ou le talc ; des diluants, par exemple le carbonate de calcium, le kaolin, le lactose, l'amidon ou le saccharose ;

   des agents de désintégration, par exemple la gélose, des carbonates, le laurylsulfate de sodium ou l'amidon   :   des lubrifiants, par exemple l'acide borique, le beurre de ca- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 cao, le stéarate de magnésium, la paraffine, le poly-   éthylèneglycol,   la silice, le benzoate de sodium, l'acide stéarique ou le talc ; ou des agents mouillants   :   pour les solutions, des solvants, par exemple l'eau, un tampon, l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'oléate de méthyle ; des agents émulsionnants, comme la gomme arabique, la lécithine, le monooléate de sorbitan ;

   des agents de mise en suspension, par exemple la carboxyméthylcellulose, le glucose, la méthylcellulose, le sorbitol, le sirop de sucre, la gélatine, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le stéarate d'aluminium gélifié ou des graisses hydrogénées ; des tampons ; des agents dispersants ; des agents solubilisants ; et pour les deux cas, des agents de conservation, par exemple le p-hydroxybenzoate de méthyle ou d'éthyle ou l'acide sorbique ; des antioxydants ; des substances aromatisantes ; des analgésiques ; des colorants comestibles ; des stabilisants ; des promoteurs d'absorption, par exemple les monoalcanoates ou dialcanoates de glycérol, etc. 



   Les composés (I) sont stables et sont efficaces contre les bactéries qui résistent à   d'autres-   lactames. Ils ont des propriétés plus favorables, par exemple une réaction moins marquée du type Antabuse, et de meilleures propriétés d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion, entre autres, que d'au-   tresj3 -lactames.   D'habitude, les doses sont de 10/ug à   l/mg   par voie topique ou de 1 à 2 g par voie orale pour les esters ou acides libres pharmaceutiques et de 0,2 à 5 g pour les sels de métaux légers ou esters pharmaceutiques, pour l'administration quotidienne par voie intraveineuse ou intramusculaire en vue de la prévention ou du traitement des infectioins par les bactéries.

   Les doses et intervalles peuvent être modifiés suivant la nature des bactéries et la gravité de l'affection. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   Les composés (I) sont obtenus, par exemple, par les procédés suivants. 



  1) Amidation
Un composé (I) peut être obtenu par amidation de l'amine (II) ci-après ou de son dérivé réactif à l'aide d'un acide méthylthioacétique fluoré (III) ou de 
 EMI7.1 
 son dérivé réactif : 
 EMI7.2 
 OCH 3 H M-',-Q-N--N COOH (III) ou son )) -r---f------ 2 (II) COOR2 
 EMI7.3 
 où R, RI et R2 sont tels que définis ci-dessus. 



   RSCHL'amine (II) peut être obtenue, par exemple, par le procédé de la demande de brevet japonais Kokai 56-32993. Le dérivé réactif de l'amine (II) est 7-amino-activé au moyen, par exemple, d'un radical silyle (par exemple triméthysilyle ou méthoxydiméthylsilyle), stannyle (par exemple triméthylstannyle), alcoylène (reste d'une forme énamine, par exemple acétone, acétylacétone, acétoacétate, acétoacétonitrile, acétoacétanilide, cyclopentanedione ou acétylbutanolide), alcoylidène (par exemple   l-chloroéthylidène,     l-chloroben-   
 EMI7.4 
 zylidène, l-méthoxyéthylidène, 1-butoxy-l-phénoxyéthylidène, ou benzylidène), ou par un acide (formant un sel de la fonction amino avec un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ;

   un acide carboxylique, par exemple l'acide acétique ou l'acide succinique ; un acide sulfonique, par exemple l'acide méthanesulfonique, éthanesulfonique ou benzènesulfonique) ; ou bien est protégé sur la fonction carboxyle comme indiqué précédemment. 



   L'acide méthylthioacétique fluoré (III) est 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 obtenu par réaction d'un halogénure de fluorométhyle, d'un alcoolate en solution alcoolique et d'un thioglycolate, par exemple un ester alcoylique en Cl à C8. Le dérivé réactif de l'acide (III) à préparer de façon classique peut être un anhydride de l'acide, un halogénure de l'acide, un ester réactif, un amide réactif, un azide, etc. 



   Le procédé pour l'acylation ci-dessus est exécuté de la manière suivante. a) Acide libre (III)-On fait réagir 1 à 2 équivalents molaires d'acide (III) avec l'amine (II), de préférence en présence de 1 à 2 équivalents molaires d'un réactif de condensation (carbodiimide, par exemple N, N'-diéthylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide ; composé carbonylé, par exemple carbonyldiimidazole ; sel d'isoxazolinium ; composé acylaminé, par exemple 2-éthoxy-   l-éthoxycarbonyl-l,   2-dihydroquinoléine ;

   etc. ), de préférence dans un solvant aprotique, par exemple un halogénohydrocarbure, un nitrile, un éther, un amide ou un 
 EMI8.1 
 solvant analogue, éventuellement à l'état de mélange. b) Anhydride d'acide-Celui-ci peut être un anhydride symétrique, un anhydride mixte (avec un acide minéral, par exemple l'acide phosphorique, l'acide sulfurique ou un hémiester carbonique ; avec un acide   alcanoîque   en Cl à C5, avec un acide aralcanoîque en C7 à C12 ou avec un acide sulfonique en Cl   a   C12) ; ou un anhydride intramoléculaire, par exemple un cétène ou isocyanate.

   De préférence, l'amine (II) ou son dérivé réactif est acylé au moyen de 1 à 2 équivalents molaires de l'anhydride d'acide en présence de 1 à 10 équivalents molaires d'un accepteur d'acide (par exemple une base inorganique, comme un oxyde, hydroxyde, carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux ; une base organique, comme une amine tertiaire en C3 à C12, une base aromatique en C4 à C12 ; un oxyranne en C2 à C12, 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 comme un oxyde d'alcoylène ou oxyde d'aralcoylène, etc. ), de préférence dans un solvant aprotique, par exemple un halogénohydrocarbure, un nitrile, un éther, un amide ou un solvant analogue, éventuellement en mélange. c) Halogénure d'acide-Celui-ci est un chlorure, bromure ou iodure.

   Cet halogénure d'acide est mis à réagir en quantité de 1 à 2 équivalents molaires, de préférence, avec l'amine (II) ou son dérivé réactif en présence de 1 à 10 équivalents molaires de l'accepteur d'acide indiqué en b) ci-dessus dans un halogénohydrocarbure, un nitrile, un éther, une cétone, de l'eau, un dialcoylamide ou un solvant analogue éventuellement en mélange. d) Ester réactif-Celui-ci peut être un ester énolique en C2 à C10, par exemple un ester vinylique ou ester isopropénylique ; un ester arylique en C6 à C12, par exemple un ester chlorophénylique ou nitrophénylique ;

   un ester hétérocyclique, par exemple un ester avec le   l-hydroxybenzotriazole,   ou un ester avec l'hydroxylamine ou une diacylhydroxylamine, etc. 
 EMI9.1 
 e) Amide réactif-Celui-ci est un amide aromatique, par exemple un amide avec l'imidazole, le triazole, la   2-methoxy-1,   2-dihydroquinoléine, un diacylanilide, etc. f) Composé formimino-Par exemple ester N, N-diméthylformimino, et g) Autres dérivés réactifs. 



   Les réactions d) à g) sont exécutées au moyen de 1 équivalent molaire de l'amine (II) ou de son dérivé réactif avec un ou plusieurs équivalents molaires du dérivé réactif d'acide méthylthioacétique fluoré (III) dans un solvant aprotique, par exemple un halogénohydrocarbure, un éther, une cétone, un amide, un ester ou solvant analogue, éventuellement en mélange. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 2) Introduction du radical tétrazolylthio substitué 
 EMI10.1 
 0 Le composé (I) recherché ou son dérivé peut être obtenu par réaction d'un   l-déthia-l-oxacéphème   dont le radical 3-méthyle porte un radical labile (IV) 
 EMI10.2 
 avec un thiol (V) ou son dérivé réactif : 
 EMI10.3 
 OCH . 



  RSCH2CON (V) 1 (IV) COOR'. 



  COORz. li-ioù Y représente un radical labile qui peut être remplacé par le thiocomposé (V) et R, RI et R2 sont tels que définis ci-dessus. 



   Les radicaux halogéno, phosphoryloxy, alcanesulfonyloxy, dichloroacétoxy, trichloroacétoxy et acyloxy analogues sont des exemples de radicaux Y. 



   Les sels que le composé (V) forme avec un métal alcalin, par exemple le sodium, le potassium, le magnésium ou le calcium ; ou avec une base organique, par exemple la triéthylamine, sont des exemples de dérivés réactifs.'
Lors de cette réaction, le composé de départ (IV) est mis en contact avec le thiol (V), si nécessaire en présence d'une base, de préférence dans un solvant inerte, par exemple un halogénohydrocarbure, un ester, une cétone, un amide ou un solvant analogue. 



  3) Méthoxylation
Par exemple, l'introduction du radical   7&alpha;-mé-   thoxy dans l'acide   7--hydrogéno-7- (mono-ou difluo-   rométhylthioacétamido)-3-tétrazolyl substitué-thiométhyl-1-déthia-1-oxa-3-céphème-4-carboxylique ou son dérivé est effectuée de la manière suivante. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 



  0 e eno avec un reaca) Réaction du composé tif de N-halogénation, par exemple l'hypochlorite de tbutyle ; un méthylate de métal alcalin, par exemple le méthylate de sodium ou le méthylate de potassium et un réducteur dans le méthanol. b) Réaction du composé   7-6-hydrogéna   avec l'hypochlorite de t-butyle et une base méthanolique dans un solvant, par exemple le tétrahydrofuranne contenant du phényllithium. 



  5) Déprotection i) Des exemples de déprotection de la fonction carboxyle protégée conduisant à la fonction carboxyle libre correspondante sont donnés ci-après. a) Les esters, amides et anhydrides hautement réactifs sont hydrolysés avec de l'eau contenant de l'acide, une base ou un tampon dissous. b) Un ester halogénoéthylique, benzylique, nitrobenzylique, méthylbenzylique, diméthylbenzylique, diphénylméthylique ou triphénylméthylique et les esters analogues conduisent à l'acide libre par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le platine, le palladium ou le nickel, ou par réduction modérée avec un acide et un métal de valence peu élevée, comme l'étain, le zinc, un sel de chromyle divalent ou le dithionite de sodium.

   c) Un ester benzylique, méthoxybenzylique,   mé-   thylbenzylique, diméthoxybenzylique, t-alcoylique, tritylique, diarylméthylique, cyclopropylméthylique, sulfonyléthylique ou cyclopropyléthylique et les esters analogues conduisent à l'acide libre par solvolyse avec un acide, par exemple un acide minéral, un acide de Lewis, un acide sulfonique ou un acide carboxylique fort, si nécessaire en présence d'un capteur de cations, par exemple l'anisole. d) Un ester phénacylique, éthynylique, p-hydroxy- 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 3,5-di-t-butylbenzylique, et les esters analogues conduisent à l'acide libre avec une base. ii) Des exemples de déprotection pour un radical protecteur de la fonction hydroxyle conduisant à la fonction hydroxyle libre correspondante sont les suivants.

   a) Les radicaux protecteurs du type des esters hautement réactifs, par exemple les radicaux halogénoalcanoyle sont éliminés au moyen d'une base aqueuse. b) Les radicaux protecteurs alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, t-butyle, t-alcoylsilyle et radicaux protecteurs de type éther ou carbonate analogues peuvent être éliminés au moyen d'un acide, par exemple un acide minéral, un acide de Lewis ou un acide carboxylique fort de-50 C à   +50 C,   éventuellement en présence d'un accepteur de cations. c) Les radicaux protecteurs acétal, éther énoli-   que trialcoyisilylique   et radicaux protecteurs de type éther analogues sont éliminés au moyen d'un acide. 



  6) Estérification
Le radical carboxyle du composé (I) ou son dérivé réactif conduit à l'ester correspondant avec un alcool ou son dérivé réactif. Lors de l'estérification au moyen d'un alcool, il faut un agent de condensation tel qu'indiqué en 1), b) ci-dessus. Un réactif modéré concentré est préféré pour éviter les réactions secondaires. 



   Le dérivé réactif de l'alcool peut être un composé diazoique ou un chlorure, bromure, iodure, sulfonate ou composé analogue à utiliser avec un accepteur d'acide tel qu'indiqué en 1), b) ci-dessus. Les dérivés réactifs de la fonction carboxyle sont notamment les sels et anhydrides mixtes avec un acide carbonique, un acide carboxylique, un acide sulfonique ou un acide minéral, notamment un halogénure d'hydrogène. 



   L'estérification peut être l'une de celles 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 p décrites, par exemple, par J. F. W. McOmie Ed., dans d "Protective Groups in Organic Chemistry", page 183 (1973), Plenum Press, New York, et par S. Patai Ed., "The Chemistry of Carboxylic acids and Esters"dans "The Chemistry of Functional Groups", page 505 (1969), Interscience Publishers, John Wiley & Sons, Ltd., Londres et dans divers brevets. 



  7) Formation d'un sel
Le composé (1) dont la fonction carboxyle est libre peut former un sel par réaction avec une base organique ou inorganique. La base peut être un hydroxyde ou un sel d'un acide faible, par exemple un acide carboxylique faible, l'acide carbonique, etc. La séparation du sel hors du solvant organique est préférable parce qu'elle constitue simultanément une purification. 



  La lyophilisation ou concentration d'une solution aqueuse neutre convient pour l'isolement. 



   Ces réactions progressent à des températures   de-50   à   +100 C   en 0, 1 à 20 heures, éventuellement en milieu sec ou agité. 



   Le solvant de réaction est choisi parmi les hydrocarbures, par exemple le pentane, l'hexane, l'octane, le benzène, le toluène ou le xylène ; les halogénohydrocarbures, par exemple le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloro- éthane, le trichloroéthane, le chlorobenzène   :   les éthers, par exemple l'éther diéthylique, le méthoxyisobutane, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne ; les cétones, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone ou la cyclohexanone ; les esters, par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isobutyle, le benzoate de méthyle ; les hydrocarbures nitrés, par exemple le nitrométhane ou le nitrobenzène   ; les   nitriles, par exemple l'acétonitrile ou le benzonitrile ;

   les amides, par exemple le formamide, l'acétamide, le diméthylformamide, le dimé- 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 thylacétamide, l'hexaméthylphosphorotriamide ; les sulfoxydes, par exemple le diméthylsulfoxyde ; les acides carboxyliques, par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique ; les bases organiques, par exemple la diéthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la picoline, la collidine, la quinoléine ; les alcools, par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'hexanol, l'octanol, l'alcool benzylique ; l'eau ; l'ammoniaque et d'autres solvants industriels, éventuellement en mélange. 



   On collecte le produit en séparant les impuretés, par exemple les composés de départ qui n'ont pas réagi, les sous-produits, les solvants, par exemple par concentration, séchage, évaporation, extraction, filtration, précipitation, lavage et purification suivant les techniques habituelles, par exemple adsorption, chromatographie, distillation, élution, lyophilisation, précipitation ou cristallisation. 



   Les composés (I) sont des agents antibactériens plus sûrs que des composés étroitement apparentés par la structure. Par exemple, ils ont moins d'effets secondaires, par exemple moins d'activité semblable à celle du disulfirame. 



   Technique d'épreuve : le composé à essayer est administré à des rats groupés par quatre (1 g/kg pour chacun). Après 18 heures, les rats reçoivent de l'éthanol (2 g/kg pour chacun). Après encore 1 heure, on autopsie les rats et on détermine l'activité d'acétaldéhyde déshydrogénase (ALDH) hépatique et le taux sanguin d'acétaldéhyde (AC).

   

 <Desc/Clms Page number 15> 

 ACTIVITE ANALOGUE A CELLE DU DISULFIRAME/
R=F2CH-, Rl=CH2CH20H,   R2=H   
 EMI15.1 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> expé- <SEP> Activité <SEP> ALDH <SEP> Taux <SEP> sanguin <SEP> AC
<tb> rimental <SEP> hépatique
<tb> Témoin <SEP> 16,16 <SEP> + <SEP> 0,88 <SEP> unités <SEP> 5,4 <SEP> + <SEP> 0,6 <SEP> g/ml
<tb> Composé <SEP> (1) <SEP> 13,81 <SEP> + <SEP> 1,20 <SEP> 3,5 <SEP> + <SEP> 0, <SEP> 9
<tb> Disulfirame <SEP> 3,53 <SEP> + <SEP> 0,22 <SEP> 213,4 <SEP> + <SEP> 25,6
<tb> 
 
Les exemples suivants illustrent l'invention. 



   Dans les exemples suivants, le terme"volume" indique le millilitre par gramme et le terme"équivalent"indique un équivalent molaire par équivalent molaire   du -lactame   de départ. Le produit est habituellement isolé, si nécessaire après dilution avec un solvant tel que le dichlorométhane, par ajustement du 
 EMI15.2 
 pH, lavage à l'eau, séchage et concentration. Les constantes physico-chimiques sont identiques à celles d'é- chantillons obtenus par d'autres voies de synthèse. 



  Dans les exemples, AOM signifie acétoxyméthyle, Cbz signifie carbobenzoxy, ECE signifie éthoxycarbonyloxy- éthyle, Ph signifie phényle, POM signifie pivaloyloxyméthyle, Tbz signifie p-méthylcarbobenzoxy et   THP   signifie tétrahydropyranne-2-yle. Les constantes physiques sont rassemblées aux tableau 1-1 à 2. 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 EXEMPLE EXEMPLE 
 EMI16.2 
 
1. - (Arnidation)(1)   R3=pHCH20CO-,     R2=CHPh2  
A une solution d'ester diphénylméthylique 
 EMI16.3 
 d'acide 7Jss-amino-7-méthoxy-3-[1- nyloxyéthyl)-lH-tétrazole-5-yl7thiométhyl-l-déthia-l-    {2-benzyloxycarbo-oxa-3-céphème-4-carboxylique   (2 millimoles ;

   IR (Nujol) : 3340,1785, 1758,1720, 1632 cm-1) dans le dichlorométhane (1 à 3 volumes), on ajoute de la pyridine ou de la collidine (1 à 2 équivalents) et du chlorure de difluorométhylthioacétyle (1, 0 à 1,5 équivalent) à une température comprise entre-20 C et   OoC   et on agite le mélange pendant 0,2 à 1 heure. On dilue le mélange de réaction avec de l'acétate d'éthyle ou du dichlorométhane, on le lave avec de la saumure ou de l'eau et de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux, on le sèche et on l'évapore sous pression réduite.

   On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle pour ob- 
 EMI16.4 
 tenir l'ester diphénylméthylique d'acide 7/3-difluore e , 6-di f luorométhylthioacétamido-7o < -méthoxy-3-/*L- 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 e e bonyloxyéthyl)    (2-benzyloxycar-oxa-3-céphème-4-carboxylique.   Rendement : 75%. 



  (2) Suivant un mode opératoire analogue à celui ci-dessus, on prépare les composés suivants à partir 
 EMI17.2 
 de l'ester correspondant d'acide 7/3-amino-7o xy-3-/l- 7-   (-métho-thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique :    A) R2=t-C4H9, R3=t-C4H9, b) R2=POM, R3=H, 
 EMI17.3 
 c) R2=CH2C6H40CH3-P, R3=PhCH20CO-, d) R2=-CHPh2, R3=H, P. F.   170-172 C,   e) R2=-CHPh2,   R3=Cl2CHCO-,   f) R2=-CHPh2, R3=PhCH20CO-, g) R2=-CHPh2,   R3=p-CH3C6H4CH20CO-,   h) R2=-CHPh2,   R3=tétrahydropyranne-2-yle,   j) R2=-CHPh2, R3=Si (CH3) 2t-C4H9. 



  (3) On peut obtenir les mêmes produits par acylation dans les conditions suivantes :
1) Lorsque le radical COOR2 de l'amine (2) est un radical carboxyle, on dissout l'amine dans de l'hydrogénocarbonate de sodium (2,5 équivalents) aqueux (10 volumes) et on y ajoute goutte à goutte le chlorure d'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent). On maintient le mélange à une température comprise entre-5 C et   40 C   pendant 0,5 à 2 heures. 



   2) Lorsque le radical COOR2 est un radical carboxyle, on fait réagir l'amine correspondante (2) avec du chlorure de triméthylsilyle et de la triéthylamine (chacun 1,2 équivalent) pour opérer l'O-silylation, puis on fait réagir le produit avec de la pyridine (4 équivalents) et le chlorure d'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent)   à-30 C   pendant 0,5 à 2 heures, après quoi on hydrolyse l'ester silylique résultant au moyen d'un acide. 



   3) On agite pendant 0,5 à 3 heures, à une tem- 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 p pérature comprise entre OOC et-30 C, un mélange de l'amine (2), de picoline (4 équivalents), de trichloroéthane et du chlorure d'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent). 



   4) On agite pendant 0,5 à 2 heures, à une température comprise entre   OOC   et-30 C, un mélange de l'amine (2), de diméthylformamide (2 volumes), d'acétate d'éthyle (10 volumes), de triéthylamine (1,1 équivalent), du chlorure d'acide carboxylique (3) (1,2   é--   quivalent) et de dichlorométhane (20 volumes). 



   5) On agite pendant 0,5 à 6 heures, à une température comprise entre-5 C et   10 C,   un mélange de l'amine (2), de chloroforme (10 volumes), de diméthoxy- éthane (10 volumes), de pyridine (1,5 mole) et d'un anhydride mixte de l'acide carboxylique (3) et d'acide isobutoxyformique (1 à 2 équivalents). 



   6) On chauffe au reflux pendant 10 minutes à 2 heures, un mélange de l'amine (2), d'acétate d'éthyle (10 volumes), de 1,2-dichloroéthane (10 volumes), de 4méthylmorpholine (1,5 équivalent) et de l'anhydride symétrique de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent). 



   7) On agite pendant 1 à 3 heures, à une température comprise entre   OOC   et   35 C,   un mélange de l'amine (2), de dichlorométhane (10 volumes), de pyridine (1,5 équivalent) et d'anhydride mixte de l'acide carboxylique (3) et d'acide méthanesulfonique (1,1 équivalent). 



   8) On agite pendant 1 à 5 heures, à environ   25 C,   un mélange de l'amine (2), de diméthylformamide (5 volumes), de diméthylaniline (1,3 équivalent) et du réactif de Vilsmeier consistant en l'acide carboxylique (3) et en diméthylformamide (1,1 équivalent). 



   9) On agite pendant 1 à 5 heures, à une température comprise entre   00C   et   10 C,   un mélange de l'a- 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 mine (2), d'acétate d'éthyle (10 volumes), de pyridine (1,5 équivalent) et de l'anhydride mixte de l'hydrogénophosphate de diéthyle et de l'acide carboxylique (3). 



   10) On agite pendant 1 à 3 heures, à une température comprise entre   OOC   et   30 C,   un mélange de l'amine (2), d'acétate d'éthyle (7 volumes), de dichlorométhane (10 volumes), de pyridine (2 équivalents) et de l'anhydride mixte de l'acide carboxylique (3) et d'acide dichlorophosphorique (1,1 équivalent). 



   11) On agite pendant 1 à 4 heures, à une température comprise entre   0 C   et   30 C,   un mélange de l'amine (2), de lutidine (1,5 équivalent), de dichlorométhane (10 volumes) et de l'anhydride mixte de l'acide carboxylique (3) et du diméthylamide d'acide monochlorophosphorique. 



   12) On agite pendant 1 à 5 heures, à une température comprise entre OOC et   350C,   un mélange de l'amine (2), de carbonyldiimidazole (1,1 équivalent), de tétrahydrofuranne (10 volumes), de diméthylacétamide (5 volumes) et de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent). 



   13) On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de l'amine (2), de dichlorométhane (10 volumes), de diméthylformamide (5 volumes), de N, N-dicyclohexylcarbodiimide (1,1 équivalent), de picoline (1,2 équivalent) et de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent). 



   14) On agite pendant 1 à 6 heures, à une température comprise entre   OOC   et   350C,   un mélange de l'amine (2), de dichlorométhane (10 volumes), de 2-éthoxy-   l-éthoxycarbonyl-l,   2-dihydroquinoléine (1,1 équivalent), de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (1,1 équivalent), de pyridine (1,5 équivalent) et de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent). 



   15) On agite pendant 0,5 à 2 heures, à une 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 température comprise entre-30 C et   20 C,   un mélange de l'amine (2), de dichlorométhane (30 volumes), de chlorure cyanurique (1,1 équivalent), de pyridine (4 équivalents) et de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent). 



   16) On agite pendant 20 minutes à 2 heures, à une température comprise entre-10 C et O C, un mélange de l'amine (2), de dichlorométhane (3 volumes), d'oxychlorure de phosphore (1,1 équivalent), de pyridine (1,5 équivalent) et de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent). 



   17) On ajoute du chlorure de triméthylsilyle à l'amine (2) pour obtenir le composé N-triméthylsilylé correspondant et on agite celui-ci pendant 0,5 à 2 heures, à une température de   ooc   à la température ambiante, avec de l'oxychlorure de phosphore (1,5 équivalent), l'acide carboxylique (3) (1,2 équivalent) et de la pyridine (4 équivalents) dans du dichlorométhane (5 poids). 



   18) On agite pendant 1 à 5 heures, à une température comprise entre-30 C et O C, un mélange de l'amine (2), de dichlorométhane (8 volumes), de chlorure de thionyle (1,5 équivalent), de pyridine (2,5 équivalents) et de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent). 



   19) On agite pendant 1 à 15 heures, à une température comprise entre   OOC   et 20 C, un mélange de l'amine (2), de dichlorométhane (20 volumes), de   1-hydro-   xybenzotriazole (2,1 équivalent), de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (2,5 équivalents) et de l'acide carboxylique (3) (2 équivalents). 



   20) On agite pendant 3 heures, à une température comprise entre   00C   et   50 C,   un mélange de l'amine (2), de dichlorométhane (5 volumes), d'anhydride trifluoroacétique (1,5 équivalent), de pyridine (3 équiva- 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 lents) et de l'acide carboxylique (3) (1,5 équivalent). 



   21) On agite pendant 1 à 3 heures, à une température comprise entre   OOC   et   30 C,   un mélange de l'amine (2), de dichlorométhane (10 volumes), de bromure d'hydrogénophosphate de diéthyle (1,2 équivalent), de 4-méthylmorpholine (2,5 équivalents) et de l'acide carboxylique (3) (1,2 équivalent). 



   22) On agite pendant 5 heures, à une température comprise entre   10 C   et   50 C,   un mélange de l'amine (2), d'acétate d'éthyle (10 volumes), de disulfure de di-2-pyridyle (1,1 équivalent), de triphénylphosphine (1,1 équivalent) et de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent). 



   23) On agite pendant 1 à 5 heures, à une température comprise entre-10 C et   10 C,   un mélange de l'amine (2), de dichlorométhane (3 volumes), de trichlorure de   l,   3,5-tripyridiniumtriazine (4 équivalents) et de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent). 



   24) On conserve pendant 2 heures à une température comprise entre-20 C et   10 C,   un mélange de l'amine (2), de tétrachlorure de carbone (30 volumes), de 4-méthylmorpholine (1,5 équivalent), de tris-diéthylaminophosphine (1,1 équivalents) et de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent). 



   25) On agite pendant 2 à 8 heures, à une température comprise entre   100C   et   50 C,   un mélange de l'amine (2), de dioxanne (10 volumes), de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (2 équivalents) et du phtalimide de l'acide carboxylique (3) (2 équivalents). 



   26) On agite pendant 2 à 9 heures, à une température comprise entre   00C   et   40 C,   un mélange de l'amine (2), de méthylisobutylcétone (10 volumes), de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (1,5 équivalent) et du succinimide de l'acide carboxylique (3) (1,5 équivalent). 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 



   27) On agite pendant 5 à 10 heures, à une température comprise entre   10 C   et   50 C,   un mélange de l'amine (2), de dichlorométhane (20 volumes), de pyridine (3 équivalents), de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (3 équivalents) et de l'ester   l-oxybenzotriazolylique   de l'acide carboxylique (3) (3 équivalents). 



   28) On agite pendant 10 minutes à 3 heures, à une température comprise entre-50 C et   10 C,   un mélange de l'amine (2), de chloroforme (3 volumes), de toluène (1 volume), de picoline (2 équivalents), de chlorure d'oxalyle (1 équivalent) et de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent). 



  EXEMPLE 2.- (Introduction du radical hétérocyclothio) 
 EMI22.1 
 (1)   (R3=H,   R2=-CHPh2)
A une solution d'ester diphénylméthylique 
 EMI22.2 
 d'acide 7 e d'acide 7/3-difluorométhylthioacétamido-7    -méthoxy-3-chlorométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique   (2 millimoles) dans du N, N-diméthylformamide (1 à 2 volumes, on ajoute une solution de   1- (2-hydroxyéthyl) -   

 <Desc/Clms Page number 23> 

   lH-tétrazole-5-ylthiolate   de sodium (1 à 2 équivalents) dans du N, N-diméthylformamide ou du méthanol (1 à 2 volumes et on agite le mélange à une température comprise   entre-lO C   et   500C   pendant 20 minutes à 5 heures. On lave le mélange de réaction avec de l'eau, on le sèche et on le concentre à siccité sous vide.

   On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle pour 
 EMI23.1 
 obtenir l'ester diphénylméthylique d'acide 7/3-dufluorométhylthioacétamido-7 éthyl)-lH-tétrazole-5-y] céphème-4-carboxylique. Rendement : 80 à 95%. 



  (2) Suivant un mode opératoire analogue à celui ci-dessus, la réaction du bromure de tétrabutylammo- 
 EMI23.2 
 nium (0, 1 équivalent), du 1- zole-5-ylthiol (1, 1 équivalent), de l'hydroxyde de sodium (1, 1 équivalent) et de l'ester diphénylméthylique d'acide 7) -méthoxy-3-chlorométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxyli- que dans le dichlorométhane donne le même produit. 



  Rendement : 70 à 84%. 



   Suivant un mode opératoire analogue à celui ci-dessus, on prépare les composés ci-après à partir 
 EMI23.3 
 A-difluorom'thylde l'ester correspondant d'acide 7-difluorométhylthioacétamido-70 oxa-3-céphème-4-carboxylique et du sel de sodium de 1- (2-hydroxyéthyl R3-protégé)-lH-tétrazole-5-ylthiol correspondant. a)   R2=t-C4H9'R3=t-C4H9'   b) R2=-CHPh2, R3=tétrahydropyranne-2-yle, c) R2=-CHPh2,   R3=C12CHCO-,   d) R2=-CHPh2, R3=PhCH20CO-, e) R2=-CH2C6H40CH3-P,   R3=p-CH3C6H4CH20CO-,   f) R2=-CH2CC13, R3=H. 
 EMI23.4 
 



  Les composés de départ, à savoir les esters d'acide 7jss-difluorométhylthioacétamido-7o 

 <Desc/Clms Page number 24> 

   (-méthoxy-3-chlorométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphèrne-4-carboxylique   peuvent être obtenus de la façon suivante : 
 EMI24.1 
 
 EMI24.2 
 A une solution de l'ester d'acide 7Jss-amino- 7 -méthoxy-3-chlorométhyl-1-déthia-l-oxa-3-céphème-4- carboxylique dans le dichlorométhane (5 à 10 volumes), on ajoute de la pyridine ou de la picoline (2 à 10 équivalents) et du chlorure de difluorométhylthio- 
 EMI24.3 
 acétyle (1 à 1, 5 et on agite le mélange en a ce a e atmosphère d'azote pendant 10 minutes à 2 heures à une température comprise entre-30 C et   10oC.   On lave le mélange avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et avec de l'eau, on le sèche et on le concentre sous vide.

   Le résidu est l'ester correspondant de l'acide 
 EMI24.4 
 73-difluorométhylthioacétamido-7 -méthoxy-3-chlorométhyl-1-déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique. Ren- dement : 50 à 93%. 



  EXEMPLE 3.- (Déprotection) 
 EMI24.5 
 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 (1) Déprotection des fonctions carboxyle et hydroxyle (a) (R2=-CHPh2, R3=H)
A une solution d'ester diphénylméthylique 
 EMI25.1 
 d'acide 7jT'-difluorométhylthioacétamido-7o (-methoxy-3fl- thia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique (1 équivalent) dans du dichlorométhane (5 volumes), on ajoute de l'anisole (0 à 10 équivalents) et du tétrachlorure de titane ou du chlorure d'aluminium (1 à 5 équivalents) et on agite le mélange pendant 30 minutes à 6 heures à une température comprise entre-45 C et   10 C.   On lave le mélange de réaction avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, on le sèche et on le concentre sous vide.

   On recueille la fraction acide qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle, l'acétone-dichlorométhane ou le méthanol-éther pour obtenir 
 EMI25.2 
 l'acide 7/3-difluorométhylthioacétamido-70 /'l- thia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique. Rendement : 95%. 



  (b) (R2=-CHPh2, R3=H)
Au lieu du chlorure d'aluminium utilisé en (a) ci-dessus, on prend de l'acide trifluoroacétique (0,3 à 3 poids) pour obtenir le même composé avec un rendement pratiquement quantitatif. 



  (c) En remplaçant le dichlorométhane (2 à 5 poids) et le tétrachlorure de titane ou le chlorure d'aluminium par un mélange dichlorométhane-nitrométhane (5 : 1 à 1 : 1) (12 poids) et le chlorure d'étain, respectivement, on répète la réaction (a) ou (b) ci-dessus pour obtenir le même produit avec un rendement de 85 à   98%.   



  (d) Dans les mêmes conditions qu'en (a) à (c) cidessus, on prépare les mêmes composés à partir des composés dont la structure partielle est la suivante. i) R2=-CHPh2, R3=PhCH20CO-, 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
 EMI26.1 
 ii) R2=-CH2C6H40CH3-P, iii) R2=t-C4Hg, R3=t-C4Hg-, iv) R2=-CHPh2, R3=tétrahydropyranne-2-yle, v) R2=-CHPh2, R3=-Si (CH3) 2t-C4Hg. 



  (4) Elimination du radical tétrahydropyrannyle 
 EMI26.2 
 OCH 3 FCHSCHCONH---r"1 -O-U/" 2 1 oloc OOCHPh2 CHCH2 HCl CH OH 3 OCH t F2CHSCH2COl J o COOCHPh 2 
 EMI26.3 
 A une solution d'ester diphénylméthylique d'acide 7j5-difluorométhylthioacétamido-7 /T-- yiythiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique (2 millimoles) dans du méthanol (2 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique IN (0, 1 ml) et on conserve le mélange à la température ambiante pendant 1 à 2 heures. On neutralise le mélange de réaction avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et on le concentre. On recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et de benzène pour obtenir un ester diphénylméthylique identique au produit de l'exemple 2 (1). 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 



  (5) Elimination du radical dichloroacétyle 
 EMI27.2 
 OCH FCHSCHCONH-t--0 )) 0='--N-L-CHS-N LOOCH CHCHOCOCHCl Acétone acetone NaHCOaq. 



  OCH3 F2 1 COOCHPh2 
 EMI27.3 
 A une solution d'ester diphénylméthylique d'acide 7/-difluorométhylthioacétamido-7o-méthoxy-3- ±1- thyl-1-déthia-1-oxa-3-céphème-4-carboxylique (4 millimoles) dans de l'acétone (10 ml), on ajoute de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux IN (1 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes. On neutralise le mélange de réaction l'acide acétique et on le concentre pour chasser l'acétone. On extrait le résidu à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre pour obtenir un ester diphénylméthylique identique au produit de l'exemple 2 (1). Rendement : 76%. 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 
 EMI28.1 
 



  EXEMPLE 4.- (Formation d'un sel) 
 EMI28.2 
 OCH3 FCHSCHCONH---T" --H F2 CHscRz CON"I---- ; - s--li- ! V) sel de Na T ad-- ../CH2 COOH CHOH 
 EMI28.3 
 (1) A une solution d'acide 7-difluorométhylthioacétamido-70t-méthoxy-3-/l- tétrazole-5-y7thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphême-4- carboxylique (2 millimoles) dans de l'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de 2-éthylhexanoate de potassium 3M (1 à 1,5 équivalent) dans du méthanol et on agite le mélange pendant 0,5 heure. On concentre le mélange de réaction sous vide. On agite le résidu dans de l'éther pour obtenir le sel de potassium correspondant. Rendement : 81%. 



   (2) On dissout l'acide carboxylique (1) de départ ci-dessus (1 équivalent) dans de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux 1M (1 équivalent) et on le lyophilise de la manière habituelle. Ce sel, administré par injection intraveineuse dans de l'eau ou par voie orale à l'état de suspension dans du monooctanoate de glycérol, en une dose quotidienne de 2 g, permet de traiter une infection provoquée par une souche sensible de Staphylococcus aureus. 



  CIM : Escherichia coli= < 0, 1/ug/ml. 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 EXEMPLE 5.- (Ester pharmaceutiquement acceptable) 
 EMI29.1 
 (1) A une solution du sel de potassium d'aci- 
 EMI29.2 
 de 7Jss-difluorométhylthioacétamido-7-méthoxy-3-Ll- (2-hydroxyéthyl)    -lH-tétrazole-5-y17thiométhyl-l-déthia-1-oxa-3-céphème-4-carboxylique   (1 millimole) dans du N, N-diméthylformamide (1 à 5 poids), on ajoute du   pi-   valate d'iodométhyle (1 à 2 équivalents) sous refroidissement dans de la glace et on agite le mélange pendant 15 minutes à 2 heures. On dilue le mélange de réaction à l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux glacé, on le sèche et on le concentre sous vide.

   On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle pour obtenir l'es- 
 EMI29.3 
 ter pivaloyloxyméthylique d'acide 7jB-difluorométhyle A-difluorométhylthioacétamido-7 trazole-5-y boxylique. Rendement : 67%. 



   (2) En remplaçant le sel de potassium par le sel de sodium correspondant, on répète la réaction (1) ci-dessus pour obtenir le même produit. Rendement : 72%. 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 



   (3) En remplaçant le pivalate d'iodométhyle par l'acétate d'iodométhyle ou l'éthoxyformiate d'iodo- éthyle, on répète la réaction (1) ci-dessus pour obtenir l'ester acétoxyméthylique ou l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique correspondant (isomères polaire et non polaire). 



   (4) Suivant un mode opératoire analogue à celui indiqué en (1) ci-dessus, on fait réagir du bromure de phtalidyle sur le sel de potassium de l'acide carboxylique pour obtenir l'ester phtalidylique correspondant sous la forme de deux stéréoisomères au niveau du radical ester (isomère polaire et isomère non polaire). 



   (5) On fait réagir du 5-indanol et du chlorure de méthanesulfonyle sur l'acide carboxylique en présence de pyridine à-10 C pendant 90 minutes dans le dichlorométhane pour obtenir l'ester indanylique correspondant. 



   (6) On mélange l'ester pivaloyloxyméthylique de (1) (250 mg), de l'amidon de mais (150 mg) et du stéarate de magnésium (5 mg), on granule le tout et on introduit les granules dans une capsule de gélatine. On administre une à trois de ces capsules par voie orale trois fois par jour à un patient souffrant d'une infection par Staphylococcus aureus sensible, afin de traiter cette infection. 



   (7) De même, on encapsule l'ester acétoxyméthylique ou l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique obtenu en (3) ci-dessus et on l'administre par voie orale pour traiter la même infection. 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 EXEMPLE 6.- (Méthoxylation) 
 EMI31.1 
 A une solution d'ester diphénylméthylique 
 EMI31.2 
 d'acide 70 (-difluorométhylthioacétamido-3-[1- zyloxycarbonyloxyéthyl)-lH-tétrazole-5-yl/thiométhyl-ldéthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique (5 g) dans du dichlorométhane (10 ml), on ajoute de la pyridine (1,1 équivalent) et du chlore (2 équivalents) sous refroidissement dans de la glace. On ajoute une solution de méthylate de lithium (3 équivalents) dans du méthanol au mélange refroidi à-50 C et on laisse la solution résultante reposer pendant 2 heures.

   On neutralise le mélange de réaction à l'acide acétique, on le lave à l'eau, on le sèche et on le concentre sous vide 
 EMI31.3 
 pour obtenir l'ester diphénylméthylique d'acide ze difluorométhylthioacétamido-7-méthoxy-3-[1- zyloxycarbonyloxyéthyD-lH-tétrazole-S-yl/thiométhylI-déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique. (3, 5 g). 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 EXEMPLE 7.- (Protection) 
 EMI32.1 
 1)   (R3=benzyloxycarbonyle)  
A une suspension d'ester diphénylméthylique d'acide   7/3-difluorométhylthioacétamido-7 -méthoxy-   
 EMI32.2 
 e 7thiom'thyl-1- 3-[1- (2-hydroxyéthyl)-lH-tétrazole-5-yl1/thiométhyl-l-déthia-1-oxa-3-céphème-4-carboxylique dans du dichlorométhane (40 volumes), refroidie à   Ooc,   on ajoute de la pyridine (5,6 équivalents) et du chloroformiate de benzyle (1,5 équivalent).

   On agite le mélange à   Ooc   pendant 6 heures et à   25 C   pendant 3 heures. La poursuite du traitement du mélange de réaction de la manière habituelle donne l'ester diphénylméthylique 
 EMI32.3 
 d'acide 7/3-difluorométhylthioacétamido-7 Z-   o (-méthoxy-3-thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique.   Rendement : 95%. Ce produit est le même que celui de l'exemple 1 (2), f). 



  2) (R3=t-butyldiméthylsilyle)
A une solution d'ester diphénylméthylique 
 EMI32.4 
 d'acide 7J3 3-f1-(2-hydroxyéthyl)-lH-tétrazole-5-ylS déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique dans du N, N'- 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 diméthylformamide (3 volumes), refroidie à   O*C,   on ajoute de la N-méthylmorpholine (1,4 équivalent) et du chlorure de t-butyldiméthylsilyle (1,4 équivalent). 
 EMI33.1 
 



  On agite le mélange à OoC pendant 1, 5 heure, on le dilue avec de la saumure et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à la saumure, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir une matière huileuse. On purifie celle-ci par chromatographie sur gel de silice pour obtenir l'ester 
 EMI33.2 
 diphénylméthylique d'acide 7Jss-difluorométhylthioacétamido-7o-méthoxy-3-/l- éthyl)-lH-tétrazole-5-yl-thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3céphème-4-carboxylique. Rendement : 95%. Ce produit est identique à celui de l'exemple 1 (2), j). 



   De même, on peut préparer les produits a) à j) de l'exemple 1 (2) d'une manière classique. 



  EXEMPLE 8.- (Rl=2-hydroxypropyle) 
 EMI33.3 
 (1) Amidation
En remplaçant l'ester diphénylméthylique d'a- 
 EMI33.4 
 cide 7-3--1- (2 e cide 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 
7p -atétrazole-5-yl] thiométhyl-1-déthia-1-oxa-3-céphème-4carboxylique par l'ester diphénylméthylique d'acide 
 EMI34.1 
 7-amino-7 zole-5-y17thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphème-4-carbozole-5-yl e e e xylique, on répète l'exemple 1 (2) pour obtenir l'ester diph'nylméthylique d'acide 7 diphénylméthylique d'acide 7Jss-difluorométhylthioacétamido-7o < -méthoxy-3-/l- 5-yl7thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxyli- 5-yl e e e e que. 



   On fait réagir l'amine (2) avec l'acide carboxylique (3) pour la chaîne latérale ou son dérivé réactif dans les conditions de l'exemple 1, (3), 1) à 28) pour obtenir le produit de l'exemple 8 (1). 



  (2) Introduction du radical HetS 
 EMI34.2 
 
En remplaçant le sel de sodium du   1- (2-hydro-   xyéthyl)-lH-tétrazole-5-ylthiol par le sel de sodium du 1-(2-hydroxypropyl)-1H-tétrazole-5-ylthiol, on répète l'exemple 2, (1) pour obtenir un produit identique à celui de l'exemple 8 (1).

   

 <Desc/Clms Page number 35> 

 (3) Désestérification 
 EMI35.1 
 En remplaçant l'ester diphénylméthylique d'a- 
 EMI35.2 
 cide 7/-difluorométhylthioacétamido-70 (2-hydroxyéthyl)-lH-tétrazole-5-yl7thiométhyl-l-déthia- 1-oxa-3-céphème-4-carboxylique par l'ester diphénylméthylique d'acide 7 70 < -méthoxy-3-[l-    (-méthoxy-3-/l-thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique,   on répète l'exemple 3, (1) (a) pour obtenir l'acide 
 EMI35.3 
 difluorométhylthioacétamido-70 l- (hydroxypropyl)-lH-tétrazole-5-yl/thiométhyl-l-déthia-l-oxa- 3-céphème-4-carboxylique 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 
 EMI36.1 
 (4) (Formation d'un sel et de l'ester pivaloyloxyméthylique)

   
 EMI36.2 
 
 EMI36.3 
 En remplaçant l'acide 7/3-difluorométhylthioacétamido-7o < -méthoxy-3-/T.- zole-5-y17thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphème-4-carbozole-5-yl e e xylique par l'acide 7 e e xylique 7o < -méthoxy-3-[1- thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique, on répète l'exemple 4 pour obtenir le sel potassium d'acide 7-difluorométhylthioacétamido-7c-méthoxy-3-/T.- (2 (hydroxypropyl)-lH-tétrazole-5-yl/thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique et on estérifie ce sel suivant le procédé de l'exemple 5 pour obtenir l'ester pivaloyloxyméthylique correspondant. 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 



  TABLEAU 1 
 EMI37.1 
 
 EMI37.2 
 
<tb> 
<tb> No <SEP> R <SEP> R3 <SEP> IR <SEP> (CHCl3) <SEP> cm-1 <SEP> NMR(CDCl3) <SEP> ppm
<tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> 3440,1780, <SEP> 1790,1710, <SEP> (CD3SOCD3) <SEP> : <SEP> 3,42 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,63 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 3,75 <SEP> (t,
<tb> 1680 <SEP> (KBr) <SEP> J=6Hz, <SEP> 2H), <SEP> 4,21 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 4,33 <SEP> (t, <SEP> J=6Hz, <SEP> 2H),
<tb> 4,53 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 5,07 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7,03 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz, <SEP> 1H),
<tb> 9,22 <SEP> (s, <SEP> 1H).
<tb> 



  2 <SEP> Na <SEP> H <SEP> 3400,1766, <SEP> 1687, <SEP> (D20) <SEP> : <SEP> 4,00 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 4,18 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 4,47 <SEP> (t, <SEP> J=
<tb> 1610 <SEP> (KBr) <SEP> 6Hz, <SEP> 2H), <SEP> 4,57, <SEP> 4,74 <SEP> (q <SEP> AB, <SEP> J=7, <SEP> 5Hz, <SEP> 2H), <SEP> 5,01
<tb> (t, <SEP> J=6Hz, <SEP> 2H), <SEP> 5,01 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 5,13 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7,58
<tb> (t, <SEP> J=56Hz, <SEP> 1H).
<tb> 



  3 <SEP> CH2CCl3 <SEP> H <SEP> 3390,1792, <SEP> 1738,1696 <SEP> (CDCl3+CD3SOCD3((1 <SEP> : <SEP> !)) <SEP> : <SEP> 3,46 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,59 <SEP> (s,
<tb> 2H), <SEP> 3,83 <SEP> (t, <SEP> J=5,8Hz, <SEP> 2H), <SEP> 4,2-4, <SEP> 9 <SEP> (m, <SEP> 8H),
<tb> 5, <SEP> 01 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7,15 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz, <SEP> 1H), <SEP> 9,13 <SEP> (s, <SEP> 1H).
<tb> 



  4 <SEP> t-C4H9 <SEP> t-C <SEP> 1775,1700.
<tb> 



  5 <SEP> PMB <SEP> Tbz <SEP> 3300,1792, <SEP> 1716.
<tb> 



  6 <SEP> PMB <SEP> Cbz <SEP> 1790,1755, <SEP> 1709.
<tb> 



  7 <SEP> C <SEP> {Ph2 <SEP> H <SEP> P. <SEP> F. <SEP> 170-172 C.
<tb> 



  8 <SEP> CHPh <SEP> Cl2CHCO- <SEP> 1780, <SEP> 1721.
<tb> 



  9 <SEP> CHPh2 <SEP> PhCH2OCO- <SEP> 3375, <SEP> 1785,1746, <SEP> 1703,3, <SEP> 53 <SEP> (s, <SEP> 5H), <SEP> 4,19 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 4,37 <SEP> (s, <SEP> 4H), <SEP> 4,57
<tb> 1624,1391 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 5,03 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 5,07 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 6,89 <SEP> (s, <SEP> lH),
<tb> 6,89 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz, <SEP> 1H), <SEP> 7,07-7, <SEP> 75 <SEP> (m, <SEP> 11H),
<tb> P. <SEP> F. <SEP> 134-136 C.
<tb> 
 



  Tbz =   p-Méthylbenzyloxycarbonyle.   

 <Desc/Clms Page number 38> 

 



  TABLEAU 1-suite 1 
 EMI38.1 
 
<tb> 
<tb> No <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> IR <SEP> (CHCl3) <SEP> cm-l <SEP> NMR <SEP> (CDCI3) <SEP> ppm
<tb> 10 <SEP> CHPh2 <SEP> MepHCH2OCO- <SEP> 3375, <SEP> 1787,1746, <SEP> 1708,2, <SEP> 30 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,53 <SEP> (s, <SEP> 5H), <SEP> 4,20 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 4,38 <SEP> (s,
<tb> 1630,1398, <SEP> 1262,1078 <SEP> 4H), <SEP> 4,57 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 5,02 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 6,87 <SEP> (s, <SEP> 1H),
<tb> 6,87 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz, <SEP> 1H), <SEP> 7,03-7, <SEP> 63 <SEP> (m, <SEP> 15H).
<tb> 



  11 <SEP> CHPh2 <SEP> THP <SEP> 3400,1785, <SEP> 1705.
<tb> 



  12 <SEP> CHPh2 <SEP> Si <SEP> (CH3) <SEP> 2t-C4H9 <SEP> 3365,1784, <SEP> 1720,1700, <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 0,17 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 0,78 <SEP> (s, <SEP> 9H), <SEP> 3,53
<tb> 1624,1600, <SEP> 1390,1250, <SEP> (s, <SEP> 5H), <SEP> 3,90 <SEP> (t, <SEP> J=5, <SEP> 5Hz, <SEP> 2H), <SEP> 4,05-4, <SEP> 38 <SEP> (m,
<tb> 1123,1066 <SEP> 4H), <SEP> 4,60 <SEP> (s <SEP> 1,2H), <SEP> 5,03 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 6,90 <SEP> (s,
<tb> 1H), <SEP> 6,90 <SEP> (t, <SEP> J=56, <SEP> 4Hz, <SEP> 1H), <SEP> 7,20-7, <SEP> 6 <SEP> (m, <SEP> 11H).
<tb> 



  13 <SEP> AOM <SEP> H <SEP> 3400,1790, <SEP> 1780,1740, <SEP> (CDCl3+CD3SOCD3(2 <SEP> (2 <SEP> : <SEP> 1) <SEP> : <SEP> 2,13 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,51 <SEP> (s,
<tb> 1700,1632 <SEP> 3H), <SEP> 3,56 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 3,93 <SEP> (t, <SEP> J=6Hz, <SEP> 2H), <SEP> 4,29 <SEP> (t,
<tb> J=6Hz, <SEP> 2H), <SEP> 4,35 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 4,61 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 5,06 <SEP> (s,
<tb> 1H), <SEP> 5,83, <SEP> 5,98 <SEP> (q, <SEP> J=6Hz, <SEP> 2H), <SEP> 7,09 <SEP> (t,
<tb> J=56Hz, <SEP> 1H), <SEP> 9, <SEP> 11 <SEP> (s, <SEP> 1H).
<tb> 



  14 <SEP> POM <SEP> H <SEP> 3392,1790, <SEP> 1751,1700, <SEP> 1, <SEP> 22 <SEP> (s, <SEP> 9H), <SEP> 3,50 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,55 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 4,05 <SEP> (t,
<tb> 1632 <SEP> J=4, <SEP> 5Hz, <SEP> 2H), <SEP> 4,21 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 4,37 <SEP> (t, <SEP> J=4, <SEP> 5Hz,
<tb> 2H), <SEP> 4,57 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 5,03 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 5,82, <SEP> 5,95 <SEP> (q,
<tb> J=6Hz, <SEP> 2H), <SEP> 6,92 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz, <SEP> 1H), <SEP> 7,34 <SEP> (s, <SEP> 1H).
<tb> 



  15 <SEP> POM <SEP> H <SEP> 3392,1792, <SEP> 1756,1700, <SEP> 1, <SEP> 13 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 1, <SEP> 21 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 2,57, <SEP> 2,66 <SEP> (q, <SEP> J=6Hz,
<tb> 1631 <SEP> 1H), <SEP> 3,53 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,56 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 4,03 <SEP> (t, <SEP> 4, <SEP> 5Hz,
<tb> 2H), <SEP> 4,23 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 4,37 <SEP> (t, <SEP> J=4, <SEP> 5Hz, <SEP> 2H), <SEP> 4,59
<tb> (s, <SEP> 2H), <SEP> 5,04 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 5,83, <SEP> 5,95 <SEP> (q <SEP> AB, <SEP> J=6Hz,
<tb> 2H), <SEP> 6,93 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz, <SEP> 1H), <SEP> 7,43 <SEP> (s, <SEP> 1H).
<tb> 



  16 <SEP> Phtali- <SEP> H <SEP> 3380, <SEP> 1794,1736, <SEP> 1700 <SEP> (CDCl+CDSOCDl <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 1) <SEP> : <SEP> 3,39 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,53
<tb> dyle <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 3,7-4, <SEP> 5 <SEP> (m, <SEP> 6H), <SEP> 4,60 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 5,01 <SEP> (s,
<tb> (isomère <SEP> 1H), <SEP> 7,08 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz, <SEP> 1H), <SEP> 7,55 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7,6polaire) <SEP> 8,0 <SEP> (m, <SEP> 5H), <SEP> 9,15 <SEP> (s, <SEP> 1H).
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 



  TABLEAU 1-suite 2 
 EMI39.1 
 
<tb> 
<tb> No <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> IR <SEP> (CHCl3) <SEP> cm-1 <SEP> NMR <SEP> (CDC13) <SEP> ppm <SEP> 
<tb> 17 <SEP> (Isomère <SEP> non <SEP> 3381,1795, <SEP> 1739,1705 <SEP> (CDCIg+CDSOCDgd <SEP> : <SEP> 1) <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 41 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,56
<tb> polaire) <SEP> (S, <SEP> 2H), <SEP> 3,93 <SEP> (t, <SEP> J=5, <SEP> 8Hz, <SEP> 2H), <SEP> 4,30 <SEP> (s, <SEP> 2H),
<tb> 4,36 <SEP> (t, <SEP> J=5, <SEP> 8Hz, <SEP> 2H), <SEP> 4,65 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 5, <SEP> 01 <SEP> (s,
<tb> 1H), <SEP> 7,08 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz, <SEP> 1H), <SEP> 7,46 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7,55-
<tb> 8,0 <SEP> (m, <SEP> 5H), <SEP> 9,06 <SEP> (s, <SEP> 1H).
<tb> 



  18 <SEP> ECE <SEP> H <SEP> 3400,1793, <SEP> 1765,1702 <SEP> 1, <SEP> 29 <SEP> (t, <SEP> J=7, <SEP> 5Hz, <SEP> 3H), <SEP> 1, <SEP> 60 <SEP> (d, <SEP> J=6Hz, <SEP> 3H), <SEP> 3,51
<tb> (isomère <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,69 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 3,8-4, <SEP> 5 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 4,60 <SEP> (s,
<tb> polaire) <SEP> 2H), <SEP> 5,06 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 6,83, <SEP> 6,95 <SEP> (q <SEP> AB, <SEP> J=5, <SEP> 6Hz,
<tb> 1H), <SEP> 6,96 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz, <SEP> 1H), <SEP> 7,55 <SEP> (s, <SEP> 1H).
<tb> 



  19 <SEP> (Isomère <SEP> non <SEP> 3395,1790, <SEP> 1760,1702 <SEP> 1, <SEP> 30 <SEP> (t, <SEP> J=7, <SEP> 5Hz, <SEP> 3H), <SEP> 1, <SEP> 60 <SEP> (d, <SEP> J=6Hz, <SEP> 3H), <SEP> 3,53
<tb> polaire) <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,60 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 3,9-4, <SEP> 5 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 4,63 <SEP> (s,
<tb> 2H), <SEP> 5,06 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 6,83, <SEP> 6,95 <SEP> (q <SEP> AB, <SEP> J=5, <SEP> 6Hz,
<tb> 1H), <SEP> 6,96 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz, <SEP> 1H), <SEP> 7,53 <SEP> (s, <SEP> 1H).
<tb> 



  20 <SEP> Indanyle <SEP> H <SEP> 3400,1790, <SEP> 1731,1700 <SEP> 1, <SEP> 9-2,3 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,75-3, <SEP> 15 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,53 <SEP> (s, <SEP> 5H),
<tb> 4,02 <SEP> (s <SEP> 1, <SEP> 2H), <SEP> 4,2-4, <SEP> 5 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 5,12 <SEP> (s, <SEP> 1H),
<tb> 6,91 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz, <SEP> 1H), <SEP> 6,95-7, <SEP> 3 <SEP> (m, <SEP> 3H), <SEP> 7,63 <SEP> (s,
<tb> 1H).
<tb> 



  21 <SEP> 4-Carboxy- <SEP> H <SEP> (CD3COCD3) <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 11 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,42 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 3,71
<tb> phtalidyle <SEP> (t, <SEP> J=5, <SEP> 8Hz, <SEP> 2H), <SEP> 3,8-4, <SEP> 4 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,46 <SEP> (s, <SEP> 2H),
<tb> Mélange-dl <SEP> 4,80 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 6,96 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz, <SEP> 1H), <SEP> 7,4-8, <SEP> 4
<tb> (m, <SEP> 5H).
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 TABLEAU 1-suite 3
Amines de départ 
 EMI40.1 
 
 EMI40.2 
 
<tb> 
<tb> No <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> IR <SEP> (CHCl3) <SEP> cm-1 <SEP> NMR(CDCl3) <SEP> ppm
<tb> 22 <SEP> CHPh2 <SEP> Cbz <SEP> 3340,1785, <SEP> 1758,1720 <SEP> P. <SEP> F.

   <SEP> 112,5-114, <SEP> 50C
<tb> 3,13 <SEP> (s <SEP> 1, <SEP> 2H), <SEP> 3,44 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 4,22 <SEP> (s, <SEP> 2H),
<tb> 4, <SEP> 49 <SEP> (s, <SEP> 4H), <SEP> 4,63 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 4,89 <SEP> (s, <SEP> 1H),
<tb> 5,05 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 6,83 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 1-7, <SEP> 8 <SEP> (m, <SEP> 15H).
<tb> 



  23 <SEP> CHPh2 <SEP> Tbz <SEP> 3410,3340, <SEP> 1790,1754, <SEP> P. <SEP> F. <SEP> 135-138, <SEP> 50C
<tb> 1721 <SEP> (Nujol) <SEP> 2,17 <SEP> (s <SEP> 1, <SEP> 2H), <SEP> 2, <SEP> 31 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,50 <SEP> (s, <SEP> 3H),
<tb> 4,24 <SEP> (s, <SEP> 4H), <SEP> 4, <SEP> 41 <SEP> (s, <SEP> 4H), <SEP> 4,61 <SEP> (q <SEP> AB, <SEP> 2H),
<tb> 4,84 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 5,05 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 6,92 <SEP> (s, <SEP> 1H),
<tb> 7,05-7,7(m, <SEP> 14H).
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 TABLEAU 2 (R1=2-Oxypropyle) 
 EMI41.1 
 
 EMI41.2 
 
<tb> 
<tb> No <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> IR <SEP> (CHCl3) <SEP> cm-1 <SEP> NMR(CDCl3), <SEP> ppm
<tb> 24 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1762,1680, <SEP> 1605 <SEP> (Nujol)
<tb> 25 <SEP> POM <SEP> H <SEP> 3380,3130, <SEP> 1792,1751, <SEP> 1700
<tb> 26 <SEP> CHPh2 <SEP> H <SEP> 3370,1785, <SEP> 1715,

  1703
<tb> 27 <SEP> CHPh2 <SEP> PHCH20CO- <SEP> 3498, <SEP> 3282,1768, <SEP> 1708,1673, <SEP> 1626.
<tb>

Claims

EMI42.1

R REVENDICATIONS 1. d'acide 7/3- thylthio) acétarnido-7-méthoxy-3-[1- lH-tétrazole-5-y] 4-carboxylique de la formule suivante : EMI42.2 EMI42.3 où R représente FCH-ou CH- RI représente un radical 2-hydroxyalcoyle e lement protégé, et R2 représente un atome d'hydrogène ou de métal lé- ger ou un radical protecteur de la fonction carboxyle.
2.-Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel R représente un radical difluorométhyle.
3.-Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel RI représente un radical 2-hydroxy- éthyle ou 2-hydroxypropyle.
4.-Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel RI représente un radical 2-hydroxy- éthyle protégé par un radical benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, t-butyle, t-butyldiméthylsilyle, dichloroacétyle, p-méthylbenzyloxycarbonyle ou tétrahydropyranne-2-yle.
5.-Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel R2 représente un atome d'hydrogène, de sodium, de potassium ou de calcium ou un radical acétoxyméthyle, diphénylméthyle, l- (éthoxycarbonyl- <Desc/Clms Page number 43> oxy) éthyle, indanyle, p-méthoxybenzyle, phtalidyle ou pivaloyloxyméthyle.
6.-Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel R représente un radical difluorométhylthio, RI représente un radical hydroxyéthyle et R2 représente un atome d'hydrogène ; R représente un radical difluorométhylthio, RI représente un radical hydroxyéthyle et R2 représente un atome de sodium ; R représente un radical difluorométhylthio, RI représente un radical hydroxyéthyle et R2 représente un radical acétoxyméthyle ; R représente un radical difluorométhylthio, RI représente un radical hydroxyéthyle et R2 représente un radical l- (éthoxycarbonyloxy) éthyle ; R représente un radical difluorométhylthio, RI représente un radical hydroxyéthyle et R2 représente un radical indanyle ; R représente un radical difluorométhylthio, RI représente un radical hydroxyéthyle et R2 représente un radical phtalidyle ;

R représente un radical difluorométhylthio, RI représente un radical hydroxyéthyle et R2 représente un radical pivaloyloxyméthyle ; R représente un radical difluorométhylthio, RI représente un radical hydroxypropyle et R2 représente un atome d'hydrogène ; R représente un radical difluorométhylthio, RI représente un radical hydroxypropyle et R2 représente un atome de sodium ; ou bien R représente un radical difluorométhylthio, RI représente un radical hydroxypropyle et R2 représente un radical pivaloyloxyméthyle.
7.-Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on EMI43.1 effectue l'amidation d'un dérivé d'acide 773-amino- 7o < -méthoxy-3-/1- thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique de la formule suivante : <Desc/Clms Page number 44> EMI44.1 (2-hydroxyalcoyl)-lH-tétrazole-5-yl/(où Ri et R2 sont tels que définis dans la revendication 1) ou de son dérivé réactif au moyen d'acide (mono-ou difluorométhylthio) acétique de la formule suivante : RSCH2COOH (où R est tel que défini dans la revendication 1) ou de son dérivé réactif.
8.-Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réa- EMI44.2 lise la substitution d'un dérivé d'acide 7/3- difluorométhylthio) -méthoxy-3-halomé- (mono- outhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique de la formule suivante : EMI44.3 (où R et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène) au moyen d'un 1- (2-hydroxyalcoyl) -lH-tétrazole-5-yl- thiol de la formule suivante :

<Desc/Clms Page number 45> EMI45.1 (où RI est tel que défini dans la revendication 1) ou de son dérivé réactif.
EMI45.2 p 9.-Procédé de préparation d'un composé sui- vant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on exécute la méthoxylation d'un dérivé d'acide 7 ?- (mono- EMI45.3 ou difluorométhyl) coyl)-lH-tétrazole-5-yl7thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3- céphème-4-carboxylique de la formule suivante : EMI45.4 (où R, RI et R2 sont tels que définis dans la revendication 1) au moyen d'un réactif de N-halogénation, d'un accepteur d'halogénure d'hydrogène et de méthanol, successivement.
10.-Procédé de préparation d'un sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on neutralise EMI45.5 un dérivé d'acide 7 un acétamido-70 5-yl7thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique de la formule suivante : EMI45.6 <Desc/Clms Page number 46> dérivé d'acide 7Jss- (mono- ou difluorométhylthio) -(où R et RI sont tels que définis dans la revendication 1) ou son dérivé réactif au moyen d'une base.
11.-Composition antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace du composé suivant la revendication 1 et un excipient classique.

11.-Procédé de préparation d'un acide carboxylique suivant la revendication 1, caractérisé en ce EMI46.1 qu'on désestérifie un ester d'acide 7) e/3- (mono- ou difluorométhylthio) acétamido-7-mêthoxy-3-/l- xyalcoyl)-lH-tétrazole-5-yl/thiométhyl-l-déthia-l-oxa- 3-céphème-4-carboxylique de la formule suivante : EMI46.2 G - (mono- ou di-(où R et RI sont tels que définis dans la revendication 1 et R2 représente un radical formant ester).
12.-Procédé pour combattre les bactéries, caractérisé en ce qu'on met une quantité efficace du composé suivant la revendication 1 en contact avec les bactéries.