JPS59139385A

JPS59139385A - フルオロメチルチオオキサセフアロスポリン

Info

Publication number: JPS59139385A
Application number: JP57234472A
Authority: JP
Inventors: Shoji Tsuji; 辻　照二; Hisao Sato; 久夫佐藤; Yoshio Hamashima; 浜島　好男
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1982-12-23
Publication date: 1984-08-10
Also published as: NO834729L; NO167740B; GB2132198A; DK159447B; FI834682A; AT383807B; ES8703458A1; CH656619A5; PT77831A; FI834682A0; ES534291A0; DK159447C; SE8307079L; NO167740C; ES8505672A1; US4532233A; CA1236099A; IE832951L; KR890000095B1; HU189014B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は新規抗菌剤である、下式（Ｉ）で表わされる
７β−（ふつ素化メチルチオアセトアミド）−７α−メ
トキシ−３−（１−ヒドロキシアルキル−５−テトラゾ
リル）チオメチル−１−デチアー１−オキサー３−セフ
ェム−４−カルボン酸およびそのカルボキシ基またはヒ
ドロキシアルキル基における誘導体に関する。

（式中、１（はＦ　Ｃｆｉ　２−またはＦ２ＣＨ−基を
、Ｒ１はＲ３０−基置換アルキル基を（ただし、麟は水
素原子またはヒドロキシ保護基）、Ｒ２は水素原子、軽
金属原子またはカルボキシ保護基を、それぞれ示す）前記式（１）において、ｍｌで表わされるヒドロキシア
ルキル基としてはヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピ
ルなどを例示できる。このヒドロキシアルキル基におけ
る誘導体としては、脂肪酸エステル、トくにハロアルカ
ン酸エステル；仄酸エステル（アルコキシぎ酸エステノ
ペアラルコキシキ酸エステルなど）、アルコキシアルキ
ルエーテル（メトキシメチルエーテル、エトキシエチル
エーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、テトラヒド
ロピラニルエーテルなト）、アルキルエーテル（第三級
ブチルエーテルなど）、シリルまたはスタニルエーテル
など、その他均等なアルコール保護基を例示できる。

化合物（Ｉ）のカルボキシ基における誘導体としては無
機塩基または有機塩基（脂肪族アミン、芳香族アミン、
芳香族塩基など）との塩、エステル（脂Ｕ５　族エステ
ノペアラルキルエステル、芳香族エステル、シリルエス
テル、スタニルエステルなど）、酸無水物（対称無水物
や無機酸、カルボン酸、スルホン酸などとの混合無水物
など）、場合によっては均等な効果を示すアミドも含め
た、当業者常用のカルボキシ誘導体を例示することがで
きる。

とくに有用なカルボキシ誘導体は、医薬用に適するとし
て当業者によく知られている誘導体で、主として軽金属
塩と薬理学的活性エステルがある。

軽金属塩としては、好ましくは周期律表第１〜■属、％
２〜４周期に属する、生理学的に受容しうるイオンとな
りうる軽金属原子の塩、とくにリチウム、ナトリウム、
カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムな
どの塩を例示できる。

薬理学的活性エステルは主に経口まだは非経口投与にお
いて強い抗菌性を示すエステル、とくに置換アルキルエ
ステル（アルカノイルオキシアルキルエステル、アルコ
キシホルミルオキシアルキルエステル、４−メチル−２
−オキソ−Ｘ、３−ジオキソレニルメチルエステルなど
）、置換アラルキルエステル（フェナシルエステル、フ
タリジルエステルナト）、置換アリールエステル（フェ
ニルエステ！ベキシリルエステ／ｌ／、インダニルエス
テルなど）かよく知られており、化合物（Ｉ）にも利用
できる。

化合物（１）は好気性寸だは嫌気性のダラム陽性菌（ブ
ドウ球菌など）、ダラム陰性菌（大腸菌など）にたいし
て抗菌作用を示し、医薬、動物薬、殺菌剤、防腐剤など
として利用できる。医薬として利用するときは、要すれ
ば常用の添加剤を加えて製剤化し、これを化合物（Ｉ）
として外用では１０ｔｈ！−１５’、静脈注射では０．
２−５７、経口投与では１−２７の日用量で外用、局所
、経口、注射などによシ投与すれば、感受性細菌感染症
を予防まだは治療することができる。

化合物（Ｉ）のうち、カルボン酸と軽金属塩は静脈注射
、点滴、筋肉注射用に、要すれば安定化剤や溶解補助剤
とともに、アンプル剤、バイヤル剤などきして利用でき
る。薬理学的活性エステルは粉剤、カプセル剤、錠剤、
けんだく剤などとして内服用に、また、点眼剤、軟こう
剤、乳剤、スプレー剤などとし外用ないし局所投与に利
用できる。

化合物（Ｉ’）は、また、他の抗菌化合物の合成原料と
して利用することもできる。

化合物（Ｉ）は、たとえば下記の如き方法によシ製造す
ることができる。

（１）アシル化下記アミン（Ｉ）またはその反応性誘導体にぶつ化メチ
ルチオ酢酸（ＩＩＩ）またはその反応性誘導体を作用さ
せれば目的とする化合物（Ｉ）またはその誘導体を製造
できる。

（式中、■（、Ｒ１とに２は前記と同意義を示す）アミ
ン（ＩＴ）は特公昭５６−３２９９３号の方法などによ
っても製造できる。アミン（ｎ）の反応性誘導体として
は、７位のアミノ基がシリル基（トリメチルシリル、メ
トキシジメチルシリルなど）、スタニル基（トリメチル
スタニルなト）、アルキレン基（アセトン、アセチルア
セトン、アセト酢酸エステル、アセトアセトニトリノペ
アセトアセトアニリド、シクロペンタンジオン、アセチ
ルブテノリドなどと共に形成するエナミノ基となるもの
）、アルキリデン（１−ハロアルキリデン、１−ハロア
ラルキリデン、１−アルコキシアルキリデン、１−アル
コキシ−１−フェノキシアルキリデン、アルキリデン、
アラルキリデンなど）、酸（鉱酸、カルボン酸、スルホ
ン酸などとの塩として入その他で活性化されたものと、
それらのカルボキシ基をｍＪ記のような形で保護したも
のなどを例示できる。

ふっ素化メチルチオ酢酸（ＩＩＩ）およびその反応性誘
導体は例えば特願昭５５−１８５７８１に記載されてい
る。ふつ素化メチルチオ酢酸の反応性誘導体としては酸
無水物、酸ハロゲン化物、活性エステル、活性アミド、
アジドなど当分野で公知の反応性誘導体を例示できる。

上記の反応に使用し得る反応体およびその使用の態様に
ついて以下に詳述する。

１）遊離酸（■）−縮合剤〔カーホジイミド（Ｎ、　Ｎ
／−ジエチルカーポジイミド、Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロ
へキシルカーポジイミドなど）、カルボニル化合物（カ
ルボニルジイミダゾールなど）、イソキサシリニウム塩
、アシルアミノ化合物（２−エトキシ−１−エトキシカ
ルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなど）その他〕の
存在下、好ましくは活性水素のない溶媒（ハロゲン化炭
化水素、ニトリノペエーテル、アミド溶媒などとその混
合物）中、好ましくはアミン■に対し酸１１〜２モルと
縮合剤１〜２モルを作用させる。

１１）酸無水物−これは対称無水物、混合無水物〔鉱酸
（りん酸、硫酸、炭酸半エステルなど）、アルカン酸、
アラルカン酸、スルホン酸などとの混合無水物など〕９
分子内・無水物（ケテン、イソシアネート、など）その
簡の無水物を含む。好ましくはこれらの酸無水物１〜２
モルを、１〜ｌＯモルの酸捕捉剤〔無機塩基（アルカリ
金属、アルカリ土類金属の酸化物、水酸化物、炭酸塩１
重炭酸塩、など）、有機塩基（第三級アミン、芳香族塩
基、など）、メキシラン（アルキレンオキシド。

アラルキレンオキシド、など）、その他を含む〕の存在
下、好ましくは活性水素不含の溶媒（ハロゲン化炭化水
素、ニトリル、エーテル、アミド溶媒などとその混合物
）中、アミン（ｌまたはその反応性誘導体と反応させる
。

ｉｎ）酸ハロゲン化物−好ましくは、前記無水物の項に
記載したような酸捕捉剤、１〜１０モルの存在下、溶媒
（ハロゲン化炭化水素、ニトリル、エーテル、ケトン、
水、ジアルキルアミド溶媒などまだはその混合物）中、
アミン（ＩＩ）またはその反応性誘導体１モルに対して
酸ハロゲン化物１ないし２モルを作用させる。

＋Ｖ）　活性１ステル−これはエノールエステル（ビニ
ルエステル、イソプロペニルエステルナト）。

了り−ルエステル（ハロフェニルエステル、ニトロフェ
ニルエステル、　ナト）　、　１４項ＷＪ芳香族エステ
ル（１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル）
、ヒドロキシルアミンとのエステル、ジアシルヒドロキ
シルアミンとのエステル、なトラ含む。

■）活性アミド−たとえば芳香族アミド（イミダゾール
、トリアゾール、２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノ
リンとのアミド）、ジアシルアニリドなどが挙げられる
。

■１）ホルムイミノ化合物−たとえばＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムイミノエステルなどを例示し得る。

■１）その餞の反応性誘導体。

ｉｖ）〜ｖｌ）は活性水素不含の溶媒（ハロゲン化炭化
水素、エーテル、ケトン、アミド、エステル溶媒などま
だはその混合物）中、アミン（且）′１．たはその反応
性誘導体１モルに対してふっ素化メチルチオ酢酸（ＩＩ
Ｉ）の反応性誘導体１モル以上を作用させる。

３位に脱離基置換メチル基を有する１−デチアー１−オ
キサセフェム化合物ＯＶ）に１−ヒドロキシアルキル−
５−テトラゾリルチオール（Ｖ　）ｔたはその反応性誘
導体を作用させて、目的とする化合物（Ｉ）ｔたはその
反応性誘導体を製造する。

（式中、Ｙは化合物（Ｖ）−のチオ基と置換し得る脱離
基を示す）代表的なＹ基はノ飄ロゲン、ホスホリルオキシ。

スルホニルオキシ、ジノ１０アセトキシ、トリノ＼ロア
セトキシなどのアシルオキシである。

化蒔物（Ｖ）の反応性誘導体としてはアルカリ金属塩、
有機塩基（トリエチルアミンなど）との塩などを例示で
きる。

この反応は原料（ＩＶ）と試薬（Ｖ）を、要すれは塩基
の存在下に、好ましくは不活性溶媒（／＼ロゲン化炭化
水素、エーテル、ケトン、アミド溶媒など）中で作用さ
せて実施する。

３位にエポキシメチル基を有する１−デチアー１−オキ
サセフェム化合物（ＴＶ）に置換テトラゾリルチオール
（Ｖ）またはその反応性誘導体を作用させて、目的とす
る化合物（Ｉ）またはその反応性誘導体を製造する。

（４）メトキシ化７−（ふっ素化メチル）チオアセトアミド−３−置換テ
トラゾールチオメチル−１−デチアー１−オキサー３−
セフェム−４−カルボン酸’Ｊ　タｉｊ：その誘導体に
７α−メトキシ基を導入する。これには次の方法が包含
される。

ａ）　　Ｎ−ハロゲン化剤（Ｌ−ブチルヒポクロライド
など）とアルカリ金属メトキシド（ナトリウムメチレー
ト、カリウムメチレート、など）と還元剤とをメタノー
ル中で作用させる。

ｂ）テトラヒドロフランなどの溶媒中、フェニルリチウ
ム等の存在下に（−ブチルヒポクロリドとメタノール−
塩基とを作用させる。

カルボキシ保護基を除去して遊離のカルボキシ基とする
方法のうち、代表的なものには下記の方法がある。

１）活性の高いエステル、アミド、無水物は酸または塩
基又は緩衝液を用いて水と処理すれば加水分解される。

１１）ハロエチル、ベンジル、ニトロベンジル、メチル
ベンジル、ジメチルベンジル、ジアリールメチル、トリ
アリールメチルエステルなどは緩和な還元（すす、亜鉛
、二価クロムの塩、などと酸：ナトリウム・ジチオナイ
ト；白金、パラジウム。

ニッケル、などの触媒の存在下に水素など）によって遊
離酸を生ずる。

ｌ１ｌ）ヘンシル、メトキシベンジル、メチルベンジル
、ジメトキシベンジル、Ｌ−アルキル、トリチル、ジア
リールメチル、シクロプロピルメチル。

スルホニルエチル、シクロプロピルエチル、エステルな
どは酸の作用などによる加溶媒分解など（鉱酸、ルイス
酸、スルホン酸１強酸性カルボン酸。

などと要すればカチオン捕捉剤としてアニソールなどを
用いる）により遊離酸を生ずる。

１■）フェナシル、エチニル、Ｐ−ヒドロキシ−３゜５
−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステルなどは塩基で分解す
れば遊離酸を生ずる。

２）ヒドロキシ保護基を除去して遊離のヒドロキシ基と
する方法のうち、代表的なものには下記の方法がある。

１）活性の高いエステル型保護基、たとえばハロアルカ
ノイルなどによシ保護されているときは、塩基を水の存
在下に作用させる。

１１）アラルカノイルメキシ力ルボニノペ第三級ブチル
基などにより保護されているときは、要すればカチオン
捕捉剤の存在下に、鉱酸、ルイス酸。

強酸性カルボン酸などを一１０°Ｃ〜５０°Ｃで作用さ
せる。

ｆｆ１）アセタール、エノールエーテルなどの形で保護
されているときは、水、アルコールなどプロトン源の存
在下に酸を作用させる。

（６）エステル化カルボキシ基または反応性カルボキシ誘導体にアルコー
ルまだはその反応性誘導体を常法によって作用させれば
対応するエステルを合成できる。

エステル化剤がアルコールであるときは、前記（１）１
）で述べた縮合剤などの存在下に作用させる。

β−ラクタム環など分子中の反応性基の副反応を避ける
だめ、できるだけ温和で、強力な試薬を用いることが好
ましい。

アルコールの反応性誘導体としては、ジアゾ化合物、ハ
ロゲン化物（とくに、臭素化物、よう化物）と酸捕捉剤
（前記（ｌｌｌｉ）ｇ照）、スルホン酸エステルなどが
用いられる。

反応性カルボキシ誘導体としてはハロゲン化水素を含む
鉱酸、炭酸、カルボン酸、スルホン酸などとの無水物や
、場合によっては塩などを例示することができる。

エステル化法は、例えばＪ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｒｎｉｅ　
Ｅｄ、。

’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’。

ＰＰ、１８３　　（１９７３）ＰＬＥＮＵＭ　　Ｐｒｅ
ｓｓ、Ｎ、Ｙ、Ｈ５，Ｐａｔａｉ　　Ｅｄ、−Ｔｈｅ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａ
ｃｉｄｓ　　ａｎｄ　ｅｓｔｅｒｓ　’　ｉｎ　’Ｔｈ
ｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ　
　ｇｒｏｕｐｓ”、ＰＰ、５０５（１９６９）。

Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　ＰｕｂｌｌＪｏｈｎ　Ｗｉ
ｌｅｙ　＆　５ｏｎｓＬｔｄ、　、Ｌｏｎｄｏｎなどの
数置、各種特許文献などに記載されている方法を援用す
ることができる。

（７）造塩反応遊離カルボン酸である化合物（Ｉ）に無機または有機塩
基を作用させれば塩が生成する。塩基としては水酸化物
の他に弱カルポジ酸、炭酸、その他の弱酸の塩も用い得
る。有機溶媒中、塩を形成して析出させる方法は、精製
を煎ねて実施できるので好適である。水溶液を中和して
濃縮する方法、凍結乾燥する方法などによって取得する
こともできる。

前記上程の反応は、カルボキシ基、ヒドロキシ基を保護
し、または保護することなく、不活性反応溶媒中、−５
０’Ｏ〜１００′Ｃ１好ましくは一２０′Ｃ〜５０°Ｃ
で実施するのが好ましい。

反応溶媒としてはノ１０ゲン化炭化水素（塩化メチレン
、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、
クロロ云ンゼン、ナト）、エーテル（ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アニソー
ル、など）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、アセトフ
ェノン。

など）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸
メチル、など）、ニトロ炭化水素、ニトリル（アセトニ
トリル、ベンゾニトリル、など）。

アミド（ホルムアミド、アセトアミド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロ
トリアミド、など）、スルホキシド、酸（ぎ酸、酢酸な
ど）、塩基（ブチルアミン。

トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン、な
ど）、水、その他を適宜選択して用いる。

要すれば不活性気体中、除湿下にかきまぜて反応の促進
を図ることもできる。

生成物は、例えば常法によって溶媒、未反応物副生物な
どを濃縮、抽出、吸着、溶出、洗浄などで除去したのち
、再沈澱、クロマトグラフィー、再結晶、その他の常法
によって精製すれば取得できる。

以下に実施例を示してこの発明の詳細な説明する。

尚、実施例中、Ｐｈはフェニル、ＰＯＭｌｄピノ〈ロイ
ルオキシメチル、ＡＯＭはアセチルオキシメチル、ＥＣ
Ｅはエトキシカルボニルオキシエチルヲ表ワすものとす
る。

実施例１　（アミド化）（１）（鹸−ＰｈＣＩＩ　ＯＣＯ〜、　Ｒ２＝　ＣＨＰ
　ｈ　２　）２７β−アミノ−７α−メトキシ−３〜（１−ベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル−５−テトラゾリル）チオ
メチル−１−デチアー１−オキサー３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル２ミリモルをジク
ロロメタン１〜３ｍｌにとかし、ピリジンまだはコリジ
ン１〜２当量を加え、−２０’Ｃ〜０°Ｃに冷却下にジ
フルオロメチルチオ酢酸塩化物１．０〜１．２当量を加
え、０．５〜１時間かきまぜる。反応液を酢酸エチルで
うずめ、水と炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥したの
ち減圧濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶すれば
７β−ジフルオロメチルチオアセトアミド−７α−メト
キシ−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル−５−テトラゾリル）チオメチル）−１−デチアー１
−オキザー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルを得る。収率ニア５％。ｍｐ、１３４−１
３６℃。

（２）同様にして対応する７β−アミノ−７α−メトキ
シ−３−（１−保護ヒドロキシエチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル−１−デチアー１−オキザー３−セフェ
ム−４−カルボン酸エステルを製造できる。

１　）　Ｒ３＝　Ｃｌ　２ＣＩ−ＩＣＯ−、Ｒ２＝Ｃｌ
−ｌＰｈ２ＩＲ（ＣＨＣＬ３）：１７８０．１７２１ｃ
１ｎ−１゜− ２）　ＲＰｈＣＨ２０ＣＯ−、Ｒ２−−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４
０ＣＨ３−ＰＩＲ（ＣＨＣＬ３）＝１７９０，１７５５
．１７０９Ｃ７ｎ−１３）　Ｒ＝Ｐ　−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４
ＣＨ２０ＧＯ−、Ｒ２−−Ｑ（Ｐｈ２５）　Ｒ３−ｔ　
−Ｃ４Ｈｇ　、Ｒ２＝　−ｔ　−Ｃ４ＨｇＩＲ（ＣＨＣ
Ｌ３）：１７７５．１７００Ｃ１ｎ−１６）　Ｒ３＝Ｈ
，Ｒ２＝ＰＯＭＩＲ（ＣＨＣＬ３　）：３３９０，１７９１．１７５３
．１７０２ｃｍ−１゜実施例２　（異項環チオ化）晶２Ｇ（２０Ｒ３００］３啄（１）　　（Ｒ３＝１−１．Ｒ２＝ＣＨＰｈ　　）７β
−ジフルオロメチルチオアセトアミド−７α−メトキシ
−３−クロロメチル−１−デチアー１　オキサ−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル２ミ
リモルをＮ、Ｎ−’；メチルホルムアミド１〜２ｒｎｌ
にとかし、これに１−（２−ヒドロキシエチル）−５−
テトラゾリルチ圧下に濃縮乾固する。残留物を酢酸エチ
ルから再結晶ずれば７β−ジフルオロメチルチオアセト
アミド−７α−メトキシ−３−（１−ヒドロキシエチル
−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチアー１−オ
キサー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステルを得る。収率：９５％。

ｍｐ、１７０〜１７２℃。

（２）同様にして、テトラブチルアンモニウムブロミト
０．１当量、１−　（２−ヒドロキシエチル）−５−テ
トラゾリルチオール１．１当量、水酸化ナトリウム１．
１当量と７β−ジフルオロメチルチオアセトアミド−７
α−メトキシ−３−クロロメチル−１−デチアー１−オ
キサー３−セフェム−４＝カルボン酸ジフエニルメチル
をジクロロメタン中で反応させれば同一の生成物を得る
。収率ニア４％。

同様にして７β−ジフルオロメチルチオアセトアミド−
７α−メトキシ−３−クロロメチル−１−デチアー１−
オキザー３−セフェム−４−カルボン酸の対応するエス
テルと、対応する１−（１−保護ヒドロキシエチル）−
５−テトラゾリルチオールのナトリウム塩から次の化合
物を製造できる。

１　）　Ｒ”＝ＣＩ２　Ｃ１−ＩＣ０−、Ｒ２−−ＣＨ
Ｐｈ２ＩＲ（ＣＩ−ＩＣ１３）：１７８０，１７２ＩＣ
Ｉｎ−’３− ２）Ｒ−１’ｈＣＨ２０ＧＯ−、Ｒ２＝−ＣＨＰｈ２ｏ
ｍｐ１３４〜１３６℃ ３　　）　　　Ｒ＝Ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｔ−Ｉ４ＣＨ２０Ｇ
Ｏ−、Ｒ２＝＝−ＣＩ−Ｉ２Ｃ６１−１４０ＣＨ３−Ｐ ■Ｒ（ＣＨＣ１３）：３４００，１７８５，１７０５ｃ
ｙ＋＋−’５　）　Ｒ３＝Ｌ　−Ｃ４Ｈｇ　、　Ｒ２＝
−ｔ　−Ｃ４ＨｇＩＲ（ＣＪ−（Ｃ１３）　：　１７７
５　、１７００αｍ−’ここに用いた原料物質である７
β−ジフルオロメチルチオアセトアミド−７α−メトキ
シ−３−クロロメチル−１−デチアー１−オキサー３−
セフェム−４−カルボン酸エステルは次の方法を用いて
製造した。

ＧＯＯＲ２Ｃ００Ｒ２７β−アミノ−７α−メトキシ−３−クロロメチル−１
−デチアー１−刊キザー３−セフェム−４−カルボン酸
エステルをジクロロメタンに古がし、窒素気流中、ピリ
ジンまたはピコリン２−５当量とジフルオロメチルチオ
酢酸塩化物１〜１．５当量を加え、−１０〜５°Ｃで３
０分〜２時間がきまぜる。反応液を伏酸水素すｌ−ＩＪ
ウム水と水で洗い、乾燥し、減圧濃縮する。残留物は７
β−ジフルオロメチルチオアセトアミド−７α−メトキ
シ−３−クロロメチル−１−デチアー１−オキづ−３−
セフェム−４−カルボン酸の７１応するエステルである
。収率：５０〜８０％。

実施例３　（脱保護）ＣＨ３（１）　　（Ｒ−Ｈ，Ｒ２−−ＣＨＰｈ２　）７β−ジ
フルオロメチルチオアセトアミド−７α−メトキシ−３
−（１−ヒドロキシエチル−５−テトラゾリル）チオメ
チル−１−デチアー１−オキサー３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル１００ミリモルをジ
クロロメタン２〜５重量部にとかし、氷冷下にアニソー
ル０゜４〜１重量部と四塩化チタニウムまたは塩化アル
ミニウム１〜３当量を加え、−２０〜１０°Ｃで（９）
分〜１時間かきまぜる。反応液を希塩酸と水で洗い、乾
燥したのち減圧濃縮し、酸性部分をとり酢酸エチルから
結晶化させれば７β−ジフルオロメチルチオアセトアミ
ド−７α−メトキシ−３−（１−ヒドロキシエチル−５
−テトラゾ１ノル）チオメチル−１−デチアー１−オキ
サー３−セフェム−４−カルボン酸を得る。収率：９５
％。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　）：３２７０，１７８２，１６９
０．１６３７ｃ７ノ＋０（２）　　（Ｒ３−Ｈ，Ｒ２−
−ＣＨＰｈ２）前記（１）における塩化アルミニウムの
代りにトリフルオロ酢酸０．３〜３重量部を用いて同一
条件下に反応させれば同一生成物をほぼ定量的収率で製
造することができる。

（３）前記（１）または（２）と同一の条件下に下記部
分構造を持つ出発物質から同一の化合物を製造するこ七
ができる。

ｌ　）　Ｒ−ＰｈＣＨ２０ＧＯ−、Ｒ２−−ＣＨＰｈ２
− ２　）　Ｒ３＝Ｐ　−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＣＨ２０ＣＯ−、
Ｒ２−−Ｃｔ１２−（４）テトラヒドロピラニル基の除
去０ＣＩ（３７β−ジフルオロメチルチオアセトアミド−７α−メト
キシ−３−（１−（２−（２−テトラヒドロピラニル）
オキシ）エチル−５−テトラゾリル）チオメチル−１−
デチアー１−オキサー３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル２ミリモルをメタノール２ｄに
とかし、１Ｎ塩酸０．１−を加えて室温に１〜２時間保
つ。反応液を炭酸水素ナトリウム水で中和し、濃縮する
。

残渣をアセトン−ベンゼンから再結晶すれば、実施例１
の生成物と同一のジフェニルメチルエステルを得る。ｍ
Ｐ１７０〜１７２°Ｃ０（５）ジクロロアセチル基の除去ＣＨ３７β−ジフルオロメチルチオアセトアミド−７α−メト
キシ−３−’（１−（２−ジクロロアセトキシエチル）
−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチアー１−オ
キサー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル４ミリモルをアセトン１０ｒｎｌにとかし、Ｉ
Ｎ−炭酸水素ナトリウム水１ｒｎｌを加えて３０分間還
流する。反応液を酢酸で中和したのち、アセトンを留去
する。残留液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥したのち濃縮すれば実施例１ａ生成物と同一のジフ
ェニルメチルエステルヲ得ル。収ｉニア６％。

ｍｐ、　１７０〜１７２°Ｃ０（１１７β−ジフルオロメチルチオアセトアミド−７α
−メトキシ−３−（１−ヒドロキシエチル−５−テトラ
ゾリル）チオメチル−１−デチアー１−オキサー３−セ
フェム−４−カルボン酸２ミリモルを酢酸エチルにとか
し、２−エチルヘキサン酸カリウム１〜１．５当量の３
Ｍメタノール溶液を加え、０．５時間かきまぜたのち、
減圧濃縮する。

残留物をエーテル中、かきまぜれば対応するカリウム塩
を得る。収率：８１％。

（２）前記（１）と同一の原料カルボン酸１轟量を１尚
量の炭酸水素ナトリウムを含むＩＭ−水溶液にとかし、
常法に従って凍結乾燥する。この生成物を日用量２７で
静脈注射すれば黄色ブドー球菌感染症を治療することが
できる。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００゜１７６６．１６８
６．１６０９Ｃｍ０このす）　ＩＪウム塩を日本化学療法学会所定の方法を
援用して細菌に対する最小発育阻止濃度を測定すれば大
腸菌に対し０．１μグ／ｒｎ１以下の値を示す。

実施例５　（薬理学的活性エステル）（１１７β−ジフルオロメチルチオアセトアミド−７α
−メトキシ−３−（１−ヒドロキシエチル−５−テトラ
ゾリル）チオメチル−１−デチアー１＝オキサー３−セ
フェム−４−カルボン酸カリウム１ミリモルをＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド２〜５重量部にとかし、水冷下に
ピバリン酸ヨードメチル１〜２尚量を加えて１／４〜２
時間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ、氷水と
炭酸水素す）　ＩＪウム水で洗い、乾燥したのち、減圧
濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶すれば７β−
ジフルオロメチルチオアセトアミド−７α−メトキシ−
３−（１−ヒドロキシエチル−５−テトラゾリル）チオ
メチル−１−デチアー１−オキサー３−セフェム−４−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルを得る。収
率：６７％。

ｍｐ、４５〜４９°Ｃ０（２）前記（１）のカリウム塩の代りにナトリウム塩を
用い、同一条件下に反応させれば同一の生成物を製造す
ることができる。収率ニア２％。

［３）　　前記（１）のピバリン酸ヨードメチルの代り
に酢酸ヨードメチルまだはエトキシぎ酸ヨードエチルを
用いて同一の条件下に反応させれば対応するアセトキシ
メチルエステルまたはエトキシ力ルポニルオキシエチル
エステルヲ得ル。

ＡＯＭエステル：ＪＲ（ＣＨＣ１３）：１７９３，１７５０．１７０８ｆ
ｆ　　。

ＥＣＥエステル：ＩＲ（ＣＨＣＩ３）：１７９０，１７７２，１７４０，
１．７２度。

（１１ノピバロイルオキシメチルエステル２５０　＊９
、コーンスターチ１５０　ｌｌ１ｙとステアリン酸マグ
ネシウム５ｗｌ／を常法により混合、顆粒化し、ゼラチ
ンカプセルに充填する。

このカプセル１〜３個を１日３回、感受性ブドー球菌感
染症の患者番こ経口投与すれは、この疾病を治療するこ
とができる。

：・同様にして（３）のアセトキシメチルエステルまた
はエトキシカルボニルオキシエチルエステルをカプセル
化して経口投与すれば同じ疾病を治療できる。

実施例６　（メトキシ化）７α−ジフルオロメチルチオアセトアミド−３−Ｃ１，
−（２−ベンジｌレオキシ力ルポニルオキシエチＪＶ　
）　−５−テトラゾリル〕チオメチ／Ｌ／−１−デチア
ー１−オキサー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル５ノをジクロロメ・クン１０ｍＡにと
かし、ピリジン１．１当量を加えたのち、水冷下に塩素
ガス２モル当量を加える。これを−５０″ｃに冷却し、
リチウム・メトキシド３モル当用のメタノール溶液を加
え、２時間放置する。反応液を氷酢酸で中和したのち、
水洗、乾燥し、減圧下に濃縮すれば７β−ジフルオロメ
チルチオアセトアミド−３−（１〜（２−ベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）　−５−’テトラゾリル〕
チオメチ／Ｌ／−１−デチアー１−オキサー３−セフェ
ム−４−カルシボン酸シフエニ！レメチルしエステ／”
　３．５９を得る。

Ｉ　ｘ＜　（Ｎｕｊｏｌ）：　３４９８，３２８２，１
７６８，１７０Ｂ。

１６７３．１６２６Ｇ　。

一一−−苧　　　　　ψ　〜　　１４レテ実施例ｑ（Ｒ１＝２−ヒドロキシプロピル）Ｊ−１３（月　アミド化７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−ヒドロキシ
エチル−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デヂアー
１−メキザー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステルの代りに７β−アミ／−７α−メトキシ
−３−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−テトラ
ゾリル）チオメチル−１−デチアー１−オキサー３−セ
フェム−４−カルボン酸シフェニルメチルエステルヲ用
いるほかは実施例１と同様にして、７β−ジフルオロメ
チルチオアセトアミド−７α−メトキシ−３−（］、　
−（］２−ヒドロキシプロピル−５−テトラゾリル）チ
オメチル−１−デチアー１−オキサー３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルオキサ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルヲ得ル。

ＩＲ（ＣＨＣ１３）：３３７０．１７８５．１７１５，
１７０３ｃ１ｎ０（２）　　Ｉ（ｅｔＳ化Ｃ００ＣＨｐＨ２ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−５−テトラゾリルチオ
ール・ナトリウム塩の代りに１−（２−ヒドロキシプロ
ピル）−５−テトラゾリルチオール・ナトリウム塩を用
いるほかは実施例２と同様にして、本実施例７（１）の
生成物と同一の化合物を合成することができる。

（３）脱エステル化Ｏコ−（３７β−ジフルオロメチルチオアセトアミド−７α−メト
キシ−３−（１−ヒドロキシエチル−５−テトラゾリル
）チオメチル−１−デチアー１−オキザー３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの代すに７
β−ジフルオロメチルチオアセトアミド−７（２−ヒドロキシプロピル）−５−テトラ゛ノ゛１ノル
〕チオメチル−１−デチアー１ーオキサー３ーセフェム
−４−カルボン酸シフ゛エニルメチルエステルを用いる
ほかは実施例３と同様にして、７β−ジフルオロメチル
チオアセトアミド−７α−メトキシ−３−［１−（２−
ヒドロキシエチルピル）−５−テトラゾリル〕チオメチ
ル−１−デチアー１−オキサ−３−セフェム−４−カル
４（ン酸ヲ得る。

１ｋ（Ｎｕｊｏｌ）：１７６２，１６８０．１６０５Ｃ
ｍ　　０（４）　（　造塩、ピバロイルオキシメチルエ
ステル７β−ジフルオロメチルチオアセトアミドｌ’−
７α−メトキシ−３−（１−ヒドロキシエチル−５−テ
トラゾリル）チオメチル−１−デチアー１−ｙＦキサー
３−セフェム−４−カルボン酸の代リニアβ−ジフルオ
ロメチルチオアセトアミド−７α−メトキシ−３−（１
−（２−ヒドロキシプロピル）−５−テトラゾリル）チ
オメチル−１−デチアー１−オキサー３−セフェム−４
−カルボン酸を用いるほかは実施例４と同様にして７β
−ジフルオロメチルチオアセトアミド−７α−メトキシ
−３−４１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−テトラ
ゾリル〕チオメチルー１−デチアー１−オキサ−３−セ
フェム−４−カルボン酸カリウムを製造し、この生成物
に実施例５の操作方法を適用して反応させれば、対応す
るピバロイルオキシメチルエステルが得られる。

Ｉ艮（ＣＯＣｌ２　）：３３８０，３１３０，１７９２
．１７５１゜１７００ｃｍ。

実施例１と実施例７（１）のアミド化反応は寸だ、上式
のアシル化反応によシ、対応する７β−アミノ化合物（
２）に、例えば次の方法によって、７β位側鎖に対応す
るカルボン酸に３）またはその反応性誘導体を反応させ
る方法によって実施することもできる。

１）化合物（ｎ）のＣ００ＲＩがカルボキシの場合、こ
れを炭酸水素ナトリウム２．５モルを含む水１０倍１に
とかし、カルボン酸塩化物１．１モルを滴加し、−５°
Ｃ〜室温で３０分〜２時間反応させる。

２）ＣＯＯＲ”がカルボキシの場合、対応する７β−ア
ミノ化合物（■）に塩化トリメチルシリルとトリエチル
アミンを１．２モル当量づつ作用させて０−シリル化し
、ピリジン４モル当量とカルホン酸塩化物１．１モル当
量を一３０°Ｃで加え、３０分〜２時間反応させたのち
、シリルエステルを酸で加水分解する。

３）ピコリン４モルとカルボン酸塩化物１．２モルをジ
ク０口ンタフ２０倍容にとかして溶液中、Ｏ“Ｃ〜−３
０”Ｑで３０分〜２時間かきまぜる。

４）ジメチルホルムアミド２０容と酢酸エチル’Ｏ倍ｔ
４　中、トリエチルアミン１．１モルと酸塩化物Ｊ】モ
ルの混合物を０°Ｃ〜−２０°Ｃで３０分〜３時間かき
まぜる。

５）クロロホルム１０ロワとジメ１キシエタン１０倍容
、ピリジン１，５モルとカルボン酸のインブトキシ義酸
の混合無水物の混合物を一５〜１０°Ｃで３０分〜６時
間攪拌する。

６）酢酸エチル１０倍容、１，２−ジクロロタン１０１
容、　１−メチルモルホリン１．５モル、カルボン酸の
対称無水物１．１モルの混合物中１０分〜２時間加熱還
流する。

７）ジクロロメタン１０［音容、ピリジン１．５モルと
カルボン酸とメタンスルホン酸の混合無水物］、１モル
の混合物中０°Ｃから室温に昇温しながら１〜３時間か
きまぜる。

８）ジメチルホルムアミド５ロワ中、カルホン酸とンメ
チルホルムアミドのビルスマイヤー試薬１．１モルとジ
メチルアニリン１．３モルの混合物中、室温で１〜５時
間かきまぜる。

９）酢酸エチル１０倍容、りん酸ジエチルとカルボン酸
との混合酸無水物１．５モル、ヒ’Ｊ　’）　ｙｌ、５
モルの混合物中、０〜１０°Ｃで１〜５時間かきまぜる
。

１０）　酢酸エチル７ロワ、ジクロワメタフ１０倍容、
ピリジン２モル、ノＪルボン酸去りん酸ジクロリドとの
混合酸無水物１．１モルの混合物中、０°Ｃ〜室温で１
〜３時間かき−まぜる。

１１）ルチジン１．５モル、ジクロロメタン１０ｄ１り
ん酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボン酸の無
水物１．１〜２モルの混合酸無水物中、０〜３０°Ｃで
１〜４時間かきまぜる。

１２）カルボニルジイミダゾール１．１モル、テト１ヒ
ト０フフフ１０倍容、ジメチルアセトアミド５０容、カ
ルボン酸１．１モルの混合物中、０°Ｃ〜室温で１〜５
時間か＠まぜる。

１３）ジクロワメタフ１０倍容、ジメチル小ルムアミド
５ロワ、Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロ−・キシルカーポジイ
ミド１．１モノペピコリン１．２モ／ｌ／、カルホン酸
１．１モルの混合物中、２時間〜２４時間加熱還流する
。

１４）ジク０口メタフ１０倍容、２−エトキシ−１−エ
トキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン１，１モ
ノベＮ　、　Ｎ／−ジシクロへキシルカーポジイミド１
．１モノペピリジン１．５モルとカルボン酸１．１モル
の混合物中、０°Ｃ〜室温で１〜６時間かきまぜる。

１５）ジク日日メタフ３０倍容、塩化シアヌル１．１モ
ル、ピリジン４モル、カルボン酸１．１モルの混合物中
、−３０〜０°Ｃで３０分〜２時間がきまぜる。

１６）ジクロロメタン３信置、オキシ塩化りん１１モル
、ピリジン１．５モル、カルボン酸１．１モルの混合物
中、−１０〜Ｏ’Ｃで２０分〜２時間がきまぜる。

１７）７β−アミン化合物（Ｉ）に塩化トリメチルシリ
ルを作用させて、Ｎ−トリメチルシリル体とし、この１
モル当量に対してオキシ塩化りん１．５当量とカルボン
酸１．２当量およびピリジン４モル３０分〜２時間作用
させる。

１８）ジクロワメタフ８倍容、塩化チオニル１．５モ／
Ｌ７．ピリジン２．５モル、カルボン酸１．１モルの混
合物中、−３０〜０°Ｃで１〜５時間かきまぜる。

１９）ジク日日メタフ２０倍容、１−ヒドロキシベンツ
トリアゾール２．１モル、Ｎ、Ｎ’−ジ’７／７゜ヘキ
シルカーポジイミド２．５モルとカルボン酸２モルの混
合物中、室温で１〜１５時間かきまぜる。

２０）ジクコロンタフ５倍容、トリフルオロ酢酸無水物
１．５モノペピリジン３モ／ｌ／、カルボン酸３．５モ
ルの混合物中、０°Ｃ〜室温で１〜５時間かきまぜる。

２１）ジク０口メタフ１０倍容、シん酸ジエチルの臭化
物１．２モノへ１−メチルモルホリン２．５モノペカル
ボン酸１．２モルの混合物中、Ｏ′Ｃ〜室温で１〜３時
間かきまぜる。

２２）酢酸エチル１０倍容中、ジ２−ピリジルジスルフ
ィド１．１モル、トリフェニルホスフィン１．１モル、
カルボン酸１．１モルの混合物中、１０〜５゜°Ｃで２
〜６時間かきまぜる。

２３）ジクロロメタン３信置、カルボン酸１．１モル、
１，３．５−１−リピリジニウムトリアジン・トリクロ
リド４モルの混合物中、−］０〜１０’Ｃｆｌ〜５時間
かきまぜる。

２４）四塩化炭素３０倍容重１−メチルモルホリン１．
５モル、トリスジエチルアミンホスフィン１．１モル、
カルボン酸１．１モルの混合物中、−２０〜１０°Ｃに
１〜５時間放置する。

２５）ジオキサン１０倍容、カルボン酸の７タルイミド
２モル、Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカーポジイミ
ド２モルの混合物中、１０〜５０°Ｃで２〜８時間かき
まぜる。

２６）メチロワソブチルケトン１０倍容、カルボン酸の
ザクシンイミド１．５モル、Ｎ　、　Ｎ／−ジシクロへ
キシルカーポジイミド１．５モルの混合物中、０°Ｃ〜
４０°Ｃで２〜９時間かきまぜる。

２７）ジク日日メタフ２０倍容、ピリジン３モル、カル
ボン酸の１−オキシベンゾトリアゾールエステル３モル
、Ｎ、Ｎ／−ジシクロへキシルカーポジイミド３モルの
混合物中、１０°Ｃ〜５０°Ｃで５〜３０時間かきまぜ
る。

２８）クロロホルム３１容、トルエン１倍容、カルボン
酸１．１モル、ピコリン２モル、塩化オキサリル１モル
の混合物中、−５０〜１０°Ｃで１０分〜２時間かきま
ぜる。

なお上記記載中、容積は原料アミン（ＩＩ）のグラム数
に対するｄ数の割合、モル当量数は原料アミン（■）１
モル当量に対するモル当量数を示すものとする。

生成物は、必要に応じてジクロロメタンなどの溶媒を加
え、ｐＨを調節し、水洗、乾燥、濃縮したのち、要すれ
ばシリカゲル上、クロマトグラフして精製して採取する
。物理化学的定数の測定値は標品と一致する。

特許出願人　塩野義製薬株式会社代理人　　　弁理士　青　山　　葆　　　外１名手続補
正書（自発）昭和５８１年２月１８日特許庁長官殿１、事件の表示昭和５７年特許願第２３４４７２号２、発明の名称フルオロメチルチオオキサセファロスポリン３、補正を
する者事件との関係　特許出願人住所　大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地名称（１
９２）塩野義製薬株式会社４、代理人　〒５４１住所　大阪府大阪市東区本町２−１０　　本町ピル内氏
名　弁理士　（６２］、４）　　青　山　　葆　　（ほ
か１名）５、補正命令の日付：　自発６、補正の対象：明細書の１発明の詳細な説明」の欄７
、補正の内容明細書中、以下の箇所を補正致します。

１）２３頁１０行目と１１行目の開に以下の記載を挿入
。

［６）Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝−ＣＨ２ＣＣ１３ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩ３＋ＣＤ３ＳＯＣＤ３（１：１））δ：３．４６（
ｓ　、３Ｈ）、　３．５９（ｓ　、２Ｈ）、　３．８３
（Ｌ、　Ｊ＝５．８．２Ｈ）、　４．３３（ｔ、　Ｊ＝
５．８．２Ｈ）、　４．４６．４．２２（ＡＢｑ＋　Ｊ
＝１３．５．２Ｈ）、４．５〜４．９（＋ｎ、　４ＨＬ
　５．０１（ｓ、　ＩＨ）。

７．１５（ｔ、　Ｊ＝５６．　ＩＨＬ　９．１３（ｓ、
　ＩＨ）ｐｐｍ。」２）３１頁下から３行目と４行目の開に以下の記載を挿
入。

ｒ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋ＣＤ３ＳＯＣＤ、（１：１）
）δ：２．１３（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、
３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝５．８，２
Ｈ）、４．３５（ｔ＋　　Ｊ＝５．８＋　２８）＋　４
．１７，４．４２（ＡＢｑ＋Ｊ＝１３．５，２Ｈ）、４
．６１（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓｖ　　ＩＨ）、５．
８３，６．０１（ＡＢｑ、Ｊ＝６゜２　ト１）、　　　
７．０９（ｔ、　　　Ｊ＝５６＋　　　ＩＨ）、　　　
９，１１（ｓ。

１、　Ｈ）　ｐｐ＋ｎ・」３）３１Ｎ下から１行目と２行目の間１こ以下の記載を
挿入。

［極性ＥＣＥエステル：ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　１，２９（ｔ、　Ｊ＝７．
５゜３Ｈ）、　１．６（１（ｄ、　Ｊ＝６．０．３ＨＬ
　３．５１．（ｓ、　３Ｈ）、　３．６９（ｓ、　２Ｈ
）、　３．８〜４．５（ｍ。

８　ト１）、　　　４．６０（ｓ、　　　２１４）、　
　　５．０６（ｓ、　　　１　　トＩ）。

６．９６（ｔ、　Ｊ＝５６．　ＩＨ）、　６．９５．６
．８３（ＡＢｑ、　Ｊ＝５．６．　ＩＨ）、　７．５５
（ｓ、　ＩＨ）円）１００ＩＲ（ＣＨＣＩいν：　３４００，１７９３．１７６５
．１７０２ｃｍ　　’。

非極性Ｅ　ＣＵエステル（」二記４ｉ性Ｅ　ＣＥニス−
１）しの立体異性体）：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．３０（ｔ、　Ｊ＝７．
５゜３Ｈ）、　１．６０（ｄ、　Ｊ＝６．０．３Ｈ）、
　３．５３（ｓ、　　３　Ｈ）、　　３．６０（ｓ、　
　２　Ｈ）、　　３．９〜４．５０（＋口。

８Ｈ）４４．６３（ｓｔ　２Ｈ）−５，０６（ｓ、　Ｉ
Ｈ）−６，９６（ｔ、Ｊ＝５６．ＩＨ）、６．８３，６
．９５（ＡＢｑ、Ｊ＝５．６．ＩＨＬ　７．５３（ｓ、
］、Ｈ）ｐｐｍ　　。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）　　ν：　３３９５，１７９０．１
７６０．１７０２ｃｏ＋　　’。」４）３２−１頁１０行目と１１行目の開に以下の記載を
挿入。

ｒ（４）　　（１）と同様にしてカルボン酸のカリウム
塩に７タリジルブロミドを作用させれば、対応する７タ
リジルエステルのエステル基における立体異性体二種を
得る。

非極性異性体：ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋ＣＤ３ＳＯＣＤ３（１：１））δ
：３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．
９３（Ｌ、Ｊ＝５，８，２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）
、４．３６（ｂ　、ｙ＝ｓ、ｓｔ　２８）、４．６５（
ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、ＩＨ）、７．０８（ｔ、Ｊ
＝５６．ＩＨ）、７゜４６（ｓ、ＩＨ）、７．５５−８
．０（ｍ、５Ｈ）、９．０６（ｓ、　Ｉ　Ｈ）　ｐｐｍ
。

ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν：　３３８１，１７９５，１？３
９．１７０５ｃｍ　　’。

極性異性体：ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋ＣＤ、５ＯＣＤ３（１：１））δ
：３．３９（ｓ、　３１−■）、　３．５３（ｓ、　２
Ｈ）、３．’？　−４，５（＋ｎ、６Ｈ）、　４．６０
（ｓ、　２Ｈ）、５．０１（ｓ。

１）−１）、　７．０８（ｔ、　Ｊ＝５６．　ＬＨ）、
　７．５５（ｓ。

１　ト１）１　　７．６　−　８．０　（１１Ｉ＋　　
　５　　トＩ）、　　　９．１５（ｓ、　　　１Ｈ）円
〕、。。

ＩＲ（ＣＨＣ１３）ν：　３３８０，１７９４，１７３
６．１７００　ｃｒｎ　　’。

（５）カルボン酸とメタンスルボニルクロライドと５−
インダ／−ルをピリジンの存在下ノクロロメタン中、−
１０’Ｃで９０分間反応させれば、対応するインダニル
エステルを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　１．９〜２．３（ｈ＋、２
Ｈ）。

２．７５−３．１５（ｍ、４ｌ−１）、３．５３（ｓ、
５Ｈ）。

３．９−４．１５　価、　　　２Ｈ）、　　　４．２−
４．５（＋ｎ、　　　４Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、
５．１２（ｓ、ＩＨ）、６゜９１（ｔ、Ｊ＝５６．ＩＨ
）、６．９−７．５（＋＋＋＋　ＳＨ）　ｐｐ＋ｎ。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ３）ν：　　３４００，１７９０，１
７３１、　　】７００　Ｃｂｌ　　’。」以上手続補正書（自発）昭和５８年５月２０日特許庁長官殿１、事件の表示昭和５７年特許願第２３４４７２号２、発明の名称フルオロメチルチオオキサセファロスポリン３、補正を
する者事件との関係　特許出願人住所　大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地名称（１
９２）塩野義製薬株式会社４、代理人　〒５４１住所　大阪府大阪市東区本町２−１０　　本町ビル内氏
名　弁理士　（６２１４）　　青　山　　葆　　（はが
１名５、補正命令の日付：　自発６、補正の対象：明細書の「発明の詳細な説明」の欄７
、補正の内容明細書中、以下の箇所を補正致します１）２６頁１６行、「・・・・・・Ｒ２＝ｔ−Ｃ，Ｈ９
Ｊと１７行、「（４）テトラヒドロ・・・−・弓の間に
以下の文章を挿入する。

「　上記（１）におけるジクロロメタン２〜５重量部を
ジクロロメタンーニＹロメタン（１：１　）混１１２重
量部に、四塩化チタニウムまたは塩化アルミニウムを塩
化スズに、それぞれ変更すれば、８８％の同一目的物を
得る。」以」二手続補正書（、制昭和５９年　３月　６日特許庁長　官　殿１事件の表示昭和５７年特許願第　　　２３４４７２　　万２発明の
名称フルオａメチルチオオキサセファロスポリン３補正をす
る者事件との関係　特許出願人住所　大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地名称（１
９２）塩野義製薬株式会社代表者　吉利−雄４代理人住所　大阪府大阪市東区本町２−１０　本町ビル内６補
正ノ対勲明細書の「発明の詳細な説明」の欄７、補正の
内容明細書中、以下の箇所を補正致します。

１）１１頁６行および１２頁８〜９行、「反応性」を削
除。

２）１２頁１６〜１７行、「ヒポクロライド」を「ヒポ
クロライド」と訂正。

３）２１頁化学式の下１行、ｆＲ２＝ｃＨＰｈＪを「Ｒ
２＝ＣＨＰｈ、、Ｊと訂正。

４）２７頁の上の化学式の下９〜１０行、「実施例１」
を［実施例２（１）Ｊと訂正。

５）２９頁１１行、「ナトリウムを含む」を「ナトリウ
ムの」と訂正。

６）３３頁１４〜１５行、「オキサ・・・・・・・・・
ジフェニル」を削除。

７）３７頁末行、化学式１を以下のように訂正。

ｃｏｏｈ’　　　　　ｉ＜’ ８）　４４頁１５行目と１６行目の開に以下の記載を挿
入。

ｌ原料化合物および」二記実施例と同様にして製造した
化合物をそれぞれ表１および表ＩＩに挙げる。

Claims

【特許請求の範囲】（１）下記化学構造式で表わされる７β−（ふつ素化メ
チルチオアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（１−
ヒドロキシアルキル−５−テトラゾリル）チオメチル−
１−デチアー１−オキサー３−セフェム−４−カルボン
酸とそのカルボキシ基またはヒドロキシアルキル基にお
ける誘導体。（式中、艮はＦ　ＣＨ２−またはＦ２ＣＨ−基を、ｋｌ
ばＲ３０−基置換アルキル基を（ただし、麟は水素原子
まだはヒドロキシ保護基）、Ｒ２は水素原子、軽金属原
子まだはカルボキシ保護基を、それぞれ示す）（２、特許請求の範囲（１）の化合物を有効成分とする
抗菌剤。（３）特許請求の範囲（１）の化合物を感受性細菌感染
症を予防または治療する方法に用いる特許請求の範囲（
１）の化合物の用途。 △ 化によって製造する方法。