AT389699B - Verfahren zur herstellung von neuen 7 beta(fluoriertes methylthio)-acetamido-7 alpha-methoxy-3-(1-(2-hydroxyalkyl)-1h-tetrazol 5-yl)thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbons|ur - derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 7 beta(fluoriertes methylthio)-acetamido-7 alpha-methoxy-3-(1-(2-hydroxyalkyl)-1h-tetrazol 5-yl)thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbons|ur - derivaten Download PDF

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AT389699B
AT389699B AT0256486A AT256486A AT389699B AT 389699 B AT389699 B AT 389699B AT 0256486 A AT0256486 A AT 0256486A AT 256486 A AT256486 A AT 256486A AT 389699 B AT389699 B AT 389699B
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hydroxyalkyl
carboxylic acid
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methoxy
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Teruji Tsuji
Hisao Sato
Yoshio Hamashima
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Shionogi & Co
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


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 EMI1.2 
 
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 EMI2.1 
 



   Die Verbindungen (I) sind ferner auch als Ausgangsmaterialien zur Synthese anderer antibaktericller Verbindungen brauchbar. 



   Die Verbindungen   (I)   sind in verschiedenen oralen oder parenteralen Dosisformen, allein oder mit anderen in gleicher Richtung wirkenden Substanzen verwendbar. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten 0, 01 bis 99 % der Verbindung   (I)   in einem festen oder flüssigen phannazeutischen Träger gelöst, dispergiert oder suspendiert. 



  Es gibt feste   Präparate,   z. B. Tabletten. Pulver, Trockensirupe, Pastillen, Granulate, Kapseln, Pillen. 



  Suppositorien, oder dgl. ; oder flüssige   Präparate,   z. B. Injektionen, Salben, Dispersionen, Inhalationsmittel, Suspensionen,   Lösungen.   Emulsionen. Sirupe. Elixiere, oder dgl. Sie können geschmacklich verbessert oder gefärbt sein und die Tabletten, die Granulate und die Kapseln können beschichtet sein. Sie können in 
 EMI2.2 
 



   : volumsvergrösscmdc Mittel,Bentonit, Kalziumcarbonat Kalziumphosphat, Glycin. Kaolin, Lactose, Salz, Sorbit, Starke, Zucker Talkum ; Verdünnungsmittel, z. B. Kalziumcarbonat. Kaolin, Lactose, Starke.   Rohrzucker ; Zcrtcilungsmittel,   z. B. Agar, Carbonate, Natriumlaurylsulfat. Stärke; Gleitmittel, z. B. Borsäure. Kakaobutter, Magnesiumstearat, Paraffin. 



    Polyäthylenglykol,   Kieselerde, Natriumbenzoat, Stearinsäure, Talkum ; oder   Netzmittel ; für   Lösungen   Lösungsmittel,   z. B. Wasser, Puffer, Erdnussöl, Sesamöl,   Methyloleat ; Emulgiermittel,   z. B. Gummi arabicum. 
 EMI2.3 
 ; Suspcndiermittel,Sorbit. Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylzellulose. Aluminiumstearat-Gel. hydrierte Fette ; Puffer ; Dispergiermittel : oder   Solubilisiermittel ;   oder für beide. Konserviermittel, z. B. Methyl-oder Äthyl-phydroxybenzoat. Sorbinsäure; Antioxidantien; aromatische Substanzen; analgetische Mittel; essbare färbende Mittel; Stabilisiermittel; Absorptionspromotoren, z. B. Glycerin-mono- oder -di-alkanoate; oder dgl. 



   Die Verbindungen   (I)   sind stabil und wirksam gegen Bakterien, die gegen andere Beta-Lactame resistent sind. 



  Sie haben bessere Eigenschaften, z. B. eine geringere antabusartige Reaktion, Absorption, Verteilung, Stoffwechsel, Exkrcion. etc., als andere   ss-Lactamc.   Üblicherweisc liegen ihre Dosen bei lokaler Anwendung im 
 EMI2.4 
 oder freien Säuren, und bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung im Bereich von 0, 2 bis 5 g der Leichtmetallsalze oder der pharmazeutischen Ester pro Tag zur Verhinderung oder zur Behandlung von bakteriellen Infektionen. Die Dosis und das Intervall können gemäss der Bakterienart und der Ernsthaftigkeit der Erkrankung variiert werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein   7ss- (Fluoricrtes Methylthio)-     acetamido- 7 Alpha-methoxy-3-halogenmethyl-I-dcthia-I-oxa-3-cephem-4-carbonsilurcderivat der allgemeinen    Formel 
 EMI2.5 
 worin   RundR die obige B eutung   haben, mit 1-(2-Hydroxyalkyl)-1H-tetrazol-5-ylthiol der allgemeinen Formel 

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 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
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 (c) Benzyl-, Methoxybenzyl-, Methylbenzyl-, Dimethoxybenzyl-, tert.Alkyl-, Trityl-, Diarylmethyl-, Cyclopropylmethyl-,   Sulfonyläthyl-,     Cyclopropylälhyl- und   dgl. Ester liefern die freie Säure durch Solvolyse mit einer Säure, z. B.

   Mineralsäure, Lcwis-Säure,   Sulfonsäure,     starke Carbonsäure ;   falls erforderlich in Gegenwart eines   Kationcnfangers.   z. B. Anisol. 



   (d) Phenacyl-, Äthinyl-, p-Hydroxy-3, 5-di-tcrLbutylbenzyl- und dgl. Ester liefern die freie Säure mit einer Base. 



   (ii) Typische Demaskierungen einer Hydroxy-Schutzgruppe unter Bildung der entsprechenden freien Hydroxygruppe sind folgende : 
 EMI4.1 
    Butyl, tert. Alkylsilyl,500C, gegebenenfalls   in Gegenwart eines   Kauoncnfängcrs,   entfernt werden. 



   (c)   Acctal,     Enoläther,   Trialkylsilyl, und   dgl. schützende Gruppen   vom Äther-Typ werden mit einer Säure entfernt. 



   Die Carboxygruppe in der Verbindung   (I)   oder deren reaktives Derivat liefert den entsprechenden Ester mit einem Alkohol oder seinem reaktiven   Derivat.   Wenn man mit Alkohol verestcrt, wird ein Kondensationsmittel   benötigt,   wie oben angegeben. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen wird vorzugsweise ein mildes und starkes Reagens eingesetzt. 



   Ein reaktives Derivat des Alkohols kann eine Diazo-Verbindung oder -chlorid, -bromid, -jodid, -sulfonat oder 
 EMI4.2 
   Carboxy-Derivate schliessen Salze   und gemischte Anhydride mit einer Kohlensäure, Carbonsäure,   Sulfonsäure   oder   Mineralsäurc,   einschliesslich Halogenwasserstoffe, ein. 



   Die Veresterungen können von der Art sein, die z. B. von J. F. W. McOmic Ed., "Protective Groups in Organic Chemistry", Seite 183   (1973),   Plenum Press, N. Y. ; S. Patai Ed., "The Chemistry of Carboxylic acids and Esters" in "The Chemistry of Functional Groups", Seite 505   (1969),   Interscience Publ, John Wiley and Sons,   Ltd.,   London ; und in verschiedenen PS beschrieben wurden. 
 EMI4.3 
    mit einer freien CarboxylgruppcLösungsmittel   wird bevorzugt, da dies gleichzeitig eine Reinigung ist. Zur Isolierung kann die Gefriertrocknung oder das Einengen einer neutralen wässerigen Lösung angewandt werden. 
 EMI4.4 
    -500CMethylbenzoat ; ein Nitrokohlenwasserstoff,   z. B. Nitromethan, Nitrobenzol ; ein Nitril, z. B. Acetonitril, Benzonitril ; ein Amid, z. B.

   Formamid, Acetamid, Dimethylformamid,   Dimcthylacetamid,     Hexamethylphosphortriamid ; ein Sulfoxid,   z. B. Dimethylsulfoxid ; eine Carbonsäure, z. B. Ameisensäure, Essigsäure,   Propionsäure ; eine organische Base,   z. B. Diäthylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Collidin, Chinolin ; ein Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Octanol, Benzylalkohol ; Wasser, Ammoniak ; oder ein anderes industrielles Lösungsmittel, oder eine Mischung derselben. 



   Man erhält das Produkt durch Entfernen von Verunreinigungen, z. B. von nichtumgesetzten Ausgangsmaterialien, Nebenprodukten, Lösungsmitteln, beispielsweise durch Einengen, Trocknen, Eindampfen, Extrahieren, Filtrieren, Fällen, Waschen und Reinigen durch übliches Aufarbeiten, z. B. Adsorbieren, Chromatographicren, Destillieren, Eluieren, Gefriertrocknen, Fällen, Kristallisieren. 



   Die Verbindungen (I) sind sicherere antibakterielle Mittel als die strukturell nahestehenden Verbindungen. 



  Beispielsweise haben sie weniger Nebenwirkungen, z. B. eine Disulfiram ähnliche Aktivität. 



    Untcrsuchunssverfahren :    
 EMI4.5 
 Acetaldehyd (AC) wurden   bestimmt.   



     Disulfiram   ähnliche   Aktivität/R   =   F2CH-,   R   1 = CH2CH20H, R2 = H   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
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<tb> 
<tb> Untersuchte <SEP> Verbindung <SEP> Leber-ALDH-Aktivität <SEP> Blut-AC-Spiegel
<tb> Vergleich <SEP> 16, <SEP> 16 <SEP> + <SEP> 0,88 <SEP> Einheiten <SEP> 5,4 <SEP> + <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> g/mi <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> (D <SEP> 81 <SEP> + <SEP> 1,20 <SEP> 3,5 <SEP> + <SEP> 0,9
<tb> Disulfiram <SEP> 3,5 <SEP> + <SEP> 0,22 <SEP> 213,4 <SEP> + <SEP> 25,6
<tb> 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 

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 EMI6.2 
 
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    "Volumen" Milliliter für 1(I)   Entfernung der Schutzgruppen an der Carboxy- und an der Hydroxygruppe (a) (R2   =-CHPh.

   R =   H) 
Zu einer Lösung von 7ss-Difluormethylthioacetamido-7Alpha-methoxy-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-   yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (1 Äquivalent) in Dichlormethan (5 Volumina) werden Anisol (0 bis 10 Äquivalente) zugegeben und die Mischung 30 min bis 6 h bei einer   Temperatur zwischen-45 C und 10 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der saure Teil wird gesammelt und aus   Äthylacetat.   AcetonDichlormethan oder   Methanol-Äther umkristallisiert.   Man erhält 7ss-Difluormethylthioacetamido-Alpha-methoxy- 
 EMI7.1 
 [t- (2-hydtoxyathyt)-tH-tctraxot-5-yt]-thiomethyt- !-dethia-t-oxa-3-ccphem-4-carbonsäurc95 %. 



   (b) (R2 =   CHPh. R   = H) 
Anstelle von Aluminiumchlorid wie im vorhergehenden Abschnitt (a) wird Trifluoressigsäure (0, 3 bis 3 Masseteile) verwendet, wobei die gleiche Verbindung in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten wird. 



   (c) Unter Ersatz von Dichlormethan (2 bis 5 Masseteile) und Titantetrachlorid oder Aluminiumchlorid durch Dichlormethan-Nitromethan-Mischung (5 bis 1 : 1) (12 Masscteile) bzw. Zinnchlorid wird die Reaktion der vorstehenden Abschnitte (a) oder (b) wiederholt, wobei das gleiche Produkt in einer Ausbeute von 85 bis 98 % erhalten wird. 



   (d) Unter der gleichen Bedingung wie in den vorstehenden Abschnitten (a) bis (c) werden dieselben Verbindungen aus den Verbindungen der nachfolgenden Teilstruktur hergestellt : (i) R2 = -CHPh2, R3 = PhCH2OCO-. 
 EMI7.2 
 
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 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 
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 EMI9.2 
 
 EMI9.3 
 

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   (4) Auf ähnliche Weise wie oben im Abschnitt   (I)   wird Phthalidylbromid mit dem Kaliumsalz der Carbonsäure umgesetzt, wobei zwei Stereoisomere an der Estergruppe des entsprechenden   Phthalidylesters   erhalten werden (polare und nichtpolare Isomere). 



   (5) 5-Indanol und Mcthansulfonylchlorid werden mit der Carbonsäure in Gegenwart von Pyridin   bei-10 C   90 min in Dichlormethan umgesetzt, wobei man den entsprechenden   Indanylester   erhält. 
 EMI10.1 
   verabreicht.   



   (7) In ähnlicher Weise wurde der   Acctoxymethylester   oder der   Äthoxycarbonyloxyäthyleslcr   von (3) in Kapseln eingefüllt und oral zur Behandlung der gleichen Infektion verabreicht. 
 EMI10.2 
 :Schutz der Hydroxylgruppe 
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 1) (R2 = Benzyloxycarbonyl) 
 EMI10.4 
 

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 EMI13.1 
 
 EMI13.2 
 
 EMI13.3 
 
<tb> 
<tb> [1- <SEP> (2-hydroxyäthyl)-1H-tetrawl-Nr. <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> IIIR(CHCl3)cm-1 <SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP> ppm.
<tb> 



  H <SEP> H <SEP> 3440, <SEP> 1780, <SEP> (CD3S0CD3) <SEP> : <SEP> 3,42 <SEP> (2, <SEP> 3H), <SEP> 3,63
<tb> 1790, <SEP> 1710, <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 3,75 <SEP> (t, <SEP> J=6Hz, <SEP> 2H),
<tb> 1680 <SEP> (KBr). <SEP> 4,21 <SEP> (2, <SEP> 2H0, <SEP> 4,33 <SEP> (t, <SEP> J=6Hz,
<tb> 2H), <SEP> 4,53 <SEP> (2, <SEP> 2H), <SEP> 5,07 <SEP> (s, <SEP> 1H),
<tb> 7, <SEP> 03 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz, <SEP> 1H), <SEP> 9, <SEP> 22
<tb> (s, <SEP> 1H).
<tb> 



  2 <SEP> Na <SEP> H <SEP> 3400, <SEP> 1766, <SEP> (D2O): <SEP> 4,00 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 4,18 <SEP> (s,
<tb> 1687, <SEP> 1610 <SEP> 2H), <SEP> 4,47 <SEP> (t, <SEP> J=6Hz, <SEP> 2H), <SEP> 4, <SEP> 57, <SEP> 
<tb> (KBr). <SEP> 4, <SEP> 74 <SEP> (ABq, <SEP> J=7, <SEP> 5Hz, <SEP> 2H), <SEP> 5, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> (t. <SEP> J=6Hz, <SEP> 2H), <SEP> 5, <SEP> 01 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 
<tb> 5,13 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7,58 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz,
<tb> 1H).
<tb> 



  3 <SEP> CH2CC13 <SEP> H <SEP> 3390, <SEP> 1792, <SEP> CDCl3+CD3SOCD3 <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 1)) <SEP> : <SEP> 
<tb> 1738, <SEP> 1696. <SEP> 3, <SEP> 46 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,59 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 3,83
<tb> (t. <SEP> J=5,8Hz, <SEP> 2H), <SEP> 4,2-4,9 <SEP> (m,
<tb> 8H), <SEP> 5,01 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7,15 <SEP> (t, <SEP> J=
<tb> 56Hz, <SEP> 1H), <SEP> 9, <SEP> 13 <SEP> (s, <SEP> IH).
<tb> 



  4 <SEP> tert.-tcrt.-1775. <SEP> 1700. <SEP> 
<tb> 



  C4H9 <SEP> C4H9
<tb> 5 <SEP> PMB <SEP> Thz <SEP> 3300, <SEP> 1792, <SEP> 1716.
<tb> 



  6 <SEP> PMB <SEP> Cbz <SEP> 1790. <SEP> 1755. <SEP> 1709.
<tb> 
 
 EMI13.4 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 Tabelle 1-2 
 EMI14.1 
 
 EMI14.2 
 
<tb> 
<tb> Nr. <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> IR <SEP> (CHCl3) <SEP> cm-1 <SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP> ppm.
<tb> 



  7 <SEP> CHPh2 <SEP> H <SEP> Fp. <SEP> 170-172 C
<tb> 8 <SEP> CHPh2 <SEP> Cl2CHCO- <SEP> 1780, <SEP> 1721
<tb> 9 <SEP> CHPh2 <SEP> PhCH2OCO- <SEP> 3375, <SEP> 1785, <SEP> 3,53 <SEP> (s,5H), <SEP> 4,19(s,2H), <SEP> 4,37 <SEP> (s,4H),
<tb> 1746, <SEP> 1703, <SEP> 4,57 <SEP> (s,2H), <SEP> 5,03(s,1H), <SEP> 5,07 <SEP> (s,2H),
<tb> 1624, <SEP> 1391, <SEP> 6,89 <SEP> (s,1H), <SEP> 6,89 <SEP> (t,J=56Hz, <SEP> 1H), <SEP> 7,07-
<tb> 7. <SEP> 75 <SEP> (m. <SEP> HH). <SEP> Pp. <SEP> 134-136 <SEP>  C. <SEP> 
<tb> 



  10 <SEP> CHPh2 <SEP> McPhCH2- <SEP> 3375, <SEP> 1787, <SEP> 2,30 <SEP> (s,3H), <SEP> 3,53 <SEP> (s,5H), <SEP> 4,20 <SEP> (s,2H),
<tb> OCO- <SEP> 1746, <SEP> 1708 <SEP> 4,38 <SEP> (s,4H), <SEP> 4,57 <SEP> (s,2H), <SEP> 5,02 <SEP> (s,3H),
<tb> 1630, <SEP> 1398, <SEP> 6,87 <SEP> (s,1H), <SEP> 6,87 <SEP> (t,J=56 <SEP> Hz, <SEP> 1H).
<tb> 



  1262, <SEP> 1078. <SEP> 7, <SEP> 03-7, <SEP> 63 <SEP> (m. <SEP> 15H). <SEP> 
<tb> 



  11 <SEP> CHPh2 <SEP> HIP <SEP> 3400, <SEP> 1785 <SEP> 
<tb> 1705.
<tb> 



  12 <SEP> CHPh2 <SEP> Si(CH3)2- <SEP> 33@5, <SEP> 1784, <SEP> 0.10 <SEP> (s.3H), <SEP> 0,17 <SEP> (s,3H), <SEP> 0,78 <SEP> (s,9H),
<tb> tert. <SEP> C4H9 <SEP> 1720, <SEP> 1700, <SEP> 3,53 <SEP> (s,5H), <SEP> 3,90 <SEP> (t, <SEP> J=5,5Hz, <SEP> 2H),
<tb> 1624, <SEP> 600, <SEP> 4,05 <SEP> - <SEP> 4,38 <SEP> (m,4H), <SEP> 4,60 <SEP> (breites <SEP> s,
<tb> 1390, <SEP> 1250, <SEP> 2H). <SEP> 5. <SEP> 03 <SEP> (s, <SEP> lH), <SEP> 6. <SEP> 90 <SEP> (s, <SEP> lH), <SEP> 6. <SEP> 90 <SEP> (t. <SEP> 
<tb> 



  1123. <SEP> 1066. <SEP> J=56, <SEP> 4Hz., <SEP> 1H), <SEP> 7,20 <SEP> - <SEP> 7,6 <SEP> (m,11H).
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 
 EMI15.2 
 
 EMI15.3 
 
<tb> 
<tb> Nr. <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> IR(CHCl3)cm-1 <SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP> ppm.
<tb> 



  13 <SEP> AOM <SEP> H <SEP> 3400, <SEP> 1790, <SEP> (CDCl3+CD3SOCD3(2:1):2,13 <SEP> (s,3H),
<tb> 1780, <SEP> 1740, <SEP> 3,51 <SEP> (2,3H), <SEP> 3,56 <SEP> (s,2H), <SEP> 3,93 <SEP> (t,J=6Hz,
<tb> 1700, <SEP> 1632. <SEP> 2H), <SEP> 4,29 <SEP> (t,J=6Hz., <SEP> 2H), <SEP> 4,35 <SEP> (s,2H),
<tb> 4, <SEP> 61 <SEP> (s,2H), <SEP> 5,06 <SEP> (s,1H), <SEP> 5,83, <SEP> 5,98
<tb> (q, <SEP> J=6Hz, <SEP> 2H), <SEP> 7, <SEP> 09 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz, <SEP> IH), <SEP> 
<tb> 9, <SEP> 11 <SEP> (s, <SEP> tH). <SEP> 
<tb> 



  14 <SEP> POM <SEP> H <SEP> 3392, <SEP> 1790, <SEP> 1,22 <SEP> (s,9H), <SEP> 3,50 <SEP> (s,3H), <SEP> 3,55 <SEP> (s,2H),
<tb> 1751, <SEP> 1700, <SEP> 4, <SEP> 05 <SEP> (t,J=4,5Hz, <SEP> 2H), <SEP> 4,21 <SEP> (s, <SEP> 2H),
<tb> 1632. <SEP> 4,37 <SEP> (t,J=4,5Hz,2H), <SEP> 4,57 <SEP> (s,2H), <SEP> 5,03
<tb> (s, <SEP> IH), <SEP> 5, <SEP> 82, <SEP> 5, <SEP> 95 <SEP> (q, <SEP> J=6 <SEP> Hz, <SEP> 2H), <SEP> 6, <SEP> 92 <SEP> 
<tb> (t. <SEP> J=56 <SEP> Hz. <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 7. <SEP> 34 <SEP> (s, <SEP> 1 <SEP> H). <SEP> 
<tb> 



  15 <SEP> POM <SEP> H <SEP> 3392, <SEP> 792. <SEP> 1,13(s,3H), <SEP> 1,21 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,56 <SEP> (s,2H),
<tb> 1756, <SEP> 1700, <SEP> 4,03 <SEP> (t,J=5,5Hz, <SEP> 2H), <SEP> 4,59 <SEP> (s,2H), <SEP> 5,04
<tb> 1631. <SEP> (s,1H), <SEP> 5,83, <SEP> 5,95 <SEP> (ABq, <SEP> J=6Hz, <SEP> 2H), <SEP> 6,93
<tb> (t <SEP> J=56Hz, <SEP> 1 <SEP> H). <SEP> 7. <SEP> 43 <SEP> (s. <SEP> lH)' <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 
 EMI16.2 
 
 EMI16.3 
 
<tb> 
<tb> Nr. <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> IR(CHCl3)cm-1 <SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP> ppm.
<tb> 



  16 <SEP> Phtha- <SEP> 3380, <SEP> 1794, <SEP> (CDCl3+CD3SOCD3 <SEP> (1:1)):3,39 <SEP> (S, <SEP> 3H),
<tb> Hdy <SEP> ! <SEP> H <SEP> 1736,1700. <SEP> 3,53 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 3,7-4,5 <SEP> (m, <SEP> 6H), <SEP> 4, <SEP> 60 <SEP> (s, <SEP> 
<tb> (Polares <SEP> Isomer) <SEP> 2H), <SEP> 5,01 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7,08 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz, <SEP> 1H),
<tb> 7,55, <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7,6-8,0 <SEP> (m, <SEP> 5H), <SEP> 9,15 <SEP> (s,
<tb> IH).
<tb> 



  17 <SEP> (Nichtpolares <SEP> Isomer) <SEP> 3381, <SEP> 1795, <SEP> (CDCl3+CD3SOCD3(1:1)):3,41 <SEP> (s, <SEP> 3H),
<tb> 1739, <SEP> 1705. <SEP> 3,56 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 3,93 <SEP> (t, <SEP> J=5,8Hz, <SEP> 2H), <SEP> 4,30
<tb> (s. <SEP> 2H), <SEP> 4,36 <SEP> (t, <SEP> J=5,8Hz, <SEP> 2H), <SEP> 4,65 <SEP> (s,
<tb> 2H), <SEP> 5,01 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7,08 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz, <SEP> 1H),
<tb> 7,46 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7,55-8,0 <SEP> (m, <SEP> 5H), <SEP> 9,06 <SEP> (s,
<tb> IH).
<tb> 



  18 <SEP> ECE <SEP> H <SEP> 3400, <SEP> 1793. <SEP> 1,29 <SEP> (t, <SEP> J=7,5Hz, <SEP> 3H), <SEP> 1,60 <SEP> (t, <SEP> J=6Hz,
<tb> (Polares <SEP> Isomer) <SEP> 1765. <SEP> 1702. <SEP> 3H), <SEP> 3,51 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,69 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 3,8-4,5
<tb> (m, <SEP> 8H). <SEP> 4,60 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 5,06 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 6,83,
<tb> 6,95 <SEP> (ABq, <SEP> J=5,6Hz, <SEP> 1H), <SEP> 6,96 <SEP> (t, <SEP> J=56Hz,
<tb> 1 <SEP> H), <SEP> 7, <SEP> 55 <SEP> {s, <SEP> 1 <SEP> H). <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 
 EMI17.2 
 
 EMI17.3 
 
<tb> 
<tb> Nr. <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> IR <SEP> (CHa) <SEP> cm-1 <SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP> ppm.
<tb> 



  19 <SEP> (Nichtpolares <SEP> Isomer) <SEP> 3395, <SEP> 1790, <SEP> 1,30 <SEP> (t, <SEP> J=7,5Hz, <SEP> 3H), <SEP> 1,60 <SEP> (d,J=6Hz,
<tb> 1760, <SEP> 1702. <SEP> 3H), <SEP> 3,53 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,60 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 3,9-4,5
<tb> (m. <SEP> 8H), <SEP> 4,63 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 5,06 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 6,83,
<tb> 6,95 <SEP> (ABq, <SEP> J=5,6Hz, <SEP> 1H), <SEP> 6,96 <SEP> (t, <SEP> J=56
<tb> Hz. <SEP> I <SEP> H), <SEP> 7, <SEP> 53 <SEP> (s, <SEP> I <SEP> H). <SEP> 
<tb> 



  20 <SEP> Indanyl <SEP> H <SEP> 3400, <SEP> 1790, <SEP> 1, <SEP> 9-2, <SEP> 3 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2, <SEP> 75-3, <SEP> 15 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 
<tb> 1731, <SEP> 1700. <SEP> 3,53 <SEP> (s, <SEP> 5H), <SEP> 4,02 <SEP> (breites <SEP> s, <SEP> 2H),
<tb> 4,2-4,5 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 5,12 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 6,91 <SEP> (t,
<tb> J=56Hz, <SEP> 1H), <SEP> 6,95-7,3 <SEP> (m, <SEP> 3H), <SEP> 7,63
<tb> (s, <SEP> 1 <SEP> H). <SEP> 
<tb> 



  21 <SEP> 4-Carboxy. <SEP> (CD3COCD3):3,11 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,42 <SEP> (s, <SEP> 2H),
<tb> phthalidyl <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 71 <SEP> (tJ=5. <SEP> 8Hz, <SEP> 211), <SEP> 3, <SEP> 8-4, <SEP> 4 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 
<tb> dl-Mischung <SEP> 4,46 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 4,80 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 6,96 <SEP> (t,
<tb> J=56Hz, <SEP> 1H), <SEP> 7,4-8,4 <SEP> (m, <SEP> 5H).
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 
 EMI18.2 
 
 EMI18.3 
 
<tb> 
<tb> (Ausgangsaminc)Nr <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> IR(CHCl3) <SEP> cm-1 <SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP> ppm.
<tb> 



  22 <SEP> CHPh2 <SEP> Cbz <SEP> 3340, <SEP> 1785, <SEP> Fp. <SEP> 112. <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 114,5 C.
<tb> 



  1758, <SEP> 1720. <SEP> 3,13 <SEP> (breites <SEP> s, <SEP> 2H), <SEP> 3,44 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 4,22
<tb> (s, <SEP> 2H), <SEP> 4,49 <SEP> (s, <SEP> 4H), <SEP> 4,63 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 4,89
<tb> (s, <SEP> 1H), <SEP> 5,05 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 6,83 <SEP> (s, <SEP> 1H),
<tb> 7,1-7,8 <SEP> (m, <SEP> 15H).
<tb> 



  23 <SEP> CHPh2 <SEP> Tbz <SEP> 3410, <SEP> 3340, <SEP> Fp. <SEP> 135. <SEP> 138, <SEP> 5OC. <SEP> 
<tb> 



  1790, <SEP> 1754, <SEP> 2,17 <SEP> (breites <SEP> s, <SEP> 2H), <SEP> 2,31 <SEP> (s, <SEP> 3H),
<tb> 1721 <SEP> (Nujol). <SEP> 3,50 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 4,24 <SEP> (s, <SEP> 4H), <SEP> 4,41 <SEP> (s, <SEP> 4H),
<tb> 4,61 <SEP> (ABq, <SEP> 2H), <SEP> 4,84 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 5,05 <SEP> (s,
<tb> 2H), <SEP> 6,92 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7,05-7,7 <SEP> (m, <SEP> 14H).
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 
 EMI19.2 
 
 EMI19.3 
 
<tb> 
<tb> Nr. <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> IR(CHCl3) <SEP> cm-1 <SEP> NMR <SEP> (CDCtg) <SEP> ppm.
<tb> 



  24 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1762. <SEP> 1680,
<tb> 1605 <SEP> (Nujol).
<tb> 



  25 <SEP> POM <SEP> H <SEP> 3380. <SEP> 3130,
<tb> 1792. <SEP> 1751,
<tb> 1700.
<tb> 



  26 <SEP> CHPh2 <SEP> H <SEP> 3370. <SEP> 1785,
<tb> 1715, <SEP> 1703.
<tb> 



  27 <SEP> CHPh2 <SEP> PHCH2OCO- <SEP> 3498, <SEP> 3282,
<tb> 1768, <SEP> 1708, <SEP> 
<tb> 1673, <SEP> 1626.
<tb>

Claims (1)

  1. EMI20.1 EMI20.2 EMI20.3 EMI20.4 EMI20.5 <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 EMI21.2 EMI21.3 EMI21.4
AT0256486A 1982-12-23 1986-09-25 Verfahren zur herstellung von neuen 7 beta(fluoriertes methylthio)-acetamido-7 alpha-methoxy-3-(1-(2-hydroxyalkyl)-1h-tetrazol 5-yl)thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbons|ur - derivaten AT389699B (de)

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