DE1900948C - Cis- und trans-2-Methyl-5-(3, 4, S-trimethoxybenzamidoJ-decahydroisochinolin - Google Patents

Description

Pie Erfindung betrifft eis- und trans-2-Methyl-5 - (3',4',S' ■ trimcthoxybenjwmido) - deeuhydroisochinplin der Formel

NH-CO

und ihre Salze mit Sauren.

Die vorstehend angegebenen Verbindungen können in der Weise hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise eis- bzw. trans-2-Methyl-5-aminodecahydroisochinolin mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid umsetzt und die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.

Als Säuren kommen organische oder anorganische Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Ameisen-, Zitronen-, Malein-, Bernstein- oder Fumarsäure in Frage.

Zur Herstellung der Ausgangsstoffe wird ein Gemisch der eis- und trans-Isomeren des 2rMethyl-5-amino-decahydroisochinoline mit einem Acetylierungsmittel zu 2-Methyl-5-acetamido-decahydroisochinolin umgesetzt. Es können Essigsäureanhydrid wie auch andere bekannte Acetylierungsmittel verwendet werden. Die Umsetzung vollzieht sich schnell bei Raumtemperatur in einem wasserfreien flüssigen Medium, wie Dimethylformamid oder Benzol. Nach Beendigung der Umsetzung kann das Lösungsmittel entfernt und das 2-Methyl-5-acetamido-decahydroisochinolin in Wasser gelöst werden. Das cis-5,9,10-H-2-Methyl-5-acetamido-decahydroisochinolin kristallisiert aus der Lösung und wird abfilmen. Das trans-9,10-t-5-H-2- Methyl -5-acetamido-decahydroisochinolin bleibt in Wasser gelöst. Es kann z. B. in der Weise isoliert werden, daß man das Filtrat zur Trockne verdampft oder mit Äther extrahiert und den Ätherextrakt zur Trockne verdampft.

Die abgetrennten eis- und trans-Acetamido-isomeren ergeben bei der Hydrolyse cis-5,9,10-H-2-Methyl - S - amino - decahydroisochinolin und trans-9,! )-t-5-H-2-Methyl-5-amino-decahydroisochinolin. Die Hydrolyse vollzieht sich schnell in wäßriger saurer Lösung unter Rückfluß. Für die Hydrolyse kann eine Mineralsäure, wie Schwefel- oder Salzsäure, aber auch eine andere geeignete Säure verwendet werden. Nach Beendigung der Hydrolyse kann das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise aufgenommen werden.

Cis-5,9,l()-H-2-Methyl-5-(3',4,5'-trimethoxybenzamido)-decahydroisochinolin hat eine Toxizität LD₅₀ von 285 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse. Es hat einen ED₅₀-Wert von 80 mg/kg, wenn es Mäusen intraperitoneal gegen die Entwicklung eines durch Chloroform bewirkten ventriculären Fibrillierens verabreicht wird; diese Verbindung hat demnach eine antiarrhythmische Wirksamkeit. Sie

hat einen therapeutischen Index p_D ⁵" von 3,6.

Trans-9,10-t-5-H-2-Methyl-5-(3',4'i5'-trimethoxybenzamidoj-decahydroisochinolin hat einen LD₅₁,-Wert von 288 mg/kg, wenn es Mäusen intraperitoneal verabreicht wird. Es hat bei Mäusen eine antiarrhythmisghe Wirkung. Es wurden 40,50,63 bzw, 79 mg/kg vier Gruppen von Mliusen intraperitoneal verabreicht; jede Gruppe bestund aus 10 oder rnehr Tieren, Es wurden wilßrige Lösungen durch Lösung der Vcr· bindung in 1 n-Salzsüure und Neutralisieren der Lösung mit Natronlauge hergestellt. Die Tiere wurden dann darauf hin untersucht, welche Schutzwirkung gegen mittels Chloroform bewirkten ventriculären Fibrilliercns erzielt wurde. Die ED₅₀ wurde mit

ίο 60 mg/kg und der therapeutische Index mit 4,6 berechnet.

Demgegenüber besitzt das zur Behandlung der Arrhytmie bekannte Chinidin einen LD_JU-Wert von 187 mg/kg (i. p.), einen ED₅₀-Wert von 60 mg/kg (i. p.)

und einen therapeutischen Index von 3,1.

In den folgenden Beispielen ist die Erfindung näher beschrieben.

Beispiel 1

Cis-5,9,10-H-2-Methyl-5-(3',4',5'-trimethoxybenzamido)-decahydroisochinolin

Es wurde eine Lösung von 8,0 g cis-5,9,l0-H-2-Mcthyl-S-acetamido-decahydroisochinolin und 8,0 ml

konzentrierter Schwefelsäure in 100 ml Wasser 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde konzentriert, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und 6,6 g cis-5,9,10-H-2-Methyl-5-amino-decahydroisochinolin erhalten. Eine Lösung von 3,0 g dieses Amins in wasserfreiem Benzol und von 5,0 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylvhlorid in wasserfreiem Benzol wurde 24 Stunden unter Zusatz von 1,0 g wasserfreiem KaIiumbicarbonat unter Rückfluß gekocht. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und dann aus Äthanol kristallisiert: 5,90 geines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 218,u bis 2i8,.VC wurde erhalten. F?r? Prüfung des IR-Spektrums dieses Amids ergab, daß

es cis-Konfiguration besitzt. Eine analysenreine Probe schmolz bei 218,0 bis 218,5 C.
Analyse für C₂₀H₃₀N₂O₄:

Berechnet . C 66.27 H8« N 7.73 V
gefunden .... C 65,98, H 8,52. N 7,96%

Beispiel 2

Trans-9,10-t-5-H-2-Methyl-5-(3',4\5'-trimethoxybenzamido)-decahydroisochinolin

Es wurde eine Lösung von 3,0 g trans-9,10-t-5-H· 2 - Methyl - 5 - acetamido - decahydroisochinolin und 7,6 ml konzentrierter Schwefelsäure in 70,0 ml Wasser 144 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung • wurde konzentriert, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert; 2,0 g trans-9,10-t-5-H-2-Mcthyl-5-amino-decahydroisochinolin wurden erhalten. Eine Lösung von 2,0 g dieses Amins in wasserfreiem Benzol wurde

gemäß Beispiel 1 mit 3,5 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid behandelt. Das ausgefallene Amid wurde in entsprechender Weise isoliert und aus Äthanol
Äther umkristallisiert; es wurden 2,5 g trans-9,IO-t-5-H-2-Meihyl-5-(3',4',5'-trimethoxybenzamido)-dcca- hydroisochinolin mil einem Schmelzpunkt von 217,0 bis 219,0 C erhallen. Das IR-Spektrum dieses Amicls entsprach der irans-Konfiguration. Die analysenreine Probe schmolz bei 217,0 bis 219,0 C. Der Misch-

,Schmelzpunkt der Verbindung mit dem eis-5.9,IO-H-I»omeron betrug 194 bis 204⁰C.

Analyse Mr C₂₀H₃₀N₂O₄:

Berechnet ... C 66,27, H 8,34, N 7,73%; 5

gefunden .... C 66,06, H 8,34, N 7,65%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Cis- und trans-2-Methyl-5'(3',4',5'-tnmelhoxy- Ίο bcnzamidoj-decahydroisochinolin der Formel

   und ihre Salze mit Säuren.