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Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylverbindungen
Zur Herstellung von Verbindungen, die an Stickstoff oder Sauerstoff den 3-Amino-2, 4, 6trijodbenzoylrest tragen, war man bisher auf umständliche, mehrstufige Verfahren angewiesen, da es nicht möglich war, den 3-Amino-2, 4, 6trijodbenzoylrest direkt einzuführen. So kann man beispielsweise gemäss einem bekannten Verfahren (vgl. die USA-Patentschrift Nr. 2, 680, 133) 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylverbindungen erhal- ten, indem man zunächst die entsprechende 3-Nitrobenzoylverbindung herstellt, diese zur 3-Aminoverbindung reduziert und anschliessend jodiert. Abgesehen davon, dass dieses Verfahren langwierig und umständlich ist, hat es auch den Nachteil, dass die Jodierungsprodukte meist dunkel gefärbt und sehr schwer zu reinigen sind.
Vor allem aber kann dieses Verfahren zur Herstellung aller jener Verbindungen nicht herangezogen werden, die im Molekül Gruppen enthalten, die, wie gewisse ungesättigte Gruppen, einer Jodierung nicht standhalten bzw. die selbst jodiert werden, wie z. B. solche Verbindungen, die ausser dem 3-Aminobenzoylrest noch weitere jodierbare aromatische Reste im Molekül enthalten.
Überraschenderweise konnten nun in den neuen Säurechloriden der allgemeinen Formel :
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in der Z eine Aminogruppe oder eine in der Kälte durch basische oder saure Agentien in die Aminogruppe umwandelbare Gruppe bedeutet, Verbindungen gefunden werden, die es gestatten, auf einfache und bequeme Weise solche 3-Amino- 2, 4, 6-trijodbenzoylverbindungen herzustellen, die diese Reste an Sauerstoff oder Stickstoff gebunden enthalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylverbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Verbindungen mit an Sauerstoff oder Stickstoff gebundenen aktiven Wasserstoffatomen oder deren Derivate, in denen das aktive Wasserstoffatom durch Metall ersetzt ist, mit den neuen Säurechloriden der Formel (I) umgesetzt werden. Im Reaktionsprodukt gegebenenfalls noch vorhandene, am Trijodbenzoylrest gebundene, in die Aminogruppe umwandelbare Gruppen können anschliessend durch Behandlung mit sauren oder basischen Agentien in die freie Aminogruppe übergeführt werden.
Die neuen Säurechloride der Formel (I) besitzen für Säurechloride an sich ungewöhnliche Eigenschaften. Kocht man beispielsweise 3Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid mit n-Natronlauge, so schmilzt es unter der Lauge ohne damit zu reagieren. Dieses Säurechlorid ist ausserdem trotz seines hohen Jodgehaltes bis etwa 200 C beständig, während die entsprechende freie 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure bei 197 bis 198 C unter Zersetzung schmilzt. Im Gegensatz zu bekannten Aminocarbonsäurechloriden zeigt es keinerlei Neigung zur Reaktion mit sich selbst.
Das neue 3-Thionylamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl- chlorid wiederum kann mit wässerigen Laugen in das 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid übergeführt werden, ohne dass die Säurechloridgruppierung angegriffen würde. Dagegen reagiert dieses Säurechlorid überraschenderweise leicht mit organischen Verbindungen, die an Sauerstoff oder Stickstoff gebundene aktive Wasserstoffatome enthalten, oder mit deren Metallderivaten.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch einfaches Mischen der Reaktionspartner durchgeführt, wobei sowohl ohne als auch in Gegenwart von Lösungsmitteln gearbeitet werden kann. Die Reaktion tritt häufig schon bei Zimmertemperatur ein. In zahlreichen Fällen empfiehlt es sich jedoch, das Reaktionsgemisch zu erwärmen, wobei man zweckmässigerweise Tempera-
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in Gegenwart von säurebindenden Stoffen, vorzugsweise anorganischen oder organischen Basen, gearbeitet werden.
Verwendet man als Ausgangsstoff ein Säurechlorid, das einen in eine Aminogruppe in der Kälte umwandelbaren Sub-
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in der Y 1 einen gegebenenfalls verzweigten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, Y 2'einen zweiwertigen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 10 C-Atomen und R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Carboxylgruppe oder den Rest :
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worin Y1 wie oben definiert ist, bedeuten, leicht zugänglich geworden. Diese neuen Verbin- dungen zeigen eine zum Teil sogar hervor- ragende Gallengängigkeit, so dass sie zur Dar- stellung der Gallenblase Verwendung finden können.
Beispiel l : 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlo- rid : 111, 0 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure wer- den mit 250 ml Thionylchlorid versetzt und unter Rühren bei einer Badtemperatur von 50 bis 55 C erwärmt. Nach 65 Minuten ist alles klar gelöst. Es wird 30 Minuten bei gleicher Temperatur nachgerührt und dann bei zirka 400 Torr das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert.
Der noch ölige Rückstand, bestehend aus 3- Thionylamino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid, wird gekühlt und in 300 ml Äther gelöst. Die klare Ätherlösung wird zweimal mit je 300 ml Wasser, dem zur Erhöhung der Dichte etwas Kochsalz zugesetzt worden war, bei 0 C gewaschen und anschliessend mit etwas mehr als der berechneten Menge NaOH (etwa 6-7%ig) die Thionylgruppe abgespalten. Die verbleibende ätherische Lösung wird dreimal mit je 200 ml Eiswasser (+NaCl) gewaschen, mit Kochsalz getrocknet, liber Pottasche filtriert und der Äther solange abdestilliert, bis auf Anreiben Kristallisation einsetzt (es verbleiben etwa 30-50 ml Äther).
Durch Einkühlen wird die Kristallisation gefördert.
Ausbeute an 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlo- rid 106, 85 g mit einem Schmelzpunkt von 93, 5 bis 950 C (92, 94%).
Analyse : ber. N 2, 63 J 71, 39 Cl 6, 65 gef. N 2, 57 J 70, 9 C16, 5
Die Darstellung des 3- Thionylamino-2, 4, 6-tri- jodbenzoylchlorids erfolgt prinzipiell auf die gleiche Weise wie oben beschrieben. Es wird lediglich auf die Zersetzung mit Lauge verzichtet und nach Entfernung des Thionylchlorids Kristallisation abgewartet. Die Ausbeuten an Thionylaminotrijodbenzoylchlorid sind nahezu quantitativ. Fp. 107-109 C.
Beispiel 2 : 5, 79g 3-Thionylamino-2, 4, 6-tri- jodbenzoylchlorid (0, 01 Mol) werden in 100ml Äther gelöst und unter Rühren innerhalb zirka 5 Minuten 1, 7 g Piperidin (0, 02 Mole), gelöst in zirka 25 ml Äther, zugesetzt. Nach beendeter
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lose Suspension wird genutscht und der Niederschlag zuerst mit Wasser, dann mit Äther ge-
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beute 90, 2%.
Beispiel 3 : 5, 33g 3-Amino-2, 4, 6-trijodben- zoylchlorid (0, 01 Mol), gelöst in 10 ml Aceton, werden langsam bei zirka 50 C zu einer Lösung von 0, 85 g Piperidin (0, 01 Mol) in 10 ml n-NaOH und 10 ml Aceton zugefügt, nach beendeter Zugabe wird zirka 10 Minuten unter Rückfluss
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gekocht. Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht, mit viel Wasser und mit Äther gewaschen. Man erhält 5, 37 g 3-Amino-2, 4, 6-tri- jodbenzoesäure-piperidid. Aus der Mutterlauge können, durch Eingiessen in Wasser und Behandlung des abgenutschten Niederschlages wie oben, noch 0, 2 g Piperidid erhalten werden. Gesamtausbeute 5, 57 g, d. s. 95, 7% der Theorie.
Schmelzpunkt 205-209 C.
Beispiel 4 : 5, 33 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodben- zoylchlorid (0, 01 Mol) werden in 70 ml Äther gelöst und zu einer ätherischen Lösung von 1, 7 g Piperidin (0, 02 Mole) unter Kühlung zugetropft. Die dabei entstandene ätherische Suspension wird anschliessend eine halbe Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Auskochen des abgenutschten Niederschlages mit Wasser verbleiben 5, 4 g reines 3- Amino- 2, 4, 6-trijodbenzoesäure-piperidid.
Der Äthereindampfrest beträgt 0, 3 g unreines Produkt.
Reinausbeute 5, 4 g, d. s. 92, 78% der Theorie.
Analyse : N ber. 4, 81 ; N gef. 4, 71. Schmelzpunkt 205-209 0 C.
Beispiel 5 : 2, 66 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid werden in überschüssigem Methanol gelöst und die berechnete Menge methanolischer Natronlauge (2, 16 m1 einer 2, 32 n-NaOH in Methanol) zugesetzt und zirka 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des Methanols und Auskochen des verbliebenen Rückstandes mit Wasser können durch Abnutschen und Trocknen bei 110 0 C 2, 49 g reiner 3-Amino- - 2, 4, 6-trijodbenzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt 161, 5-163 C erhalten werden. Ausbeute 94, 1%.
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Beispiel 6 : 5, 33 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodben- zoylchlorid werden mit überschüssigem Methanol 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser ausgekocht.
Es verbleiben nach dem Trocknen 5, 27 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäuremethyl-
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6%benzoylchlorid werden in 50 ml Benzol gelöst und 1, 47 g Diäthylamin zugesetzt.
Während 20 Minuten Rückflusskochen des Reaktionsgemisches scheidet sich Diäthylamin- hydrochlorid ab. Nach anschliessendem 48stün- digem Stehen werden die gebildeten 1, 05 g Di- äthylaminhydrochlorid (Schmelzpunkt 221 bis 227 C) abgenutscht. Das 3-Amino-2, 4, 6-trijod- benzoesäure-diäthylamid wird durch Eindampfen der Benzollösung als glasiger Rückstand erhalten.
Ausbeute : 5, 56 g, d. s. 97, 5%.
Analyse : N ber. 4, 91 ; N gef. 4, 75.
Beispiel 8 : 5, 33 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid werden mit 2, 1 g Dioxan versetzt und 1, 86 g Anilin zugesetzt. Es wird vorsichtig auf zirka 700 C angewärmt und unter Ausnutzung der Reaktionswärme einige Zeit bei dieser Temperatur belassen. Dann wird die Temperatur allmählich auf 1100 C gesteigert, das Dioxan unter Vakuum entfernt und das
Reaktionsprodukt 2 Stunden auf 110 C erhitzt. Der entstandene feste Kuchen wird wiederholt mit verdünnter HCI und mit Wasser ausgekocht.
Es verbleiben 5, 76 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenz- anilid vom Fp. 227-230 C. Ausbeute 97, 6% der Theorie.
Analyse : N ber. 4, 75 ; N gef. 4, 71.
Beispiel 9 : 13, 11g 3-Thionylamino-2, 4, 6-tri- jodbenzoylchlorid werden in 13 ml Dioxan gelöst und vorsichtig llg Sarkosinäthylester zugesetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird 5 Minuten unter Rückfluss gekocht, anschliessend werden dem Reaktionsgemisch 3 ml Wasser zugesetzt und es wird nochmals 2 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Beim Eingiessen der Reaktionslösung in 100 ml Wasser und 25 ml 4n-HCl entweicht SO,. Der mit Sodalösung gewaschene Ätherauszug liefert nach Trocknung als Eindampfrest 13, 28 g N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodben- zoyl)-sarkosinäthylester.
12, 56 g dieses Esters, mit 15 ml Methanol und 10 ml 2, 14 n-methanolischer NaOH versetzt, liefern nach kurzem Aufkochen beim Eingiessen in Äther 11, 4 g nahezu weisses N- (3-Amino-
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Erhitzen in 29 ml Aceton in Lösung gebracht. Die Temperatur der Lösung wird während 17 Minuten zwischen 67 und 71 C gehalten, anschlie- ssend das Aceton entfernt, zirka 5 ml Dioxan zugesetzt und die Reaktionstemperatur langsam auf 100 bis 110 C gesteigert. Unter Verreiben bei dieser Temperatur wird die Reaktionsmasse allmählich fest. (Dauer zirka 1 Stunde. ) Anschlie- ssend wird 2 Stunden im Trockenschrank auf 110 C erhitzt.
Der feste Reaktionskuchen (40, 6 g) wird mit 250 ml Wasser und 50 ml 4n-HCI auf 90 C erhitzt, der unlösliche Rückstand abgetrennt, in 55 ml n-NaOH völlig gelöst, mit Kohle gereinigt, auf 200 m1 mit Wasser verdünnt und bei 72 0 C in 50 ml 4n-HCl und 400 ml Wasser eingegossen. Durch anschliessendes Erhitzen auf etwas über 80 C wird die ausgefallene Säure leicht filtrierbar.
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Schmelzpunkt nach Umkristallisieren 268 bis 273 C.
Aus den Mutterlaugen lässt sich die überschüssige Anthranilsäure rückgewinnen.
Beispiel 11 : 14, 4 g roher N-Phenylglycin- äthylester werden mit 21, 4g 3-Amino-2, 4, 6-tri- jodbenzoylchlorid versetzt und vorsichtig auf 100 C erhitzt. Die entstandene Schmelze wird 2-3 Stunden am Wasserbad erhitzt, anschliessend in wenig Dimethylformamid gelöst, in 500 ml Wasser und zirka 30 ml 4 n-HCl eingegossen, mit Äther extrahiert und der Ätherauszug mit Wasser, verdünnter HCI, KHCO und verdünnter KOH gewaschen. Der Eindampfrest wird durch Kochen
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mit überschüssiger methanolischer NaOH ver- seift (Verseifungszeit etwa 20 Minuten), die methanolische Lösung mit Wasser auf zirka 600 ml verdünnt und mit HC1 angesäuert. Die ausge- fallene Säure ballt sich bei zirka 60 C zusammen.
Beim Verreiben mit kaltem Wasser wird die Säure grob kristallin.
Ausbeute 17, 7g luftgetrocknet, Fp. zirka 128 C, schmiert.
Nach Umkristallisieren aus 96%igem Alkohol wird aus 9 g Säure durch Lösen in Methanol und Zugabe von 5, 9 ml 2, 32 n-methanolischer NaOH das Na-Salz dargestellt. Mit Äther gefällt, werden nach mehrstündigem Trocknen bei 110 C 8, 6 g Na-Salz des N- (3-Anùno-2, 4, 6-trijodbenzoy1) -N- phenylglycin erhalten.
Analyse : Na ber. 3, 43 ; Na gef. 3, 41
N ber. 4, 18 ; N gef. 4, 17.
Beispiel 12 : 10, 66 g 3-Anùno-2, 4, 6-trijod- benzoylchlorid werden mit 4 g p- To1uo1sufon- säureamid-Natrium vermischt und nach Zugabe von etwa 10 ml Aceton 14 Stunden bei einer Badtemperatur von 90 C erwärmt. Die Reaktionslösung wird vom ausgeschiedenen NaC1 durch Filtration getrennt, eingedampft, der Eindampfrest mit Äther behandelt und der ätherunlösliche Anteil abgetrennt. Dieser wird anschliessend in Wasser aufgenommen, in der Hitze mit Salzsäure angesäuert, das ausgefallene Produkt isoliert, durch Auskochen mit Wasser gereinigt und getrocknet. Schmelzpunkt 119-129 C. Nach Lösen in 0, 5 n-NaOH und Fällen mit Salzsäure erhält man 4, 03 g N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodben- zoyl)-p-toluolsulfonsäureamid mit einem Schmelzpunkt von 120-127 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino- 2, 4, 6-trijodbenzoylverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen mit an Sauerstoff oder Stickstoff gebundenen aktiven Wasserstoffatomen oder deren Derivate, in denen das aktive Wasserstoffatom durch Metall ersetzt ist, mit den neuen Säurechloriden der allgemeinen Formel :
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worin Z eine Aminogruppe oder eine in der Kälte durch basische oder saure Agentien in die Aminogruppe umwandelbare Gruppe bedeutet, umsetzt und anschliessend gegebenenfalls noch vorhandene, in die Aminogruppe umwandelbare Gruppen durch Behandlung mit sauren oder basischen Agentien in diese überführt.