DE1125587B

DE1125587B - Roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE1125587B
Application number: DESCH21689A
Authority: DE
Inventors: Dr Paul Diedrich
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1957-03-06
Filing date: 1957-03-06
Publication date: 1962-03-15
Also published as: BE564991A; FR1282518A; GB867880A; NL104758C

Description

Röntgenkontrastrnittel In der USA.-Patentschrift 2 680 133 ist die Herstellung N-acylierter Aminosäuren beschrieben, deren Aminogruppe durch den 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylrest acyliert ist. In der genannten Patentschrift wird auch schon die Verwendung derartiger Verbindungen als schattengebende Substanz in Röntgenkontrastmittel empfohlen, wobei gewisse für den genannten Verwendungszweck vorteilhafte Eigenschaften, wie gute Löslichkeit gewisser Salze und vergleichsweise niedrige Toxizität, besonders hervorgehoben werden.
Anscheinend waren diese vorteilhaften Eigenschaften jedoch noch nicht genügend stark ausgeprägt, um die empfohlenen Kontrastmittel in der Praxis durchzusetzen, so daß die Verstärkung der erwähnten Eigenschaften noch einen technischen Fortschritt bedeutet.
Es wurde nun gefunden, daß ein solcher Fortschritt einmal durch Einführung einer zweiten Aminogruppe in die noch freie 5-Stellung des 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylrestes und ferner durch partielle oder totale Acylierung der 3- bzw. 5-ständigen Aminogruppen tatsächlich zu erzielen ist. Man kommt damit zu N-Acylderivatender (3,5-Diamino-2,4,6-trjodbenzoyl)-aminosäuren von folgender allgemeiner Formel: worin X eine Methylengruppe, eine Polymethylengruppe oder eine substituierte Methylen- bzw. Polymethylengruppe, deren Substituenten Alkyl- und Phenylradikale bzw. Wasserstoff sein können, ac das Acyl vorzugsweise einer niederen bis mittleren aliphatischen Carbonsäure und R Wasserstoff oder das Acyl einer vorzugsweise niederen bis mittleren aliphatischen Carbonsäure bedeutet.
Derartige Verbindungen und ihre nichttoxischen Salze mit organischen und/oder anorganischen Basen sind vor allem zufolge ihrer weiter erheblich herabgedrückten Toxizität bei der Verwendung als schattengebende Substanzen in Röntgenkontrastmitteln den Verbindungen der eingangs erwähnten USA.-Patentschrift erheblich überlegen. Sie eignen sich besonders für die Zwecke der Urographie.
Die Verbindungen können beispielsweise erhalten werden, indem man die Aminogruppe der gewünschten Aminosäure zunächst in üblicher Weise 3,5-dinitrobenzoyliert, vorzugsweise durch Umsetzung mit 3,5-Dinitrobenzoylchlorid nach Schotten - Bau -mann, worauf man das Acylierungsprodukt zum entsprechenden 3,5-Diaminobenzoylprodukt reduziert.
Dieses wird dann zweckmäßig mittels Monochlorid in salzsaurer Lösung trijodiert und anschließend in an sich bekannter Weise partiell oder total N-acyliert.
Herstellung der schattengebenden Substanzen 58,7 g 3,5 - Diamino - 2,4,6 - trijodhippursäure vom F. 1860C (Zers.) [aus 3,5-Dinitrobenzoylchlorid und Glykokoll nach Schotten-Baumann wird die 3,5-Dinitrohippursäure vom F. = 1760 C erhalten; die Reduktion führt zur 3,5-Diaminohippursäure vom F. = 170"C, die schließlich mit 3 Mol Monochlorjod in salzsaurer Lösung jodiert wird] werden mit 400 ccm Acetanhydrid auf 120"C bis zur Lösung erhitzt, was 15 Minuten erfordert. Die abgekühlte Lösung wird in 3 1 Wasser eingerührt und das Acetylierungsprodukt nach Zerstörung des Acetanhydrids durch Zusatz von Salzsäure zur Abscheidung gebracht. Zur Reinigung wird das Produkt in stark verdünntem wäßrigem Ammoniak gelöst, die Lösung mit Tierkohle behandelt, das Filtrat mit Essigsäure schwach angesäuert und nochmals mit Tierkohle behandelt. Nach der Filtration scheidet sich auf Zusatz von Salzsäure die reine 3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijodhippursäure als farbloser Niederschlag ab. F. = 263"C (Zers.). Die Ausbeute beträgt 55 g = 820/o der Theorie.
Toxizität: Bei intravenöser Applikation an der Ratte liegt die LD60 über 13,6 g/kg.
64,3 g 3,5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoyl-N-d,l-leucin vom F. = 167 bis 168"C (hergestellt durch Jodierung von 3,5-Diaminobenzoyl-N-d,l-leucin, das durch Reduktion von 3,5-Dinitrobenzoyl-N-d,l-leucin vom F. = 199"C zu erhalten ist) werden 15 Minuten mit 300 ccm Acetanhydrid auf dem Wasserbad erhitzt und die Lösung gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet, Es werden 58 g = 80°/o der Theorie an Bis-(3,5-acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoyl-N-d,l-leucin vom F. = 249 bis 250"C (Zers.) erhalten.
58,7 g 3,5-Diamino-2,4,6-trijodhippursäure und 400 ccm Propionsäureanhydrid werden 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wird die klare Lösung in Wasser eingerührt und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Die auf diese Weise in guter Ausbeute erhaltene Bis-(3, 5-propionylamino-)2,4, 6-trijo dhippursäure zersetzt sich beim Erhitzen unter Jodabspaltung von 275 bis 280"C.
58,7 g 3, 5-Diamino-2,46trjodhippursäure werden in 300 ccm Ameisensäure suspendiert und hierzu bei gewöhnlicher Temperatur unter Rühren 80 ccm Acetanhydrid zugetropft. Die Mischung erwärmt sich unter Inlösunggehen der Hippursäure. Die klare Lösung wird noch 2 Stunden auf dem Dampfbad nachgerührt und dann nach Abkühlung in 21 Wasser gegeben.
Nach 24stündigem Stehen wird der Niederschlag abgesaugt und nach Beispiel 1 gereinigt.
Die so erhaltene schwachgelblichgefärbte 3,5-Bis-(formylamino)-2,4,6-trijodhippursäure zersetzt sich beim Erhitzen von 250"C an unter Jodabspaltung.
60,1 g 3, 5-Diamino-2,4,6-trij odbenzoyl-N-d,l-alanin vom F. = 170bis 172°C (Zers.) [hergestellt durch Jodierung von 3,5-Diaminobenzoyl-N-d,l-alanin, das durch Reduktion von 3, 5-Dinitrobenzoyl-N-d,l-alanin vom F. = 170 bis 172"C zu erhalten ist] werden unter Rühren mit 400ccm Acetanhydrid und einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure bis zur völligen Lösung auf etwa 120"C erhitzt. Uberschüssiges Acetanhydrid und gebildete Essigsäure werden im Vakuum abdestilliert und der halbfeste Rückstand mit 300 com Wasser bis zum Festwerden durchgeführt. Das erhaltene Produkt wird nach Beispiel 1 einem Reinigungsprozeß unterworfen. Das bei gewöhnlicher Temperatur getrocknete, farblose 3, 5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoyl-N-d,l-alanin enthält 1 Mol Kristallwasser und schmilzt unter Zersetzung bei 269 bis 270" C.
34,4 g N-(3,5-Dinitrobenzoyl)-a-aminophenylessigsäure vom F. = 230 bis 232"C (hergestellt durch Umsetzung von 3, 5-Dinitrobenzoylchlorid mit oc-Aminophenylessigsäure in alkalischer Lösung) werden mit einer Lösung von 136 g Zinnchlorid in 500 ccm konzentrierter Salzsäure in der Wärme bis zur Lösung behandelt. Die klare abgekühlte Lösung wird dann mit 3 1 Wasser verdünnt und unter Rühren mit einer Lösung von 49 g Monochlorjod in 50 ccm 200/,der Salzsäure tropfenweise versetzt. Es scheidet sich ein gelber voluminöser Niederschlag ab, der nach lstündigem Stehen abgenutscht und mit schwefliger Säure und Wasser ausgewaschen wird. Die erhaltene N-(3,5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-oc-aminophenylessigsäure zersetzt sich unter Jodabspaltung bei 1800 C.
Die Acetylierung erfolgt durch Erhitzen der Säure mit der vierfachen Menge Acetanhydrid bis zur Lösung.
Die Lösung wird zur Zerstörung des überschüssigen Acetanhydrids mit dem zehnfachen Volumen Wasser verrührt und das Acetylierungsprodukt durch Zusatz von Salzsäure quantitativ zur Abscheidung gebracht.
Die Reinigung des Rohproduktes geschieht, wie im Beispiel 1 beschrieben. Die erhaltene fast farblose N-[3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-a-aminophenylessigsäure zersetzt sich unter langsamer Jodabspaltung von 180"C an.
35,9 g N-a-(3,5-dinitrobenzoyl)-amino-,B-phenylpropionsäure vom F. = 100°C (hergestellt durch Umsetzung von 3,5-Dinitrobenzoylchlorid mit d,l-Phenylalanin in alkalischer Lösung) werden katalytisch mit Raney-Nickel bei 25"C und 170atü reduziert und ergeben 26 g 3, 5-Diaminobenzoylphenylalanin vom F. = 222 bis 225"C, die, in 500 ccm 5°/Oiger Salzsäure gelöst, unter Rühren durch allmähliche Zugabe einer Lösung von 43 g Chlorjod in 45 ccm 200/obiger Salzsäure in die alsbald zur Abscheidung gelangende N-or-(3,5-Diamino - 2,4,6 - trijodbenzoyl) - amino -,8- phenylpropionsäure übergeführt werden. Diese Säure zersetzt sich beim Erhitzen von 160"C an unter Jodabspaltung. Die Ausbeute beträgt, berechnet auf die angewendete Diaminosäure, 840/o der Theorie.
Die Acylierung erfolgt mit der fünffachen Menge Acetanhydrid bei 130"C bis zur Lösung der Säure. Die weitere Aufarbeitung und Reinigung der acetylierten Produkte lehnt sich an die im Beispiel 1 gegebene Vorschrift an. Die so erhaltene N-os-[3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoyl] - amino-ß-phenylpropionsäure hat den F. = 258"C (Zersetzung unter Jodabspaltung).
22,3 g 3,5-Diaminohippursäuremethylester vom F. = 184,5°C (hergestellt durch katalytische Hydrierung von 3,5-Dinitrohippursäuremethylester vom F. = 129 bis 130"C) werden in 750 ccm 5°/Oiger Salzsäure gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 49 g Chlorjod in 50 ccm 200/,der Salzsäure tropfenweise versetzt. Die Trijodverbindung fällt als hellbrauner Niederschlag aus, der aus verdünntem Alkohol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert wird. F. = 183 bis 184"C. Die Ausbeute an reinem 3, 5-Diamino-2,4,6-trijodhippursäuremethylester beträgt 54 g = 850/o der Theorie.
Zur Acylierung wird das Trijodprodukt mit der fünffachen Menge Acetanhydrid bei 140"C bis zur Lösung behandelt. Nach Abkühlung wird mit der zehnfachen Menge Wasser verrührt und die abgeschiedene Tetraacetylverbindung aus Methanol umkristallisiert. F. = 245 bis 148"C. Die Verseifung des Esters erfolgt durch Behandlung mit überschüssiger 400/0iger methylalkoholischer Kalilauge, wobei der Ester unter Erwärmung in Lösung geht. Nach Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung auf ein pa von 8,0 eingestellt und unter Zusatz von Tierkohle aufgekocht. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert, wodurch die reine 3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijodhippursäure zur Abscheidung gelangt. Die Ausbeute beträgt unter Zugrundelegung des angewandten 3, 5-Diamino-2,4,6-trijodhippursäuremethylesters 48 g = 80°/o der Theorie.
Für Verfahren zur Herstellung der Verbindungen wird kein Schutz beansprucht.
Beispiel 1 Durch Auflösung von 65 g Bis-(3,5-acetylamino)-2,4,6-trijodhippursäure und 18,9 g Methylglukamin in Wasser und Auffüllen auf 100 ccm erhält man eine farblose Lösung, die 369 mg Jod je Kubikzentimeter enthält. 20 ccm dieser Lösung liefern bei der intravenösen Anwendung in der Urographie 10 bis 15 Minuten nach der Applikation optimale Bilder.
Beispiel 2 Für die Bronchographie ist folgende Zusammensetzung einer Lösung geeignet: 16,8 g Methylglukaminsalz der Bis-(3,5-acetylamino)-2,4,6-trijodhippursäure, 8 mg Titriplex 3 und 64 mg Natriumcitrat werden mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 20 ccm gebracht.

Claims

PATENTANSPRUCH: Röntgenkontrastmittel, insbesondere für die Urographie, enthaltend als wesentliche schattengebende Substanz N-Acylderivate von (3'5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-aminosäuren der allgemeinen ormei CO.NH.XCOOH CONHXCOO R NH )y{;ac J

worin X eine Methylengruppe, eine Polymethylengruppe oder eine substituierte Methylen- bzw.

Polymethylengruppe, deren Substituenten Alkyl-und Phenylradikale bzw. Wasserstoff sein können, ac das Acyl einer vorzugsweise niederen bis mittleren aliphatischen Carbonsäure und R Wasserstoff oder das Acyl einer vorzugsweise niederen bis mittleren aliphatischen Carbonsäure bedeutet, und ihre nichttoxischen Salze mit organischen und/oder anorganischen Basen.