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Röntgenkontrastrnittel In der USA.-Patentschrift 2 680 133 ist die
Herstellung N-acylierter Aminosäuren beschrieben, deren Aminogruppe durch den 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylrest
acyliert ist. In der genannten Patentschrift wird auch schon die Verwendung derartiger
Verbindungen als schattengebende Substanz in Röntgenkontrastmittel empfohlen, wobei
gewisse für den genannten Verwendungszweck vorteilhafte Eigenschaften, wie gute
Löslichkeit gewisser Salze und vergleichsweise niedrige Toxizität, besonders hervorgehoben
werden.
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Anscheinend waren diese vorteilhaften Eigenschaften jedoch noch nicht
genügend stark ausgeprägt, um die empfohlenen Kontrastmittel in der Praxis durchzusetzen,
so daß die Verstärkung der erwähnten Eigenschaften noch einen technischen Fortschritt
bedeutet.
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Es wurde nun gefunden, daß ein solcher Fortschritt einmal durch Einführung
einer zweiten Aminogruppe in die noch freie 5-Stellung des 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylrestes
und ferner durch partielle oder totale Acylierung der 3- bzw. 5-ständigen Aminogruppen
tatsächlich zu erzielen ist. Man kommt damit zu N-Acylderivatender (3,5-Diamino-2,4,6-trjodbenzoyl)-aminosäuren
von folgender allgemeiner Formel:
worin X eine Methylengruppe, eine Polymethylengruppe oder eine substituierte Methylen-
bzw. Polymethylengruppe, deren Substituenten Alkyl- und Phenylradikale bzw. Wasserstoff
sein können, ac das Acyl vorzugsweise einer niederen bis mittleren aliphatischen
Carbonsäure und R Wasserstoff oder das Acyl einer vorzugsweise niederen bis mittleren
aliphatischen Carbonsäure bedeutet.
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Derartige Verbindungen und ihre nichttoxischen Salze mit organischen
und/oder anorganischen Basen sind vor allem zufolge ihrer weiter erheblich herabgedrückten
Toxizität bei der Verwendung als schattengebende Substanzen in Röntgenkontrastmitteln
den Verbindungen der eingangs erwähnten USA.-Patentschrift erheblich überlegen.
Sie eignen sich besonders für die Zwecke der Urographie.
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Die Verbindungen können beispielsweise erhalten werden, indem man
die Aminogruppe der gewünschten Aminosäure zunächst in üblicher Weise 3,5-dinitrobenzoyliert,
vorzugsweise durch Umsetzung mit 3,5-Dinitrobenzoylchlorid nach Schotten - Bau -mann,
worauf man das Acylierungsprodukt zum entsprechenden 3,5-Diaminobenzoylprodukt reduziert.
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Dieses wird dann zweckmäßig mittels Monochlorid in salzsaurer Lösung
trijodiert und anschließend in an sich bekannter Weise partiell oder total N-acyliert.
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Herstellung der schattengebenden Substanzen 58,7 g 3,5 - Diamino
- 2,4,6 - trijodhippursäure vom F. 1860C (Zers.) [aus 3,5-Dinitrobenzoylchlorid
und Glykokoll nach Schotten-Baumann wird die 3,5-Dinitrohippursäure vom F. = 1760
C erhalten; die Reduktion führt zur 3,5-Diaminohippursäure vom F. = 170"C, die schließlich
mit 3 Mol Monochlorjod in salzsaurer Lösung jodiert wird] werden mit 400 ccm Acetanhydrid
auf 120"C bis zur Lösung erhitzt, was 15 Minuten erfordert. Die abgekühlte Lösung
wird in 3 1 Wasser eingerührt und das Acetylierungsprodukt nach Zerstörung des Acetanhydrids
durch Zusatz von Salzsäure zur Abscheidung gebracht. Zur Reinigung wird das Produkt
in stark verdünntem wäßrigem Ammoniak gelöst, die Lösung mit Tierkohle behandelt,
das Filtrat mit Essigsäure schwach angesäuert und nochmals mit Tierkohle behandelt.
Nach der Filtration scheidet sich auf Zusatz von Salzsäure die reine 3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijodhippursäure
als farbloser Niederschlag ab. F. = 263"C (Zers.). Die Ausbeute beträgt 55 g = 820/o
der Theorie.
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Toxizität: Bei intravenöser Applikation an der Ratte liegt die LD60
über 13,6 g/kg.
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64,3 g 3,5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoyl-N-d,l-leucin vom F. = 167
bis 168"C (hergestellt durch Jodierung von 3,5-Diaminobenzoyl-N-d,l-leucin, das
durch Reduktion von 3,5-Dinitrobenzoyl-N-d,l-leucin vom F. = 199"C zu erhalten ist)
werden 15 Minuten mit 300 ccm Acetanhydrid auf dem Wasserbad erhitzt und die Lösung
gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet, Es werden 58 g = 80°/o der Theorie an Bis-(3,5-acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoyl-N-d,l-leucin
vom F. = 249 bis 250"C (Zers.) erhalten.
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58,7 g 3,5-Diamino-2,4,6-trijodhippursäure und 400 ccm Propionsäureanhydrid
werden 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wird die klare Lösung in Wasser
eingerührt und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Die auf diese Weise in guter Ausbeute
erhaltene Bis-(3, 5-propionylamino-)2,4, 6-trijo dhippursäure zersetzt sich beim
Erhitzen unter Jodabspaltung von 275 bis 280"C.
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58,7 g 3, 5-Diamino-2,46trjodhippursäure werden in 300 ccm Ameisensäure
suspendiert und hierzu bei gewöhnlicher Temperatur unter Rühren 80 ccm Acetanhydrid
zugetropft. Die Mischung erwärmt sich unter Inlösunggehen der Hippursäure. Die klare
Lösung wird noch 2 Stunden auf dem Dampfbad nachgerührt und dann nach Abkühlung
in 21 Wasser gegeben.
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Nach 24stündigem Stehen wird der Niederschlag abgesaugt und nach Beispiel
1 gereinigt.
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Die so erhaltene schwachgelblichgefärbte 3,5-Bis-(formylamino)-2,4,6-trijodhippursäure
zersetzt sich beim Erhitzen von 250"C an unter Jodabspaltung.
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60,1 g 3, 5-Diamino-2,4,6-trij odbenzoyl-N-d,l-alanin vom F. = 170bis
172°C (Zers.) [hergestellt durch Jodierung von 3,5-Diaminobenzoyl-N-d,l-alanin,
das durch Reduktion von 3, 5-Dinitrobenzoyl-N-d,l-alanin vom F. = 170 bis 172"C
zu erhalten ist] werden unter Rühren mit 400ccm Acetanhydrid und einigen Tropfen
konzentrierter Schwefelsäure bis zur völligen Lösung auf etwa 120"C erhitzt. Uberschüssiges
Acetanhydrid und gebildete Essigsäure werden im Vakuum abdestilliert und der halbfeste
Rückstand mit 300 com Wasser bis zum Festwerden durchgeführt. Das erhaltene Produkt
wird nach Beispiel 1 einem Reinigungsprozeß unterworfen. Das bei gewöhnlicher Temperatur
getrocknete, farblose 3, 5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoyl-N-d,l-alanin enthält
1 Mol Kristallwasser und schmilzt unter Zersetzung bei 269 bis 270" C.
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34,4 g N-(3,5-Dinitrobenzoyl)-a-aminophenylessigsäure vom F. = 230
bis 232"C (hergestellt durch Umsetzung von 3, 5-Dinitrobenzoylchlorid mit oc-Aminophenylessigsäure
in alkalischer Lösung) werden mit einer Lösung von 136 g Zinnchlorid in 500 ccm
konzentrierter Salzsäure in der Wärme bis zur Lösung behandelt. Die klare abgekühlte
Lösung wird dann mit 3 1 Wasser verdünnt und unter Rühren mit einer Lösung von 49
g Monochlorjod in 50 ccm 200/,der Salzsäure tropfenweise versetzt. Es scheidet sich
ein gelber voluminöser Niederschlag ab, der nach lstündigem Stehen abgenutscht und
mit schwefliger Säure und Wasser ausgewaschen wird. Die erhaltene N-(3,5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-oc-aminophenylessigsäure
zersetzt sich unter Jodabspaltung bei 1800 C.
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Die Acetylierung erfolgt durch Erhitzen der Säure mit der vierfachen
Menge Acetanhydrid bis zur Lösung.
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Die Lösung wird zur Zerstörung des überschüssigen Acetanhydrids mit
dem zehnfachen Volumen Wasser verrührt und das Acetylierungsprodukt durch Zusatz
von Salzsäure quantitativ zur Abscheidung gebracht.
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Die Reinigung des Rohproduktes geschieht, wie im Beispiel 1 beschrieben.
Die erhaltene fast farblose N-[3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-a-aminophenylessigsäure
zersetzt sich unter langsamer Jodabspaltung von 180"C an.
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35,9 g N-a-(3,5-dinitrobenzoyl)-amino-,B-phenylpropionsäure vom F.
= 100°C (hergestellt durch Umsetzung von 3,5-Dinitrobenzoylchlorid mit d,l-Phenylalanin
in alkalischer Lösung) werden katalytisch mit Raney-Nickel bei 25"C und 170atü reduziert
und ergeben 26 g 3, 5-Diaminobenzoylphenylalanin vom
F. = 222 bis 225"C, die, in
500 ccm 5°/Oiger Salzsäure gelöst, unter Rühren durch allmähliche Zugabe einer Lösung
von 43 g Chlorjod in 45 ccm 200/obiger Salzsäure in die alsbald zur Abscheidung
gelangende N-or-(3,5-Diamino - 2,4,6 - trijodbenzoyl) - amino -,8- phenylpropionsäure
übergeführt werden. Diese Säure zersetzt sich beim Erhitzen von 160"C an unter Jodabspaltung.
Die Ausbeute beträgt, berechnet auf die angewendete Diaminosäure, 840/o der Theorie.
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Die Acylierung erfolgt mit der fünffachen Menge Acetanhydrid bei
130"C bis zur Lösung der Säure. Die weitere Aufarbeitung und Reinigung der acetylierten
Produkte lehnt sich an die im Beispiel 1 gegebene Vorschrift an. Die so erhaltene
N-os-[3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoyl] - amino-ß-phenylpropionsäure hat
den F. = 258"C (Zersetzung unter Jodabspaltung).
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22,3 g 3,5-Diaminohippursäuremethylester vom F. = 184,5°C (hergestellt
durch katalytische Hydrierung von 3,5-Dinitrohippursäuremethylester vom F. = 129
bis 130"C) werden in 750 ccm 5°/Oiger Salzsäure gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur
mit einer Lösung von 49 g Chlorjod in 50 ccm 200/,der Salzsäure tropfenweise versetzt.
Die Trijodverbindung fällt als hellbrauner Niederschlag aus, der aus verdünntem
Alkohol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert wird. F. = 183 bis 184"C. Die
Ausbeute an reinem 3, 5-Diamino-2,4,6-trijodhippursäuremethylester beträgt 54 g
= 850/o der Theorie.
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Zur Acylierung wird das Trijodprodukt mit der fünffachen Menge Acetanhydrid
bei 140"C bis zur Lösung behandelt. Nach Abkühlung wird mit der zehnfachen Menge
Wasser verrührt und die abgeschiedene Tetraacetylverbindung aus Methanol umkristallisiert.
F. = 245 bis 148"C. Die Verseifung des Esters erfolgt durch Behandlung mit überschüssiger
400/0iger methylalkoholischer Kalilauge, wobei der Ester unter Erwärmung in Lösung
geht. Nach Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand in Wasser gelöst, die
Lösung auf ein pa von 8,0 eingestellt und unter Zusatz von Tierkohle aufgekocht.
Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert, wodurch die reine 3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijodhippursäure
zur Abscheidung gelangt. Die Ausbeute beträgt unter Zugrundelegung des angewandten
3, 5-Diamino-2,4,6-trijodhippursäuremethylesters 48 g = 80°/o der Theorie.
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Für Verfahren zur Herstellung der Verbindungen wird kein Schutz beansprucht.
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Beispiel 1 Durch Auflösung von 65 g Bis-(3,5-acetylamino)-2,4,6-trijodhippursäure
und 18,9 g Methylglukamin in Wasser und Auffüllen auf 100 ccm erhält man eine farblose
Lösung, die 369 mg Jod je Kubikzentimeter enthält. 20 ccm dieser Lösung liefern
bei der intravenösen Anwendung in der Urographie 10 bis 15 Minuten nach der Applikation
optimale Bilder.
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Beispiel 2 Für die Bronchographie ist folgende Zusammensetzung einer
Lösung geeignet: 16,8 g Methylglukaminsalz der Bis-(3,5-acetylamino)-2,4,6-trijodhippursäure,
8 mg Titriplex 3 und 64 mg Natriumcitrat werden mit Wasser auf ein Gesamtvolumen
von 20 ccm gebracht.