DE2008332C3 - 2-Methyl-S-methoxy-3-indolylacetohydroxamsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2-Methyl-S-methoxy-3-indolylacetohydroxamsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
CH3
droxamsauren der allgemeinen Formel 1, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder einen 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäureester
der allgemeinen Formel II oder ein 3-Indolylacetylchlorid
der allgemeinen Formel III mit Hydroxylamin kondensiert. Im erstgenannten Fall kann die
Reaktion in der Wärme und in wasserfreiem Methanol durchgeführt werden, während man im zweitgenannten
Fall die Umsetzung zweckmäßig in einem niederen ίο aliphatischen Alkohol oder Wasser durchführt.
Die beiden Verfahrensvarianten werden durch die nachstehenden Reaktionsgleichungen erläutert:
in der R ein Wassersioffatom oder die Benzyl-, AlIyI-
oder p-Chlorbenzoylgruppe bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise entweder einen 2-Methyl-5-methoxy-3-indoIyIessigsäureester der
allgemeinen Formel II
CHjO
CH1-COOR1
(H)
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R1 ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist,
oder ein 3-Indolyl-acetylchlorid der allgemeinen
Formel 111
CH3O
CH2COCl
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Hydroxylamin kondensiert.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1
sowie übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
Die Erfindung betrifft 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylacetohydroxamsäuren
der allgemeinen Formel 1:
CH3O
CH1-CONHOH
(D
in der R ein Wasserstoffaiom oder die Benzyl , Allyl-
oder p-Chlorbenzoylgruppe bedeutet.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylacelohy-CH.,
O
CH,- COOR1
CHjO
CH3O,
(HI)
NH2OH
CH3O
CH2CONHOH
In diesen Formeln hat R die vorstehend angegebene Bedeutung und R1 ist ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Anliphlogistika, Antipyretika und Analgetika. Sie sind
gekennzeichnet durch eine niedrige akute Toxizität und einen sehr günstigen therapeutischen Effekt.
Die Erfindung betrifft daher weiterhin ein Arzneimittel,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff eine der oben beschriebenen Verbindungen sowie
übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antiphlogistika wurde anhand des Carrageen-Granulom-Tests und anhand der antiproliferativen Wirkung gegenüber dem durch Formalin und Polyvinylpyrrolidon hervorgerufenen Granulomen geprüft.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antiphlogistika wurde anhand des Carrageen-Granulom-Tests und anhand der antiproliferativen Wirkung gegenüber dem durch Formalin und Polyvinylpyrrolidon hervorgerufenen Granulomen geprüft.
Im einzelnen wurden die folgenden Untersuchungen durchgeführt:
1) Bestimmung der LD» an der Ratte;
2) Bestimmung der antiproliferativen Wirkung bei experimentell erzeugten Granulomen bzw. Ödemen
von
a) Carrageen und
b) Formalin;
3) Bestimmung der antiproliferativen Wirkung gegenüber dem mit einem Polyvinylpyrrolidon-Schwamm
erzeugten Granulom;
4) Bestimmung der analgetischen Wirkung;
5) Bestimmung der antipyretischen Wirkung.
Als Vergleichssubstanz wurde Indomethacin, d. h. l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure,
verwendet, die ein bekanntes Antiphlogistik>im ist.
1. Bestimmung der LD» an der Ratte
Als Versuchstiere wurden Albinorauen beiderlei Geschlechts mit einem Durchschnittsgewicht von 200 g
verwendet. Die Verbindungen wurden, in Olivenöl suspendiert, oral verabreicht. Das verabreichte Volumen
betrug höchstens 0,2 ml/100 g. Die Mortalität wurde 4 Tage nach der Verabfolgung bestimmt Die
Ergebnisse, die nach der Methode von J. T. Litchfield Jr. et al., Journal of Pharm. Exp. Therap. Band 96 (1949),
Seite 99, bestimmt wurden, sind in Tabelle I angegeben.
Verbindung LD50, mg/kg per os Zahl der
(mit Vertrauensgrenzen) Tiere
Indomethacin 23 (16 bis 31) 65
Verbindung
von Beispiel
von Beispiel
3 96 (72 bis 118) 74
4 107 (81 bis 128) 62
1 79 (62 bis 97) 73
2 81 (68 bis 104) 79
2a) Bestimmung der antiproliferativen Wirkung
an dem mit Carrageen erzeugten experimentellen Ödem
an dem mit Carrageen erzeugten experimentellen Ödem
Die Bestimmung wird an Albinoratten beiderlei Geschlechts mit einem Durchschnittsgewicht von 150 g
durchgeführt. Durch subplantare Injektion von 0,1 ml einer 0,l%igen sterilen physiologischen Lösung von
Carrageen (Genulacta Carrageen Typ L0IOO, Kobenhavns
Pektin Fabrik, Lille Skensved, Dänemark) in die linke Hinterpfote wird ein lokales ödem erzeugt. Die
Schwellungszunahme, in % des Ausgangsvolumens der Pfote angegeben, dient als Maß der entzündlichen
Reaktion und somit auch der Wirksamkeit eines Antiphlogistikums, mit dem das Versuchstier behandelt
wurde; vergl. G. Ehrhart und H. Ruschig, Arzneimittel, 1968, Band 1, Seite 375. Der Unterschied zwischen dem
Pfotenvolumen vor der Injektion des Carrageens und 5 h später bezeichnet die Intensität des Ödems.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden 1 h vor der Carrageeninjeklion in Olivenöl suspendiert oral
verabreicht. Das Volumen betrug höchstens 0,2 ml/ 100 g. Die Ergebnisse sind in Tabelle I Ia angegeben.
Durch Carrageen erzeugtes Ödem
Verbindung | ED50 | Therapeutischer |
Index | ||
mg/kg | LD„,/ED5o | |
Indomethacin | 7,95 | 2,9 |
Verbindung | ||
des Beispiels | ||
3 | 4,75 | 20,2 |
4 | 9,10 | 11,7 |
1 | nicht | _ |
berechnet | ||
2 | 23,5 | 3,5 |
b) Hemmung des durch Formalin erzeugten Ödems
Die Versuchsbedingungen sind die gleichen wie bei
2a). Durch subplantare Injektion von 0,1 ml einer l%igen Formalinlösung in die linke Hinterpfote wird
ein lokales ödem erzeugt. Die Ergebnisse sind in Tabelle Hb zusammengestellt.
Testverbindung
mg/kg
% Hemmung
Zahl der Tiere
Indomethacin
Indomethacin
Indomethacin
Indomethacin
Indomethacin
Verbindung
des Beispiels
2,5
5,0
10,0
2,5
5,0
5,0
10,0
2,5
5,0
2,5
5,0
10,0
2,5
5,0
2,5
5,0
10,0
2,5
5,0
2,5
5,0
10,0
19.5 ± 1,6 35 25,3 ±2,2 30
39.6 ±3,1 35
21.3 ± 1,5
33.4 ±2,1
44.5 ± 2,4
16.5 ± 2,5 27,3 ± 3,6
40.2 ± 4,9 8,5 ± 1,9
13.6 ± 3,2
19.3 ±3,8 8,9 ± 1,6
12,5 + 2,8 19,5 ±3,4
30 35 35 35 40 40 30 30 35 35 35 35
3. Bestimmung der antiproliferativen Wirkung
gegenüber dem mittels eines Polyvinylpyrrolidon-Schwammes erzeugten Granulom
Die Bestimmung wurde an Albinoratten beiderlei Geschlechts mit einem Durchschnittsgewicht von 200 g
durchgeführt. Die Versuchstiere wurden mit Äther schwach betäubt, und den Tieren wurde zwischen die
Schulterblätter unter die Haut ein Polyvinylpyrrolidon-Schwamm mit einem Gewicht von etwa 20 mg
eingeführt. Die Einschnitte wurden mit einem Seidenfaden vernäht. Am nächsten Tag und während 8
aufeinanderfolgenden Tagen wurden die zu untersuchenden Verbindungen in Olivenöl suspendiert in einem
Volumen von höchstens 0,2 ml/100 g oral verabreicht. Am 9. Tag wurden die Tiere getötet, die Granulome
wiwden herauspräpariert und nach 18stündigem Stehen
bei 50°C gewogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt:
Tabelle III | ED50 | Therapeutischer |
Index | ||
mg/kg | LD5o/ED5o | |
Mit einem Polyvinylpyrrolidon-Schwamm erzeugtes | 9,1 | 2,5 |
Granulom | ||
Verbindung | ||
6,45 | 14,9 | |
9,4 | 11,4 | |
Indomethacin | 21 | 3,7 |
Verbindung | nicht | - |
des Beispiels | berechnet | |
3 | ||
4 | ||
1 | ||
2 | ||
lö
15
4. Bestimmung der analgetischen Wirkung
Die analgetische Wirkung wurde an Albinoratten beiderlei Geschlechts mit einem Durchschnittsgewicht
von 150 g bestimmt. Durch subplantare Injektion von 0,1 ml einer 20%igen Bierhefesuspension in die linke
Hinterpfote wurde ein lokales Ödem erzeugt. Die analgetische Wirkung wurde durch Bestimmung des auf
die linke Hinterpfote ausgeübten Druckes nach der Methode von L. O. Randall et al., Arch. Int. Pharmaco
dyn, Band 111 (1957), Seite 409 geschätzt. Die zu
untersuchenden Verbindungen wurden, in Olivenöl suspendiert (0,2 ml/100g), oral 1 h vor der Induktion der
Phlogosis verabfolgt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt
Tabelle IV
Analgetische Wirkung
Analgetische Wirkung
Verbindung
ED
'50
mg/kg
Therapeutischer
Index
Index
5. Bestimmung der antipyretischen Wirkung
Als Versuchstiere wurden Albinoratten beiderlei Geschlechts mit einem Durchschnittsgewicht von 200 g
verwendet
Der Temperaturindex ist angegeben durch die Summe von 10 Temperaturablesungen, die in Zeitabständen
von 30 min 1 h nach Verabfolgung des Pyrogens (0,5 mg Lipopolysaccharid aus E. coli pro kg
Körpergewicht) durchgeführt wurden, weniger lOmal
die Grundtemperatur; vergl. C. A. Winter et al, Journal
Pharm. Exp.Therap. 141 (1963), Seite 369.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in Olivenöl suspendiert und 1 h vor der Verabfolgung des
Pyrogens oral verabreicht In der Tabelle V sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt:
20
Testverbindung
25 Dosis
mg/kg
mg/kg
Temperaturindex
Zahl der Tiere
Indomethacin | 3,0 | 5,2 |
Indomethacin | 6,0 | 3,8 |
Verbindung | ||
30 des Beispiels | ||
3 | 3,0 | 4,1 |
3 | 6,0 | 2,6 |
4 | 3,0 | 4,9 |
35 4 | 6,0 | 3,2 |
1 | 3,0 | 6,5 |
1 | 6,0 | 4,4 |
2 | 3,0 | 6,9 |
2 | 6,0 | 4,3 |
30 30
40 40 35 35 35 35 35 35
40
Indomethacin | 6,5 | 3,5 |
Verbindung | ||
des Beispiels | ||
3 | 4,2 | 22,8 |
4 | 6,4 | 16,7 |
1 | 9,5 | 8,3 |
2 | 13,5 | 6,0 |
Die Verbindung des Beispiels 3 wurde auch gegenüber der in DE-AS 17 95 424 beschriebenen
Verbindung ^',S'^'-Tri-O-acetyl-e'-O-methyl-D-glucu-
ronosyl)-1 -cinnamoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat
(Verbindung C) getestet.
Bei der Bestimmung der akuten Toxizität wurden folgende LD50-Werte erhalten:
55
Testverbindung Tierart Applikation LD50
Vertrauensgrenzen mg/kg
untere obere
Verbindung des | Maus | i.g. | 92,0 | 34,0 | 244,2 |
Beispiels 3 | |||||
Verbindung des | Ratte | i-g- | 111,6 | 55,6 | 224,3 |
Beispiels 3 | |||||
Verbindung »C« | Maus | i-g· | >3400 | - | - |
Verbindung »C« | Ratte | i.g. | >3400 | - | - |
Beim Carrageenin-Ödem-Test wurden folgende Ergebnisseerhalten:
Testverbindung
Verbindung des Beispiels 3
Verbindung C der
DE-AS 17 95 424
DE-AS 17 95 424
Die beim Cotton-Pellet-Test ei hultenen Vergleichser
gebnisse sind in der folgenden Tabelle VIII zusammen gestellt:
Dosis in | Hemmung |
mg/kg | % |
2,5 | 15,4 |
5,0 | 25,9 |
10,0 | 37,3 |
50 | 31,8 |
100 | 33,3 |
200 | 35,9 |
400 | 43,5 |
Tabelle VIII | Dosis | Hemmung des Granulations gewebes % |
Testverbindung | 2,5 5,0 100,0 200,0 |
21,4 22,4 10,9 0,0 |
Verbindung des Beispiels 3 Verbindung C der DE-AS 17 95 424 |
||
Die Beispiele er'äutern die Erfindung.
1 -AHyl^-methyl-S-methoxy-3-indoIylacetohydroxamsäure
0 910 g (ein V300 Mol) l-Allyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester
werden in 4 ml heißem wasserfreiem Methanol gelöst und mit 14 ml einer
Lösung von Hydroxylamin (Vi 50 Mol) in Methanol versetzt Das Gemisch wird 30 min unter Rückfluß
gekocht, danach wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 10 bis 11 m!
Wasser gelöst und filtriert Die klare Lösung wird unter Kühlung mit 2 η-Salzsäure auf pH 6 bis 6,5 angesäuert.
Hierbei scheidet sich ein viskoses Öl aus, das sich entweder sofort oder nach einiger Zeit verfestigt Das
Produkt wird abfiltiert, mehrmals mit wenig Wasser gewaschen und mehrmals aus heißem Benzol umkristallisiert
Ausbeute 0,550 g Produkt in Form weißer feiner Nadeln vom F. 131 bis 133,50C (Zersetzung). Das
Produkt ist löslich in stärker alkalischen Lösungen als Bicarbonat Beim Auflösen in Methanol und Zugabe
einer wäßrigen Lösung eines Eisen(IlI)-salzes färbt sich die Lösung violett
Der verfahrensgemäß eingesetzte 1 -Allyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoiylessigsäuremethylester
wird folgendermaßen hergestellt: 0,04 Mol Natriumhydrid (20%ige Natriumhydriddispersion) wird während 1 h
unter Feuchtigkeitsausschluß mit 20 ml frisch destilliertem Dimethylformamid gerührt und anschließend unter
Rühren langsam mit 0,0399 Mol 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester
in 24 ml Dimethylformamid unter Kühlung mit einem Eisbad versetzt Das Gemisch wird etwa 1 Stunde gerührt und gekühlt, bis die
Wasserstoffentwicklung aufhört Danach wird in das Gemisch eine Lösung von 0,0415 Mol Allylchlorid in
20 ml Dimethylformamid eingetropft Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rühren und Kühlung
umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Feuchtigkeilsausschluß 48 Stunden in einem
Kühlschrank stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in 400 ml kaltes Wasser eingegossen,
gerührt und einige Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Die sich ausscheidenden Kristalle werden
abfiltriert, auf dem Filter gründlich mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck über Calciumchlorid
getrocknet und mehrmals mit Petroläther vom Siedebereich 40 bis 70° C gewaschen.
Die braun gefärbten Kristalle werden mehrmals aus heißem wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Es werden
5,750 g l-Allyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester in Form weißer oder hellbrauner länglicher
Prismen vom F. 72 bis 74,5° C erhalten. Der Ester ist für die weitere Umsetzung genügend rein. Durch weitere
Umkristallisation aus wenig Methanol erhält man die reine, farblose Verbindung vom F. 74 bis 75°C.
Die Methanollösung von Hydroxylamin wird folgendermaßen hergestellt:
0,920 g Natrium werden in 15 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 1,4 g
Hydroxylaminhydrochlorid in 15 ml Methanol versetzt Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und
das Volumen der filtrierten Lösung durch Zusatz von Methanol auf 42 ml gebracht Die Lösung ist in der
Kälte nur einige Stunden haltbar.
1 -Benzyl^-methyl-S-methoxy-3-indoIylacetohydroxamsäure
1,080 g (etwa '/300 Mol) l-Benzyl-2-methy]-5-methoxy-3-indoly!essigsäuremethy!ester
vom F. 72 bis 750C, hergestellt gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung
von Benzylchlorid, werden in 4 ml heißem wasserfreiem Methanol gelöst, anschließend mit 8 ml einer Methanollösung
von Hydroxylamin versetzt und 15 Minuten unter Rückfluß gekocht Danach wird die Methanollösung
mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 angesäuert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert,
der Rückstand in 20 ml Wasser aufgenommen und
so der ungelöste Rückstand gründlich pulverisiert, abfiltriert mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach
mehrmaliger Umkristallisation aus Benzol werden etwa 0,5 g weiße feine Nadeln vom F. 145 bis 149°C
(Zersetzung) erhalten. Das Produkt ist löslich in alkalischen Lösungen und färbt sich bei Zusatz eines
Eisen(III)-salzes violett.
l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-3-indoly!acetohydroxamsäure
Eine Lösung von 1330 g Natriumhydroxid in 20 ml
Wasser wird mit 2,330 g Hydroxylamin-hydrochlorid langsam und unter Kühlung vermischt Zu dieser
neutralen oder schwach alkalischen Lösung wird unter kräftigem Rühren innerhalb weniger Minuten 1 g
l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetylchlorid
gegeben. Das Säurechlorid reagiert mit dem
freien Hydroxylamin verhältnismäßig rasch und anscheinend ohne in Lösung zu gehen. Die Umsetzung ist
beendet, sobald eine Probe der Suspension bei Zusatz einer ausreichenden Menge einer wäßrigen Base klar
wird.
Die kristalline, hellgelbe Masse wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und unter vermindertem
Druck getrocknet. Die Ausbeute ist quantitativ. Nach mehrmaliger Umkristallisation aus heißem Dioxan
und Waschen mit Äther schmilzt das Produkt bei ι ο 181 bis 182° C (Zersetzung).
Das verfahrensgemäß eingesetzte 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyIessigsäurechIorid
wird folgendermaßen hergestellt:
1 g l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure
(vergi. ]. Am. Chem. Soc. Band 85 (1963) Seite 488 bis 489) wird im Stickstoffstrom mit 10 ml
Thionylchlorid versetzt. Die Verbindung geht rasch in Lösung. Die Lösung wird unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand, der tiefbraun-grün gefärbt sein kann, wird zwei- oder dreimal mit einigen ml
wasserfreiem Benzol digeriert. Das Benzol wird jedesmal unter vermindertem Druck abdestilliert.
Danach wird der erhaltene Rückstand mit 5 ml wasserfreiem Diäthyläther digeriert. Hierbei geht der
größte Teil der gefärbten Verunreinigungen in Lösung. Die Ätherlösung wird abfiltriert und der Rückstand aus
wasserfreiem Äther umkristallisiert. Die strohgelben Nadeln des Säurechlorids schmelzen bei 124 bis 127°C.
Ausbeute 0,7 g.
Beispiel 4
2-Methyl-5-methoxy-3-indoly!acetohydroxamsäure
2-Methyl-5-methoxy-3-indoly!acetohydroxamsäure
2,75 g (0,01 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-tert.-butylester
werden mit 28 ml der Methanollösung von Hydroxylamin (Beispiel 1) versetzt und 3 1/2
Stunden unter Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit wenig Natriumhydroxid
alkalisch gemacht. Eine geringe Menge nicht umgesetzter Ausgangsverbindung wird abfiltriert, das
Filtrat mit 2 η Salzsäure auf pH 5 angesäuert, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wäßriger
gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach
Umkristallisation aus Dioxan und wasserfreiem Äthanol werden 1,75 g Produkt vom F. 172 bis 174° C (Zersetzung)
in Form weißer Kristalle erhalten.
Claims (1)
1. 2-Methyl-5-methc-xy-3-indolylacetohydroxamsäuren
der allgemeinen rormel I
CH3O
CH1-CONHOH
(D
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19702008332 DE2008332C3 (de) | 1970-02-23 | 1970-02-23 | 2-Methyl-S-methoxy-3-indolylacetohydroxamsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19702008332 DE2008332C3 (de) | 1970-02-23 | 1970-02-23 | 2-Methyl-S-methoxy-3-indolylacetohydroxamsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
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---|---|
DE2008332A1 DE2008332A1 (en) | 1971-09-02 |
DE2008332B2 DE2008332B2 (de) | 1979-08-09 |
DE2008332C3 true DE2008332C3 (de) | 1980-05-22 |
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ID=5763104
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19702008332 Expired DE2008332C3 (de) | 1970-02-23 | 1970-02-23 | 2-Methyl-S-methoxy-3-indolylacetohydroxamsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
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---|---|
DE (1) | DE2008332C3 (de) |
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---|---|---|---|---|
IT1144692B (it) * | 1981-04-03 | 1986-10-29 | Unibios Spa | Nuovo procedimento per la preparazione dell'acido 1-p-clorobenzoil-2-metil-5-metossi-2-indolacetoidrossammico |
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US4943587A (en) * | 1988-05-19 | 1990-07-24 | Warner-Lambert Company | Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition |
-
1970
- 1970-02-23 DE DE19702008332 patent/DE2008332C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2008332B2 (de) | 1979-08-09 |
DE2008332A1 (en) | 1971-09-02 |
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