AT332881B - Verfahren zur herstellung des neuen n-(4-(beta- (2-methoxy-5-chlor-benzamido) -athyl)-benzolsulfonyl) -n'-cyclopentylharnstoffs und seiner salze - Google Patents

Description

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 worin R und U die oben angegebene Bedeutung haben und n 0 oder 1 bedeutet, in beliebiger Reihenfolge zur entsprechenden Sulfonylverbindung oxydiert, einen erhaltenen   Acylaminoäthylbenzolsulfonyliso (thlo) harn-   stoffäther spaltet bzw. in einer erhaltenen Acylaminoäthylbenzolsulfonyl-parabansäure die Oxalylgruppe hy- drolytisch abspaltet und gewünschtenfalls den erhaltenen Sulfonylharnstoff in ein Salz   überführt.   



  Die Hydrolyse der genannten   Acylaminoäthylbenzolsulfonyl- bzw. -sulfenyl-parabansäuren, -isoharn-   stoffäther   oder-isothioharnstoffäther   erfolgt zweckmässig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther und Iso- harnstoffester können auch in saurem Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden. 



   Die Oxydation solcher Verbindungen, in denen   n = 0   oder 1 ist, erfolgt nach bekannten Methoden. Sie kann z. B. mit Permanganat durchgeführt werden. Bei der Umsetzung von   Sulflnsäurenbzw.   deren Salzen mit Hydroxyharnstoff ist es zweckmässig, ein Kondensationsmittel, z. B. Polyphosphorsäure, einzusetzen. 



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der
Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



  Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. 



   In   solchen verhältnismässig selten auftretenden   Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem andern der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren. 



  Die Ausgangsverbindungen werden nach bekannten Methoden erhalten. 



   Die blutzuckersenkende Wirkung des beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffs kann dadurch festgestellt werden, dass man ihn in Form seines Natriumsalzes in einer Dosis von 10 mg/kg an normal ernährte Kanin- chen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem
Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt. 
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    {4-f. ss- (2-Methoxy-5-chlorbenzamldo)-äthyl]-benzol-- benzolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff (II)   erhaltene Blutzuckersenkung aufgeführt. 
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<tb> 
<tb> 



  Blutzuckersenkung <SEP> am <SEP> Kaninchen <SEP> in <SEP> % <SEP> nach <SEP> Verabr.
<tb> von <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> p.o. <SEP> nach <SEP> ... <SEP> Std.
<tb> 



  1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 96 <SEP> 120 <SEP> h
<tb> I <SEP> 18 <SEP> 39 <SEP> 36 <SEP> 45 <SEP> 50 <SEP> 41 <SEP> 27 <SEP> 0
<tb> H <SEP> 19 <SEP> 23 <SEP> 28 <SEP> 13 <SEP> 0
<tb> 
 
Der beschriebene Benzolsulfonylharnstoff soll vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und kann als solcher oder in Form seiner Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie   Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -car-   bonate oder-bicarbonate herangezogen werden. 



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben dem beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff die üblichen   HIlfs-und Tragerstoffe   wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten. 



   Ein Präparat, das den beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff als Wirkstoff enthält,   z. B.   eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten   Benzolsulfonylharnstoffes und   dem gewünschen Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0, 5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheitenverwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind. 



   Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese des neuen Benzolsulfonylharnstoffs verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. 



     Beispiel l :   (a) Kaliumsalz der N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-   - iminodithiokohlensäure.    



   74 g des   z   ss- (2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl}-benzolsulfonamids werden in 350 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren werden 23 g Schwefelkohlenstoff und anschliessend eine Lösung von 34 g Kali- 

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 umhydroxyd in 50 ml Wasser zugetropft. Man rührt drei Stunden bei Raumtemperatur nach und giesst die klare Lösung in 4   l     Äthanol. Das ausgefallene Kaliumsalz der N44- [ss- (2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-     - äthyl]-benzolsulfonyl}-iminodithiokohlensäure   wird abgesaugt, mit Alkohol nachgewaschen und getrocknet. 



   Ausbeute : 60 g (b)   N- {4- [ss- (2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyD-benzolsulfonyl -iminodithiokohlensäure-dimethyl-   ester. 



   36 g des nach (a) erhaltenen Kaliumsalzes werden in 60 ml ln Natronlauge gelöst. Zu der klaren Lösung werden unter Schütteln   12,   6g Dimethylsulfat gegeben. Man beobachtet Erwärmung. Nach   30 minütigem   Stehen wird von einer ausgefallenen halbfesten Schmiere abdekandiert. Nach Waschen mit Wasser tritt Kristallisation der Schmiere ein. Man kristallisiert aus verdünntem Methanol um und erhält 30 g des   N- {4-[ ss- (2- Meth-   
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   {4- [ ss- (2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyD-benzolsuIfony]}-N'-cyolopentyl-isothioharnstoff-- methyläther.    



     4, 73   g des nach (b) erhaltenen Esters werden in 100 ml Dioxan gelöst. Man gibt 0, 85 g Cyclopentylamin zu und erhitzt 1   1/2 h   auf dem Dampfbad. Nach Eingiessen in Wasser und Ansäuern mit Salzsäure erhält man 
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 auf dem Dampfbad. Nach Eingiessen in Wasser und Ansäuern mit Essigsäure erhält   man den N- {4-[ss- (2-   -Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl}-benzolsulfonyl}-N'-cyclopentyl-harnstoff als kristallisierten Niederschlag. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 183 bis 1850C. 



     Beispiel 2. (a) 4, 9gCyclopentyl-parabansäure   (Schmp. 111 bis 112 ) und 2,5 g Triäthylamin werden in 200 ml Benzol gelöst und mit   8,     9 g   des 4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfochlorids (Schmp. 102 bis   1030) versetzt.   Man erhitzt das Gemisch drei Stunden unter Rückfluss und saugt vom gebildeten Triäthylaminhydrochlorid heiss ab. Das abgekühlte Filtrat wird mit Petroläther versetzt und die nach kurzer Zeit ausfallenden Kristalle werden abgesaugt. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol/Dimethylformamid erhält man die reine   l- {4- [ss- (2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-3-     - cyclopentyl-parabansäure   vom Schmelzpunkt 181 bis   183 C.   



   (b) 0, 5 g der unter (a) erhaltenen Substanz werden mit 5 ml Dioxan und 10   ml ln   Natronlauge 45 min auf dem Dampfbad erhitzt. Man versetzt anschliessend mit Wasser, säuert an und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzami- 
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 liegtthioharnstoff werden in 50 ml Methanol gelöst. Man gibt unter Rühren 0, 22 g Quecksilber-n-oxyd und etwas   Kz COg zu   und erhitzt 3 h unter weiterem Rühren auf 50 bis 550. Nach Abfiltrieren des gebildeten Quecksilber-lI-sulfids engt man ein und erhält den N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}- -N'-cyclopentyl-isoharnstoff-methyläther als zähes Harz.

   Eine Probe des oben genannten Isoharnstoffäthers wird im Reagenzglas mit konzentrierter Salzsäure übergossen und unter Rühren einige Minuten auf dem 
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   (4- [ss- (2-Methoxy-5-chlor-bonzamido)-äthyl]-benzol-Beispiel 4: 3,5 g 4[ss-(2-methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]benzolfulfinsäure und   1,   4 g N- (Cyclopentyl) -N' -hydroxy-harnstoff werden in Dioxan mit 50 g   Polyphosphorsäure   in der Reibschale verrührt. Die zähflüssige Masse wird nach 3 h mit Eiswasser versetzt und der ausgefallene Niederschlag mit 0, 5 % igem Ammoniak extrahiert. Man säuert die ammoniakalische Lösung an und kristallisiert den Niederschlag aus 
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 - (cyclopentyl)-harn-stoff   7,   1 g 4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfinsäure, hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Sulfochlorids mit Na2SO3 (Schmp. 106 bis 108 ) und 3 g N-(Cyclopentyl)-N'-hydroxy-harnstoff werden in 60 ml Dioxan suspendiert.

   Eine Lösung von 2 ml Thionylchlorid in 20 ml Dioxan wird langsam zugetropft. Die entstandene klare Lösung wird 2 h auf 60  erhitzt. Beim Versetzen mit Wasser fällt ein Niederschlag aus, der mit 0, 5 %igem Ammoniak   ausgezogen wird. Nach Ansäuern der ammoniakalischen   Lösung und Umkristallisierenaus Methanol erhält man den N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]- 
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 (cyclopentyl)-harnstoffstoff   6,   2   g N- (Cyclopentyl) - harnstoff werden   in 100 ml absolutem Benzol suspendiert und nach Zusatz von 

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 2, 4 g 50   % igem   Natriumhydrid 3 h lang bei 500 gerührt.

   Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 9, 7 g   4- [ss- (2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfochlorid In   100 ml absolutem Benzol versetzt und 3 h lang bei   800 gerührt.   Nach Abkühlen auf Raumtemperaturwird die Benzolphase mehrmals mitWasser ausgeschüttelt. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden mit Salzsäure angesäuert. Das so ausgefällte Reaktionsprodukt wird abgesaugt, In zirka   0, 5 %igem Ammoniak gelöst   und nach Filtration durch Ansäuern wieder ausgefällt.

   Der so erhaltene N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-(cy-   clopentyl)-harnstoff   schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 182 bis   1840C.   
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 und anschliessendes Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids) werden in eine Suspension von   2,     7 g   Cyclopentylharnstoff In 30 ml Pyridin eingetragen. Die Temperatur des Gemisches steigt leicht an und es entsteht eine klare Lösung. Nach 10 min wird diese Lösung auf ein Gemisch aus 100 ml Eiswasser und 20 ml 2n Salzsäure gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird gesammelt und mit   1% gem   wässerigem Ammoniak behandelt.

   Der beim Ansäuern ausfallende N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfinyl}- - N'-cyclohexyl-harnstoff wird in Dimethylformamid gelöst und zu der Lösungunter leichtem Erwärmen eine wässerige   Losung von Kallumpermanganat   portionsweise hinzugegeben. Das sich bildende Mangandioxyd wird abfiltriert. Aus dem Filtrat erhält man durch Zusatz von 2n Salzsäure und Wasser einen Niederschlag, der durch Filtration abgetrennt wird. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man den   N- {4- [ss- (2-Methoxy-   -5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclopentyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 182 bis 1840C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 EMI4.7 EMI4.8 EMI4.9 [j8- ( 3-Methoxy-5-chlor-benzamldo)-äthyUworin U Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R einen beliebigen, hydrolytisch abspaltbaren Rest bedeutet, <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3