AT311326B

AT311326B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure und ihrer Salze

Info

Publication number: AT311326B
Application number: AT374872A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1971-08-26
Filing date: 1971-08-26
Publication date: 1973-11-12

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 5- (2-Aminophenyi-sulfamoyl) -4-chlor-N- - furfuryl-anthranilsäure der Formel
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Salze sind insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Mono-, Di- oder Triniederalkylaminen, z. B. Mono-, Di- oder Trimethylamin oder Mono-, Di- oder Triäthylamin. Säureadditionssalze sind solche mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.

B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-. Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Amino- salicyl-, Embon-, Nicotin-, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, 1, 2-Äthandisulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure.

Die gemäss der Erfindung erhältliche Verbindung und ihre Salze weisen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften auf. In erster Linie zeigen sie diuretische, natriuretische und chloriuretische Wirkungen mit raschem Wirkungseintritt und hohen Urin-, aber niedrigen Kaliumausscheidungsraten. Diese Wirkung kann an Testtieren nachgewiesen werden, wobei man Säugetiere, z. B. Ratten oder Hunde, als Testobjekte verwendet. Die Versuche können z.

B. so durchgeführt werden, dass man die Testsubstanz in Gelatinekapseln Hunden oder in Form von wässerigen Lösungen oder Suspensionen mittels Magensonde an Ratten verabreicht, wobei man Dosen von etwa 0,0001 bis etwa 0, 1 g/kg pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,0003 bis etwa 0,05 g/kg pro Tag, und in erster Linie von etwa 0, 001 bis etwa 0, 005 g/kg pro Tag, 1rerwendet. Gleichzeitig können die Testtiere enteral oder parenteral verschiedene Salzlösungen erhalten, wobei man z. B. verschiedene Mengen, einem Hund mittlerer Grösse z. B. 100 ml, einer 0, 9% eigen physiologischen Natriumchloridlösung subkutan verabreicht. Der Urin wird mit oder ohne Katheter, z.

B. in zweistündigen Intervallen, gesammelt und sein Volumen, sowie der Natrium-, Kalium- oder Chloridgehalt gemessen und mit dem Urin von unbehandelten oder mit einer Salzlösung
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Verbindung und ihre Salze als quantitativ stärker wirksam als die sich im Handel befindliche 4-Chlor-N-fur- furyl-5-sulfamoyl-anthranilsäure oder die in der österr. Patentschrift Nr. 290499 beschriebene 2- (4-Aminophe- nyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure. Ferner sind sie langwirksame Diuretika und erhöhen die Kaliumexkretion nur in einem sehr niedrigen und engen Dosenbereich. Die neue Verbindung und ihre Salze sind starke diuretische, natriuretische und chloriuretische Verbindungen, die zur Behandlung von Oedemen und Hypertension verwendet werden können.

Die Verbindung und ihre Salze werden. erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einer 4-Chlor-N-fur- furyl-5- (2-acylamino-phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure oder in einem entsprechenden funktionellenSäurederi- vat oder in einem N-Acylderivat davon die Acylaminogruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse in die Aminogruppe überführt, und ein gegebenenfalls erhaltenes funktionelles Säurederivat oder N-Acylderivathydrolysiert, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel (I) oder in ein anderes Salz oder die erhaltene freie Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt.

Funktionelle Säurederivate sind in erster Linie Ester, Halogenide, Amide, Hydrazide, Nitrile oder Salze der als Ausgangsstoffe verwendeten obigen Säuren.
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ten Hydrazide umfassen. Salze sind die obgenannten, insbesondere die Metall- oder Ammoniumsalze.

N-Acylderivate von Ausgangsstoffen sind insbesondere diejenigen mit organischen, insbesondere aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbon-, z. B. Essig-, Propion-, But-
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Der Acylrest der primären Acylaminogruppe ist vorzugsweise der Acylrest der obgenannten, insbesondere aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren, ferner von Kohlensäurehalbestern, wie-niederalkylhalbestern. Bevorzugt sind Ausgangsstoffe, in welchen die Acylaminogruppe für Niederalkanoylamino, z. B.

Acetylamino, oder Niederalkoxycarbonylamino, z. B. Äthoxycarbonylamino, steht oder N-Acylderivate davon, d. h. Ausgangsstoffe, welche zusätzlich einen, die sekundäre Aminogruppierung der Furfurylaminogruppe substituierenden Acyl-, z. B. Niederalkanoylrest enthalten. Diese Acylausgangsstoffe werden durch Hydrolyse oder Alkoholyse in die Verbindung der Formel (I) übergeführt, wobei man z. B. eine wässerige oder alkoholische Base, wie ein wässeriges Alkalimetall-, z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxyd oder-carbonat, oder ein quaternäres Ammoniumhydroxyd, z. B. Trimethylbenzylammoniumhydroxyd, in Gegenwart von Wasser, oder ein Alkali-
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agentien verwendet.

Verfahrensgemäss erhältliche funktionelle Säurederivate, wie Ester, Halogenide, Amide, Hydrazide oder Nitrile werden in üblicher Weise hydrolysiert, wobei man z. B. basische Mittel, wie wässerige Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxyde oder quaternäre Ammoniumhydroxyde, vorzugsweise die oben erwähnten, verwendet..

Erhaltene N-Acylderivate, in welchen der Acylrest die sekundäre Aminogruppierung der Furfurylaminogruppe substituiert, können auch durch Behandeln mit sauren Hydrolysemitteln, wie verdünnten wässerigen Mineralsäuren, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, hydrolysiert werden.

Die Verbindung der Formel (I) kann je nach den Bedingungen ihrer Herstellung in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden ; die Herstellung der Salze wird von der Erfindung ebenfalls umfasst.

Erhaltene Salze können nach an sich bekannten Methoden in die freie Verbindung übergeführt werden, Säure-
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den. Im Hinblick auf die obigen engen Beziehungen zwischen der Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind Im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die oben beschriebenen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert sind und diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren oder Kondensationsmitteln und/oder, wenn notwendig, in Inertgas-, z. B.

Stickstoffatmosphären, bei tiefen Temperaturen unter Kühlen, bei Raumtemperaturen oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen unter Erwärmen und/oder unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man z. B. eine 4-Chlor- - 2-halogenbenzoesäure mit Chlorsulfonsäure umsetzen, wobei man die entsprechende 4-Chlor-5-chlorsulfonyl- - 2-halogenbenzoesäure erhält. Diese oder ein funktionelles Derivat davon. wird dann mit einem N-Monoacylderivat des o-Phenylendiamins umgesetzt ; ein funktionelles Derivat der Säure, z. B. einen Ester oder ein Halogenid, Amid oder Hydrazid, kann man aus der entsprechenden Säure nach an sich bekannten Methoden bilden. Die erhaltene 5- (2-Acylaminophenyl-sulfamoyl) -4-chlor-2-halogenbenzoesäure oder ein Derivat davonkann man mit Furfurylamin umsetzen und so das gewünschte Ausgangsmaterial erhalten.

Die Verbindung der Formel (I) und ihre pharmakologisch verwendbaren Salze können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.

Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B.

Konservier-, Stabiliser-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich'bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Ein Gemisch von 15 g 5- (2-Acetylaminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranil-

säure und 90 ml einer 2n-wässerigen Natriumhydroxydlösung wird während 2 1/2 h unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht, gekühlt und mit Eisessig angesäuert. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert ; das erhaltene Gemisch besteht aus gleichen Teilen des Natriumsalzes der 5- (2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure und der freien 5- (2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure, das bei 246 bis 248 schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : Eine Lösung von 50 g N-Acetyl-2-aminoanilin in 100 ml Dimethylformamid wird bei 200 portionsweise mit 30 g 2, 4-Dichlor-S-chlorsulfonyl-benzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 h auf 400 erwärmt und dann unter vermindertem Druck eingedampft ; der Rückstand wird auf 500 ml Wasser und 7 ml konzentrierte Salzsäure ausgegossen. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen und mit wässerigem Äthanol trituriert. Man erhält so die 5- (2-Acetylaminophenyl-sulfamoyl)-2, 4-dichlor-benzoesäure, F. 222 bis 2250.

Ein Gemisch von 30 g 5- (2-Acetylaminophenyl-sulfamoyl)-2, 4-dichlor-benzoesäure, 30 g Furfurylamin und 75 ml 2-Methoxyäthanol wird während 4 h unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck auf die Hälfte des Volumens eingeengt und unter Rühren auf 250 ml 2n-Salzsäure ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit einem 1 : 1-Gemisch von Äthanol und Wasser bei 700, dann mit 95% igem Äthanol trituriert ; man erhält so die 5- (2-Acetylaminophenyl- - sulfamoyl)-4-chlor-N-njrfuryl-anthranilsäure, F. 221 bis 2250.

Beispiel 2 : Eine warme Lösung von 1 g 5- (2-Aminophenyl-sulfamoyl) -4-chlor-N-furfuryl-anthranil- säure in 100 ml Essigsäureäthylester wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäureäthylester angesäuert. Der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen und ergibt das 5- (2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure-hydrochlorid, F. 208 (mit Zersetzen).

Beispiel 3. EinGemischvon43, 8g5- (2-Acetylaminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranil- säure, 250 ml einer 2n-wässerigen Natriumhydroxydlösung und 4, 9 g eines Aktivkohlepräparates wird während 10 min bei 500 und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann filtriert und der Filterrückstand mit 45 ml einer 2n-wässerigenNatriumhydroxydlösung gewaschen. Das Filtrat wird während 7 h unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht, während 16 h bei Raumtemperatur gerührt und wieder zum Rückfluss erhitzt. Man gibt 47, 5 ml Eisessig zu, kühlt das Gemisch auf 200 und rührt während 1 h. Die entstandene Suspension wird filtriert ; der Filterrückstand wird mit 25 ml Wasser gewaschen und während 2 1/2 h in 200 ml Wasser, enthaltend 10 ml Eisessig, gerührt.

Das Gemisch wird filtriert ; der Filterrückstand wird zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und in 270 ml siedendem Äthanol aufgenommen. Man filtriert die heisse Lösung, kühlt das Filtrat langsam, rührt während 16 h bei 00 und filtriert die entstandene Suspension. Man erhält so die 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure, F.219 bis 2210 (mit Zersetzen).

Beispiel 4: Ein Gemisch von 46g 5- (2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure- - hydrochlorid, 110 ml einer 2n-wässerigen Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser wird so lange auf 50 bis 600 erwärmt, bis vollständige Lösung eintritt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat konzentriert, gekühlt und mit einigen Kristallen des vorher hergestellten Produktes angeimpft. Man lässt bei etwa 40 stehen, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit einer kleinen Menge Eiswasser und Isopropanol und erhält so das Natriumsalz der 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure, F.190 (mit Zersetzen).

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung der neuen 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure der Formel EMI3.1 EMI3.2 (2-acylamino-- Acylderivat davon die Acylaminogruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse in die Aminogruppe überführt, und ein gegebenenfalls erhaltenes funktionelles Säurederivat oder N-Acylderivat hydrolysiert, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel (I) oder in ein anderes Salz oder die erhaltene freie Ver- EMI3.3