AT313264B

AT313264B - Verfahren zur herstellung der neuen 5-(2-amino-phenylsulfamoyl)-4-chlor-n-fufuryl-anthranilsaeure und ihrer salze

Info

Publication number: AT313264B
Application number: AT03746/72A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1971-08-26
Filing date: 1971-08-26
Publication date: 1974-01-15

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 5- (2-Aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-N- - furfuryl-anthranilsäure der Formel
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sowie Salzen, z. B. pharmazeutisch verwendbaren Salzen, wie entsprechenden Metallsalzen, z. B. Alkalimetalloder Erdalkalimetall-, Ammoniumsalzen oder Säureadditionssalzen davon.
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Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure oder aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbon-oder Sulfonsäuren, z. B.

Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Nicotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxythansulfon-, l, 2-Äthandisulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure.

Die gemäss der Erfindung erhältliche Verbindung und ihre Salze weisen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften auf. In erster Linie zeigen sie diuretische, natriuretische und chloriuretische Wirkungen mit raschem Wirkungseintritt und hohen Urin-, aber niedrigen Kaliumausscheidungsraten. Diese Wirkung kann an Testtiere nachgewiesen werden, wobei man Säugetiere, z. B. Ratten oder Hunde, als Testobjekte verwendet. Die Versuche können z. B. so durchgeführt werden, dass man die Testsubstanz in Gelatine-Kapseln Hunden oder in Form von wässerigen Lösungen oder Suspensionen mittels Magensonde an Ratten verabreicht, wobei man Dosen von
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von etwa 0, 001 bis etwa 0, 005 g/kg/Tag, verwendet. Gleichzeitig können die Testtiere enteral oder parenteral verschiedene Salzlösungen erhalten, wobei man z.

B. verschiedene Mengen, einem Hund mittlerer Grösse, z. B. 100 ml, einer 0, 9%igen physiologischen Natriumchloridlösung subkutan verabreicht. Der Urin wird mit oder ohne Katheter, z. B. in 2stündigen Intervallen, gesammelt und sein Volumen, sowie der Natrium-, Kaliumoder Chloridgehalt gemessen und mit dem Urin von unbehandelten oder miteiner Salzlösung behandelten Tieren verglichen. Auf Grund der Testresultate erweisen sich die gemäss der Erfindung erhältliche Verbindung und ihre
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als die sich-anthranilsäure oder die in der österr.

Patentschrift Nr. 290499 beschriebene 2- (4-Aminophenylsulfamoyl)-4- - chlor-N-furfuryl-anthranilsäure. Ferner sind sie langwirksame Diuretika und erhöhen die Kaliumexkretion nur in einem sehr niedrigen und engen Dosenbereich. Die neue Verbindung und ihre Salze sind starke diuretische, natriuretische und chloriuretische Verbindungen, die zur Behandlung von Ödemen und Hypertension verwendet werden können.

Die Verbindung und ihre Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man 5- (2-Aminophenylsulfa- moyl) -4-chlor-anthranilsäure oder ein entsprechendes funktionelles Säurederivat oder ein N-Acylderivat davon mit einem reaktionsfähigen Ester von Furfurylalkohol umsetzt, und ein gegebenenfalls erhaltenes funktionelles Säurederivat oder N-Acylderivat hydrolysiert, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbin-
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(I)der als Ausgangsstoffe verwendeten obigen Säuren.

Ester von Ausgangsstoffen sind Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-oder tert.-Butyl-, oder Aryl-niederalkyl-, z. B. Benzyl-oder l-oder 2-Phenyläthylester, während Amide und Hydrazide, ausser den unsubstituierten Amiden und Hydraziden, Mono- oder Diniederalkyl-amide oder-hydrazide, ferner Aryl-amide oder-hydrazide, z. B. Methylamide, Dimethylamide, Äthylamide, Diäthylamide, [sopropylamide, Diisopropylamide, Phenylamide oder 2-Acetylaminophenylamide, sowie die entsprechenden
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oder Ammonium-salze.

N-Acylderivate von Ausgangsstoffen sind insbesondere diejenigen mit organischen, insbesonderealrpha- tischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbon-, z. B. Essig-, Propion-,
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in entsprechenden Ausgangsstoffen substituiert vorzugsweise die primäre, aber auch die sekundäre Aminogruppe.

Ein reaktionsfähiger Ester von Furfurylalkohol ist z. B. ein Ester mit einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon-oder p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktion wird in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphöre umgesetzt.

In erhaltenen Verbindungen mit einer N-Acylaminogruppe kann diese durch Hydrolyse oder Alkoholyse in die Aminogruppe übergeführt werden, wobei man z. B. eine wässerige oder alkoholische Base, wie ein wässeriges Alkalimetall-, z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxyd oder-carbonat, oder ein quaternäres Ammonium-
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eines Niederalkanols, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol odertert.-Butanol, als geeignete Reagentien ver- wendet.

Verfahrensgemäss erhältliche funktionelle Säurederivate, wie Ester, Halogenide, Amide, Hydrazide oder
Nitrile, sowie N-Acylderivate werden in üblicher Weise hydrolysiert, wobei man z. B. basische Mittel, wie wässerige Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde oder quaternäre Ammoniumhydroxyde, vorzugsweise die oben erwähnten, verwendet.

Die Verbindung der Formel (I) kann je nach den Bedingungen ihrer Herstellung in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden ; die Herstellung der Salze wird von der Erfindung ebenfalls umfasst. Erhaltene Salze können nach an sich bekannten Methoden in die freie Verbindung übergeführt werden, Säureaddttionssalze z. B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden oder-carbonaten, oder Anionenaustauschern, und Metall- oder Ammoniumsalze durch Behandeln mit Säuren oder Kationenaustauschern. Die freie Verbindung kann aus ihren Salzen in einem pH-Bereich von etwa 4 bis etwa 7 isoliert werden.

Im Hinblick auf die obigen engen Beziehungen zwischen der Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die oben beschriebenen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert sind und diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren oder Kondensationsmitteln und/oder, wenn notwendig, in Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphären, bei tiefen Temperaturen unter Kühlen, bei Raumtemperaturen oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen unter Erwärmen und/oder unter atmosphärischem oder'erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man z. B. eine 4-Chlor- - 2-halogenbenzoesäure mit Chlorsulfonsäure umsetzen, wobei man die entsprechende 4-Chlor-5-chlorsulfonyl- - 2-halogen-benzoesäure erhält. Diese oder ein funktionelles Derivat davon wird dann mit o-Phenylendiamin oder einem N-Monoacylderivat davon umgesetzt. Ein funktionelles Derivat, z. B. einen Ester oder ein Halogenid, Amid oder Hydrazid kann man aus der entsprechenden Säure nach an sich bekannten Methoden bilden.

Die erhaltene 5- (2-Aminophenylsulfamoy -4-chlor-2-halogen-benzoesäure oder ein Derivat davon kann man mit Ammoniak umsetzen.

Die Verbindung der Formel (I) und ihre pharmakologisch verwendbaren Salze können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Lactose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Kalziumstearat und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.

Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis-oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmack- ;toffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder-Suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können steriliiiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konseriver-, Stabiliser-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.

Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-oder Dragierverfahren, lergestellt und enthalten von etwa 0, 1. bis etwa 750/0, insbesondere von etwa 1 bis etwa 500/0 des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgradenangegeben.

Beispiel 1 : Eine Lösung von 0, 5g 5- (2-Aminophenyl-sulfamoy -4-chlor-anthranilsäurein10 ml L, 2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren mit 2 ml Furfurylchlorid behandelt. Das Gemisch wird während 16 h bei

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dannsetzen).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 5, 8 g 2, 4-Dichlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure in 50 ml Essigsäureäthylester wird mit 12, 0 g N-Acetyl-2-aminoanilin, gefolgt von 50 ml Essigsäureäthylester, versetzt. Das Gemisch wird während 2 h bei Raumtemperatur und während 2 h bei Kochen unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird filtriert ; der Filterrückstand (A) wird mit Essigsäureäthylester gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, dann der Rückstand (B) mit Wasser und 10 ml konz. Salzsäure trituriert, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Die beiden Produkte (A) und (B) werden vereinigt und in 60 ml einer lOigen wässerigen Kaliumcarbonatlösung gelöst ; die Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ergibt die 5- (2-Acetylaminophenyl3ulfamoyl)-2, 4-dichlorbenzoesäure, Fp. 222 bis 2250.
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Raumtemperatur säuert man mit konzentrierter Salzsäure an, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und in Äthanol aufgenommen und die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhältliche 5-(2-Aminophenylsulfamoyl)-2,3-dichlor-benzoesäure-hydrochlorid wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Ein Gemisch von 20 g 5-(2-Aminophenylsulfamoyl)-2,4-dichlor-benzoesäure-hydrochlorid und 250 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniakösung wird in einem geschlossenen Gefäss bei 2600 während 3 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt ; das Konzentrat wird mit Essigsäure angesäuert und das feste Material abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 50o ; oigem wässerigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so die 5- (2-Aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-anthranilsäure, Fp. 253 (mit Zersetzen).

Beispiel 2 : Eine warme Lösung von Ig 5- (2-Aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure in 100 ml Essigsäureäthylester wird mit einer Losung von Chlorwasserstoff in Essigsäureäthylester angesäuert. Der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen und ergibt das 5- (2-Aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-N-furfurylanthranilsäure-hydrochlorid, Fp. 208 (mit Zersetzen).

Beispiel 3 : Ein Gemisch von 46 g 5-(2-Aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure- - hydrochlorid, HO ml einer 2n-wässerigen Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser wird so lange auf 50 bis 60 erwärmt, bis vollständige Lösung eintritt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat konzentriert, gekühlt und mit einigen Kristallen des vorher hergestellten Produkts angeimpft. Man lässt bei etwa 40 stehen, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit einer kleinen Menge Eiswasser und Isopropanol und erhält so das Natriumsalz der 5- (2-Aminophenylsulfamoyl) -4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure, Fp. 1900 (mit Zersetzen).

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung der neuen 5- (2-Aminophenylsulfamoyl) -4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure der Formel EMI3.3 EMI3.4 PatentschriftNr.nylsulfamoyl) -4-chlor-anthranilsäure oder ein entsprechendes funktionelles Säurederivat oder ein N-Acylderivat davon mit einem -reaktionsfähigen Ester des Furfurylalkohols, insbesondere einem Furfurylhalogenid, umsetzt, und ein gegebenenfalls erhaltenes funktionelles Säurederivat oder ein erhaltenes N-Acylderivat der Verbindung der Formel (I), vorzugsweise durch Behandeln mit einem basischen Mittel, hydrolysiert, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel (I) oder in ein anderes Salz oder die erhaltene freie Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt.