AT311327B

AT311327B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure und ihrer Salze

Info

Publication number: AT311327B
Application number: AT374972A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1971-08-26
Filing date: 1971-08-26
Publication date: 1973-11-12

Description

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(2-Aminophe-nyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-- furfury1-anthranilsäure der Formel
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sowie Salzen, z. B. pharmazeutisch verwendbaren Salzen, wie entsprechenden Metallsalzen, z. B. Alkall- metall-oder Erdalkalimetall-, Ammoniumsalzen, oder Säureadditionssalzen davon.

Salze sind insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze
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Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbon-oder Sulfonsäuren, z. B.

Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Nicotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, 1, 2-Äthandisulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-oder Sulfanilsäure.

Die gemäss der Erfindung erhältliche Verbindung und ihre Salze weisen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften auf. In erster Linie zeigen sie diuretische, natriuretische und chloriuretische Wirkungen mit raschem Wirkungseintritt und hohen Urin-, aber niedrigen Kaliumausscheidungsraten. Diese Wirkung kann an Testtiere nachgewiesen werden, wobei man Säugetiere, z. B. Ratten oder Hunde, als Testobjekte verwendet. Die Versuche können z. B. so durchgeführt werden, dass man die Testsubstanz in Gelatine-Kapseln Hunden oder in Form von wässerigen Lösungen oder Suspensionen mittels Magensonde an Ratten verabreicht, wobei man Dosen von etwa 0,0001 bis etwa 0, 1 g/kg/Tag, vorzugsweise von etwa 0,0003 bis etwa 0,05 g/kg/Tag und in erster Linie vonetwa 0, 001 bis etwa 0, 005 g/kg/Tag, verwendet.

Gleichzeitig können die Testtiere enteral oder parenteral verschiedene Salzlösungen erhalten, wobei man z. B. verschiedene Mengen, einem Hund mittlerer Grösse z. B.

100 ml, einer zuigen physiologischen Natriumchloridlösung subkutan verabreicht. Der Urin wird mit oder ohne Katheter, z. B. in zweistündigen Intervallen, gesammelt und sein Volumen, sowie der Natrium-, Kaliumoder Chloridgehalt gemessen und mit dem Urin von unbehandelten oder mit einer Salzlösung behandelten Tieren verglichen. Auf Grund der Testresultate erweisen sich die gemäss der Erfindung erhältliche Verbindung und ihre Salze als quantitativ stärker wirksam als die sich im Handel befindliche 4-Chlor-N-furfuryl-5- - sulfamoyl-anthranilsäure oder die in der österr.

Patentschrift Nr. 290499 beschriebene 2- (4-Aminophenyl- - suIfamoyl)-4-ehlor-N-furfuryl-anthranllsäure. Ferner sind sie langwirksame Diuretika und erhöhen die Kaliumexkretion nur in einem sehr niedrigen und engen Dosenbereich. Die neue Verbindung und ihre Salze sind starke diuretische, natriuretische und chloriuretische Verbindungen, die zur Behandlung von Oedemen und Hypertension verwendet werden können.

Die Verbindung und ihre Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einer 4-Chlor-N-
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Aminogruppe überführt und ein gegebenenfalls erhaltenes funktionelles Säurederivat oder N-Acylderivat hydrolysiert, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel (I) oder in ein anderes Salz oder die erhaltene freie Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt.

Funktionelle Säurederivate sind in erster Linie Ester, Halogenide, Amide, Hydrazide, Nitrile oder Salze der als Ausgangsstoffe verwendeten obigen Säuren.

Ester von Ausgangsstoffen sind Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-oder tert.-Butyl-, oder Aryl-niederalkyl-, z. B. Benzyl-oder l-oder 2-Phenyläthylester, während Amide und Hydrazide, ausser den unsubstituierten Amiden und Hydrazide, Mono- oder Diniederalkylamide oder -hydrazide, ferner Arylamide oder-hydrazide, z. B. Methylamide, Dimethylamide, Äthylamide, Diäthyl- amide, Isopropylamide, Diisopropylamide, Phenylamide oder 2-Acetylaminophenylamide, sowie die entsprechenden substituierten Hydrazide umfassen. Salze sind die obgenannten, insbesondere die Metall- oder Ammoniumsalze.

N-Acylderivate von Ausgangsstoffen sind insbesondere diejenigen mit organischen, insbesondere aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbon-, z. B. Essig-, Propion-,

Butter- oder Pivalin-, ferner Niederalkencarbon-, z. B. Acryl- oder Methacryl-, oder Benzoe-, Phenyl-nieder- alkancarbon- oder Phenyl-niederalkencarbon-, z. B. Benzoe-, Phenylessig-oder Zimtsäuren. Die Acylgruppe in entsprechenden Ausgangsstoffen substituiert die sekundäre Aminogruppe.

Eine Azogruppe Y bedeutet vorzugsweise eine Arylazogruppe, worin Aryl in erster Linie eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten, wie Niederalkyl, freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, z. B. Niederalkoxy oder Halogen, Nitro oder Amino enthalten kann. Die obigen Ausgangsstoffe werden nach an sich bekannten Reduktionsmethoden in die gewünschte Verbindung der Erfindung übergeführt, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Platin- oder vorzugsweise Nickelkatalysators, z. B. Raney-Nickel, oder chemische Reduktionsmittel (naszierendem Wasserstoff), wie reduzierende unedle Metalle, z. B. Zink oder Eisen, in Gegenwart von Wasserstoff-liefernden Mitteln, wie Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, ferner reduzierende Salze von Elementen der 4. bis 6.

Gruppe des periodischen Systems, wie Zinn-II-halogenide, z. B.-chlorid, oder Alkalimetallhydrogensulfite, z. B. Natriumhydrogensulfit, verwendet.

Verfahrensgemäss erhältliche funktionelle Säurederivate, wie Ester, Halogenide, Amide, Hydrazide oder Nitrile, sowie N-Acylderivate werden in üblicher Weise hydrolysiert, wobei man z. B. basische Mittel, wie wässerige Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde oder quaternäre Ammoniumhydroxyde, vorzugsweise die oben erwähnten, verwendet. Erhaltene N-Acylderivate, in welchen der Acylrest die sekundäre Aminogruppierung der Furfurylaminogruppe substituiert, können durch Hydrolyse oder Alkoholyse, z. B. durch Behandeln mit einer wässerigen oder alkoholischen Base, wie wässeriges Alkalimetall-, z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxyd oder-carbonat, oder quaternäres Ammoniumhydroxyd, z. B. Trimethylbenzylammoniumhydroxyd, in Gegenwart von Wasser, oder einem Alkalimetall-niederalkoxyd, z. B.

Natrium- oder Kalium- methoxyd,-äthoxyd,-isopropyloxyd oder-tert.-butoxyd, in Gegenwart eines Niederalkanols, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, oder mit einem sauren Hydrolysemittel, wie verdünnter wässeriger Mineralsäure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, hydrolysiert werden.

Die Verbindung der Formel (I) kann je nach den Bedingungen ihrer Herstellung in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden ; die Herstellung der Salze wird von der Erfindung ebenfalls umfasst. Erhaltene Salze können nach an sich bekannten Methoden in die freie Verbindung übergeführt werden. Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden oder-carbonaten, oder Anionenaustauschen, und Metall- oder Ammoniumsalze durch Behandeln mit Säuren oder Kationenaustauschern. Die freie Verbindung kann aus ihren Salzen in einem pH-Bereich von etwa 4 bis etwa 7 isoliert werden.

Im Hinblick auf die obigen engen Beziehungen zwischen der Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die oben beschriebenen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert sind und diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren oder Kondensationsmitteln und/oder, wenn notwendig, in Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphären, bei tiefen Temperaturen unter Kühlen, bei Raumtemperaturen oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen unter Erwärmen und/oder unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck durchgeführt.
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4-Chlor-- 2-halogen-benzoesäure erhält. Diese oder ein funktionelles Derivat davon wird dann mit 2-Y-Anilin umgesetzt : ein funktionelles Derivat der Säure, z. B. einen Ester oder ein Halogenid, Amid oder Hydrazid, kann man aus der entsprechenden Säure nach an sich bekannten Methoden bilden.

Die erhaltene 5- (2-Y-Phenyl- - sulfamoyl) -4-chlor-2-halogen-benzoesäure oder ein Derivat davon kann man mit Furfurylamin umsetzen und so das gewünschte Ausgangsmaterial erhalten.

Die Verbindung der Formel (I) und ihre pharmakologisch verwendbaren Salze können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B.

Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbito, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salze davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen.

Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden

pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 751o, insbesondere von etwa 1 bis etwa 5010, des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Ein Gemisch von 2 g 4-Chlor-N-furfuryl-5- (2-nitrophenyl-sulfamoyl) -anthranilsäure, 100 ml Methanol und 0,5 g Raney-Nickel wird bei Zimmertemperatur und unter atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert, dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Äthanol trituriert. Man erhält so die 5- (2-Aminophenyl-sulfamoyl)- - 4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure, Fp. 217 bis 2190 (mit Zersetzen).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : Eine Lösung von 8,3 g 2-Nitroanilin in 100 ml Essigsäureäthylester und 1, 6 g Pyridin wird portionenweise unter Rühren mit 5, 8 g 2,4-Dichlor-5-chlorsulfonyl- - benzoesäure versetzt. Man rührt das Gemisch während 4 h bei Raumtemperatur, lässt während 16 h stehen und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt ; das Konzentrat wird mit 50 ml ln-Salzsäure versetzt und mit Essigsäureäthylester extrahiert.

Die organische Lösung wird mit einer lozingen wässerigen Kaliumcarbonatlösung extrahiert ; die wässerige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen und ergibt die 2. 4-Dichlor-5- (2-nitrophenyl-sulfamoyl) - -benzoesäure, Fp. 193 bis 1950.

Ein Gemisch von 2, 4g 2, 4-Dichlor-5- (2-nitrophenyl-sulfamoyl)-benzoesäure, 10ml2-Äthoxyäthanol und 2, 4 g Furfurylamin wird während 4 h am Rückfluss gekocht, dann auf 50 ml 2n-Salzsäure ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und zwischen Essigsäureäthylester und einer wässerigenNatriumhydroxyd- lösung verteilt. Die wässerige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen ; man erhält so die 4-Chlor-N-furfuryl-5- (2-nitrophenyl-sulfamoyl)- -anthranilsäure, die ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Bei s pie I 2 : Eine Lösung von 2 g 2- (2-Chlor-4-furfurylamino-5-carboxyphenyl-sulfonylamino) -azobenzol in 100 ml Dioxan wird in Gegenwart von 0, 5 g Raney-Nickel bei 25 bis 300 und unter atmosphärischem Druck bis zur theoretischen Aufnahme von Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen einer wässerigen Natriumhydroxydlösung und Essigsäureäthylester verteilt. Die wässerige Phase wird mit Salzsäure angesäuert ; der entstandene Niederschlag wird mit warmem Äthanol trituriert und das Gemisch gekühlt und filtriert. Der Filterrückstand wird getrocknet und ergibt die 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure, Fp. 215 bis 2180 (mit Zersetzen).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : Eine Lösung von 12 g 2-Aminoazobenzol in 35 ml Dimethylformamid wird portionenweise bei Raumtemperatur und unter Rühren mit 5,8 g 2, 4-Dichlor-5-chlor- sulfonyl-benzoesäure behandelt. Nach 4 h wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, das Konzentrat wird in 100 ml In-Salzsäure ausgegossen und der entstandene Niederschlag abfiltriert und zwischen Essigsäureäthylester und einer wässerigen Natriumhydroxydlösung verteilt. Die wässerige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert ; man erhält so das 2- (2, 4-Dichlor-5-carboxyphenyl- - sulfonylamino)-azobenzol.

Ein Gemisch von 4, 5g 2-(2,4-Dichlor-5-carboxyphenyl-sulfonylamino)-azobenzol, 20 ml 2-Äthoxy- äthanol und 4 g Furfurylamin wird während 4 h unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und in 100 ml 1n-Salz- säure ausgegossen. Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt und zwischen Essigsäureäthylester und einer wässerigen Natriumhydroxydlösung verteilt. Die wässerige Phase wird mit Salzsäure angesäuert ; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen ; man erhält so das 2- (2-Chlor-4-furfurylamino-5- -carboxyphenyl-sulfonylamino)-azobenzol, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Beispiel 3 : Eine warme Lösung von 1g 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chloro-N-furfuryl-anthranilsäure in 100 ml Essigsäureäthylester wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäureäthylester angesäuert. Der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen und ergibt das 5-(2-aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfury-anthranilsäure-hydrochlorid, Fp. 2080 (mit Zersetzen).

Beispiel 4 : Ein Gemisch von 46g 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfury-anthranilsäure- - hydrochlorid, 110 ml einer 2n wässerigen Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser wird so lange auf 50 bis 600 erwärmt, bis vollständige Lösung eintritt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat konzentriert, gekühlt und mit einigen Kristallen des vorher hergestellten Produkts angeimpft. Man lässt bei etwa 4 stehen, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit einer kleinen Menge Eiswasser und Isopropanol und erhält so das Natriumsalz der 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure, Fp. 1900 (mit Zersetzen).

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der neuen 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl)-anthranilsäure der Formel EMI4.1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 4-Chlor-N-furfuryl-5-(2-Y-phenyl- - sulfamoyl) -anthranilsäure, worin Y Nitro oder eine Azogruppe darstellt, oder in einem entsprechenden funktionellen Säurederivat oder in einem N-Acylderivat davon, Y durch Reduktion in die Aminogruppe überführt, und ein gegebenenfalls erhaltenes funktionelles Säurederivat oder ein erhaltenes N-Acylderivat hydrolysiert, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel (I) oder in ein anderes Salz oder die erhaltene freie Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Y durch Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder chemischen Reduktionsmitteln in Amino überführt.