<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
(2-Aminophenyl-sulfamoYl) -4-chlor-N-- furfuryl-anfuranilsäure der Formel
EMI1.2
sowie Salzen, z. B. pharmazeutisch verwendbaren Salzen, wie entsprechenden Metallsalzen, z. B. Alkalimetall-oder Erdalkalimetall-, Ammoniumsalze,, oder Säureadditionssalzen davon.
Salze sind insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder Kalziumsälze, oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Mono-, Di- oder Triniederalkyl-aminen, z. B. Mono-, Di-oder Trimethylamin oder Mono-, Di-oder Triäthylamin. Säureadditionssalze sind solche mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-oder Perchlorsäure, oder aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B.
Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, 1, 2-Äthandisulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-oder Sulfanilsäure.
Die gemäss der Erfindung erhältliche Verbindung und ihre Salze weisen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften auf. In erster Linie zeigen sie diuretische, natriuretische und chloriuretische Wirkungen mit raschem Wirkungseintritt und hohen Urin-, aber niedrigen Kaliumausscheidungsraten. Diese Wirkung kann an Testtieren nachgewiesen werden, wobei man Säugetiere, z. B. Ratten oder Hunde, als Testobjekte verwendet. Die Versuche können z. B. so durchgeführt werden, dass man die Testsubstanz in Gelatine-Kapseln Hunden oder in Form von wässerigen Lösungen oder Suspensionen mittels Magensonde an Ratten verabreicht, wobei man Dosen von etwa 0, 0001 bis etwa 0, 1 g/kg/Tag, vorzugsweise von etwa 0, 0003 bis etwa 0, 05 g/kg/Tag und in erster
EMI1.3
Grösse z. B. 100 ml, einer 0, 91oigen physiologischen Natriumchloridlösung subkutan verabreicht.
Der Urin wird mit oder ohne Katheter, z. B. in 2stündigen Intervallen, gesammelt und sein Volumen, sowie der Natrium-, Kalium- oder Chloridgehalt gemessen und mit dem Urin von unbehandelten oder mit einer Salzlösung behan- delfts tieren verglichen. Auf Grund der Testresultate erweisen sich die gemäss der Erfindung erhältliche Verbindung und ihre Salze als quantitativ stärker wirksam als die sich im Handel befindliche 4-Chlor-N-furfuryl- - 5-sulfamoyl-anthranilsäure oder die in der österr. Patentschrift Nr. 290499 beschriebene 2- (4-Aminophenyl- sulfamoyl) -4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure. Ferner sind sie langwirksame Diuretika und erhöhen die Kaliumexkretion nur in einem sehr niedrigen und engen Dosenbereich.
Die neue Verbindung und ihre Salze sind starke diuretische, natriuretische und chloriuretische Verbindungen, die zur Behandlung von Ödemen und Hypertension verwendet werden können.
Die Verbindung und ihre Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in 5- (2-Aminophenyl- sulfamoyl)-4-chlor-2-furfurylidenamino-benzoesäure oder in einem entsprechenden funktionellen Säurederivat oder in einem N-Acylderivat davon die Furfurylidenaminogruppe zur Furfurylaminogruppe reduziert, und ein gegebenenfalls erhaltenes funktionelles Säurederivat oder N-Acylderivat hydrolysiert, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel (I) oder in ein anderes Salz oder die erhaltene freie Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt.
Funktionelle Säurederivate sind in erster Linie Ester, Halogenide, Amide, Hydrazide, Nitrile oder Salze der als Ausgangsstoffe verwendeten obigen Säuren.
Ester von Ausgangsstoffen sind Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-oder tert.-Butyl-, oder Aryl-niederalkyl-, z. B. Benzyl- oder 1- oder 2-Phenyläthylester, während Amide und Hydrazide, ausser den unsubstituierten Amiden und Hydrazide, Mono- oder Diniederalkyl-amide oder'hy- drazide, ferner Aryl-amide oder-hydrazide, z. B. Methylamide, Dimethylamide, Äthylamide, Diäthylamide, [sopropylamide, Diisopropylamide, Phenylamide oder 2-Acetylaminophenylamide sowie die entsprechenden substituierten Hydrazide umfassen. Salze sind die oben genannten, insbesondere die Metall- oder Ammoniumsalze.
N-Acylderivate von Ausgangsstoffen sind insbesondere diejenigen mit organischen, insbesondere alipha-
<Desc/Clms Page number 2>
tischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbon-, z. B. Essig-, Propion-, Butter- oder Pivalin-, ferner Niederalkencarbon-, z. B. Acryl- oder Methacryl-, oder Benzoe-, Phenyl-niederalkancarbon-, z. B. Benzoe-, Phenylessig-oder Zimtsäuren. Die Acylgruppe in entsprechenden Au ! gang toffen substituiert vorzugsweise die primäre, aber auch die sekundäre Aminogruppe.
Die Reduktion des Ausgangsmaterials wird vorzugsweise durch Hydrieren, z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Platin- oder vorzugsweise Nickelkatalysators, z. B. Raneynickel, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel (naszierendem Wasserstoff, wie mit reduzie- renden unedlen Metallen, z. B. Zink oder Eisen, in Gegenwart von Wasserstoff-liefemden Mitteln, wie Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, ferner mit reduzierenden Hydriden, wie gegebenenfalls komplexen Borhydriden, z. B. Natriumborhydride, oder komplexen Aluminiumhydriden, durchgeführt.
In erhaltenen Verbindungen mit einer N-Acylaminogruppe kann diese durch Hydrolyse oder Alkoholyse in die Aminogruppe übergeführt werden, wobei man z. B. eine wässerige oder alkoholische Base, wie ein wace riges AlRalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder-carbonat. oder ein quaternäres Ammoniumhydroxyd,
EMI2.1
alkanols, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, als geeignete Reagentien verwendet.
Verfahrensgemäss erhältliche funktionelle Säurederivate, wie Ester, Halogenide, Amide, Hydrazide oder Nitrile, sowie N-Acylderivate werden in üblicher Weise hydrolysiert, wobei man z. B. basische Mittel, wie wässerige Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxyde oder quaternäre Ammoniumhydroxyde, vorzugsweise die oben erwähnten, verwendet.
Die Verbindung der Formel (1) kann je nach den Bedingungen ihrer Herstellung in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden ; die Herstellung der Salze wird von der Erfindung ebenfalls umfasst. Erhaltene Salze können nach an sich bekannten Methoden in die freie Verbindung übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden oder-carbonaten, oder Anionenaustauschern, und Metall- oder Ammoniumsalze durch Behandeln mit Säuren oder Kationenaustauschern. Die freie Verbindung kann aus ihren Salzen in einem pH-Bereich von etwa 4 bis etwa 7 isoliert werden.
Im Hinblick auf die obigen engen Beziehungen zwischen der Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die oben beschriebenen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Ab- oder Anwesenheit von Verdüngungsmitteln, vorzugsweise solchen, die gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert sind und diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren oder Kondensationsmitteln und/oder, wenn notwendig, in Inertgas-, z. B.
Stickstoffatmosphären, bei tiefen Temperaturen unter Kühlen, bei Raumtemperaturen oder vorzugsweise bei erhöhen Temperaturen unter Erwärmen und/oder unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man z. B. eine 4-Chlor- - 2-halogenbenzoesäure mit Chlorsulfonsäure umsetzen, wobei man die entsprechende 4-Chlor-5-chlorsulfonyl- - 2-halogen-benzoesäure erhält. Diese oder ein funktionelles Derivat davon wird dann mit o-Phenylendiamin oder einem N-Monoacylderivat davon umgesetzt. Ein funktionelles Derivat, z. B. einen Ester oder ein Halo- genid, Amid oder Hydrazid kann man aus der entsprechenden Säure nach an sich bekannten Methoden bilden.
Die erhaltene 5- (2-Aminophenylsulfamoyl) -4-chlor-2-halogen-benzoesäure oder ein Derivat davon kann man mit Ammoniak umsetzen, wobei man die 5- (2-AminophenylsulfamoyJ) -4-chlor-anthranilsäure erhält, die man mit Furfural umsetzt, um so zum gewünschten Ausgangsmaterial zu gelangen.
Die Verbindung der Formel (1) und ihre pharmakologisch verwendbaren Salze können z. B. zur Herstellung
EMI2.2
Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium-oder Kaltiumtearat und/oder Fülyathylenglykol, aufweisen, Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat. Starken, wie Mais-, Weizen-, Reis-oder Pfeilwurzstarke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel.
Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeits-
EMI2.3
Regulierungenthalten von etwa 0, 1 bis etwa 750/0, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden an-
<Desc/Clms Page number 3>
gegeben.
Beispiel l : Ein Gemisch von 20g 5- (2-Aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryliden-anüiranilsäure,
500 ml Dioxan und 2 g Raneynickel wird bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck bis zur Auf- nahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert, dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck ; eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einem 9 : 1-Gemisch von
Chloroform und Diäthylamin eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand mit in-wässeriger Essig- säure trituriert und aus Äthanol umkristallisiert, man erhält so die5- (2-Aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-N- furfuryl-anthranilsäure, Fp. 219 bis221 (mitZersetzen).
DasAusgangsmaterialkannwiefolgthergestelltwerdem
Eine Lösung von 5, 8 g 2, 4-Dichlor-5-chlorsulfonoylbenzoesäure in 50 ml Essigsäureäthylester wird mit 12, 0 g N-Acetyl-2-aminoanilin, gefolgt von 50 ml Essigsäureäthylester, versetzt. Das Gemisch wird während
2 h bei Raumtemperatur und während 2 h bei Kochen unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raum- temperatur wird filtriert ; der Filterrückstand (A) wird mit Essigsäureäthylester gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, dann der Rückstand (B) mit Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure tri- turiert, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die beiden Produkte (A) und (B) werden vereinigt und in 60 ml einer 10'eigen wässerigen Kaliumcarbonatlösung gelöst ; die Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ergibt die 5- (2-Acetylaminophenyl-sulfamoyl) -2, 4-dichlor-benzoesäure, Fp. 222 bis 2250.
Ein Gemisch von 7, 1g 5- (2-AcetylaminophenylsulfamoyI)-2, 4-dichlor-benzoesäure und 60 ml einer
2n-wässerigen Natriumhydroxydlösung wird während 90 min unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur säuert man mit konzentrierter Salzsäure an ; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und in Äthanol aufgenommen und die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhält- liche 5 - (2 - Aminophenylsulfamoyl) - 2, 4 - dichlor-benzoesäure-hydrochlorid wird ohne Reinigung weiterver- arbeitet.
Ein Gemisch von 20g 5-(2-Aminophenylsulfamoyl)-2,4-dichlor-benzoesäure-hydrochlorid und 250 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniaklösung wird in einem geschlossenen Gefäss bei 2600 während 3 h erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt ; das Konzentrat wird mit
EMI3.1
-4-chlor-anthranilsäure,Zersetzen).
Ein Gemisch von 17, 1 g 5-(2-Aminophenylsulfamoyl)-4-chloranthranilsäure und 70 ml Furfural wird unter Rühren während 30 min bei 70 erhitzt und bei der gleichen Temperatur innerhalb von 2 h unter vermindertem
EMI3.2
und 12 ml Furfural wird während 1 h auf 100 erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 75 ml Essigsäureäthylester trituriert, das Gemisch wird filtriert und das die entsprechende Furfurylidenverbindung enthaltende Filtrat in Gegenwart von 0, 3g Platindioxyd bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in einem 9: 1-Gemisch von Chloroform und Diäthyläther aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert.
Man erhält mit dem obigen Lösungsmittelgemisch als Haupteluat den 5- (2-Aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäuremethylester, den man ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Eine Lösung von 1, 8 g 5- (2-Aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäuremethylester in 20 ml Methanol und 10 ml einer 2n-wässerigen Natriumhydroxydlösung wird während 20 min unter Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das wässerige Konzentrat wird mit Wasser verdünnt, mit Diäthyl- äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Das erhaltene feste Material wird abfiltriert und mit einer
EMI3.3
N-furfurylanthranilsäure-hydrochlorid, Fp. 2080 (mit Zersetzen).Das Ausgangsmaterial kann wiefolgt erhalten werden: Ein Gemisch von 1, 2 g 5- (2-Aminophenylsulfamoyl)- - 2, 4-dichlorbenzoesäure und 25 ml konzentrierter wässeriger Ammoniak wird in einem geschlossenen Gefäss während 4 h bei 1200 erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in 25 ml einer gesättigten wasserfreien Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol aufgenommen ; das Gemisch wird während 1 h unter leichtem Rückfluss gekocht und mit konzentriertem wässerigem Ammoniak neutralisiert, dann unter ver-
EMI3.4
(2-Aminophenyl-Beispiel 3 : Ein Gemisch von 46g 5-(2-Aminophenylsulfmoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäurehydrochlorid, 110 ml einer 2n-wässerigen Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser wird so lange auf 50 bis 600 erwärmt, bis vollständige Lösung eintritt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat konzentriert, gekühlt und mit einigen Kristallen des vorher hergestellten Produkts angeimpft. Man lässt bei etwa e stehen, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit einer kleinen Menge Eiswasser und Isopropanol und erhält so das Natriumsalz der 5- (2-Aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure, Fp.190 (mit Zersetzen).
<Desc/Clms Page number 4>
Beispiel 4 : Eine warme Lösung von 1 g 5- (2-Aminophenylsulfamoyl-4-ch ! oro-N-furfuryl-anthranil- säure in 100 ml Essigsäureäthylester wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäureäthylester angesäuert. Der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen
EMI4.1
ergibtZersetzen).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung der neuen 5- (2-Aminophenylsulfamoyl) -4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure der Formel
EMI4.2
und ihrer Salze nach Patent Nr. 285579, dad urch gekennzeichnet, dass man in 5- (2-Aminophenyl- sulfamoyl) -4-chlor-2-furfurylidenamino-benzoesäure oder in einem entsprechenden funktionellen Säurederivat oder in einem N-Acylderivat davon die Furfurylidenaminogruppe zur Furfurylaminogruppe reduziert, und ein gegebenenfalls erhaltenes funktionelles Säurederivat oder ein erhaltenes N-Acylderivat der Verbindung der Formel (1), vorzugsweise durch Behandeln mit einem basischen Mittel, hydrolysiert, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel (I)
oder in ein anderes Salz oder die erhaltene freie Verbindung der Formel (1) in ein Salz überführt.