DE2346034C3

DE2346034C3 - Alpha-methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylessigsaeure

Info

Publication number: DE2346034C3
Application number: DE732346034A
Authority: DE
Inventors: Hiroki Miyamatsu; Mitsuhiro Shimizu; Tadayuki Suzuki; Shinji Ueno; Jin Wada
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1972-09-12
Filing date: 1973-09-10
Publication date: 1976-01-22
Also published as: DE2346034A1; FR2198757A1; FR2198757B1; GB1441326A; US3895028A; DE2346034B2

Description

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder «-Meihyl - 2 - phenyl - 5 - benzothiazorylacetonitril der Strukturformel

S-

CH₃

(11)

20

"n-~'', .L-CHCN in einem Lösur smiltel in Gegenwart von Mincral-

(im

-ciccu-iι.

entweder bei 180 bis 200 C erhitzt oder eine wäßrioe alkoholisch-alkalische Lösung der Verbindung mti Formel 111 bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur rührt, oder tautomcre Verbindungen der folgenden Strukturformel vom Amidlmidol-Typ

■f ^:/-co-s_n, ^

— - Il j CH, -

<f >—CONH-K_x ^-CHCO₂M

(IV)

worin M ein Wasserstoff- oder Alkalimctullatom bedeutet, in der Säureform ohne Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel oder in der Säure- oder Salzforni in einem sauren Medium erhitzt.

3. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus der Verbindung gemäß Anspruch 1 und einem physiologisch verträglichen Träger.

cn,

CHCO₁II

(I) ;>- CO "-S -I₁

j j

•;-C--=N—·
OH

ί CH, -CHCOAl

(V)

40

Die Gründung betrifft ii-Methyl-2-phenyl-5-ben/oihiazolylessigsäure. Sie betrifft ferner Synthesen dieser Verbindung. -/ - Methyl - 2 - phenyl - 5 - benzothiazolyl essigsäure weist die folgende Strukturformel auf:

55

Viele Medikamente sind bisher wegen ihrer analgetisehen und entzündungshemmenden Aktivitäien bekannlgeworden. Nach dem Studium der chemischen Strukturen einiger dieser Medikamente, welche zur /i'ii sowohl hinsichtlieh ihrer pharmakologischen lVenschaften als auch der klinischen Lrgebmsse als wirksam betrachtet werden, wurde vermutet, daß Verbindungen der Benzothiazolylcssigsaure-Reihe. welche bisher nicht bekannt waren, wirksamer sein sollten. Dihcr wurden mehrere Verbindungen dieser Reihe chemisch synthetisiert und pharmakologischen und klinischen Tests unterzogen, wobei sich 2-subslituierte 5- oder 6-Benzüthiazolylessigsäure-Verbindungen als die wirksamsten erwiesen. Patentanmeldungen wurden bereits eingereicht, weiche die obigen neuartigen Verbindungen" und die Herstellungsverfahren derselben betreffen (s. Chemical Abstracts. 77. 19 634w. DT-OS 2145 178 und 22 38 761).

Ts wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemaße „ - Methyl - 2 - phenyl - 5 - benzothiazolylessigsäure merklich ueringerc Toxizität und vergleichsweise höhere pharmakologische Aktivitäten besitzt, vermutlich auf Grund der verbesserten Affinität dieser Verbindung für organisches (Körper-)Gcwebe und Ausscheidung der Verbindung aus dem lebenden

°i - M ethyl - 2 - phenyl - 5 - benzothiazolylessigsäure (I) kann /um Beispiel synthetisiert werden durch

1. Hydrolyse von .,-Methyl-2-i ¹ienyl-5-ben/othia/olylacetonitril.

2. Decarboxylierung von .,-Melhyl-2-phenyl-vbenzothiazolylmalonsäure oder

3. Riimschlußreaktion der unten erwähnten tautomeren Verbindungen vom Amid-lmidol-Typ.

Diese 1 lersiellungswrf.ihren der Verbindung (I) der I ilindung werden weiter im lolgeinlen spe/iell erläuieir

I. Hydrolyse von >t-Methyl-2-phenyl-5-bcnzoihia/olyiacctonitril mit der Strukturformel

N-

i CH,

'—CHCN

(11)

2. Decarboxylierung von u-Methyl-I-phenylö-benzothiazolylmalonsäure mit der Strukturformel

Ν-¹¹.

(HD

-C(CO₁H),

Die Hydrolyse der Ausgangsverbindung kann im Lösungsmittel in Gegenwart von Mineralsäure oder einer alkalischen Substanz bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur erfolgen. Als Mineralsäure können Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet werden. Natriumhydroxid. Kaliumhydroxid. Calciumhydroxid. Natriumcarbonat oder Ammoniak können als alkalische Substanz verwendet werden.

Das bei der Hydrolyse verwendete Lösungsmittel kann Wasser oder eine Mischlösung aus Wasser mit organischem Lösungsmittel, wie niederem Alkylalko-Iw! mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Dioxan. Tetrahydrofuran. Aceton, 2-Methoxymethanol, 2-Äthoxyiithanol oder Dimethylformamid sein.

a-Methyl-2-phenyl-5-ben/othiazolylacetonitril (II). welches das Ausgangsmaterial dieses Verfahrens darstellt und dessen Schmelzpunkt bei 108 bis 109 C liegt, kann /. B. durch Einführung einer Methylgruppe in 2-Phenyl-5-benzothiazolykicetonitril mittels Methyljodid hergestellt werden, wobei 2-Phenyl-5-benzothia/olacetonitril durch Umsetzung von 2-Phenyl-5-chlormethylben/othiazol mit Kaliumcyanid hergestellt wird. Das obige Z-Phenyl-S-chlormethylbcnzothiazol kann erhalten werden durch Chlorierung von 2 - Phenyl - 5 - hydroxymethylbenzothiazol, welches durch Veresterung und nachfolgende Reduktion von 2 - Phenyl - 5 - benzothia/olylcarbonsäurc hergestellt wird. 4<>

Die Decarboxylierung der Ausgangsverbindung kann entweder durch bloßes Erhitzen der Verbindung auf 180 bis 200 C oder durch Rühren einer wäßrigen alkoholischen alkalischen Lösung der Verbindung bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur erfolgen. Als Alkohol in der obigen wäßrigen alkoholischen alkalischen Lösung kann ein niederer Alkylalkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorteilhaft verwendet werden.

u - Methyl - 2 - phenyl - ? - benzothiazolylmalonsäure, welche das Ausgangsmaterial des obigen Verfahrens ist. wird durch Hydrolyse von u-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylmalonsäurc-niederalkylester mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einer wäßrigen alkoholischen Lösung, gefolgt vom Ansäuern der so erhaltenen Lösung mit entweder Mineralsäure oder organischer Säure hergestellt. Der obige «-Methyl-2 -phenyl -5 -bcnzothiazoly !malonsäure- nieder -alkylester kann erhalten werden durch Melhylierung von 2 - Phenyl - 5 - benzothiazolylmalonsäurc - nieder - alkylester mit Methvljodid oder Dimethylsulfat in Methanol oder Äthanol in Gegenwart von metallischem Natrium oder Natriumalkoholat. Zum Beispiel wird der 2-Phenyl-5-benz.othiazolylmalonsäurediäthylester. der den Schmelzpunkt 132 bis 134 C zeigt, durch Umsetzung von 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäurcäthylester mit Äthylcarbonal in Natriumüthoxid synthetisiert.

3. Ringschlußreaktion der tautomeren Verbindung \om Amid-Imidol-Typ der Strukturformel

-CO-S

CONH- -CHCOAl

(IVi .■ — CO —S -ι',

OH

J-CHCO₁M

worin M ein Wasserstoff- oder Alkalinietallatom bedeutet.

Die Verbindungen (IV) vom Amidtypmit der obigen Strukturformel sind .i-Methyl-4-benzoylthio-3-ben-/oylaminophenylessigsäure oder Salze derselben, während die Verbindungen (V) vom Imidoltyp n-Melhyl-4-benzoylthio-3-|<i-hydroxyhen/yliden)iminophenylessigsäure oder Salze derselben sind. Ls wird vorgeschlagen, jene Verbindungen als Tautomere vorn Amid-Imidol-Typ anzusprechen, was sich aus der spektrophotometrischen Infrarotanalyse der Verbindung zu erkennen gibt (s. Donald .1. Cram& George S. Hammond: »Organic Chemistry«. S. 182 bis 184. McGraw-Hill Bock Co.. Inc.. 1959, New York. Toronto. London).

Lin Beispiel für das Alkalimetall in den obigen taulonieren Verbindungen (IV ^- V) ist Natrium oder Die Ringschlußreaktion der obigen tautomeren Verbindungen kann auf folgenden Wegen erfolgen:

a) Erhitzen der tautomeren Verbindungen in der

Säureform ohne Lösungsmittel

Ein solches Erhitzen wird allgemein in Gegenwart eines inaktiven Gases und oder bei erhöhtem Druck bei einer Temperatur über dem Schmelzpunkt der Ausgangsverbindungen durchgeführt.

b) Erhitzen der tautomeren Verbindungen in der Säureform in einem organischen Lösungsmittel

Als diese organischen Lösungsmittel können vorzugsweise Dimethylformamid. Dimethylsulfoxid oder

Gemische jedes dieser beiden Lösungsmittel mit einem anderen organischen Lösungsmittel, wie niederem

Alkylalkohoi mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Dioxan.

60

Tetrahydrofuran. Aceton. 2-Methoxyäthanol und 2-Äthoxyäthanol. verwendet werden.

c) Erhitzen der tautomeren Verbindungen in der
Säure- oder Salzform in einem sauren Medium

Ein Beispiel für ein geeignetes saures Medium für oben ist eine organische oder anorganische Säure oder ein Gemisch dieser Säure mit Wasser oder mit organischem Lösungsmittel. Als anorganische Säure können z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure; als organische Säure Essigsäure, Monochloressigsäure, Trichloressigsäure oder Toluolsulfonsäure verwendet werden. Ferner können als das or_fcanische Lösungsmittel für oben vorteilhaft verwendet werden: wäßriger niederer Alkylalkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wäßriges 2-Methoxyäthanol, wäßriges 2-Äthoxyäthanol, Dioxan. wäßriges Dioxan. Tetrahydrofuran, wäßriges Tetrahydrofuran. Aceton oder wäßriges Aceton.

Wenn die tautomeren Verbindungen (I V ^ V) in der Salzform als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendet werden, ist es notwenig, die Ausgangsverbindungen in Gegenwart eines überschüssigen sauren Mediums zu behandeln. Die tautomeren Verbindungen (IV ^V) im obigen Verfahren v,erden als solche in der Salzform z. B. durch Umsetzung von Natriumsuliid mit ^-Methyl^-halogcn-.l-nitrophcnylessigsäure und nachfolgende weitere Umsetzung mit Benzoylchlorid hergestellt. Die so hergestellten Verbindungen in der Salzform können in Verbindungen der Säureform umgewandelt werden durch Behandlung derselben mit Mineralsäure: der Schmelzpunkt der Verbindungen in der Säureform liegt bei 1 58 bis 159 C.

Die Salze der «-Methyl^-phenyl-S-benzothiazolylessigsäurc der Erfindung stellen einen zusätzlichen Aspekt der Erfindung dar. Diese Salze können schnell erhalten werden durch Umsetzung basischer Verbindungen mit der vorliegenden Benzothiazolylessigsäurc-Verbindung unter milden Bedingungen, d. h.. sie können ζ. B. als Salze von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium. Aluminiumsalz und Salze von Erdalkalimetallen, wie Calcium, erhalten werden. In ähnlicher Weise können Salze eines organischen Amins, wie Diäthylamin oder Triäthanolamin, erhalten werden. Außerdem kann die vorliegende Benzothiazolylessigsäure-Verbindung in Säureadditionssalze mit anorganischer Säure, wie Chlorwasserstoffsäurc, Schwefelsäure und ähnlichen, oder Salze mit organischer Säure. wie Zitronensäure, Milchsäure oder ähnlichen, umgewandelt werden.

Die Verbindung der Erfindung besitzt höhere analgctische und entzündungshemmende Aktivitäten, während sie eine merklich geringere Toxizität zeigt. So werden gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung pharmazeutische Mittel vorgeschlagen, welche aus der criindungsgcmäßcn Verbindung in Abmischung mit einem physiologisch verträglichen Träger bestehen.

Die folgenden Tabellen 1 bis 3 geben die Ergebnisse von toxikologischen oder pharmakologischen Tests der erfindungsgemäßen Verbindung wieder; Tabelle 1 zeigt die akute Toxizität in Anwendung auf die Maus (50% der letalen Dosis); Tabelle 2 zeigt die entzündungshemmende Aktivität, welche ermittelt wurde auf Grund der Inhibicrunu einer ödcmbildunii der Rattenhinterpfote, induziert durch Karrageeniniektion; und Tabelle 3 betrifft einen analgetischen Akti- \ itätstest gegen Schmer?., welcher nach dem Essigsäure-Sireckverfahren in Anwcnuung äUi iviause induziert wurde. Zur zusätzlichen Erläuterung der Testverfahren sei angeRihrt. daß die akute Toxizität nach dem Litchfield - Wilcoxon - Verfanren berechnet wurde (s. J. Pharmacol. Exp. Therap.. 96 [1949]. 99). und zwar aus den Daten, die 72 Stunden nach der oralen oder intraperitonealcn Verabreichung der Verbindung an ICR-Mäuse von Zehnergruppen erhalten wurden, wobei jede Maus 15 bis 20 g wog. Die entzündungshemmende Aktivität wurde ermittelt nachdem Winter-Verfahren (s. Proc. Soc. Exp. Biol. Med.. 111 [1962], 544) aus den Daten, welche 3 Stunden nach subplantaren Injektion von0.05 ml einer l%igen Karrageeninlösung einer männlichen Ratte der Wister-P.asse von Fünfergruppen erhalten wurden, wobei jede Ratte 150bis 180 g wog, und diese Injektion der Karragceninlösung 1 Stunde nach der oralen Verabreichung der Verbindung an diese Ratten in einer Menge von 100 mg 1 kg Tiergewieht gegeben worden war. Außerdem wurde die analgetische Aktivität mittels der Schmerzinhibicrungsratc ermittelt, die nach dem Koster-Verfahren (s. Fer. Proc. 18 [1959]. 412) auf der Basis der Daten berechnet wurde, welche bei den Methoden der intraperitonealcn Injektion von 0.6"■,-igcr Essigsäurelösung bei männlichen lCR-Mäusen von Zehnergruppen (jede Maus wog etwa 20y) in einer Menge von 0.6 mg Essigsäure je 10 g Tiertxwicht wie auch der oralen Verabreichung der Verbindung an diese Mäuse in einer Menge von 100 mg je 1 kg Tiergewicht erhalten wurden.

Bei allen Tests wurden Phenylbutazon, welches das zur Zeit gängigste Medikament ist. und 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäurc. welche vor kurzem von der Anmclderin vorgeschlagen wurde, als Kontrollverbindungen verwendet.

Tabelle 1

Getestete Verbindung

Verbindung der Erfindung

2- Phenyl-5-benzothiazoly !essigsäure

Phenylbutazon

Tabelle 2

Gelüstete Verbimlunt!

HX₁₁

2800 p. o.

165Oi. p.

1365 p. o.

800 i. p.

630 p. o.

372 i. p.

l.nt/ümluiigshcmmi'iutc
Aktiwtiil
llnhibitinnsr;ik'l

Verbindung der Erfindung 52,0%

2- Phenyl-5-bcnzolhiazoly !essigsaure 46.7%
Phenylbutazon 45.3" n

Tabelle 3

Getestete Verbindung

Verbindung der Erfindung

2-Phenyl-5-benzolhiazolylessigsäurc

Phenylbutazon

Analytische

Aktivität

(Inhibilionsratcl

71,2%
64,2%
63,6%

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

2,64 g (0,01 Mol) «-Melhyl-Z-phenyl-S-benzothiazolylacetonitril wurden zu 15 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und das flüssige Gemisch unter Rückfluß etwa 1 Stunde erhitzt. Die umgesetzte Lösung wurde auf Eis-Wasser gegossen, um «-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylessigsäure auskristallisicren zu lassen. Die so gebildeten Rohkristalle wurden aus Benzol umkristallisiert; das umkristallisierte Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 142 bis 143'¹C. Die Ausbeute betrug 2,58 g, was 91,2% der theoretischen Menge entsprach.

Elementaranalyse (%) für C₁₆H₁₃NO₂S:

Berechnet ... C 67,82, H 4,63. N 4,94;
gefunden .... C 67,77, H 4.71. N 4,89.

Beispiel 2

Eine Natriumäthoxid-Lösung wird hergestellt durch Zugeben von 1,1 g metallischem Natrium (0.0478 Mol) zu 52 ml absolutem Äthanol; zu dieser Lösung werden 17,2 g 2-Phenyl-5-benzothiazolylmalonsäure-diäthylester (0,0465 Mol) und weiter 10 ml Methyljodid unter Rühren gegeben. Das erhaltene flüssige Gemisch wird unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt, anschließend wird die umgesetzte Lösung unter vermindertem Druck konzentriert, um Äthanol zu entfernen. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und die Ätherschicht mit Wasser, dann mit wäßriger Natriumhydrogensulfit-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird" die Ätherschicht unter vermindertem Druck konzentriert, um Äther zu entfernen, wobei eine ölige Substanz erhalten wird.

Zu der öligen Substanz wird eine gemischte Lösung aus 60ml I4%igem wäßrigem Natriumhydroxid mil 60 ml Äthanol unter Rühren gegeben und die erhaltene Flüssigkeit 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Äthanol wird aus der obigen umgesetzten Lösung unter vermindertem Druck abdeslillierl und die erhaltene wäßrige alkalische Lösung gekühlt. Nachdem die Lösung mit Äther gewaschen worden war. wurde 2n-Salzsäure unter Rühren und Kühlen hinzugefügt, um u-Methyl-2-phcnyl-5-benzothiazolylessigsäure auskrisiiallisicrcn zu lassen. Die gebildeten Rohkristallc wurden aus einem Gemisch von Chloroform und Ligroin umkristallisicrt, der Schmelzpunkt der gereinigten Kristalle lag bei 142 bis 143 C. Die Ausbeute betrug 9,4 g, was 71.8% der theoretischen Menge entsprach.

Beispiel 3

2.0g (0,00494MoI) Verbindung der Amid-Imidol-Tautomeren (IV ^: V) in der Säureform werden in dem Gemisch aus 50 ml konzentrierter Salzsäure mit 15 ml Dioxan gelöst und die erhaltene Lösung 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die umgesetzte Lösung wird auf Eis-Wasser gegossen, um u-Mcthyl-2-phenyl-5-bcnzolhiazolylcssigsäure auszukristallisieren zu lassen. Die so erhaltenen Rohkristalle werden mit heißem Wasser gewaschen und aus der Mischlösung von Chloroform mit Ligroin umkristallisiert; der Schmelzpunkt des gereinigten Produktes liegt bei 142 bis 1*3'C. Die Ausbeute beträgt 1,01 g, was 72,0% der theoretischen Menge entspricht.

Beispiel 4

2,0 g (0.00468 Mol) Verbindung der Tauiomeren (!V ^ V) in der Natriumsalzform werden in einer gemischten Lösung von 60 ml konzentrierter Salzsäure mit 15 ml Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Die umgesetzte Lösung wird auf Eis-Wass"er gegossen, um «-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazo!ylessigsäure auskristallisieren zu lassen. Die oben erhaltenen Rohkristal'ie werde;, mit heißem Wasser gewaschen und aus der Mischlösung von Chloroform mit Ligroin umkristallisiert; der Schmelzpunkt des umkristallisierten Produktes liegt bei 142 bis 143'C. Die Ausbeute beträgt 0.99 g. was 75% der theoretischen Menge entspricht.

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Claims

Patentansprüche: . :: rc 0(jcr einer alkalischen Substanz bei Raum-

1. „-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazole !essig- ^mperatur oder erhöhter Temperatur hydroly-

säure der Strukturformel ⁵ _s^_crt oder „-Methyl^-phenyl-S-bcnzothiazolylma-

lonsäure der Strukturformel

g .-■■ <■·.

|l

C HCO, H

IO