DE1645971C3

DE1645971C3 - (lndazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel mit entzündungshemmender Wirkung

Info

Publication number: DE1645971C3
Application number: DE1645971A
Authority: DE
Inventors: Giuseppe Prof. Palazzo; Bruno Silvestrini
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 1966-08-29
Filing date: 1967-05-30
Publication date: 1975-05-07
Also published as: USRE27253E; DE1645971B2; IL28032A; SE326451B; BE699226A; NL6707510A; ES341123A1; DE1645971A1; LU53797A1; US3470194A

Description

C-O-CH₂-COOH

Il
N

(U

worin R eine Benzyl- oder m-Chlorbenzylgruppe bedeutet, sowie deren nichtgiftige Metallsake und Salze mit organischen Basen.

2. Verfahren zur Herstellung der (Indazol-3-yiyoxyessigsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch so gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz eines 3-Hydroxyindazols der allgemeinen Formel II

15

(H)

in der R ein WasserstofFatom oder eine Benzyl- oder m-Chlorbenzylgruppe bedeutet, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel HI umsetzt

HaI-CH₂-COOH

(HI)

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV

C-O-CH₂-COOH

(IV)

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Benzylhalogenid oder einem m-Chlorbenzylhalogenid umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Umsetzung mit Metallbasen oder organischen Basen in die entsprechenden nichtgiftigen Metallsalze oder Salze von organischen Basen überführt.

3. Mittel mit entzündungshemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einem (Indazol-3-yl)-oxyessigsäurederivat nach Anspruch 1 sowie üblichen Verdünnungs- und/oder 6; Trägerstoffen besteht.

C-OCH₂COOH

in der R eine Benzyl- oder m-Chlorbenzylgn'ppe bedeutet, sowie deren nichtgiftige Metallsalze und Salze mit organischen Basen.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen (Indazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate der vorstehend angegebenen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz eines 3-Hydroxyindazols der Formel II

C-OH

(II)

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl- oder m-Chlorbenzylgruppe bedeutet, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel II umsetzt

HaI-CH₂-COOH (III)

in der Hai eia Halogenatom bedeutet, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV

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C-O-CH₂-COOH

(IV)

45 in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wenn R ein Wasserstofatom bedeutet, mit einem Benzylhalogenid oder einem m-Chlorbenzylhalogenid umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Umsetzung mit Metallbasen oder organischen Basen in die entsprechenden nichtgiftigen Metallsalze oder Salze von organischen Basen überführt.

Die Erfindung betrifft ferner neue Mittel mit entzündungshemmender Wirkung, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus mindestens einem (Indazol-3-yI)-oxyessigsäurederivate der vorstehend angegebenen Formel I sowie üblichen Verdünnungs- und/oder Trägerstoffen bestehen.

Die neuen (Indazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine besonders vorteilhafte entzündungshemmende Wirkung bei einer extrem niedrigen Toxizität, die sie den bisher bekannten Antirheuma-Mitteln, insbesondere dem bekannten Indomethazin (vgl. J.A.C.S., 85, S. 488 [1963]), überlegen machen, weil diese eine vergleichsweise hohe Toxizität und sehr unangenehme Nebenwirkungen aufweisen. Dies geht

aus dem weiter unten beschriebenen Beispiel I hervor, in dem das bekannte entzündungshemmende Indomethazin mit den erfindungsgemäßen Verbindungen an Hand von pharmakologischen Vergleichsversuchen verglichen wurde.

Es wird angenommen, daß die vorteilhafte lokale entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf deren Fähigkeit zurückzuführen ist, das Serumalbumin vor Hitzedenaturierung zu schützen. Es ist nämlich bekannt, daß bei einer Reihe von Entzündungsprozessen eine Denaturierung der Proteine erfolgt, die fur viele Erscheinungen verantwortlich ist, die den Entzündungsprozeß charakterisieren. Darüber hinaus haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine therapeutische Wirkung bei rheumatischen Erkrankungen, bei denen ebenfalls anormale Proteine im Blut auftreten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert

Beispiel I

Von den Verbindungen mit entzündungshemmender Wirkung, die nicht vom steroiden Typ sind, hat das Indomethazin, J.A.C.S., 85, S. 488 (1963), eine praktische Bedeutung erlangt Die Verbindungen gemäß tfer vorliegenden Erfindung besitzen gegenüber dem Indomethazin eine ganz beträchtlich geringere Toxizität und in gewisser Beziehung eine verbesserte Aktivität. Dies ergibt sich aus den nachfolgenden Vergleichsversuchen :

1. Akute Toxizität

Die akute Toxizität, ausgedrückt durch den Wert LD₅₀- wurde nach dem Verfahren von L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η in »J. Pharmacol. Exp. Ther.«, 96, S. 99 (1949), bei Ratten geprüft

Sie betrug bei Indomethacin 45,5 (40,3 bis 51,4) mg/kg p.o. gegenüber einem Wert von mehr als 1000 mg/kg p.o. bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

der aktiven Konzentration für Indomethazin entspricht.

Durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung(l-m-ChlorbenzyJ-indazol-3-yl)-oxyessigsäure

S an Menschen (Freiwillige) oral in einer Dosis von 300 sag konnte gezeigt werden, daß es damit möglich ist, häuiatische Niveaus, die den aktiven Niveaus in vitro entsprechen, in der Größenordnung von 30 mg/ml zu erzeugen. Dagegen erregte das bekannte Produkt

ίο Indomethazin im Menschen hämatische Niveaus von 6mg/ml (vgl. H.B. Hucker, A.G. Zacchei, S.V. C ox, D. A.Br ο die und N. H. R. Cant w eil in »J. Pharmacol. Exp. Ther.«, 153, S. 237 [1966]). Daraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Klasse

is von entzündungshemmenden Mitteln eine vorteilhafte Wirkung als Antirheumaticum besitzt, d. h. Proteine in Dosen stabilisiert, die weit unterhalb der toxischen und geschwürerregenden Dosen liegen. Ferner konnte nachgewiesen werden, daß die aktive Konzentration

in vitro damit tatsächlich auch im menschlichen Blut erreicht werden kann.

25 Beispiel II
(1 -Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure

a) 246 g des Natriumsalzes von l-Benzyl-3-hydroxyindazol u*id 131g Chloracetamid werden in 11 Dioxan suspendiert und 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck

entfernt, und der Rückstand wird aus Alkohol kristallisiert. Das so erhaltene (l-Beniyi-indazol-3-yl)-oxyessigsäureamid hat den Schmelzpunkt 135 bis 137° C.

b) 155 g des Amides werden 2 Stunden lang mit einer Mischung von 300 ml Dioxan und 300 ml konzentrier-

ter Salzsäure am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen werden 31 Wasser zugefügt. Es fällt ein öl aus, das sich bald verfestigt. Es wird aus Aceton kristallisiert, dann warm von einer geringen Menge ungelöstem 1 -Benzyl-3-oxy-iadazol abfiltriert. Die (l-Benzyl-indazol-3-yl)-

oxyessigsäure schmilzt bei 160^c C.

2. Geschwürbildende Wirkung

Die geschwürbildende Wirkung, ausgedrückt durch den Wert DU₅₀, wurde bei Ratten nach dem Verfahren von Cioli, Silvestrini und Dordoni in »Exp. Mol. Path.«, 6, S. 68 bis 83 (1967), bestimmt. Sie betrug 11,8 (8 bis 17,3) mg/kg p.o. bei Indomethazin gegenüber einem Wert von 200 mg/kg bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Bis zu dem zuletzt genannten Wert konnte keine Entstehung von Magengeschwüren festgestellt werden.

3. Entzündungshemmende Aktivität

Die entzündungshemmende Aktivität wurde nach dem Verfahren von M i ζ u s h i m a »Inflammation«, Auflage B, Silvestrini - S. T u r a, international Congress Series Nr. 163, Amsterdam, S. 37 (1968), leicht modifiziert durch Silvestrini, Catanese und L i s c i a η i in »Inflammation Biochemistry and Drug Interaction«, Auflage A, Bert el Ii und J. C. Houck, International Congress Series Nr. 188, Amsterdam, S. 283 (1969), bestimmt unter Berücksichtigung der Stabilisierung der BSA.

Dabei zeigte sich, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich bessere stabilisierende Wirkung aufwiesen, die sich schon bei Konzentrationen in der Größenordnung von 30mg/ml zeigte, was

Beispiel III

(l-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure

a) 11 g des Natriumsalzes von l-Benzyl-3-hydroxyindazc! werden durch Erhitzen unter Sieden und Rühren in 70 ml absolutem Alkohol gelöst. Innerhalb von 2 bis 3 Minuten wird dann eine Lösung von 3,5 g Chloracetonitril in 5 ml absolutem Äthanol zugegeben und nach 10 Minuten eine weitere Portion von 1,7 g Chloracetonitril ebenfalls zugegeben. Die Umsetzung wird durch 45 Minuten langes zusätzliches Sieden beendet. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und dann filtriert. Die alkoholische Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird wieder mit Äther aufgenommen und die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter HCl, mit Wasser, mit NaOH und mit Wasser gewaschen. Sie wird dann über Na₂SO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand besteht aus (1-BenzyI-indazol-3-yl)-oxyacetonitril, das au- Methanol kristallisiert wird und den Schmelzpunkt 93° C besitzt.

Analyse Tür C₁₆H₁₃N₃O:
Gefunden ... C 73,21, H 5,25, N 16,03;
berechnet ... C 72,98, H 4,98, N 15,96.

b) 1 g des so hergestellten und gut pulverisierten (1-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyacetonitrils wird unter Rühren zu 5 ml konzentrierter HCl gegeben. Es wird auf dem siedenden Wasserbad 2 bis 3 Minuten lang erhitzt wobei das Produkt zunächst schmilzt und dann bald danach sich verfestigt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und dann gründlich in einem Mörser mit Wasser gewaschen. Er wird in 10%iger Na₂CO₃ gelöst und wiederum mit verdünnter HCl gefällt (l-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure hat den Schmelzpunkt 160⁰C (aus Äthanol).

Beispiel IV
(l-m-ChIorbenzyl-radazol-3-yl)-oxyessigsäure

."5

a) 25,8 g l-rn-Chlorbenzyl-3-hydroxy-mdazol wurden in einer aus 2,3 g Natrium hergestellten Natriummethylat-Lösung gelöst Durch Entfernen des Lösungsmittels wird das Natriumsalz des 1-m-Chlorbenzyl-3-oxy-indazols erhalten, welches mit 16,7 g Äthylbromacetat vermischt und in 280 ml 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert wird. Es wird gerührt und 3 Stunden lang unter Rühren auf 100⁰C erhitzt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird wiederum in Äther aufgenommen und gründlich zunächst mit einer sehr verdünnten wäßrigen NaOH-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel entfernt Destillation unter vermindertem Druck ergibt eine Mischung aus einer größeren Menge von (1-m-Chlorbenzylindazol - 3 - yl) - oxyessigsäureäthylester und von (1 - m - Chlorbenzyl - indazol - 3 - on - 2 - yl) - essigsäureäthylesier, siedend bei 218°C/1,5 Torr.

Analyse für C₁₈Hj₇CIN₂O₃:

Gefunden ... C 62,80, H 5,19, N 8,39;
berechnet ... C 62,70, H 4,97. N 8,13.

b) Dip Hydrolyse des so hergestellten Esters wird dadurch erzielt, daß er mit zwei Äquivalenten NaOH, das in dem 20fachen Volumen, bezogen auf das Gewicht des Esters, gelöst ist behandelt wird, indem bei 90⁰C bis zur vollständigen Lösung gerührt wird.· Die R.eaktion ist nach etwa einer Stunde vollständig. Es wird dann abgekühlt und mit verdünnter HCl angesäuert. Der Niederschlag wird gesammelt und gereinigt, indem er in 10%iger Na₂O₃ gelöst wird. Ein geringer unlöslicher Rückstand wird abfiltriert. Durch Ansäuern wird eine Mischung erhalten, worin jedoch die (l-m-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure vorherrscht. Zur Reinigung wird die Tatsache ausgenutzt, daß (l-m-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-essigsäure in Alkohol wenig löslich ist. Deshalb wird durch Behandeln der Mischung mit Alkohol nur die (1-m-Chlorbenzylindazol-3-yl)-oxyessigsäure extrahiert. Sie wird rein aus Hexan kristallisiert. Fp. 109⁰C.

Claims

I 645 Patentansprüche:

1. (Indazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

Die Erfindung betrifft neue (Indazol-3-yl)-oxyessigsäuredenvate der allgemeinen Formel