DE1645971B2

DE1645971B2 - (Indazol-3-y l)-oxy essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel mit entzündungshemmender Wirkung

Info

Publication number: DE1645971B2
Application number: DE1645971A
Authority: DE
Inventors: Giuseppe Prof. Palazzo; Bruno Silvestrini
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 1966-08-29
Filing date: 1967-05-30
Publication date: 1974-08-22
Also published as: IL28032A; BE699226A; DE1645971C3; NL6707510A; DE1645971A1; LU53797A1; USRE27253E; ES341123A1; SE326451B; US3470194A

Description

C-OCH₂COOH

^C-O-CH₂-COOH

Il ²

(D

■5

worin R eine Benzyl- oder m-Chlorbenzylgruppe bedeutet, sowie deren nichtgiftige Metallsalze und Salze mit organischen Basen.

2. Verfahren zur Herstellung der (Inda2o!-3-yl)-oxycssigsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz eines 3-Hydroxyindazols der allgemeinen Formel II

C-OH

30

(Π)

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl- oder m-Chlorbenzylgruppe bedeutet, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel III umsetzt

HaI-CH₂-COOH

(III)

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV

O—CH₂-COOH

(IV)

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Benzylhalogenid oder einem m-Chlorbcnzylhalogenid umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Umsetzung mit Metallbasen oder organischen Basen in die entsprechenden nichtgiftigen Metallsalze oder Salze von organischen Basen überführt.

3. Mittel mit entzündungshemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einem (Indazol-3-yl)-oxyessigsäurederivat nach Anspruch 1 sowie üblichen Verdünnungs- und/oder Trägerstoffen besteht.

in der R eine Benzyl- oder m-Chlorbenzylgrappe bedeutet, sowie deren nichtgiftige Metallsalze und Salze mit organischen Basen.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen (Indazol-3-yi)-oxyessigsäurederivate der vorstehend angegebenen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz eines 3-Hydroxyindazols der Formel II

(Π)

in der R ein Wasserstofiatom oder eine Benzyl- oder m-Chlorbenzylgruppe bedeutet, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel II umsetzt

HaI-CH₂-COOH (III)

40

0-CH₂-COOH

(IV)

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wenn R ein Wasserstofatom bedeutet, mit einem Benzylhalogenid oder einem m-Chlorbenzylhalogenid umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Umsetzung mit Metallbasen oder organischen Basen in die entsprechenden nichtgiftigen Metallsalze oder Salze von organischen Basen überführt.

Die Erfindung betrifft ferner neue Mittel mit entzündungshemmender Wirkung, die dadurch gekenn-

SS zeichnet sind, daß sie aus mindestens einem (Indazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate der vorstehend angegebenen Formel I sowie üblichen Verdünnungs- und/oder Trägerstoffen bestehen.
Die neuen (Indazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine besonders vorteilhafte entzündungshemmende Wirkung bei einer extrem niedrigen Toxizität, die sie den bisher bekannten Antirhcuma-Mitteln, insbesondere dem bekannten Indomethazin (vgl. J. A. C. S., 85, S. 488 [1963]), überlegen machen, weil diese eine vergleichsweise hohe Toxizität und sehr unangenehme Nebenwirkungen aufweisen. Dies geht

aus dem weiter unten beschriebenen Beispiel I hervor, in dem das bekannte entzündungshemmende indo^ methazin mit den erfindungsgemäßen Verbindungen an Hand von pharmakologischen Vergleichsversuchen verglichen wurde.

Es wird angenommen, daß die vorteilhafte lokale entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf deren Fähigkeit zurückzuführen ist, das Serumalbumin vor Hitzedenaturierung zu schützen. Es ist nämlich bekannt, daß bei einer Reihe von Entzündungsprozessen eine Denaturierung der Proteine erfolgt, die für viele Erscheinungen verantwortlich ist, die den Entzündungsprozeß charakterisieren. Darüber hinaus haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine therapeutische Wirkung bei rheumanschen Erkrankungen, bei denen ebenfalls anormale Proteine im Blut auftreten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel I

Von den Verbindungen mit entzündungshemmender Wirkung, die nicht vom steroiden Typ sind, hat das Indomethazin, J.A.C.S., 85, S. 488 (1963), eine praktische Bedeutung erlangt Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen gegenüber dem Indomethazin eine ganz beträchtlich geringere Toxizität und in gewisser Beziehung eine verbesserte Aktivität. Dies ergabt sich aus den nachfolgenden Vergleichsversuchen:

1. Akute Toxizität

Die akute Toxizität, ausgedrückt durch den Wert LD₅₀, wurde nach dem Verfahren von L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η in »J. Pharmacol. Exp. Ther.«, 96, S. 99 (1949), bei Ratten geprüft

Sie betrug bei Indomethazin 45,5 (40,3 bis 51,4) mg/kg p.o. gegenüber einem Wert von mehr als 1000 mg/kg p.o. bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

der aktiven Konzentration für Indomethazin entspricht

Durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung(l-m-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure an Menschen (Freiwillige) oral in einer Dosis von 300 mg konnte gezeigt werden, daß es damit möglich ist, hämatische Niveaus, die den aktiven Niveaus in vitro entsprechen, in der Größenordnung von 30 mg/ml zu erzeugen. Dagegen erregte das bekannte Produkt

ίο Indomethazin im Menschen hämatische Niveaus von 6mg/ml (vgl· H.B. Hucker, A.G. Zacchei, S.V.Cox.D.A.BrodieundlN.H.R.Cantwell in »J. PhannacoL Exp. Ther.«, 153, S. 237 [1966]). Daraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Klasse von entzündungshemmenden Mitteln eine vorteilhafte Wirkung als Antirb.eumaticum besitzt, d. h. Proteine in Dosen stabilisiert, die weit unterhalb der toxischen und geschwürerregenden Dosen hegen. Ferner konnte nachgewiesen werden, daß die aktive Konzentration in vitro damit tatsächlich auch im menschlichen Blut erreicht werden kann.

Beispiel II

25

2. Geschwürbildende Wirkung

Die geschwürbildende Wirkung, ausgedrückt durch den Wert DU₅₀, wurde bei Ratten nach dem Verfahren von Cioli, Silvestrini und Dordoni in »Exp. Mol. Path.«, 6, S. 68 bis 83 (1967), bestimmt. Sie betrug 11,8 (8 bis 17,3) mg/kg p.o. bei Indomethazin gegenüber einem Wert von 200 mg/kg bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen Bis zu dem zuletzt genannten Wert konnte keine Entstehung von Magengeschwüren festgestellt werden.

3. Entzündungshemmende Aktivität

Die entzündungshemmende Aktivität wurde nach dem Verfahren von M i ζ u s h i m a »Inflammation«, Auflage B, Silvestrini — S. Tura, International Congress Series Nr. 163, Amsterdam, S. 37 (1968), leicht modifiziert durch Silvestrini,Catanesc und L i s c i a η i in »Inflammation Biochemistry and Drug Interaction«, Auflage A, B e r t e 11 i und J. C. Houck, International Congress Series Nr. 188, Amsterdam, S. 283 (1969), bestimmt unter Berücksichtigung der Stabilisierung der BSA.

Dabei zeigte sich, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich bessere stabilisierende Wirkung aufwiesen, die sich schon bei Konzentiationen in der Größenordnung von 30 mg/ml zeigte, was (l-Benzyl-indazol-3-yl>-oxyessigsäure

a) 246 g des Natriumsalzes von l-Benzyl-3-hydroxyindazol und 131g Chloracetamid werden in 11 Dioxan suspendiert und 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird aus Alkohol kristallisiert. Das so erhaltene (l-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäureamid hat den Schmelzpunkt 135 bis 137° C.

b) 155 g des Amides werden 2 Stunden lang mit einer Mischung von 300 ml Dioxan uud 300 ml konzentrierter Salzsäure am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen werden 31 Wasser zugefügt. Es fällt ein öl aus, das sich bald verfestigt. Es wird aus Aceton kristallisiert, dann wann von einer geringen Menge ungelöstem l-Benzyl-3-oxy-indazol abfiltriert. Die (l-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure schmilzt bei 160° C.

Beispiel III

(1 -Benzyl-indazol-3-yl)-oxyeisigsäure

a) 11 g des Natriumsalzes von l-Benzyl-3-hydroxyindazol werden durch Erhitzen unter Sieden und Rühren in 70 ml absolutem Alkohol gelöst. Innerhalb von 2 bis 3 Minuten wird dann eine Lösung von 3,5 g Chloracetonitril in 5 ml absolutem Äthanol zugegeben und nach 10 Minuten eine weitere Portion von 1,7 g Chloracetonitril ebenfalls zugegeben. Die Umsetzung wird durch 45 Minuten langes zusätzliches Sieden beendet. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und dann filtriert. Die alkoholische Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird wieder mit Äther aufgenommen und die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter HCl, mit Wasser, mit NaOH und mit Wasser gewaschen. Sie wird dann über Na₂SO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand besteht aus (1-BenzylindazoI-3-yl)-oxyacetonitril, das aus Methanol kristallisiert wird und den Schmelzpunkt 93° C besitzt.

Analyse für C₁₆H₁₃N₃O:
Gefunden ... C73,21, H5,25, N 16,03;
berechnet ... C72,98, H4,98, N 15,96.

D) 1 g des so hergestellten und gut pulverisierten (1-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyacetonitriis wird unter Rühren zu 5 ml konzentrierter HCl gegeben. Es wird auf dem siedenden Wasserbad 2 bis 3 Minuten lang erhitzt, wobei das Produkt zunächst schmilzt und dann bald danach sich verfestigt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abfiltnert und dann gründlich in einem Mörser mit Wasser gewaschen. Er wird in 10%iger Na₂CO₃ gelöst und wiederum mit verdünnter HCl gefällt. (l-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure hat den Schmelzpunkt 160⁰C (aus Äthanol).

Beispiel IV (l-m-CMorben2yl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure

a) 25,8 g l-m-Chlorbenzyl-S-hydroxy-indazol wurden in einer aus 2,3 g Natrium Lcrgestellten Natriummethylat-Lösung gelöst. Durch Entfernen des Lösungsmittels wird das Natriumsalz des 1-m-Chlorbenzyl-3-oxy-indazols erhalten, welches mit 16,7 g Äthylbromacetat vermischt und in 280 ml 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert wird. Es wird gerührt und 3 Stunden lang unter Rühren auf 100° C erhitzt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird wiederum in Äther aufgenommen und gründlich zunächst mit einer sehr verdünnten wäßrigen NaOH-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Destilla-Sn unfer vermindertem Druck ergibt <=^f ™f aus einer größeren Menge von (l-m-Cblorbenzylu^zol-3-yl)-oxyessigsäureäthylester und von n^Chlorben_Zyl-indazol-3-on-2-_yl)-e_Ssigsaure-

äthylester, siedend bei 218°C/1,5 Torr.

Analyse fur C₁₈H₁₇CIN₂O₃:

Gefunden... C 62,80, H 5 19, N 8,39; berechnet ... C62,70, H4,97, N8,13.

b) Die Hydrolyse des so hergestellten Esters wird dadurch erzielt, daß er mit zwei Äquivalenten NaOH, das in dem 20fachen Volumen, bezogen auf das G*> wicht des Esters, gelöst ist, behandelt wird, indem bei 5o° C bis zur vollständigen Lösung gerührt wird. Die Reaktion ist nach etwa einer Stunde vollständig. Es wkd dann abgekühlt und mit verdünnter HCl angesiuert Der Niederschlag wird gefeit und gereS indem er in 10%iger Na₂O₃ gelost wird. Em Ser inlöslicher Rückstand wird abfiltnert. Durch Ansäuern wird eine Mischung erhalten, wonn jedoch dkTl^Chlorbenzyl-indazol-3-yD-oxy^sigsaure vorherrscht Zur Reinigung wird die Tatsache ausgenutzt, S U m-Chlorben^yi-indazol-3-.yl)^s.gsaure in Al-

Shol wenig löslich ist. Deshalb ^^**"**¹ der Mischung mit Alkohol nur die (l-m-ChlorbenzylrndaroW-ylAxyessigsäure extrahiert. Sie wird re.n aus Hexan kristallisiert. Fp. 109 C.

Claims

Patentansprüche:

1. (Indazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

Die Erfindung betrifft neue (Indazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate der allgemeinen Formel