DE2113489B2 - 2-Nitro-benzofuranderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2-Nitro-benzofuranderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
-CH2-R,
in der Ri, R2 und Rj die im Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen,
in an sich bekannter Weise mit konzentrierter Salpetersäure in Essigsäure nitriert
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als
Wirkstoff neben üblichen inerten Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten 2-Nilro-benzofurandcrivate, ein
Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Aus Chemical Abstracts. Bd. 72 (1970). Ref. Nr. 55 237z, wurde die entzündungshemmende und antibakterielle Wirkung unter anderem von substituierten
5- und 7-Niirobenzofuranen bekannt, während aus Chemical Abstracts. Bd. 71 (1969) Ref. Nr. 91 284 a unter
anderem substituierte 5- und/oder 7-Nitrobenzofurane 7-Nitrobenzofurane bekannt sind, von denen einige eine
bakteriostatische Wirksamkeit aufweisen sollen. In der
DROS 15 43 536 wurde über die antibakteriellen
Eigenschaften und einer Wirksamkeit gegenüber Trichomonas vaginalis von Nitronsäurcderivaten des
5-Nitrofurans berichtet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen demgegenüber überraschenderweise ein breiteres Wirkungsspektrum,
da sie nicht nur gegen Parasiten wie Trichomunaden, Amoeben, sondern auch gegen Nematodcn
wirksam sind.
In den nachstehend beschriebenen Versuchen werden einige erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber
bekannten, auf dem gleichen Gebiet wirksamen Verbindungen geprüft.
Die betreffenden erfindungsgemäOen Verbindungen und das Handelsprodukt Mctronichi/ol (das ist 2-Methyl-5-nitroimidazol-1-ethanol),
ein anerkannt gutes Mittel gegen Parasiten, als Vergleichssubstanz wurden hinsichtlich ihrer Wirksamkeit gegenüber Trichomonas
vaginalis, Enamoeba dysentcriae sowie Syphacia obvelata
untersucht. Die angewandten Testmethoden werden im folgenden kurz beschrieben (vgl. Ann. pharm.
francaise. Bd. 27, S. 207-216 [1969] betreffend in vitro-Test mit Trichomonas vaginalis;
a.a.O., Bd. 18, S. 583- 589 [1960], betreffend in vitro-Test
mit E. dysenteriae; und Bull. Soc. Path, exou Bd. 55, S.
412-417 [1962], betreffend in vivo-Test mit Syphacia
obvelata).
1) Wirkung als Darmwurmmittel
Der Test hinsichtlich wurmvertreibender Figenschaflen
wurde in vivo bei Mäusen vorgenommen, die mit Syphacia obvelata (Nematodendarmwurm) infestiert
worden waren.
5 bis 6 Wochen alte Mäuse wurden mit Mäusen in Kontakt gebracht, die stark von Syphacia obvelata
befallen waren. Zu diesem Zweck brachte man in einer Kristallierschale 20 junge und 4 odir 5 von Parasiten
befallene Mäuse zusammen. Man ließ die Tiere während 5 Tagen in Kontakt miteinander.
Vom 8. bis zum 11. Tag nach Beginn der Infestation
erhielten die Mäuse einmal täglich während der 4 Tage buccal das Versuchsprodukt in Form einer Lösung oder
Suspension in einer 0,25 ml nicht überschreitenden Wassermenge.
Die Autopsie wurde am 13. Tag, d. h. 48 Stunden nach
Abschluß der Behandlung, durchgeführt. Im Dickdarm
j5 wurden nun die lebenden Darmwürmer festgestellt,
wobei die jungen Larven nicht berücksichtigt wurden, deren Länge höchstens 03 mm betrug, und deren
eventuelles Vorhandensein auf eine erneute Infizierung nach Beginn der Behandlung hinweisen würde.
Es wurde mit Gruppen von mindestens 10 Tieren gearbeitet, und für jede Substanz wurde der Prozentsatz
an Mäusen bestimmt, die vollständig von ihren Parasiten befreit worden waren; die Verabreichungsdosis betrug
gleichmäßig 200 mg/kg Körpergewicht und pro Tag.
Für jede Versuchsreihe wurden 10 bis 20 Konlrolliierc
aufgehoben,die keinerlei Behandlung erhielten.
2) Wirkung gegen Trichomonadcn
Die Bestimmung der Wirkung gegenüber Trichomonaden
wurde in vitro an Trichomonas vaginalis nach zwei Verfahren durchgeführt:
a) Hemmungswirkung auf frisch angelegte Kulturen
Das Kulturmedium (sogenannte Magara-Kultur) bestand aus einer Bouillon aus Fleisch und Ochsenleber
handelsüblicher Herkunft für anaerobe Erreger, der 03% Glukose und 5 bis 10% steriles Hühnerserum
zugesetzt worden war. 9 ml dieses Mediums wurden mit 0,5 ml einer Kultur von Trichomonas vaginalis geimpft,
was 400000 Flagellafcft entsprach, und gleich/eilig mit
0,5 ml einer wäßrigen Lösung oder Suspension des Testprodukts behandelt. Die festgestellte Wirkung war
durch die minimale Substan/kon/cnlration gegeben, die die Entwicklung von Trichimonas vaginalis nach einer
Kontakt/eil von 48 Stunden im Heizschrank bei 37"C völlig hemmte.
b) Tödliche Wirkung auf eine zwei Tage alte Kultur
Bei diesem Versuch wurde die kleinste Menge des Testproduktes gesucht, die alle Flagellaten einer zwei
Tage allen Kultur nach einer Kontaktteil von 48 Stunden im Heizschrank bei 37° C vernichtete.
In den beiden Fällen wurde nach Abschluß des Versuchs in den Kuliurröhrchen das Vorhandensein
oder Nichtvorhandensein von Trichomonas sowie eventuell ihr Aussehen und ihre Beweglichkeit festgestellt; waren keine Flagellaten vorhanden oder waren
sie unbeweglich, so wurde der Versuch durch Einrichten einer Subkultur vervollständigl.
3) Amoebenvernichtende Wirkung
Die in vitro-Versuche Ober die amoebenvernichtende
Wirkung gegenüber Entamoeba dysenteriae wurden auf die gleiche Weise wie die Versuche über die Wirkung
gegenüber Trichomonas vaginalis durchgeführt, jedoch wurde als Medium ein Pavlova-)ones-Mcdiuni nachstehender
Zusammensetzung verwendet:
| PO4HNa2,2HjO | 4,45 g |
| PO4HKj | 1,135 p |
| NaCI | 20 g |
| Difco-Hefeextrakt | 2,75 g |
| Destilliertes Wasser | 2.750 ml |
ίο Kultur wurde nach 72 Stunden im Heizschrank bei i7°C
festgestellt. Um die tödliche Wirkung zu bestimmen.
wurde eine 2 Tage alte Amoebenkultur verwendet,
wobei die Ablesung nach 48 Stunden im Heizschrank bei
37° C festgestellt wurde. Wie bei dem Versuch über die
erlc rderlichenfalls eine Subkultur eingerichtet.
Die Ergebnisse dieser Vergleichsversuche sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt:
NQ2
| Getestete 2-Nitro-benzofurane | Stellung d Substituenten | 5 | 6 | T. vaginalis | lethaie | E. dysenteriae | lethaie | S. obvelata | ι d Maus |
ICIIUC-
freiten |
%der |
| Verb. | 3 | Wirkung | Wirkung | Tagesdosis | ν. 200 mg/kg | Mäuse | Parasiten | ||||
| Bsp. | Konzentrationen in μg/ml |
in 48 Stun-
den |
Ausgangs |
in 48 Stun
den |
Anzahl |
u -r ■ agbii
Anzahl Anzahl |
30 | befreiung | |||
| Ausgangs- | hemmungs | der | d toten dv. | 24 | |||||||
| hemmungs- | wirkung | Mäuse | Mäuse Parasi- | 6 | |||||||
| CH3 | CH3 | wirlc^g | 0,8 | 123 | !O | 100 | |||||
| CH3 | Cl | >100 | >100 | IU | 853 | ||||||
| 1 | CH3 | α | CH3 | 10 | las | >100 | 30 | 0 | 10 | 66.6 | |
| 2 | CH3 | Br | CH3 | 0,3-0,6 | 50 | 100 | 30 | 2 | 10 | 100 | |
| 3 | CH3 | Br | 10 | 10 | 50 | 10 | 1 | 10 | 100 | ||
| 4 | CH3 | α | 23 | 1-10 | 10 | 0 | 10 | 100 | |||
| 5 | CH3 | α | 10 | 100 | 10 | 0 | 16 | 100 | |||
| 6 | C2H5 | F | 10 | 100 | 10 | 0 | 0 | 100 | |||
| 7 | CH3 | Br | 10 | 10 | 100 | 10 | 0 | 100 | |||
| 8 | CH3 | CH3 | CH3 | 10 | 25-50 | 100 | 50 | 10 | 0 | 80 | |
| 9 | C2H5 | 10 | 25 | 10 | 50-100 | 10 | 0 | 0 | |||
| 10 | 10 | 5-10 | 20 | 0 | |||||||
| V) | las | 23-5 | 10 | 0 | |||||||
| 03-2 |
*) Vergleichssubstanz Metronidazol:
Zusammenfassend ergibt sich, daß alle erfindungsgcmäßen Verbindungen, mehr oder weniger, gegen alle in
Erwägung gezogenen Parasiten wirksam sind. Bestimmte erfindungsgemäßc Verbindungen zeigen auch außergewöhnliche parasitizidc Wirkungen: so ist die Verbindung des Beispiels 1 gegenüber Trichomonas vaginalis
unter den Versuchsbedingungen bei Konzentrationen wirksam, welche geringer als diejenige von Metranida-/ol sind. Die Verbindungen der Beispiele 10 und J haben
gegenüber T. vaginalis ebenfalls Wirksamkeiten, welche mit derjenigen des Vergleichsproduktcs vergleichbar
sind. Die Struktur 2-Nitrobenzofuran scheint deshalb die (richomoflazidc Wirkung zif bedingen.
Gegenüber Entamoeba dysenteriae zeigt insbesondere die Verbindung des Beispiels I eine hohe Wirksamkeit, welche derjenigen, welche von 3-Äthyl-2,J.4,6.7,I Ib-hcxahydro-q.lO-dimcthoxy^ilZJ^-tctrahydro-by-dimcthoxy-l-isochinolyl-mcthyl)-! H-bcnzo-[rx]ehinolizin oder Dehydroemethin unter ähnlichen
ίο Bedingungen hervorgebracht wird, überlegen ist. Auch
die Verbindungen der Beispiele 10 und 4 zeigen
hervorragende amoebizidc Eigenschaften. Alle übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ebenfalls
eine amoebizidc Wirksamkeit auf. In diesem Zusam-
-,-, nienhang wird darauf hingewiesen, daU die sich aus der
Spalte »Lcthalc Wirkung« der Tabelle i ergebende Anzahl toter Versuchstiere niehl allein auf den
jeweiligen Wirkstoff, sondern auch auf die Parasiten
selbst zurückzuführen ist.
bo Was die Parasitenbekämpfung der von Syphaeia
obvelata befallenen Mäuse anbelangt, so ermöglichten
die erfindungsgcrtiäßen Verbindungen der Beispiele
5-9,1 und 4 eine total wirksame Behandlung, ohne daß
ein toxischer Effekt auftritt, aller Tiere, welche mil einer
ii5 Tagesdosis von 200 mg/kg während 4 Tagen bchandell
wurden.
Hs wurde ferner nachgewiesen, daß die Verbindung
des Beispiels I bei einer bucealen Verabreichung von
3 g/kg Körpergewicht zu keinem Tod der aus 21 Versuchstieren bestehenden Gruppe führte und daü
iiiich die Verbindung des Beispiels b eine auUerordenilich
geringe Toxizitäl aufweist. So zeigte die in einer einzigen Dosis von 150,300. faOO. 1200 sowie 2400 mg/kg
verabreichte Verbindung des Beispiels b keine toxische Wirkung bei männlichen und weiblichen Mäusen. Die
nuixinial tolerierbare Dosis liegt infolgedessen über
2.4 g/kg.
Die hervorragende Wirksamkeil der crfindungS)»L·
mäßen Verbindungen gegenüber Syphacia obvclat;* lsi
mit derjenigen der besten bekannten Oxyur/idc vergleichbar; sie wurde besiüiigt und präzisieri durch
Behandlungen, welche mit einer Dosis von 100 mg/kg während 4 Tagen bzw. mil einer einzigen Dosis von
200 mg/kg durchgeführt wurden. Die Krgebnisse sind in nachfolgender Tabelle Il zusammengefaßt.
Verb. Tagesdosis v. 100 mg/kg
des
Bsp. 4 Tage lang
Dosis von 200 mg/kg
auf einmal
auf einmal
| 1 | 15/19 | 79 | 1/20 | 24/28 | 86 | 2/30 |
| 5 | 12/20 | 60 | 0/20 | 12/18 | 67 | 2/20 |
| 6 | 13/20 | 65 | 0/20 | 19/30 | 63 | 0/30 |
| 8 | 15/19 | 79 | 1/20 | 16/29 | 55 | 1/30 |
*) Anzahl -!er von Parasiten befreiten Mäuse/Anzahl der
überlebenden Mäuse.
**i Prozents&iz der Befreiung von Parasiten.
**·) Anzahl der toten Mäuse/Anzahl der behandelten Mäuse.
**·) Anzahl der toten Mäuse/Anzahl der behandelten Mäuse.
Demgegenüber zeigte die Vergleichssubstanz Metronidazol bei einer Tagesdosis von 200 mg/kg während
4 Tagen überhaupt keine Wirksamkeit gegenüber S. obvelata.
Somit ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein größeres Wirkungsspekinim gegenüber
Parasiten aufweisen, was insbesondere bei einer Therapie auf dem Veterinärgebiet, vor allem bei der
Behandlung von Schafen und Hunden, von beachtlichem Vorteil ist.
In weiteren Versuchen wurden die Verbindungen des Beispiels U3.6-Trimethyl-2-nitrobenzofuran (im nachfolgenden
als Verbindung 1 bezeichnet), und die bekannten (vgl. Chim. Therapeulique. 1969. S. 21).
strukturell sehr ähnlichen Verbindungen, 23-Dimethyl-
jo S-isopropyl-b-nitro-benzofuran (im folgenden als Verbindung
Il bezeichnet) und 2.3.7-Trimcthyl-4-isopropyl-6-nitro-benzofuran
(im folgenden als Verbindung IH bezeichnet) hinsichtlich ihrer parasitizidcn Wirkung
untersucht. Die angewandten Testmethoden waren die
Vy weiter oben beschriebenen.
Die Versuchscrgebnissc sind in nachfolgender Tabelle
III zusammengestellt.
| Geprüfte | T. vaginalis | werden dadurch | lethale | E. dysenteriae | nach 48 Stun | U5 | lethale | Syphacia obvelata | I von | 30 | Mäusen siten be | von Para |
| Verbindung | Wirkung | den | 100 | Wirkung | 11 | freiten | siten be | |||||
| Konzentrationen (jig/ml) | anfängl. | 100 | Dosierung von 200 mg/kg während 4 Tagen | nach 48 Stun-Mäusen toten von Para | 14 | Mäusen | freite Mäuse | |||||
| anfängt. | Hemmung | des An- | Anzah | den | 0 30 | (%) | ||||||
| Hemmung | 0» | man eine | 3 5 b-Ti | 4 3 | 100 | |||||||
| 100 | 2 7 | 42,7 | ||||||||||
| 100 | 12,5 | Beispiel 1 | 583 | |||||||||
| Verbindungen | 100 | |||||||||||
| I | hergestellt, daß | 100 | rimclhvl^-nitrobcnzofuran | |||||||||
| H(VgLX | 03-0,6 | |||||||||||
| HI (VgL) | 100 | |||||||||||
| 100 | ||||||||||||
| Die erfindungsgemäßen | ||||||||||||
| Spruchs 1 |
CH2-R1
in der Ri, R2 unii Ri die im Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit konzentrierter Salpetersäure in Mssigsäiirc nitriert.
Zu einer Loseng von 3,5.b-Trimcthylbcnzofuran in der
zehnfachen Gewichtsmenge reiner Essigsäure gab man .Salpetersäure mil einem spezifischen Gewicht von 1,49
in einer Menge von 1 ml pro g der Ausf endverbindung,
wobei die Temperatur bei 20cC gehalten wurde. Das
Gemisch wurde 15 Minuten stehengelassen, dann in Wasser gegossc.i und mit Benzol extrahiert: die
organische Phase wurde nun Sorgfältig mit Wasser und anschließend mit normaler Natronlauge, sodann erneut
mil Wasser gewaschen, und das Benzol wurde
verdampft. Der Rückstand wurde «ms Äthanol timkri-Miillisiert.
Man erhielt das J.'i.b-Trimethyl^-nilro-ben-/ofuriin
in Form von Schuppen vom Γ. 172'C. Die
Ausbeute betrug 20%.
Gewichtsanalyse in % fürCnI InNOi:
»erechncl: C = 64.39. 11 = 5.36. N = b.82:
treflinden: C = 64.bO. H = 5.58. N=b.b4.
treflinden: C = 64.bO. H = 5.58. N=b.b4.
Das kernmagnetische Resonan/.spektnim wurde in
einer Lösung von Deuteriumchloroform mit Tetramethyiiilan
bestimmt und zeigte als internen Bezugspunkt die nachstehenden Verschiebungen (in ppm):
(ΊΙ,(3| 2.6
CII., (5.6) 2.4
Beispiel 2
2-Nitro-3-methyl-6-chIor-benzofuran
2-Nitro-3-methyl-6-chIor-benzofuran
to
11(4,7) 7,25 bis 7,35.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete JAb-Trimethylbenzofunin
ist wie folgt hergestellt worden:
M)
J>
a;Atnyi-(^-acetyi-4.3-ciimetnyipncnoxy)-acctat
Ein Gemisch von 620 g b-Acctyl-U^-xylenol, 55Og
Athylchloracetat und 550 g Kaliumcarbonat in zwei Litern Aceton wurde 58 Stunden am Sieden gehalten.
Das Gemisch wurde dann unter einem Druck von 12 mbar destilliert. Bei 20I0C wurde der genannte Ester
erhalten (785 g, entsprechend einer Ausbeute von 85%. bezogen auf das Xylcnol); in Cyclohexan bildeten sich
farblose Nadeln vom F. 86°C.
b)(2-Acetyl-4,5-dimethylphenoxy)-essigsäure
Der unter a) erhaltene Ester wurde zur Verseifung eine Stunde in einer wäßrig-alkoholischen Natriumhydroxidlösung
bis zum Sieden erhitzt, wobei man die entsprechende Säure erhielt. Das Reaktionsgemisch
wurde abkühlen gelassen, und die Säure wurde mit verdünnter Salzsäure ausgefällt; der Niederschlag
wurde unter vermindertem Druck abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhielt man die angegebene
Säure in Form farbloser Schuppen vom F. i!89°C.
c) 3,5,6-Trimethylbenzofuran
Ein Gemisch der nach b) erhaltenen Säure (6(K) g) mit trockenem Natriumacetat (850 g) und Essigsäureanhydrid
(1700 g) wurde drei Stunden bei 170°C mittels eines
Ölbades gehalten. Anschließend wurde das Gemisch in 4r>
Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert, der Benzolextrakt wurde mit verdünnter Natronlauge
gewaschen und destilliert. Unter einem Druck von 13.3 mbar erhielt man bei 113°C 3,5,6-Trimethylbenzofuran
(336 g; Ausbeute: 78%); aus Petroläther erhielt v> man die Verbindung in Form farbloser Prismen vom
F.41°C.
55
40g 3-Methyl-6-chlor-benzofuran vom Kp. 1I6°C/ 24 mbar; /if= 1,5687, das durch Ringschluß von
2-Acetyl-5-chlor-phenoxy-essigsäure gemäß der in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschriebenen Me- ω
thode erhalten worden war, wurden wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit Salpetersäure mit einem
spezifischen Gewicht von 1,52 nitriert und wobei man die Temperatur auf maximal 500C ansteigen ließ. Dann
wurde gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet, und man erhielt 7 g 2-Nitro-3-methy!-6-ch!or-benzofuran (Ausbeute:
13%). Nach der Umkristallisation aus Äthanol schmolz die Verbindung bei 144° C.
Gewichtsanalyse in % für CqH6OiNCI:
Berechnet:
C = 51.12, H = 2,86, N = 6.62, Cl= 16.76;
gefunden:
C = 50,70, H = 2,93, N = 6,54, Cl= 16.98.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigte die angegebene Struktur.
Beispiel 3
2-Nitro-3,6-dimethyl-5-chlor-benzofuran
2-Nitro-3,6-dimethyl-5-chlor-benzofuran
Als Ausgangsverbindung wurde 3,6-Dimethyl-5-chlor-benzofuran
verwendet; das Verfahren war das gleiche wie in Beispiel 2 beschrieben.
Das so in einer Ausbeute von 15% erhaltene 2-Nitro-3,6-dimethyl-5-chlor-benzofuran hatte nach
Umkristallisation aus Äthanol pinen Srhmebniinkl von
184° C.
Gewichtsanalyse in % für C9H8OjNCI:
Berechnet:
C = 53,26, H = 3,57, N =6,21. Cl = 15,75;
gefunden:
C = 53,28, H = 3,33, N = 5,94. CI= 15,51.
Das wie ir· Beispiel I bestimmte kernmagnetische Resonanzspektrum zeigte die nachstehenden chemischen
Verschiebungen (in ppm):
CH3 (3) 2,65 CH, (6) 2.55 H (4) 7,65 H (7) 7,4
Das 2-Nitro-3,6-dimethyl-5-chlor-benzofuran kann auch durch Nitrieren von 2,3.6-Trimethyl-5-chlor-benzofuran
hergestellt werden; hierbei war die Ausbeute 16%.
Beispiel 4
2-Nitro-3,6-dimethyl-5-brom-benzofuran
2-Nitro-3,6-dimethyl-5-brom-benzofuran
Zu einer Lösung von 22 g 3,6-Dimethyl-5-brom-benzofuran in 200 ml Essigsäureanhydrid gab man 7 ml
Salpetersäure mit einem spezifischen Gewicht von 1,52, wobei die Temperatur auf 50° C begrenzt wurde. Das
Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten stehengelassen und anschließend in kaltes Wasser gegossen. Die sich
bildenden Kristalle wurden abgetrennt und dann aus Äthanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 4 g (Ausbeute = 15%) strahlend goldgelbe Nadeln, die aus 2-Nitro-3,6-dime·
thyl-5-brombenzofuran bestanden; F. 171°C.
Gewichtsanalyse in % für CiOHgO3NBr:
Berechnet:
C=44,48, H = 239, N=5,19, Br=29,60;
gefunden:
C=44,61, H = 2S5, N=5,28, Br=29.99.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 3,6-Dimethyl-5-brom-benzofuran
war aus folgenden, nach dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der
entsprechenden Ausgangstoffe stufenweise hergestellten Zwischenverbindungen (a)und(b) erhalten worden:
a) Äthy!-{2-3cetyl-4-brom-5-methy!phenoxy)-acetat:
Kp.: 21 rC/30,6 mbar; F. I21°C; farblose Mikrokristalle
(aus Cyclohexan); Ausbeute: 90%.
b) (2-Acetyt-4-bfofti-5-methylphenoxy)-essigsäurc:
F.: 218°C. Farblose Mikrokristalle (aus einem Gemisch von Benzol und Äthanol im Verhältnis 50 :50; quantitative Ausbeute.
F.: 218°C. Farblose Mikrokristalle (aus einem Gemisch von Benzol und Äthanol im Verhältnis 50 :50; quantitative Ausbeute.
c) 3,6-Dimethyl-5-brom-benzofuran: Kp. 149-I5O°C/2U mbar; F.: 39°C; farblose
Nadeln (aus Petroläther), Ausbeute: 65%.
Beispiel 5
2-Nitro-3-methyl-5-brombenzofuran
2-Nitro-3-methyl-5-brombenzofuran
Die Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 20 g 3-Methyl-5-brom-benzofuran,
200 ml Essigsäureanhydrid und 7 ml Salpetersäure hergestellt. Man erhielt 6,5 g (Ausbeute: 27%) des
Produkts in Form zitronengelber Nadeln (in Äthanol); F.: 178° C.
Gewichtsanalyse in % für
Berechnet: C = 42,22, H = 2.36. Br = 3l,22:
gefunden: C = 42.34. H =2.50. Br = 31,45.
gefunden: C = 42.34. H =2.50. Br = 31,45.
10
r>
}0
Das oben als Ausgangsmatcrial verwendete 3-Methyl-5-brombenzofuran
war aus folgenden, nach dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung entspre- 2;
chender Ausgangsstoffe stufenweise hergestellten Verbindungen (a) und(b) erhalten worden:
a) Äthyl-(2-acotyl-4-bromphenoxy)-acetat:
Kp. 2ü5°C/20 mbar; F.: 4I°C; farblose Mikrokristalle
(aus Cyclohexan); Ausbeute: 95%.
b) (2-Acetyl-4-bromphenoxy)-essigsäure:
F.: I78°C; farblose Mikrokristalle (aus einem
Gemisch von Benzol und Äthanol im Verhältnis 50 : 50); Ausbeute:99%.
c) 3-Methyl-5-brombenzofuran:
Kp. I28°C/2O mbar: farblose Flüssigkeit:
π if = 1,5928; Ausbeute: 64%.
Beispiel 6
2-Nitro-3-methyl-5-chlor-benzofuran
2-Nitro-3-methyl-5-chlor-benzofuran
Die Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 33 g 3-Methyl-5-chlor-benzofuran.
300 ml Essigsäureanhydrid und 14 ml Salpetersäure hergestellt. Man erhielt das Produkt in einer Menge von
12,5 g (Ausbeute: 30%) in Form glänzender zitronengelber Nadeln (aus Äthanol); F.: 158" C.
Gewichtsanalyse in % für CoH6O)NCI:
Berechnet:
C = 51,!2, H = 2.86, N=6,62, Cl = 16.76;
gefunden:
C = 5056. H =3,01, N =6,75, Cl= 16,83.
Das für obige Verbindung als Ausgangsmaterial
benutzte 3-Methyl-5-chlor-benzofuran und dessen Vorläufer sind bereits bekannt; bezüglich des Äthyl-(2-acetyl-4-chlorophenoxy)-acetats
und der (2-Acetyl-4-chlorophenoxy)-essigsäure siehe: J. Amer. Chem. Soc, Band
69, S. 718 (1947); bezüglich des 3-Methyl-5-chlor-berizofurans
siehe: Indian J. Chem, Band 2, S. 459 (1964).
Beispiel 7
2-Nitro-3-äthyI-5-ch!or-benzofuran
2-Nitro-3-äthyI-5-ch!or-benzofuran
Die Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 aus 18 g S-Äthyl-S-chlor-benzofuran, 180 ml
45
50 Essigsäureanhydrid und 7 ml Salpetersäure hergestellt. Man erhielt 4 g des Produkts (Ausbeute: 18%) in Form
gelberNadeln;F.:IOO°C.
Gewichtsanalyse in % für C1nH8O3NCI:
Berechnet:
C = 53,26. H =337. N =6.21. Cl = 15,75;
gefunden:
C = 53,40, H = 3^0, N =6,22, Cl = 15,99.
Die (2 l'ropi()nyl-4chk)rphenüxy)-essigsiiuie. welche
zur Herstellung der Ausgangsvcrbindiing 3-Äthyl r>chlor-bcnzofuran
für obige Verbindung verwendet worden war. ist bereits bekannt (vgl. US-PS 32 51 0b4).
Sie war nach dem Verfahren des Beispiels I in J-Athyl-5-chlor-benzofuran übergeführt worden.
Kp.: I28"C/2O mbar; farblose Flüssigkeit; η " = j ,5585.
Beispiel 8
2-Nitro3-methyl-5-fluor-benzofuran
2-Nitro3-methyl-5-fluor-benzofuran
Die Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 aus 30 g 3-Methyl-5-fluor-benzofuran. 300 ml
Essigsäureanhydrid und 14 ml Salpetersäure hergestellt. Man erhielt 10 g des Produkts (Ausbeute: 22.5%) in
Form glänzender zitronengelber Schuppen; F.: 123"C (aus Äthanol).
Gewichtsanalyse in % für CjHi1OiNF:
Berechnet:
C = 55,43. H = 3,10. N = 7.18. F = 9,74;
gefunden:
C = 55,37. H = 3.08, N = 7.26. F = 9.55.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methyl-5-fluorbenzofuran
war aus folgenden, nach dem Verfahren des Beispiels I unter Verwendung entsprechender
Ausgangsstoffe stufenweise hergestellten Zwischenprodukten (a) und (b) erhalten worden:
a) Äthyl-(2-acetyl-4-fluorphenoxy)-acetat:
Kp. 185 - I87°C/17,3 mbar: F.: 400C: dicke farblose
Prismen (aus Cyclohexan): Ausbeute: 85%.
b) (2-Acetyi-4-fiuorphenoxy)-essigsäure:
F. 1I3°C; farblose Mikrokristalle (aus Äthanol); quantitative Ausbeute.
c) 3-Methyl-5-fluor-benzofuran:
Kp. 92°C/25,3 mbar; farblose Flüssigkeit π S1"= 1.5280: Ausbeute:66%.
55
60
65 Beispiel 9
2-Nitro-3-methyl-6-brom-benzofuran
2-Nitro-3-methyl-6-brom-benzofuran
Nach dem Verfahren des Beispiels 4 wurden 20 g 3-Methyl-6-brom-benzofuran (vgl. J. Indian Chem. Soc,
Band 49, S. 539 [1963], 200 ml Essigsäureanhydrid und 7 ml Salpetersäure verwendet. Man erhielt 5.4 g des
Produkts (Ausbeute: 22^5%) in Form strohgelber Nadeln (aus Äthanol); F.: 184°C
Gewichtsanalyse in % für C1H6OjN:
Berechnet:
C=42^2, H = 2,36. N =5,47. Br=31,22;
gefunden:
C = 42,12, H = 230. N = 5.60, Br = 31,17.
Beispiel 10
2-Nitro-3-äthyl-5,6-dimethyl-benzofuran
2-Nitro-3-äthyl-5,6-dimethyl-benzofuran
Die Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 aus 26,5 g 3-Äthyl-5,6-dimethyl-benzofuran,
360 ml Essigsäureanhydrid und 11 ml Salpetersäure hergestellt. Man erhielt 2,8 g des Produkts (Ausbeute:
8,5%) in Form voii gelben Schuppen (aus Äthanol) vom
F. II8°C.
Gewichtsanalyse in % für CuHi lOjN:
Berechnet: C = 65,81. 11 = 5,98, N=b,40;
gefunden: C = 65,75, 11 = 6,08, N = 6,41.
gefunden: C = 65,75, 11 = 6,08, N = 6,41.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 3-Äthyl-
5,6-ilimeihyl-benzofuran isi nach dem Verfahren des
Beispiels I unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe stufenweise hergestellten Zwischcnvcrbindungen
a)und b)ernalten worden:
a) Äthyl-(2-propionyl-4,5-dimelhylphenoxy)-acetat:
Kp. 21 rC/28 mbar; F.: 57°C; farblose Nadeln (aus Petroläther); Ausbeute: 92%.
Kp. 21 rC/28 mbar; F.: 57°C; farblose Nadeln (aus Petroläther); Ausbeute: 92%.
b) (2-Propionyl-4,5-dimethylphenoxy-)-cssigsäure:
F.: 1I7°C; farblose Mikrokristalle (aus einem
(iemisch von Cyclohcxan und Benzol): Ausbeute: 99%.
c) 3-Äthyl-5,6-dimethyl-benzofuran:
Kp. 134C720 mbar; farblose Flüssigkeil.
η ':r = 1.5458; Ausbeute: 65%.
Claims (2)
1. 2-Nitro-benzofuranderivate der allgemeinen Formel
worin
(1) Ri und R2 Wasserstoffatome und Rj ein Chloroder
Bromatom;
(2) Ri und Rj Wasserstoffatome und R2 ein Fluor-,
Chlor- oder Bromatom;
(3) Ri ein Wasserstoffatom, R2 die Methylgruppe,
ein Chlor- oder Bromatom, und Rj die Methylgruppe; oder
(4) Ri die Methylgruppe, R2 ein Chloratom, und R3
ein Wasserstoffatom oder R2 und R3 Methylgruppen
bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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|---|---|---|---|
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| FR7031526A FR2101142A2 (en) | 1970-08-28 | 1970-08-28 | 2-nitrobenzofuran derivs, antimicrobial,antiparasitic |
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|---|---|
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| DE2113489B2 true DE2113489B2 (de) | 1979-08-30 |
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