DE1493083B1 - Linolsaeureamide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Linolsaeureamide und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
C17H31CO — N
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise gemäß Patent 1 468 952
Linolsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid,
oder ein funktionelles Derivat der Linolsäure mit einem entsprechenden Amin umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Linolsäurechlorid in Gegenwart
eines basischen Kondensationsmittels mit dem Amin umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen niederen Alkylester der
Linolsäure direkt bzw. in Gegenwart eines Alkalialkoholats mit dem Amin umsetzt.
Im Hauptpatent 1 468 952 sind Linolsäureamide und ein Verfahren zur Herstellung von Linolsäureamiden
der allgemeinen Formel
C17H31CON
60
in der R1 den Isopropyl-, Allyl-, Cyclopentyl-, Methylcyclohexyl-
oder Methyl- oder 2,4,6-Trimethylphenylrest und R2 Wasserstoff, R1 und R2 je einen Isobutyl-,
Phenyl- oder Allylrest oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom
den Pyrrolidyl- oder Hexamethyleniminrest, Rj den Phenyl- oder Cyclohexylrest und R2 den
Methylrest und Rj den Phenyl- oder 3-Methylphenyl-
und R2 den Äthylrest bedeutet, beschrieben, wobei man in an sich bekannter Weise Linolsäure in Gegenwart
eines wasserabspaltenden Mittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, oder ein funktionelles Derivat
der Linolsäure mit einem entsprechenden Amin umsetzt.
Vorzugsweise setzt man in diesem Verfahren Linolsäurechlorid in Gegenwart oder Abwesenheit eines
anorganischen oder organischen alkalischen Kondensationsmittels oder Linolsäure in Gegenwart eines dehydrierenden
Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, mit dem Amin um.
Die vorliegende Erfindung bezweckt eine Verbesserung bzw. weitere Ausbildung des Verfahrens nach
dem Hauptpatent.
Ferner betrifft die Erfindung nach diesem Verfahren hergestellte, neue Linolsäureamide.
Die Arteriosklerose gehört zu den bisher nicht befriedigend gelösten Problemen bei den Erkrankungen
Erwachsener. Wenn auch die Ursache der Arteriosklerose trotz der Diskussionen in der Fachwelt bisher
nicht aufgeklärt werden konnte, ist es weitgehend anerkannt, daß einer der wesentlichsten histopathologisehen
Anhaltspunkte für die Arteriosklerose eine Abscheidung von Lipoiden in den Blutgefäßen ist. Deshalb
wurden die Forschungen auf den gestörten Lipoid-Metabilismus gerichtet. Besondere Aufmerksamkeit
wurde von Anfang an auf den außergewöhnlich erhöhten Cholesterin-Blutspiegel gerichtet.
Es wurden eine Anzahl experimenteller und klinischer Fakten berichtet, die den Zusammenhang zwischen
der Arteriosklerose und dem erhöhten Cholesterin-Blutspiegel aufzeigen. Die Entwicklung von
Mitteln zur Verringerung des erhöhten Cholesterin-Blutspiegels ist deshalb für die Vorbeugung oder Verhinderung
von Arteriosklerose äußerst wichtig.
Man hat bereits intensiv an der Entwicklung derartiger, den Cholesterinspiegel senkender Mittel gearbeitet
und nicht wenige Verbindungen klinisch erprobt, jedoch war keines dieser Mittel befriedigend.
Einige wirken ziemlich gut, aber führen unvermeidlich zu schädlichen Nebenwirkungen, die nicht vernachlässigt
werden können; die anderen sind hinsichtlich ihrer Wirksamkeit ungenügend, da sie eine Verabreichung
in übermäßig großen Dosen erfordern.
Die einzige Gruppe von Verbindungen, die heute für diesen Zweck praktisch verwendet wird, umfaßt ungesättigte
Fettsäuren, insbesondere Linolsäure. Der Grund für die Verwendung von Linolsäure ist ihre
Unschädlichkeit für den menschlichen Körper. Ihre Wirksamkeit jedoch ist nicht so hoch und außerdem
ungewiß und unbestimmt. Deshalb ist die Verabreichung äußerst hoher Dosen notwendig, wenn wenigstens
eine gewisse Absenkung des Cholesterin-Spiegels erreicht werden soll.
Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, ein Verfahren zur Herstellung von weiteren Mitteln zur Erniedrigung
des Cholesterin-Spiegels zu entwickeln, die den bekannten Mitteln hinsichtlich ihrer Wirksamkeit,
den erhöhten Cholesterin-Spiegel im Blut zu reduzieren, überlegen sind und keine merkliche Toxizität
zeigen.
In genauer Kenntnis der Nachteile der bisher vorgeschlagenen und angewandten Mittel zur Verringerung
des Cholesterin-Blutspiegels und mit dem Ziel, hier Abhilfe zu schaffen, wurden eingehende Untersuchungen
mit einer Vielzahl von Verbindungen durchgerührt; dabei wurde gefunden, daß bestimmte N-sub-
stituierte Linolsäureamide die an die Mittel gestellten
Anforderungen erfüllen.
Nach den biologischen Versuchen übertreffen diese Säureamide die Linolsäure in der Wirksamkeit, den
erhöhten Cholesterin-Spiegel im Blut abzusenken. Ferner sind die Säureamide in ihrer Wirksamkeit
nicht so ungewiß und unbestimmt wie die Linolsäure. Sie lassen sich mit der Linolsäure in ihrer Unschädlichkeit
vergleichen, selbst wenn sie kontinuierlich über längere Zeiträume verabreicht werden, und in
ihrer stetigen und konstanten Wirksamkeit während der kontinuierlichen Verabreichung. Derartige spezifische
biologische Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten Säureamide wurden bisher noch nicht beschrieben.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen N-substituierten Linolsäureamide haben die
allgemeine Formel
C17H31CO-N
worin a) R1 einen durch Chlor oder Brom monosubstituierten
Phenyl-, einen durch Chlor und die Methylgruppe disubstituierten Phenyl-, einen 3-Trifluormethylphenyl-,
einen 4-Methoxyphenyl-, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe
substituierten Cyclohexyl-, einen 4-Äthoxycyclohexyl-,
einen gegebenenfalls in 2,3,4- oder α-Stellung durch eine Methylgruppe oder in 2-Stellung durch eine
Hydroxyl- oder Methoxygruppe substituierten Benzylrest oder einen a-Alkyl-(C2-C4)-benzylrest, R2 ein
Wasserstoffatom bzw. b) R1 und R2 jeweils einen
Benzylrest bedeuten.
Diese Verbindungen lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen, indem man in an
sich bekannter Weise gemäß Patent 1 468 952 Linolsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels,
vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, oder ein funktionelles Derivat der Linolsäure mit einem entsprechenden
Amin umsetzt. Die Substituenten R1 und R2
des Amins besitzen die bereits oben für die Linolsäureamide angegebene Bedeutung.
Intensive und umfangreiche Untersuchungen der biologischen Aktivitäten ergaben, daß diese Verbindungen
die Konzentration von Cholesterin im Blut bei Versuchstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen,
Hunden und Eseln deutlich verringern und daß selbst bei kontinuierlicher Verabreichung über mehrere
Monate überhaupt keine Toxizität auftritt.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Linolsäure kann von beliebigem Ursprung sein.
Gewöhnlich ist die aus verschiedenen natürlichen fetten ölen, insbesondere aus pflanzlichen ölen, gewonnene
Linolsäure, die im wesentlichen aus Octadeca-9,12-diensäure der Formel
CH3(CHJ4CH = CH — CH2
60
CH = CH — (CH2I7 — COOH
besteht, das bevorzugte Material für das erfindungsgemäße Verfahren, obwohl auch die anderen isomeren
Octadecadiencarbonsäuren anwesend sein können. Verhältnismäßig reine Linolsäure kann beispielsweise
aus Saffioröl durch Reinigung nach dem Verfahren der Tieftemperatur-Umkristallisierung, der Destillation,
der Harnstoffmethode oder der Salzumkristallisierung gewonnen werden.
Linolsäurehalogenide sind bekannt, und ihre Herstellungsverfahren sind in verschiedenen Literaturstellen
beschrieben, unter anderen die Thionylchlorid-Methode und die Phosgen-Methode. Nach diesen
Verfahren werden das Säurechlorid, das Säurebromid oder das Säurejodid hergestellt; von diesen ist das
Säurechlorid für das erfindungsgemäße Verfahren am wichtigsten.
Als funktionelles Derivat der Linolsäure können Verbindungen der folgenden Formel angewandt werden:
C17H31COA
worin A den Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-,
n-Butoxy-, iso-Butoxy- oder tert.-Butoxyrest bedeutet.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren anzuwendenden Amine der allgemeinen Formel
HN
besitzen Substituenten, die die bereits angegebene Bedeutung haben. Der Substituent R1 kann im Falle
des monosubstituierten Phenylrestes das Chlor- oder Bromatom in o-, m- oder p-Stellung tragen, dasselbe
gilt für den durch eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe substituierten Cyclohexylrest.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Linolsäureamide können folgende Verfahren angewandt
werden.
Beispielsweise kann man
1. die Linolsäure direkt mit einem Amin der Formel
HN
(worin R1 und R2 die obengenannte Bedeutung
haben) in Gegenwart oder Abwesenheit von wasserabspaltenden Mitteln, wie disubstituierten
Carbodiimidverbindungen, ρ - Toluolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonylchlorid, in einem wäßrigen
organischen Lösungsmittel umsetzen (Organic Synthesis, Bd. 20, 1940, S. 66),
2. die Linolsäure in das Säurechlorid umwandeln (Organic Synthesis, Bd. 37, 1957, S. 66) und das
Säurechlorid mit wenigstens einer äquimolaren Menge des Amins in Gegenwart eines basischen
Kondensationsmittels umsetzen,
3. den Linolsäureester direkt mit dem Amin in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels
und eines JCondensationsmittels umsetzen (diese Methode, die sogenannte »Aminolyse«, ist
am einfachsten (Journal of Organic Chemistry, Bd. 8, 1943, S. 473),
4. ein gemischtes Säureanhydrid der Linolsäure der Formel
C17H31CO
RCO
worin R ein Alkyl- oder Alkoxyradikal ist, mit dem Amin in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels
reagieren lassen (Journal of the American Chemical Society, Bd. 71, 1949,
S. 2215).
Die unter 1 genannte Verfahrensweise unter Anwendung von Dicyclohexylcarbodiimid ist sehr vorteilhaft,
da sich das gewünschte Produkt leicht durch Abfiltrieren und Abtrennen ohne irgendwelche besonderen
Präparationen isolieren läßt, wobei der Harnstoff nach entsprechender Aufarbeitung von neuem
eingesetzt werden kann. An Stelle von Dicyclohexylcarbodiimid können auch Diisopropylcarbodiimid,
Diphenylcarbodiimid und alle anderen Dialkyl-, Dicycloalkyl- oder di-substituierten Phenylcarbodiimide
eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt durch Zusammengeben der getrennt in einem organischen Lösungsmittel
gelösten Linolsäure bzw. des di-substituierten Carbodiimids bei Raumtemperatur in einem Molverhältnis
von 1:1 und Rühren der Mischung bei Bedarf, wobei das Vermischen unter Kühlen erfolgen
kann. Nach 3- bis· 24stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird der entstandene Harnstoff
abfiltriert und das gewünschte Produkt aus dem FiI-trat isoliert.
Die unter 2 beschriebene Arbeitsweise kann ebenfalls in einem Lösungsmittel wie Wasser, organischen
Lösungsmitteln oder auch in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Amin durchgeführt werden, wobei jede
Temperatur bis hinauf zu etwa der Siedetemperatur des benutzten Lösungsmittels, vorteilhafterweise unter
Inertgas, wie Stickstoff oder Helium, angewandt wird.
Die unter 3 beschriebene Aminolyse-Methode kann mit Alkalimetallalkoholaten als basische Katalysatoren
durchgeführt werden. Die Reaktion kann jedoch auch ohne Verwendung eines Katalysators durchgeführt
werden. Als Lösungsmittel kann irgendein inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden,
z. B. ein Alkohol, ein aromatischer oder ein aliphatischer Kohlenwasserstoff. Bei dieser Arbeitsweise wird
das Ausgangsgemisch bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 400° C während einer Dauer von
3 Stunden bis zu einem Monat stehengelassen, wobei das gewünschte Produkt in günstiger Ausbeute erhalten
wird. Durch Anwendung von Inertgasen, wie Helium oder Stickstoff, läßt sich eine unerwünschte
Oxydation und Verfärbung vermeiden. Durch Steigerung der Temperatur über den Siedepunkt des Reaktionsgemisches
in einem Autoklav oder durch Entfernung des erzeugten Alkohols aus dem Reaktionssystem während der Reaktion kann die Reaktionszeit
noch verkürzt werden. Eine besondere Vereinfachung bietet diese Methode, wenn die Reaktion in Abwesenheit
eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
10 g Linolsäure, 5 g o-Methoxycyclohexylamin und
9 g Dicyclohexylcarbodiimid wurden in 20 ml Benzol vermischt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur
stehengelassen. Das überschüssige Dicyclohexylcarbodiimid wurde mit Essigsäure zersetzt
und die entstandene Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit einer 5%igen wäßrigen
Salzsäurelösung, einer 5%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und dann konzentiert. Das N - ο - Methoxycyclohexyllinolsäureamid
(Hg) wurde durch Destillation bei 190 bis 195°C und 0,1 mm Hg gewonnen, ηψ 1,5090.
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 76,67, H 11,58, N 3,58%;
gefunden .... C 76,98, H 11,60, N 3,62%.
gefunden .... C 76,98, H 11,60, N 3,62%.
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurden verschiedene andere Amine
und Lösungsmittel verwendet. Die folgende Tabelle zeigt die erhaltenen Ergebnisse sowie die verwendeten
Amine und Lösungsmittel an. In der Tabelle bedeutet DCCD Dicyclohexylcarbodiimid, DFCD Diphenylcarbodiimid,
DBCD Dibenzylcarbodiimid und DICD Diisopropylcarbodiimid. In der gleichen Tabelle bedeutet
b berechnet und g gefunden.
| Amin | Lösungs mittel |
Tabelle | A | C b |
g | H b |
g | N b |
g | Dehydrati- sierungs- mittel |
|
| Bei spiel |
NH2~\/ | Benzol | Kp. °C/mm Hg | -•c | 76,67 | 76,77 | 11,58 | 11,78 | 3,58 | 3,79 | DCCD |
| 2 | OCH3 | 190 bis 195/0,1 | 25 1,4848 |
||||||||
| NH2-(^~^^ OC2H5 | Benzol | 76,90 | 76,82 | 11,68 | 11,77 | 3,45 | 3,55 | DCCD | |||
| 3 | NH2CH -^\~y | Tetra hydrofuran |
192 bis 195/0,1 | 24 1,4851 |
81,40 | 80,89 | 10,77 | 10,69 | 3,65 | 3,94 | DCCD |
| 4 | 200 bis 205/0,05 | 21,5 1,4901 |
|||||||||
| NH | CCl4 | 83,60 | 83,87 | 9,87 | 9,97 | 3,05 | 3,23 | DFCD | |||
| 5 | 208 bis 213/0,03 | 24 1,5155 |
|||||||||
Fortsetzung
| Bei spie |
Amin | Lösungs mittel |
Kp. °C/mm Hg | H0 0C | C b |
% g |
H b |
% g |
N b |
% g |
Dehydrati- sierungs- mittel |
| 6 | NH2CH2 -^y Γ |
Äthylen- dichlorid |
188 bis 193/0,02 | 27 1,4982 |
81,40 | 81.42 | 10,77 | 11,05 | 3.65 | 3.68 | DCCD |
| CH3 | |||||||||||
| CH3 | |||||||||||
| 7 | NH2CH2 -^\~y | Benzol | 204 bis 209/0,06 | 27 1.5027 |
81,40 | 81,57 | 10,77 | 10,81 | 3.65 | 3.69 | DBCD |
| 8 | N H2 — CH2 —\~\~ CH3 | Benzol | 203 bis 206/0,06 | 27 1.4953 |
81,40 | 81,62 | 10,77 | 10,99 | 3,65 | 3.68 | DCCD |
| OCH3 | |||||||||||
| 9 | NH2- CH2 ^3 | Äther | 190 bis 203/0,03 | 27 1,4952 |
78.14 | 78,04 | 10,34 | 10,23 | 3,51 | 3,38 | DCCD |
| OH | |||||||||||
| 10 | NH2CH2 -\2} | Äther | 205 bis 211/0,02 | 30 1,4860 |
77,87 | 77.72 | 10,2 | 10,21 | 3.63 | 3,76 | DCCD |
| 11 | NH2 ^3 | Äther | 200 bis 203/0,03 | 29 1,4833 |
73.71 | 74,51 | 8.85 | 8,39 | 3.44 | 3.50 | DCCD |
| CF3 |
Eine Mischung von 10 g Linolsäure, 14 g Cyclohexylamin,
0,2 g p-Toluolsulfonsäure und 30 ml Toluol
wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abschluß
der Reaktion wurde die Toluollösung mit einer 5%igen wäßrigen Salzsäurelösung, einer 10%igen
wäßrigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann anschließend getrocknet. Das
Toluol wurde entfernt, und das Produkt wurde destilliert. Man erhielt 10 g N-Cyclohexallinolsäureamid.
Kp. 180 bis 181°C/0,02mm Hg, n%' 1,4890.
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 79,71, H 11,99, N 3,87%;
gefunden .... C 79,42, H 12,08, N 3,80%.
gefunden .... C 79,42, H 12,08, N 3,80%.
Eine Mischung von 10 g Linolsäure und 5 g a-Methylbenzylamin wurde 6 Stunden in einem Autoklav
auf 2000C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 203 bis 209°C/0,09mm Hg destilliert. Man erhielt
10 g a-Methylbenzyllinolsäureamid. n!i 1,4930.
Analyse:
Gefunden ... C81,56, H 10,91, N3,78%;
berechnet ... C 81,40, H 10,77, N 3,65%.
berechnet ... C 81,40, H 10,77, N 3,65%.
Eine Lösung von 15 g Linolsäurechlorid in 20 ml Äther wurde bei 0 bis 5° C tropfenweise zu einer
Mischung von 7 g 4-Methoxycyclohexylamin, 4 g Trimethylamin und 50 ml Äther gegeben. Nach Beendigung
der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden am
Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde sie in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 behandelt. Man erhielt
16,2 g N-4-Methoxycyclohexyllinolsäureamid
(Kp. 188 bis 192°C/0,03 mm Hg, n'i 1,4850).
Elementaranalyse:
Berechnet ... C76,67, H 11,58, N3,38%;
gefunden .... C 76,91, H 11,79, N 3,90%.
gefunden .... C 76,91, H 11,79, N 3,90%.
In der gleichen Weise wie in den vorhergehenden Beispielen wurden verschiedene Amide hergestellt
unter Verwendung verschiedener Amine, Lösungsmittel und Basen, wie in der folgenden Tabelle angegeben
ist, die auch die erhaltenen Resultate zeigt. In der Tabelle werden folgende Abkürzungen benutzt:
MIBK = Methylisobutylketon,
THF = Tetrahydrofuran,
TMA = Trimethylamin,
TEA = Triäthylanilin,
DEA = Diäthylanilin,
MIBK = Methylisobutylketon,
THF = Tetrahydrofuran,
TMA = Trimethylamin,
TEA = Triäthylanilin,
DEA = Diäthylanilin,
DMA = Dimethylanilin,
A = das gleiche Amin, das auch als Aus-
A = das gleiche Amin, das auch als Aus-
gangsamin verwendet wurde.
209 534/562
ίο
Base
Gebildetes Amid
OCH3
NH,
NH2 -< VOQH5
OH
OH
NH,-NH2
NH, K VOH
NH2CH CH3
CH,
CH3
NHXH, NHXH
NH2CH2 <f >CH3
OCH3
NH2CH2^3^
NH2CH-
Benzol
Aceton
MIBK
Äther
Toluol
THF
MIBK
OH
NH,
CF3
Toluol
THF
Aceton
Benzole
MIBK
Aceton
Pyridin
X2CO3 K2CO3
TFA
Pyridin
Pyridin Ca(OH)2
OCH,
Kp.
GC mm Hg
OCH3
-CONH
-CONH^ VOC2H5
OH
-CONH
OH
-CONH r
-CONH r
-CONH^ VOH
DEA
NaOH
K2CO3
DMA
Na2CO3
Pyridin
CONHCH
CH3
CONHCH2
-CONHCH2
CH3
CH3
194-200 0,04
194-198/ 0,03
192-195 0,05
190-199/ 0,03
188-197; 0,04
190-202 0.04
200-204 0,07
OCH,
-CONHCH, <f >CH
-CONHCH2
-CONHCH,
-CON
-CONH
OH
CF3
192-201 0,03
200-203, 0,07
203-206/ 0,05
192-198/ 0,02
201-211/ 0,03
207-213/ 0,03
199-202/ 0,03
C "ο
30 1.5088
31 1.5070
30 1,4848
30 1,4860
30 1.4860
30 1,4863
30 1.4921
30 1,4960
27 1,502
30 1,4945
30 1,4943
32 1,4851
31 1,5150
32,5 1,4840
| C | b | % | g | H | b | g | N | b |
| 76,67 | 76,75 | 11.58 | 11.66 | 3.58 | ||||
| 76,67 | 76.81 | 11.58 | 11,71 | 3.58 | ||||
| 76,98 | 77,05 | 11.68 | 11.72 | 3.45 | ||||
| 76.34 | 76,49 | 11.58 | 11,68 | 3,71 | ||||
| 76,34 | 76.52 | 11.48 | 11.70 | 3.71 | ||||
| 76,34 | 76.55 | 11.48 | 11.58 | 3.71 | ||||
| 81,40 | 81.73 | 10.77 | 11.01 | 3.65 | ||||
| 81.40 | 81.65 | 10.77 | 10.98 | 3.65 | ||||
| 81.40 | 81.64 | 10.77 | 10.69 | 3.65 | ||||
| 81,40 | 81,59 | 10.77 | 10.95 | 3.65 | ||||
| 78.14 | 78.37 | 10,34 | 10.63 | 3,51 | ||||
| 77,87 | 78.00 | 10.20 | 10.44 | 3.63 | ||||
| 83,60 | 83,88 | 9,87 | 10,05 | 3.05 | ||||
| 73,71 | 74,51 | 8,85 | 8.25 | 3.44 | ||||
| Ester | g | HO | Amin | Cl I |
Tabelle | B' | h | Kataly sator |
C1- | Amid H31CO- |
OH | |
| Bei spiel |
C2H | 10 | CH3O | On„; | -O | ί C | 38 | — | -NH | -ο | OCH3 | |
| 29 | C2H5O | OH I |
-Oa | 140 | OC2H5 | |||||||
| CH3 | 10 | ><C1 | 35 | — | -NH | |||||||
| 30 | OH Γ |
140 | OH OH I |
|||||||||
| CH3 | 10 | CH3 | 36 | — | -NH | -Ö | ||||||
| 31 | CH3 | 10 | HN2 | O™> | O | 145 | 37 | — | -NH | O | ||
| 32 | t-Bu | 10 | I Cl |
140 | 3 | KOtBu | -NH | O | ||||
| 33 | CH3 | 10 | O-* | 140 | 38 | — | -NH | O | ||||
| 34 | HN2 | OCH3 | -Q | 140 | ||||||||
| CH3 | 10 | NH2 | \V-NH2 | I CF3 |
35 | — | -NH- | Cl | ||||
| 35 | H2 | 150 | Γ OCH3 |
|||||||||
| CH3 | 10 | NH2- | 40 | — | -NH- | -O | ||||||
| 36 | Cl | 140 | Γ Cl |
|||||||||
| NH2- | Cl I |
|||||||||||
| CH3 | 10 | 40 | — | -NH- | ||||||||
| 37 | CH3 | 10 | NH2- | 140 | 40 | — | -NH- | -ο | Br | |||
| 38 | NH2- | 140 | H3 | C Cl | ||||||||
| CH3 | 10 | 40 | —" | -NH- | -ο | |||||||
| 39 | 140 | CH3 | ||||||||||
| CH3 | 10 | 40 | — | -NH- | ||||||||
| 40 | 140 | I Cl |
||||||||||
| CH3 | 10 | 40 | — | -NH- | O | |||||||
| 41 | CH3 | 10 | 140 | 40 | — | -NH- | ■ο | |||||
| 42 | 140 | \ CF3 |
||||||||||
| g | ||||||||||||
| 5 | ||||||||||||
| 5 | ||||||||||||
| 5 | ||||||||||||
| 5 | ||||||||||||
| 5 | ||||||||||||
| 5 | ||||||||||||
| 5 | ||||||||||||
| 10 | ||||||||||||
| 10 | ||||||||||||
| 10 | ||||||||||||
| 10 | ||||||||||||
| 10 | ||||||||||||
| 10 | ||||||||||||
| 10 | ||||||||||||
Fortsetzung
| Bei spiel |
Ester | g | Amin | CH3 | g | t°C | h | Kataly sator |
Amid C17H31CO- |
| 43 | CHj | 10 | NH2 —\^~~V- OCH3 | NH2-CH2-^) | 5 | 140 | 40 | — | IN JTl ^ ) v/\^ri3 |
| 44 | CH3 | 10 | NH2CH2-^) | 5 | 140 | 40 | — | —NHCH2-\S | |
| 45 | CH3 | 10 | NH ~~ | CH3 | 5 | 140 | 40 | — | |
| 46 | CH3 | 10 | NH2CH —\/ | NH2CH2 -^\~y | 5 | 140 | 40 | — | -N„-CH<3 |
| CH3 | NH2CH2 —\*~~V- CH3 | CH3 | |||||||
| OCH3 | |||||||||
| 47 | CH3 | 10 | NH2CH2 —<\~~/> | 5 | 140 | 40 | — | —NHCH2-/~~\ | |
| OH | I CH3 |
||||||||
| NH2CH2 —\~y | CH3 | ||||||||
| 48 | CH3 | 10 | 5 | 140 | 40 | — | —NHCH2-/~\ | ||
| 49 | CH3 | 10 | 5 | 140 | 40 | — | —NHCH2-<(^~^CH2 | ||
| OCH3 | |||||||||
| 50 | CH3 | 10 | 5 | 140 | 40 | — | —NHCH2-\~S | ||
| OH | |||||||||
| 51 | CHj | 10 | 5 | 140 | 40 | — | —NHCH2 -\/y |
Die physikalischen Daten der in Tabelle B' aufgeführten Verbindungen sind wie folgt:
| Kp. oC/mm Hg oder Fp. | C "d |
C b |
g | Elementaranalyse | g | N b |
g | |
| Beispiel | 199 bis 203/0,03 | 30 1,4850 |
79,71 | 79,68 | H b |
12,23 | 3,87 | 4,01 |
| 29 | 188 bis 192/0,01 | 30 1,4863 |
76,34 | 76,57 | 11,99 | 11,73 | 3,71 | 4,00 |
| 30 | 190 bis 193/0,06 | 30 1,4871 |
76,34 | 76,02 | 11,48 | 12,00 | 3,71 | 4,13 |
| 31 | 191 bis 194/0,05 | 31 1,4869 |
76,34 | 76,48 | 11,48 | 11,54 | 3,71 | 4,09 |
| 32 | 185 bis 190/0,05 | 30,5 1,4849 |
76,67 | 76,78 | 11,48 | 12,03 | 3,58 | 4,01 |
| 33 | 11,58 | |||||||
I 493 083
(Fortsetzung)
| Kp. oC/mm Hg oder Fp. | °c | C% | b | g | Elementaranalyse | b | % | g | N | b | 1% | g | |
| Beispiel | rtD | 76,98 | 76,81 | H | 11,68 | 11,79 | 3,45 | 3,67 | |||||
| 193 bis 196/0,1 | 30,5 | ||||||||||||
| 34 | 1,4847 | 76,67 | 76,48 | 11,58 | 11,98 | 3,58 | 3,89 | ||||||
| 200 bis 204/0,08 | 31 | ||||||||||||
| 35 | 1,5081 | 73,94 | 74,12 | 9,24 | 9,38 | 3,59 | 3,59 | ||||||
| 185/0,09 | 30,5 | ||||||||||||
| 36 | 1,4990 | 73,94 | 74,41 | 9,24 | 9,45 | 3,59 | 3,88 | ||||||
| 185 bis 190/0,03 | 27 | ||||||||||||
| 37 | 1,4980 | 73,94 | 74,09 | 9,24 | 9,48 | 3,59 | 3,77 | ||||||
| 185 bis 190/0,04 | 23 | ||||||||||||
| 38 | 1,5010 | 74,35 | 74,78 | 9,42 | 9,83 | 3,47 | 3,68 | ||||||
| 185 bis 195/0,02 | 27 | ||||||||||||
| 39 | 1,4965 | 74,35 | 74,81 | 9,42 | 9,33 | 3,47 | 3,61 | ||||||
| 180 bis 185/0,02 | 25 | ||||||||||||
| 40 | 1,4927 | 66,36 | 66,21 | 8,29 | 8,32 | 3,23 | 3,90 | ||||||
| 220/0,03 | 24 | ||||||||||||
| 41 | 1,5250 | 73,71 | 74,42 | 8,85 | 8,46 | 3,44 | 3,53 | ||||||
| 200 bis 201/0,04 | 24 | ||||||||||||
| 42 | 1,4859 | 77,92 | 77,81 | 10,13 | 10,45 | 3,64 | 3,81 | ||||||
| Fp. 55 bis 57 | 81,24 | 81,44 | 10,64 | 10,67 | 3,79 | 3,89 | |||||||
| 43 | 190 bis 192/0,1 | 26 | |||||||||||
| 44 | 1,4900 | 83,60 | 83,87 | 9,87 | 9,97 | 3,05 | 3,23 | ||||||
| 208 bis 218/0,03 | 25 | ||||||||||||
| 45 | 1,5155 | 81,40 | 81,87 | 10,77 | 11,00 | 3,65 | 3,72 | ||||||
| 203 bis 207/0,15 | 27 | ||||||||||||
| 46 | 1,4929 | 81,40 | 81,42 | 10,77 | 10,50 | 3,65 | 3,68 | ||||||
| 188 bis 200/0,04 | 27 | ||||||||||||
| 47 | 1,4982 | 81,40 | 81,28 | 10,77 | 11,28 | 3,65 | 3,60 | ||||||
| 204 bis 216/0,07 | 27 | ||||||||||||
| 48 | 1,5026 | 81,40 | 81,62 | 10,77 | 10,51 | 3,65 | 3,74 | ||||||
| 203 bis 207/0,06 | 27 | ||||||||||||
| 49 | 1,4949 | 78,14 | 78,04 | 10,14 | 10,23 | 3,53 | 3,38 | ||||||
| 190 bis 200/0,03 | 27 | ||||||||||||
| 50 | 1,4952 | 77,87 | 78,72 | 10,20 | 10,21 | 3,63 | 3,76 | ||||||
| 205 bis 211/0,02 | 30 | ||||||||||||
| 51 | 1,4860 | ||||||||||||
Eine Mischung aus 10 g Äthyllinolat, 10 g Dibenzylamin
und einer äthanolischen Lösung von 1,0 g Natrium wurde etwa 2 Stunden auf 70 bis 85°C erwärmt.
Dann wurde die gleiche Menge Wasser zugesetzt, und die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Der
ätherische Teil wurde mit einer 5%igen wäßrigen Salzsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen und
anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man erhielt 13 g Ν,Ν-Dibenzyllinolsäureamid,
Kp. 203 bis 207°C/0,04 mm Hg, nl° 1,5150.
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 83,60, H 9,87, N 3,05%;
gefunden .... C 83,71, H 10,03, N 3,22%.
gefunden .... C 83,71, H 10,03, N 3,22%.
Eine Mischung von 10 g Methyllinolat, 5 g a-Methylbenzylamin
und einer methanolischen Lösung von 1,2 g Natrium wurde unter Entfernung des Methanols
2 Stunden in einem Vakuum von 100 mm Hg auf 700C erhitzt. Man erhielt 12 g N-a-Methylbenzyllinolsäureamid,
Kp. 200 bis 203°C/0,07 mm Hg, η 1° 1,4919.
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 81,40, H 10,77, N 3,65%;
gefunden .... C 81,77, H 10,94, N 3,66%.
gefunden .... C 81,77, H 10,94, N 3,66%.
Eine Mischung von 10 g Methyllinolat, 5 g 2-Methoxybenzylamin, 3,7 g Natriummethylat und 100 ml
Toluol wurde unter Entfernung des Methanols in etwa 2 Stunden umgesetzt. Man erhielt 10 g N-2-Methoxybenzyllinolsäureamid,
Kp. 195 bis 201°C/0,03 mm Hg, n2i 1,4978.
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 78,14, H 10,34, N 3,51%;
gefunden .... C 78,03, H 10,20, N 3,79%.
gefunden .... C 78,03, H 10,20, N 3,79%.
In der gleichen Weise wurden verschiedene Amine
209 534/562
17
hergestellt, die in der folgenden Tabelle zusammengestellt sind:
| Bei spiel |
Linolsäure- ester |
Verwendetes Amin NH,- |
CH3 |
| 55 | Äthyl | -CH, | -<3-CH3 |
| 56 | Methyl | -CH, | OH I |
| -O | |||
| 57 | Methyl | -CH, |
| Gebildetes Amid | CH3 | C | b | % | g |
| C17H31CONH- | ■ο | ||||
| -OCH3 | 81,40 | 81,31 | |||
| -CH2- | OH I |
81,40 | 81,22 | ||
| -CH,- | ^> | ||||
| 77,87 | 77.69 | ||||
| -CH2- |
| H b |
% g |
N b |
% g |
Kp. °C/mm Hg |
0C »D |
| 10,77 | 10,89 | 3.65 | 3,91 | 200 bis 207/0,05 | 32 1,5019 |
| 10,77 | 10.92 | 3,65 | 3,78 | 203 bis 206/0,05 | 32 1,4940 |
| 10.20 | 10,41 | 3.63 | 3.81 | 205 bis 209/0,03 | 30 1,4859 |
Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Sodann wurde sie unter vermindertem Druck konzen-Eine
Mischung von 10 g Methyllinolat, 10 g Cyclo- triert und anschließend destilliert. Man erhielt 7 g
hexylamin und eine Lösung von 0,2 g Natrium in N- Cyclohexyl -linolsäureamid, Kp. 190 bis 192° C/
60 ml Methylalkohol ließ man 144 Stunden bei Raum- 25 0,03 mm Hg, ni5 1,4865.
temperatur stehen. Dann wurde die Mischung mit „. .
temperatur stehen. Dann wurde die Mischung mit „. .
Wasser versetzt, und die ölige Schicht wurde mit Äther tlementaranaiyse:
extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit einer Berechnet ... C79,71, H 11,99, N3,87%;
5%igen wäßrigen Salzsäurelösung und dann mit gefunden C 79,94, H 12,08, N 3,90%.
5%igen wäßrigen Salzsäurelösung und dann mit gefunden C 79,94, H 12,08, N 3,90%.
| Bei spiel |
Ester | g | NH2 | Amin | g | Katalysator | Lösungsmittel | Temp. C |
Zeit (Std.) |
Gebildetes Amid C17H31CO- |
| Cl I |
Cl | |||||||||
| 59 | CH3 | 10 | NH2 | 10 | KOtBu | Benzol | 22 | 100 | ||
| NH2 | CH3 | |||||||||
| 60 | CH3 | 10 | NH2 | 10 | NaOCH3 | Toluol | 22 | 100 | -NH-O | |
| 61 | CH3 | 10 | NH2 | -O | 5 | 0 | Toluol | 60 | 120 | -νηΟ |
| 62 | C2H5 | 10 | O | 5 | KOtBu | t-Butanol | 30 | 120 | -ΝΗ<^ | |
| 63 | CH3 | 10 | o- | 10 | NaOCH3 | Methanol | 30 | 100 | -Ό | |
| > | ||||||||||
| »-C1 | ||||||||||
| -Cl | >-OCH3 | |||||||||
| -OCH3 | >-ΟΗ | |||||||||
| -OH | >-OCH3 | |||||||||
| -OCH3 |
Die physikalischen Werte der in der Tabelle D aufgeführten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle D'
aufgeführt:
| Kp. °C/mm Hg oder Fp. | 0C | Tabelle | D' | H b |
% g |
N b |
% g |
Aus beute |
|
| Beispiel | 188/0,05 190 bis 195/0,03 |
23 1,4992 23 1,4940 |
C b |
% g |
9,24 9,42 |
9,81 10,65 |
3,59 3,47 |
3,88 3,48 |
4,8 4,6 |
| 59 60 |
73,94 74,35 |
74,50 74,91 |
|||||||
(Fortsetzung)
| Beispiel | Kp. oC/mm Hg oder Fp. | 0C "D |
C b |
% g |
H b |
% g |
N b |
% g |
Aus beute |
| 61 | m. p. 56 bis 58 | 77,92 | 77,61 | 10,13 | 10,31 | 3,64 | 3,49 | 6,0 | |
| 62 | 190 bis 191/0,06 | 23 1,4880 |
76,34 | 76,51 | 11,48 | 11,09 | 3,71 | 3,49 | 6,1 |
| 63 | 190 bis 192/0,05 | 22 1,4861 |
76,67 | 76,09 | 11,58 | 11,39 | 3,58 | 3,62 | 4,9 |
Eine Mischung von 10 g Methyllinolat und 5 g Cyclohexylamin wurde 5 Stunden in einem Autoklav
auf 210° C erhitzt. Man erhält 12 g N-Cyclohexyllinolsäureamid
(Kp. 200 bis 208°C/0,05 mm Hg).
Elementaranalyse:
Berechnet ... C79,71, H 11,99, N3,87%;
gefunden .... C 79,90, H 12,03, N 3,84%.
gefunden .... C 79,90, H 12,03, N 3,84%.
Eine Mischung von 10 g konjugiertem Methyllinolat und 5 g Cyclohexylamin wurde 5 Stunden in
einem Autoklav auf 200° C erhitzt. Man erhielt 12,1 g N-Cyclohexyllinolsäureamid (Kp. 200 bis
209°C/0,04mmHg).
Elementaranalyse:
Berechnet ... C79,71, H 11,99, N3,87%;
gefunden .... C 79,88, H 12,05, N 3,61%.
gefunden .... C 79,88, H 12,05, N 3,61%.
Die UV- und IR-Absorption weist auf das Vorliegen von konjugierten Doppelbindungen hin.
Eine Mischung von 10 g Methyllinolat und 5 g
o-Methylbenzylamin wurde 7 Stunden unter N2 in
einem Autoklav auf 2100C erhitzt. Man erhielt 11,5 g
N-o-Methylbenzyllinolsäureamid (Kp. 192 bis 210° C/
0,06 mm Hg, n? 1,4982).
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 81,40, H 10,77, N 3,65%;
gefunden .... C 81,61, H 10,94, N 3,60%.
gefunden .... C 81,61, H 10,94, N 3,60%.
Eine Mischung von 10 g konjugiertem Methyllinolat und 5 g p-Methoxycyclohexylamin wurde
40 Stunden in N2 auf 150° C erhitzt. Man erhielt
12 g N-p-Methoxycyclohexyllinolsäureamid (Kp. 195
bis203°C/0,05mmHg).
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 76,67, H 11,58, N 3,58%;
gefunden .... C 76,81, H 11,31, N 3,24%.
gefunden .... C 76,81, H 11,31, N 3,24%.
In der gleichen Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Amid
Fp.
C
C
c%
H%
N%
68
trans-N-CycIohexyllinolsäureamid
51 bis 52
80,00
11,99
12,27
3,87
3,85
Zu einer Lösung von 14 g Linolsäure und 5,5 g Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran wurde bei
einer Temperatur von —10 bis — 5° C unter Rühren
5,9 g Äthylchloracetat zugesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung 20 Minuten bei —5° C weiter
gerührt. Anschließend wurden 7,7 g 2-Methyl-6-chloranilin bei —5° C unter Rühren in die Lösung eingegeben.
Das Rühren wurde fortgesetzt, während die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht
wurde. Dann wurde die Temperatur nach und nach weiter gesteigert, und die Lösung wurde 20 Minuten
bei 4O0C gerührt.
Nach dem Abkühlen der Lösung wurde das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. a
Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, nacheinander mit kalter verdünnter Salzsäure, mit einer
kalten wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem
Natriumcarbonat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers und Destillieren des Rückstandes unter vermindertem
Druck erhielt man 12,9 g. (Ausbeute 64%) 2-Chlor-6-methylphenyllinolsäureamid (Kp. 210 bis
215°C/0,02 mm Hg, nf 1,5147). ■
Elementaranalyse (C25H38ONCl):
Berechnet ... C74,35, H9,42, N3,47, Cl8,80%; gefunden .... C 74,57, H 9,61, N 3,42, Cl 8,67%.
Berechnet ... C74,35, H9,42, N3,47, Cl8,80%; gefunden .... C 74,57, H 9,61, N 3,42, Cl 8,67%.
In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
21
22
Beispiel
Amide C17H31CONH
Kp. °C/mm Hg
C% b g
H%
N%
Cl
Br
CH1
CH,
184 bis 190/0,03
200 bis 208/0,03
180 bis 185
31 1,4910
26 1,5249
25
74,35
66,36
74,35
9,42
8,29
9,42
9,67
8,42
9,68
3,47
3,23
3,47
3,53
3,27
3,47
Cl
BeisPiel 73 Analyse:
N-(a-ÄthylbenzylHinolamid 25 Berechnet ... C 81,55, H 10,90, N 3,52%;
Ein Gemisch von 10 g Linolsäure und 7 g α-Äthyl- gefunden .... C 81,45, H 11,00, N 3,50%.
benzylamin wurde 6 Stunden auf 15O0C erhitzt. Es Die Wirksamkeit der erfindungsgemäß erhaltenen
wurden 13,4 g N-(a-Äthylbenzyl)-linolsäureamid vom Linolsäureamidverbindungen ist aus der nachstehen-Kp.
180 bis 190°C/0,04mm Hg erhalten, nf 1,5024. 30 den Tabelle ersichtlich.
| Tabelle F | O | Cholesterin- 1% verabreicht |
K 78 |
|
| Verbindung | O | 74 bis | ||
| Keine (Kontrolle) | 47 | |||
| Linolsäure | O | 71 | ||
| C17H31CONH — | I Cl |
52 | ||
| C17H31CONH — | /\_nm | 20 | ||
| C17H31CONHCH2 — | />CH3 | |||
| C17H31CONH — | I Cl |
|||
| Q | 46 | |||
| C17H31CONH — | Cl | |||
| C17H31CONH- | 50 | |||
| C17H31CONH — | Blutspiegel-Werte 0,2% verabreicht |
|||
| H3C | X) 101 bis 104 |
|||
| 55 | ||||
| 101 | ||||
| 77 | ||||
| 58 | ||||
| 67 | ||||
| 61 | ||||
| 63 | ||||
Fortsetzung
| Verbindung | Cholesterin 1% verabreicht |
■Blutspiegel-Werte 0,2% verabreicht |
| C17H31CONH - | 79 | 94 |
| C17H31CONH — | 64 | 82 |
| C17H31CONH- | 60 | 90 |
| C17H31CONH — | 52 (0,4%) | 80 |
| C17H31CONH — | 56 (0,8%) | 75 |
| C17H31CONH — | 72 | 85 |
| C17H31CONH — | 79 | 86 |
| C17H31COnTcH2^ | 67 | |
| C17H31CONH —< | 67 | |
| C17H31CONH — | 46 | |
| C17H31CONH —< | 35 | 44 |
| C17H31CONH-^ | 42 | |
| C17H31CONH-CH^ | 39 | 78 |
| CH3 | ||
| C17H31CONH-CH2-^ | 55 | |
| O | ||
| I OH |
||
| O OH | ||
| OCH3 | ||
| ό | ||
| ο | ||
| I OCH3 |
||
| O ' | ||
| I CF3 |
||
| O), | ||
| I Cl |
||
| />c, | ||
| CH3 | ||
| Cl l" |
||
| I CH3 |
||
| (A-CH3 | ||
| Cl | ||
| O | ||
| (y-XH, |
Fortsetzung
| Verbindung | Cholesterin- 1% verabreicht |
Blutspiegel-Werte 0,2% verabreicht |
| C17H31CONH — CH2 —^~^ | 56 | |
| \ CH3 |
||
| C17H31CONH — CH2 —<\~y> | 64 | |
| CH3 | ||
| C17H31CONH — CH2 —\/ | 70 | |
| OCH3 | ||
| trans-C17H31CONH —<^J> | 60 | |
| konj. C17H31CONH —\/ | 69 | |
| konj. C17H31CONH -<^> | 39 | 80 |
| C17H31CONH — CH2 —^~^ | 71 | |
| OH | ||
| C17H31CO — NH — CH —^~\ | 39 | |
| CH3 | ||
| C17H31CO — NH — CH -^"y* | 40 | |
| C2H5 | ||
| C17H31CO — NH — CH—A~\ | 39 | |
| ISO-C3H7 | ||
| C17H31CO — NH — CH -\/ | 41 | |
| n-( | ||
Die Wirksamkeit wurde an Mäusen geprüft, die auf eine spezielle, mit Cholesterin und Gallensäuren
angereicherte Diät gesetzt wurden. Der Cholesterin-Blutspiegel der Mäuse war auf das 3- bis 4fache des
normalen Wertes erhöht worden. Die Linolsäureamidverbindung wurde in Mengen von 1 oder 0,2% gut
in die Spezialdiät eingemischt und 8 bis 12 Tage kontinuierlich per oral verabreicht. Dann wurde der
Cholesteringesamtwert im Blutserum der Tiere quantitativ bestimmt. Aus den Werten wurden die Cholesterin-Blutspiegel-Indizes
berechnet, indem der Wert, der bei den Tieren der Kontrollgruppe, denen also kein Mittel gegeben worden war, gleich 100 gesetzt
wurde.
Eine andere deutliche Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten N-substituierten Linolsäureamidverbindungen
besteht darin, die Ablagerung von Cholesterin und Fett in der Leber zu verhindern, die bei
Tieren eintritt, welche auf eine Cholesterindiät gesetzt sind. Es scheint, daß die Linolsäureamidverbindungen
die gesunkene Lipid-Stoffwechselfunktion der Leber erhöhen. Diese Wirksamkeit ist auch deswegen günstig,
weil der Lipid-Stoffwechsel hauptsächlich auf der Funktion der Leber beruht. Bei Linolsäure wird eine
derartige Wirksamkeit niemals beobachtet.
Die extrem geringen Toxizitäten der erfindungsgemäß hergestellten N-substituierten Linolsäureamidverbindungen
gehen aus den folgenden Werten her-
vor, in der die akute Toxizität einer erfindungsgemäß
hergestellten Verbindung für Mäuse zusammengefaßt ist.
| Mittel | CH3 | LD50-We per oral |
rte (g/kg) intra- peritoneal |
| / \ CH3 |
|||
| C17H31CONHCH | O | >50 | 1,0 |
| /\ | |||
| C17H31CONH — | V | >50 | 9,0 |
| T CH3 |
|||
| C17H31CONH-J | >50 | 10,5 | |
| Linolsäure | >50 | <10 | |
Wie aus den vorstehenden Werten hervorgeht, wurden keine Mortalfalle und keine deutlichen toxischen
Symptome beobachtet, selbst in sehr hohen Dosen (per oral) wie 0,5 g pro 10 g, d. h. 50 g/kg
Körpergewicht. Auch bei täglicher Verabreichung von N-Cyclohexyllinolsäureamid in Konzentrationen
von 1, 0,5 oder 0,2% in 3wöchiger Diät an Mäuse
wurden keine ausgeprägten toxischen Symptome und keine Mortalfalle beobachtet. Der Appetit war
normal, und die Verdauungsfunktion blieb unverändert. Die inneren Organe zeigten bei der Sektion
keine merkliche Veränderung. Das gleiche Ergebnis erbrachten Versuche mit N-2-Methylphenyllinolsäureamid
an Ratten.
Die cholesterinspiegelsenkenden Mittel, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden,
können per oral verabreicht werden, üblicherweise gibt man 0,1 bis 20 g pro Tag, vorzugsweise 0,5 bis
5 g pro Tag, und die Verabreichung kann 1 bis 5 Monate fortgesetzt werden, gewöhnlich etwa 3 Monate.
Die cholesterinsenkenden Mittel können in jeder geeigneten Form gegeben werden, die für die orale
Verabreichung üblich ist. So können sie in Kapseln eingeschlossen oder in flüssiger Form, als Tabletten
oder in Pulverform gegeben werden. Bei der Zubereitung der Mittel in diesen verschiedenen Formen kann
ein geeigneter fester Träger mit der aktiven Verbindung vermischt oder getränkt werden, oder die aktive
Verbindung kann in einem flüssigen Träger wie Speiseöl, vorzugsweise einem Linolsäure enthaltenden öl,
aufgenommen werden. Es ist auch möglich, eine Mischung von zwei oder mehr der erfindungsgemäßen
erhaltenen N-substituierten Linolsäureamide zu verwenden, und ferner können diese Verbindungen auch
im Gemisch mit Linolsäure verwendet werden.
Vergleichsversuche
A. Untersuchung der cholesterinsenkenden Wirkung der erfindungsgemäßen Linolsäureamide bei der Verabreichung
dieser Verbindungen an Ratten
Zur Durchführung der Versuche wurden männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht zwischen 100 und
120 g verwendet. Sie erhielten täglich halbsynthetisches Futter, das 1 Gewichtsprozent Cholesterin enthielt.
Nach 2 Wochen wurde der Cholesterinspiegel in aus den Versuchstieren entnommenen Blutproben, entsprechend
dem Verfahren von R.G. Herrmann, Proceedings of the Society for Experimental Biology
and Medicine, Bd. 94, 1957, S. 503, ermittelt.
Die untersuchten Tiere wurden in zwei Gruppen aufgeteilt, und während der folgenden 8 Wochen wurde den Tieren das obengenannte Cholesterinfutter und außerdem verschiedene der erfindungsgemäßen Verbindungen in den in der folgenden Tabelle H angegebenen Mengen verabreicht. Nach Beendigung der Versuchsdauer wurde der Cholesterinspiegel im Serum und der Cholesteringehalt in der Leber und der Lipidgehalt in der Leber ermittelt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle H zusammengestellt.
Die untersuchten Tiere wurden in zwei Gruppen aufgeteilt, und während der folgenden 8 Wochen wurde den Tieren das obengenannte Cholesterinfutter und außerdem verschiedene der erfindungsgemäßen Verbindungen in den in der folgenden Tabelle H angegebenen Mengen verabreicht. Nach Beendigung der Versuchsdauer wurde der Cholesterinspiegel im Serum und der Cholesteringehalt in der Leber und der Lipidgehalt in der Leber ermittelt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle H zusammengestellt.
Cholesterinsenkende Wirkung verschiedener Dosen von Linolsäureamiden bei oraler Verabreichung an Ratten
innerhalb 8 Wochen
| Untersuchte Verbindung | Dosis der untersuchten Verbindung in dem |
Anzahl der Tiere |
Choleste im Serui |
rinspiegel η (mg %) |
Cholesterin gehalt in der Leber |
Lipidgehalt in der Leber in /1 Γίί\ η |
| Cholesterin | vor der | nach der | (mg/100 g | (g/100 g Leber) |
||
| futter (%) | Behandlung | Behandlung | Leber) | |||
| Kontrollversuch | 10 | 359 | 357 | 4035 | 10,24 | |
| C17H31CONH — CH -^f~\ | 0,2 | 11 | 368 | 184 | 740 | 4,79 |
| I \=/ | 0,1 | 10 | 360 | 206 | 1100 | 5,19 |
| CH3 | 0,05 | 11 | 357 | 331 | 1597 | 6,05 |
| C17H11COOH | 0,2 | U | 360 | 364 | 4237 | 12,00 |
| Kontrollversuch | 12 | 344 | 362 | 3329 | 11,77 | |
29
Fortsetzung
Untersuchte Verbindung
Dosis der untersuchten Verbindung
in dem Cholesterin-
futter (%) Anzahl
der Tiere
der Tiere
Cholesterinspiegel
im Serum (mg %)
im Serum (mg %)
vor der
Behandlung
Behandlung
nach der
Behandlung
Behandlung
Cholesteringehalt in der Leber (mg/100 g Leber)
Lipidgehalt
in der Leber
(g/100 g
Leber)
C17H31CONHCH2
OCH3
C17H11COOH
Kontrollversuch
C17H11CONH
OC2H5
C17H11CONH
C17H11COOH
0,2 0,1 0,05
0,2 0,1
0,2 0,1 0,05
0,02
0,1
0,05
0,2 0,1 11
11
11
11
11
10
10
10
10
10
10
10
10
10
345
345
350
345
350
349
355
355
362
360
355
355
351
360
360
360
360
351
351
351
130
159
189
159
189
306
362
362
360
141
158
172
158
172
105
112
131
112
131
331
352
601
798
1200
3800 4200
4022
729
800
1100
600 711 829
4129 4400
7,81 8,35 9,12
10,69 13,33
10,24
4,11 5,65 8,72
5,13 6,06 8,01
6,08 12,06
B. Untersuchung der cholesterinsenkenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Verabreichung
dieser Verbindungen an Hähnchen
Zur Durchführung der Versuche wurden 7 Tage alte Hyland-Hähnchen verwendet. Sie wurden 7 Tage
lang mit handelsüblichem Futter gefüttert, das 1 Gewichtsprozent Cholesterin und verschiedene der erfindungsgemäßen
Verbindungen in den in der folgenden Tabelle I angegebenen Mengen enthielt.
Nach Beendigung der Versuchsdauer wurden die Hähnchen getötet, und nach dem Verfahren von
R.G. Herrmann, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 94, 1957,
S. 503, wurden der Cholesterinspiegel im Serum und in der Leber und der Lipidgehalt in der Leber ermittelt.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Cholesterinsenkende Wirkung verschiedener Dosen von Linolsäureamiden bei 7tägiger oraler Verabreichung
an Hähnchen
| • | Dosis der | Anzahl der |
Cholesterinspiegel im Serum |
Cholesteringehalt in der Leber |
Lipidgehalt in der Leber |
|
| untersuchten | Tiere | |||||
| Untersuchte Verbindung | Kontrollversuch | Verbindung in dem |
||||
| Cholesterin- | 15 | 100 | 100 | 100 | ||
| futter (%) | (4826 ± 42,8) | (1,88 ± 0,15) | (6,41 ± 0,24) | |||
| C17H31CO — NH — CH —/~~S | mg% | g/100 g Leber | g/100 g Leber | |||
| ι \—/ | 10 | 78,3 | 71,9 | 90,2 | ||
| CH3 | 5 | 54,9 | 45,9 | 84,3 | ||
| /i-Sitosterin | 0,2 | |||||
| 1,0 | 10 | 41,0 | 22,0 | V 65,9 | ||
| 5,0 | ||||||
Der Cholesterinspiegel im Serum, der Cholesteringehalt in der Leber und der Lipidgehalt in der Leber beziehen
sich auf den Vergleichswert 100.
C. Untersuchung der antiatherogenen und anticholesterinämischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
bei der Verabreichung dieser Verbindungen
an Kaninchen
Männliche weiße Kaninchen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg wurden in Einzelkäfige gebracht und
mit 50 g käuflichem Kaninchenfutter und 20 g Cholesterinfutter, das zu 60 Gewichtsprozent aus dem im
Handel erhältlichen Futter, zu 8 Gewichtsprozent aus Cholesterin und zu 32 Gewichtsprozent aus hydriertem
Kokosnußöl bestand, 1 Woche lang täglich gefüttert. Die Versuchstiere wurden in zwei Gruppen aufgeteilt
und erhielten während der folgenden 9 Wochen zusätzlich zu dem Cholesterinfutter verschiedene der
erfindungsgemäßen Verbindungen in den in der folgenden Tabelle I angegebenen Mengen.
Nach Beendigung der Versuchsdauer wurde den Tieren unter einer Äthernarkose Blut aus dem Herzen
entnommen, dann wurden die Tiere getötet. Der Cholesteringehalt im Serum und in der Leber und
der Lipidgehalt in der Leber wurden nach dem Verfahren von R. G. Herrmann, Proceedings of the
Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 94, 1957, S. 503, bestimmt. Das Herz und die Aorta wurden
vorsichtig herausgeschnitten, der Länge nach geöffnet und in 10%igem Formalin fixiert und anschließend
mit Sudan IV angefärbt. Diese Proben wurden nach einer Skala mit den Werten von 0 bis 4 beurteilt
(vgl. D. K r i t c h e ν s k y et al, Journal of Atherosclerosis Research, Bd. 1,1961, S. 211).
Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle K zusammengestellt.
Antiatherogene und anticholesterinämische Wirkung verschiedener Dosen von Linolsäureamiden bei 9wöchiger
oraler Verabreichung an Kaninchen
| Untersuchte Verbindung | Dosis in mg pro Tier pro Tag |
Anzahl der Tiere |
Cholesterin- spiegel im Serum (mg %) |
Cholesterin gehalt in der Leber (g/100 g Leber) |
Athero- sklerosegrad (Skala von 0 bis 4) |
Lipidgehalt in der Leber (g/100 g Leber) |
| Kontrollversuch | 6 | 1650 | 1,76 | 1,28 | 6,03 | |
| C17H31CONHCH ~^\~\ CH3 |
400 200 100 |
6 6 6 |
80 285 480 |
0,32 0,73 0,64 |
0,04 0,72 1,07 |
4,29 4,68 4,60 |
| /3-Sitosterin | 800 ' | 5 | 1220 | 2,45 | 1,98 | 7,87 |
| Kontrollversuch | 6 | 2240 | 1,77 | 1,26 | 6,41 | |
| CH3O | ||||||
| C17H31CONHCH2 -\/ | 400 | 6 | 1210 | 1,05 | 0,84 | 5,51 |
| Cl | ||||||
| C17H31CONH -\~y | 400 | 6 | 920 | 1,32 | 1,11 | 5,18 |
| CH3 | ||||||
| C17H31CONH —<^~\— OC2H5 | 400 | 5 | 1065 | 0,89 | 0,90 | 4,90 |
| /3-Sitosterin | 800 | 6 | 1570 | 2,12 | 1,88 | 6,99 |
D. Klinische Untersuchung von
N-(a-Methylbenzyl)-linolsäureamid
Mit N-(a-Methylbenzyl)-linolsäureamid, nachfolgend als AC-223 bezeichnet, wurden klinische Versuche
durchgeführt, um die cholesterinsenkende Wirkung dieser Verbindung bei ihrer Verabreichung an
Patienten zu zeigen. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Neun Patienten mit Hypercholesterinämie wurden einige Wochen lang täglich 2,25 g AC-223 verabreicht,
und die Wirkung dieses Arzneimittels auf den Cholesteringehalt im Serum wurde ermittelt.
Von den untersuchten neun Patienten hatten drei eine Hypertension, weitere drei litten unter Diabetes
mellitus und der Rest hatte Arteriosklerose, einen Myocarininfarkt bzw. ein Myxodema. Das AC-223
lag in Form von Kapseln vor, die jeweils 250 mg
209 534/562
enthielten. Bei jeder Mahlzeit nahmen die Patienten drei solcher Kapseln ein. Vor Beginn der Behandlung
wurde der Cholesterinspiegel im Serum zweimal mit mindestens einem lwöchigen Intervall bestimmt, und
der Mittelwert wurde als anfänglicher Vergleichswert betrachtet.
Die Blutproben wurden immer von nüchternen Patienten entnommen, die Behandlung für die Hauptkrankheiten
wurde während der Verabreichung von AC-223 konstant gehalten. Bezüglich der Nahrung
bestand keine spezielle Indikation. Die Diabetes-Patienten wurden ständig kontrolliert, ohne jedoch
im Krankenhaus zu sein.
Wie aus der folgenden Tabelle L hervorgeht, betrug der Mittelwert für das Cholesterin im Serum bei
den neun Patienten vor der Behandlung 282,2 mg/dl. 2 Wochen nach Beginn der Verabreichung von AC-223
hatte sich der Mittelwert an Cholesterin in dem Serum auf 249,0 mg/dl verringert, und die prozentuale Abnahme
betrug 11,7%. 4 Wochen nach der Behandlung betrug der Mittelwert 224,6 mg/dl, und die prozentuale
Abnahme betrug 20,4%. Nach 4wöchiger Verabreichung wurde nicht ein Fall festgestellt, der keine
Senkung des Cholesterinspiegels im Serum aufwies.
Bei fünf Patienten wurde gleichzeitig das Triglycerid im Serum bestimmt. Es wurde jedoch keine meßbare
Wirkung auf den Gehalt an Triglycerid im Serum bei Verabreichung von AC-223 festgestellt.
Bei vier Patienten mit Hypertension wurde bei Verabreichung von AC-223 keine Senkung des Blutdruckes
erzielt. Bei normalem Blutdruck bei anderen Patienten wurde ebenfalls keine Änderung festgestellt.
In allen Fällen konnten überhaupt keine ungünstigen Nebenwirkungen festgestellt werden.
Tabelle L
Untersuchung der Wirkung von N-(a-Methylbenzyl)-linolsäureamid auf den Cholesterinspiegel im Serum
Untersuchung der Wirkung von N-(a-Methylbenzyl)-linolsäureamid auf den Cholesterinspiegel im Serum
| A I# .- | Geschlecht | Hauptkrankheit | vor | Cholesteringehalt im | der Behandlung | Durch | 2 Wochen | Serum | 4 Wochen | Abnahme |
| Alter des Pa |
2 Wochen | unmittelbar | schnitt . | danach | danach | in % | ||||
| tienten | davor | davor | mg/dl | mg/dl | nach der Behandlung | mg/dl | ||||
| 9 | Arteriosklerose | mg/dl | mg/dl | 305 | 311 | Abnahme | 252 | (-17,4) | ||
| 41 | 310 | 300 | 342 | 271 | in % | 239 | (-30,1) | |||
| 9 | Diabetes mellitus | 348 | 336 | 275 | 198 | 180 | (-34,5) | |||
| 54 | c? | Hypertension | 290 | 259 | 294 | 254 | ( + 2,0) | |||
| 59 | CH- | Diabetes mellitus | 294 | 293 | 281 | (-20,8) | 258 | (-11,9) | ||
| 39 | 9 | Myxodema | 293 | 232 | 226 | (-28,0) | 208 | (-10,3) | ||
| 51 | C? | Hypertension | 246 | 218 | 248 | 238 | (-13,6) | 224 | (-9,7) | |
| 40 | <? | Myocardininfarkt | 252 | 244 | 282 | 240 | (-4,1) | 226 | (-19,9) | |
| 56 | CH- | Hypertension | 280 | 284 | 269 | 222 | (-2,6) | 210 | (-21,9) | |
| 40 | C? | Diabetes mellitus | 266 | 272 | 282,2 | 249,0 | (-4,0) | 224,6 | (-20,4) | |
| 45 | Durchschnitt | (-14,9) | ||||||||
| (-17,5) | ||||||||||
| (-11,7) |
Claims (2)
- Patentansprüche:
1. Linolsäureamide der allgemeinen FormelC17H31CO — NIOworin a) R1 einen durch Chlor oder Brom monosubstituierten Phenyl-, einen durch Chlor und die Methylgruppe disubstituierten Phenyl-, einen 3-Trifluormethylphenyl-, einen 4-MethoxyphenyI-, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe substituierten Cyclohexyl-, einen 4-Äthoxycyclohexyl-, einen gegebenenfalls in 2,3,4- oder lung durch eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe α-Stellung durch eine Methylgruppe oder in 2-Stelsubstituierten Benzylrest oder einen a-Alkyl-(C2-C4)-benzylrest, R2 ein Wasserstoffatom bzw. b) R1 und R2 jeweils einen Benzylrest bedeuten. - 2. Verfahren zur Herstellung von Linolsäureamiden der allgemeinen Formel
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-
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