DE2501834A1 - Neue carbonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel - Google Patents

Neue carbonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel

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DE2501834A1
DE2501834A1 DE19752501834 DE2501834A DE2501834A1 DE 2501834 A1 DE2501834 A1 DE 2501834A1 DE 19752501834 DE19752501834 DE 19752501834 DE 2501834 A DE2501834 A DE 2501834A DE 2501834 A1 DE2501834 A1 DE 2501834A1
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Description

KRAUS & WESSERT -,Vn 10*/ PATENTANWÄLTE
DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER . DR.-ING. ANNEKATE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE D-8 MÜNCHEN 19 . FLÜSSENSTRASSE 17 · TELEFON 088/177061
1078 - WK/jο
Societe Civile de Recherches et d1Etudes Nouvelles, S.C.R.E.E.N., Paris, Frankreich
Neue Carbonsäureverbindimgen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel
Die Erfindung betrifft neue Substanzen, die insbesondere mit therapeutisch verwertbaren Eigenschaften ausgestattet sind, ein Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen sowie Arzneimittel, welche mindestens eine dieser Substanzen als Wirkstoff enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel:
Ar-X-Y- COOH (I)
worin Ar eine Gruppe der Formel:
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S (.1 9 8 3 O / 1 O 1 5
bedeutet, in welcher die Substituenten R^ und R2, die gleich oder verschieden sein können, beliebige Stellungen auf dem Phenylkern einnehmen, für Wasserstoff atome und/oder Alkoxygruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen stehen oder, wenn sie zueinander in Orthostellung stehen, miteinander einen Homocyclus bilden, X die Gruppe O
- C - oder - CH2 - bedeutet und Y für eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe steht, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome besitzt und gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei zwei dieser Alkylgruppen zusammen mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen der Kohlenwasserstoffgruppe einen gesättigten homocyclischen Rest bilden können, welcher gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert sein kann.
Die Erfindung zieht auch Racematverbindungen und optische Isomere sowie geometrische Isomere in Betracht, in denen bestimmte der Substanzen vorliegen können.
Weiterhin werden gemäß der Erfindung auch die Derivate, insbesondere die physiologisch annehmbaren Salze dieser Substanzen, welche durch Salzbildung der Carbonsäurefunktion erhalten werden, in Betracht gezogen.
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Eine "bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen ist durch die vorgenannte Formel I gekennzeichnet, in welcher Ar eine Phenylgruppe, die durch eine oder mehrere Alkoxygruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Phenylgruppe, die einen angrenzenden Ring trägt, bedeutet und Y eine Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit
1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette, welche
2 oder 3 Kohlenstoffatome besitzt und die gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeutet.
Bei einer bevorzugten Substanzklasse bedeutet die Gruppe Ar eine Phenylgruppe, die in para-Stellung durch eine Methoxy- oder Äthoxygruppe substituiert ist, und Y steht für eine gegebenenfalls substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.
Bei einer weiteren bevorzugten Substanzklasse bedeutet Ar eine Phenylgruppe, die in para-Stellung durch eine Methoxygruppe substituiert ist, und Y steht für eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette, welche
3 Kohlenstoffatome trägt.
Bei den Substanzen dieser Substanzklasse ist der Substituent X vor teilhaft erweise die Gruppe ^-C = O.
Eine weitere bevorzugte Substanzklasse der erfindungsgemäßen Verbindungen ist durch die oben angegebene Formel I gekennzeichnet, in welcher Ar eine Tetrahydronaphthylgruppe bedeutet und Y für eine gegebenenfalls substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe steht.
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Diese Substanzen werden insbesondere von solchen Derivaten gebildet, bei denen X die Gruppe "^-C = O ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze weisen therapeutische Eigenschaften auf, die von großem Interesse sind, und werden daher mit Vorteil in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich überraschenderweise appetitzügelnde Eigenschaften.
Solche appetitzügelnden Eigenschaften sind bei Verbindungen des angegebenen Typs, die nur aus Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff bestehen, überraschend, da die bekannten Verbindungen mit appetitzügelnden Eigenschaften alle stickstoffhaltig sind.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einer ersten Stufe Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Carbonylgruppe ist, .herstellt, indem man entsprechend einer Friedel-Crafts-Kondensation in Gegenwart von Aluminiumchlorid als Katalysator eine aromatische Verbindung der Formel:
ArH (II)
mit einem Anhydrid einer zweiwertigen Säure der Formel:
O .
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S0983Q/1015
worin Ar und Y die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
In dieser ersten Stufe setzt man langsam und tropfenweise ein homogenes Gemisch aus dem Säureanhydrid und der aromatischen Verbindung zu Aluminiumchlorid zu. Um das genannte homogene Gemisch zu erhalten, kann es erforderlich sein, ein organisches Lösungsmittel zu verwenden.
Hierzu sind Lösungsmittel, wie Nitrobenzol und Tetrachloräthan, geeignet. Die Bedingungen hinsichtlich des Zeitraums und der Temperatur während dieser Maßnahme hängen von der Natur der Ausgangsstoffe ab und können im Einzelfall leicht vom Fachmann ausgewählt werden.
Um Verbindungen der allgemeinen Formel I herzustellen, bei denen X die Gruppe -CH«- ist, unterwirft man die in der vorhergegangenen Stufe erhaltenen Verbindungen mit der Formel Ar-CO-Y-COOH einer energischen Hydrierung. Hierzu läßt man z.B. vorteilhafterweise nach der Clemmensen-Reaktion die betreffenden Verbindungen mit einem Gemisch aus amalgamiertem Zink und Salzsäure sich am Rückfluß umsetzen, bis das Zink vollständig verschwunden ist.
Die Erfindung wird weiterhin anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Bei allen Produkten, deren Synthese untenstehend beschrieben wird, werden die Schmelzpunkte auf einer Kofier-Bank gemessen. Die Produkte werden bis zum Erhalt eines konstanten Schmelzpunktes umkristallisiert. Die Reinheit und die Struktur der hergestellten Produkte werden durch Dünnschichtchromatographie, titrimetrische Bestimmung der Säurefunktion der Derivate, Mikroanalyse der Elemente
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(C, H land O) sowie durch Infrarotanalyse und NMR-Analyse bestimmt.
Beispiel 1
Herstellung der linksdrehenden 3-(4'-Methoxybenzoyl)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure
COOH
10 g (0,055 Mol) Anhydrid der d-Kampfersäure (oO^ =-3°,2) in 162 g (1,5 Mol) Methoxybenzol werden bis zur Auflösung gerührt. Bei Umgebungstemperatur setzt man unter Rühren in Teilmengen 14,6 g (0,11 Mol) AlCl3 zu. Nach 2-stündigem Rühren zersetzt man das Reaktionsgemisch durch Eis und durch verdünnte Schwefelsäure (Lösung von IO96). Es wird mit Äther extrahiert und nach dem Waschen mit Wasser werden die ätherischen Lösungen (ungefähr 350 ml) mit 100 ml einer wäßrigen 2%igen Sodalösung behandelt. Durch Ansäuern auf einen pH-Wert von 3, z.B. mit Salzsäure, der vereinigten alkalischen Lösungen wird das Rohprodukt isoliert. Es wird in Benzol umkristallisiert. Man erhält 10 g des Produkts in Form von weißen Kristallen, das die folgenden physikalischen Konstanten besitzt:
Fp. = 176°C
ipO7^0°0 = -20°,2 (1=1; c = 3, Chloroform) Hauptbanden im Infrarotspektrum, cm~ (KBr-Tablette): 2960, I69O, I650, 1590, 1235, 1170, 840, 600.
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Beispiel 2
Herstelllang der racemischen 3-(4'-Μβΐ]ιοχγΐ)βηζογ1)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure:
Man verfährt wie im Beispiel 1, jedoch verwendet man anstelle des linksdrehenden Kampfersäureanhydrids das entsprechende Racemat. Man erhält 10 g des Produkts in Form von weißen Kristallen, die nach Umkristallisation aus Benzol einen Fp. von 165 "bis 166°C haben.
Beispiel 3 .
Herstellung von 3-(4I-Äthoxybenzoyl)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure:
Man verfährt wie im Beispiel 1, jedoch verwendet man anstelle des Methoxybenzols Äthoxybenzol. Nach beendigter Zugabe des AlCl, rührt man weitere 4 atd bei Umgebungstemperatur. Man erhält 3 g der Säure in Form von weißen Kristallen. Das Produkt hat die folgenden physikalischen Ei gens chaften:
Fp. = 1220C (Umkristallisation aus Toluol/Heptan 1/50) o
IßÜ^ C = -21°,2 (1 = 1; c = 2,5, Chloroform) Hauptbanden im Infrarotspektrum, cm (KBr-Tablette): 2960, I690, 1655, 1590, 1235, 1170, 840, 600.
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Beispiel 4
Herstellung der 3-(3',4'-Dimethoxybenzoyl)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure:
Man verfährt wie im Beispiel 1, jedoch verwendet man anstelle von Methoxybenzol 1,2-Dimethoxybenzol. Man läßt das erhaltene Reaktionsgemisch nach der Zugabe von AlCl, 10 std bei Raumtemperatur stehen. Man erhält 13,3 g der Säure in Form von weißen Kristallen. Sie hat die folgenden physikalischen Eigenschaften:
Fp. = 1540C (Umkristallisation aus Toluol) Z°^7n° C = -2°0»4 (1=1; C= 2,5, Chloroform) Hauptbanden im Infrarotspektrum, cm~ (KBr-Tablette): 2960, 1690, 1660, 1580, 1505, 1260, 1160, 1020, 800, 760.
Beispiel 5
Herstellung von 3-(ß-Ketotetrahydronaphthalin)-1,2,2 trimethylcyclopentancarbonsäure:
\COOH
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509830/1 01 B
Man verfährt wie im Beispiel 1, jedoch verwendet man Tetrahydronaphthalin anstelle von Methoxybenzol. Auf diese Weise erhält man 1 g der linksdrehenden Säure in Form von weißen Kristallen. Das Produkt hat die folgenden physikalischen Eigenschaften;
Fp. = 152°C (Äthylalkohol)
C = -21°,7 (1=1; c= 2,5, Chloroform)
Hauptbanden im Infrarotspektrum, cm" (KBr-Tablette): 2930, 1685, 1660, 1595, 1240, 1150, 1115, 790, 755.
Beispiel 6
Herstellung von 3-(4'-Methoxybenzoylpropionsäure:
2CH2
21,6 g (0,2 Mol) Methoxybenzol und 20 g (0,2 Mol) Bernsteinsäureanhydrid werden in 200 ml Tetrachloräthan und 50 ml Nitrobenzol aufgelöst. Zu dieser Lösung, die auf 0 bis -50C abgekühlt worden ist, werden in Teilmengen 56 g (0,42 Mol) AlCl, gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch 72 std bei 0 C stehen und zersetzt sodann mit Eis und Salzsäure. Man isoliert nach üblicher Behandlung organische Lösungen und erhält eine rohe Säure, die aus Äthylalkohol umkristallisiert wird. Auf diese Weise werden 15 g der obengenannten Säure in Form von weißen Kristallen mit einem Fp. von 149° C erhalten.
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Beispiele 7 und B
Herstellung der eis- und trans-2-(4·-Methoxybenzoyl)cyclohexancarbonsäuren :
00H
Man verfährt wie im Beispiel 6, verwendet jedoch als Anhydrid das Anhydrid der cis-1,2-Cyclohexandicarbonsäure oder ihr trans-Isomeres. Man führt die Reaktion in 200 ml Nitrobenzol durch und erhitzt nach der Zugabe von AlCl, 30 min auf 500C. Man erhält 21 g der cis-Säure und 11 g der transSäure mit einem Fp. von 114°C bzw. 151°C (Petroläther).
Beispiel 9
Herstellung von 4-(4'-Methoxybenzoyl )butencarbonsäure-2:
_ CH2-CH'= CH - COOH.
Man verfährt wie im Beispiel 6 und verwendet als Anhydrid das Anhydrid der Maleinsäure und als Lösungsmittel Nitrobenzol. Man führt die Reaktion bei Umgebungstemperatur durch und erhält 12,3 g des Prodiakts in Form von gelben Kristallen mit einem Fp. von 138 bis 139°C (Benzol).
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Beispiel 10
Herstellung von 3-(4'-Methoxybenzyl)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure:
COOH
Aus 12 g Zinkschwamm und 1,2 g HgCl2 stellt man in Gegenwart von verdünnter Salzsäure amalgamiertes Zink her und man dekantiert sodann. Auf das amalgamierte Zink gibt man 25 ml einer verdünnten Salzsäurelösung (70/30 Volumen/Volumen) und 0,016 Mol 3-(4'-Methoxybenzoyl)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure. Man hält das Reaktionsgemisch bis zum vollständigen Verschwinden des Zinks am Rückfluß und gibt während insgesamt 6 std 15 ml konzentrierte Salzsäure zu. Nach 48-stündiger Umsetzung kühlt man das Reaktionsgemisch ab und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 200 ml Wasser extrahiert.
Die Ätherextrakte werden mit 100 ml einer 2%igen Sodalösung behandelt. Man säuert die alkalischen Wässer an und man erhält einen Niederschlag, der nach dem Zentrifugieren aus Benzol umkristallisiert wird. Man erhält 4 g der Säure in Form von weißen Kristallen mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
Fp. = 14O°C
/δ/.7§° C - +72°,0 (1 = 1; c - 2,5, Chloroform) Hauptbanden im Infrarotspektrum, cm (KBr-Tablette): 2960, 1685, 1605, 1505, 1235, 1035, 800, 720.
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Die erfindungsgemäßen Säuren und ihre Salze besitzen wesentliche therapeutische Eigenschaften und insbesondere eine appetitzügelnde Wirksamkeit, wie aus mit den entsprechenden Substanzen durchgeführten Untersuchungen hervorgeht.
Nachstehend werden die erhaltenen Versuchsergebnisse bei Versuchstieren, wie bei Hunden und Ratten, wiedergegeben.
Im Rahmen dieser Untersuchungen, wurde die Wirkung der erfindungsgemäß en Verbindungen untersucht, indem man durch Wiegen die Menge des von den Tieren eingenommenen Futters bestimmte.
a) Beim Hund durchgeführte Versuche;
Die Wirkung einer erfindungsgemäßen Verbindung, nämlich der linksdrehenden 3-(4·-Methoxybenzoyl)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure (A), wurde mit derjenigen einer bekannten appetitzügelnden Verbindung, nämlich dem Chlorhydrat von Diäthylpropion (Amfepramon) (B), auf folgende Weise verglichen:
In einzelne Käfige wurden weibliche Beagle-Hunde mit einem mittleren Körpergewicht von 10 kg gebracht. Die Tiere waren daran gewöhnt, ihr tägliches Futter zu verbrauchen, was ungefähr 1,8 kg pro std betrug.
Die Tiere wurden in zwei Gruppen aufgeteilt, gewogen und sie erhielten täglich per os nach dem Wiegen die minimalen Dosen von A und von B, die erforderlich waren, um einen appetitzügelnden Effekt zu beobachten. Die Versuche zeigten, daß eine Dosis von 100mg/kg von A geeignet war, daß
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aber im Falle von B man keine größere Dosis als 5 mg/kg verwenden durfte, wobei sich diese Dosis außerdem als geeignet erwies, um einen appetitzügelnden Effekt zu erhalten, um das Auftreten von schwerwiegenden Störungen zu vermeiden. 30 min nach der Verabreichung dieser Substanzen wurden während 1 std die Futtermengen der Tiere gewogen. Am Ende dieses Zeitraums wurde durch Wiegen die Menge des verbrauchten Futters ermittelt.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigten, daß A eine appetitzügelnde Wirkung ausübt, die mit derjenigen von B vergleichbar ist, die aber im Gegensatz hierzu nicht von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet ist, die bei B selbst bei schwachen verwendeten Dosen auftreten.
Nach dem Wiegen stellte man fest, daß die Menge des Futbers, welches von den mit A oder B behandelten Tieren verbraucht worden war, sich in der Gegend von maximal 500 g pro Tag befand. Diese Menge hat sich als genügend erwiesen, um die Gewichtsstabilität der Tiere aufrechtzuerhalten, und aus diesem Umstand ergibt sich auch, daß A und B sich zur Verminderung der Futtermenge, die durch die Tiere aufgenommen wird, und auf ihren Gewichtsverlust wirksamer auswirken.
Der appetitzügelnde Effekt wird aber im Falle der mit B behandelten Tiere von einer Übererregung und von den folgenden Störungen begleitet:
einer starken Vermehrung des Blutharnstoffgehalts, was entweder einem Nierenversagen oder einem KreislaufUnvermögen gleichkommt,
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eine Erhöhung der Glykämie, was auf eine sympathomimetische Wirkung von B zurückgeführt werden kann, und eine Erhöhung der Glykogenolyse,
eine Erhöhung des Cholesterinspiegels, eine Hypoproteinämie,
eine Vermehrung von Natrium und eine Verminderung von Kalium durch einen sympathomimetischen Effekt, der mit einer Vasokonstriktion einhergeht, und durch eine Verminderung des renalen Blutstroms, der auf das Auftreten eines Aldosteronismus zurückzuführen ist,
eine Vermehrung des Gehalts an Transaminasen SGO-T und SGP-T (Glutaminoxalessigsäuretransaminase und Glutaminbrenztraubensäuretransaminase im Blutserum), was entweder auf ein Leberversagen oder ein Herzversagen zurückgeführt werden kann.
Demgegenüber wird die Substanz A immer gut von den Tieren vertragen. Durch diese Substanz wird keine Veränderung ihr^s Benehmens bewirkt, so daß diese Verbindung einen sehr interessanten Appetitzügler darstellt.
b) Untersuchungen bei der Ratte;
Es werden die Ergebnisse von Versuchen beschrieben, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt worden sind, die in den Beispielen beschrieben sind.
Es wurden männliche Ratten vom Wistar-Stamm mit einem mittleren Körpergewicht von 150 g in Gruppen von 10 Tieren verwendet. Jedes Tier wurde in einen Einzelkäfig eingebracht.
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Während zwei Tagen vor den Untersuohungen wurde durch Wiegen die Futtermenge bestimmt, die von den Tieren während 24 std verbraucht worden war. Dann wurde während 5 Tagen die gleiche Behandlung durchgeführt, die folgendes umfaßte:
um 9 Uhr: Wiegen der Tiere, um 9.30 Uhr: perorale Verabreichung von 1 ml/100 g
Körpergewicht der Ratte einer 19£igen Lösung der verschiedenen Substanzen und des gleichen Volumens von destilliertem Wasser bei den Vergleichstieren,
um 10 Uhr: Errechnung der Menge des in 24 std
verbrauchten Futters durch Wiegen des restlichen Futters.■
Am ersten Behandlungstag wurde eine Verminderung der Menge des aufgenommenen Futters beobachtet. Das Körpergewicht der Tiere verminderte sich am dritten Behandlungstag. In der nachstehenden Tabelle sind, die am vierten Tag erhaltenen Ergebnisse der Behandlung zusammengestellt. Die Verminderung der aufgenoinrenen Futtermenge und des Körpergewichts ist als prozentuale Menge im Vergleich zu den Vergleichstieren angegeben.
Substanz des
Beispiels 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Verminderung der :
aufgenommenen
Futtermenge, % 42 50 45 5 20 15 25 5 30
Verminderung des
Körpergewichts,
% 96 100 93 18 45 15 41 11 60
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Die erhaltenen Ergebnisse beweisen die Wichtigkeit des appetitzügelnden Effekts, der vom dritten Behandlungstag an von den erfindungsgemäßen Substanzen ausgeübt wird, und insbesondere des Effekts, der sich auf das Körpergewicht der behandelten Tiere bezieht. Die beobachtete appetitzügelnde Wirkung ist besonders, bei den Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3 und 10, d.h. bei der linksdrehenden und racemischen 3-(4'-Methoxybenzoyl)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure, der 3- (4 ·-Äthoxybenzoyl)-1 ^^-trimethylcyclopentancarbonsäure und bei der 3-(4 ^Methoxybenzoyl)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure, ausgeprägt.
Das Interesse der erfindungsgemäßen Verbindungen ist auch auf ihre sehr geringe Toxizität zurückzuführen. Entsprechende toxikologische Untersuchungen wurden bei Mäusen durchgeführt. In der nachfolgenden Tabelle sind die Wer- IS für die DL50, die bei der Behandlung der Tiere mit A erhalten wurden, vergleichend denjenigen gegenübergestellt, die bei der Behandlung der Tiere iait B erhalten wurden.
per os 5 DL50 B mg/kg
A i.p. 500 600 mg/kg
i.V. 125 g/kg 175 mg/kg
mg/kg 100
mg/kg
Diese Zusammenstellung der erhaltenen Ergebnisse zeigt die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese Verbindungen können daher insbeson-
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dere zur Behandlung von allen Arten der einfachen oder komplizierten Fettleibigkeit und im Falle von Körperübergewichtigkeit verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können dem Menschen vorzugsweise auf dem peroralen Weg in Form von Tabletten, Kapseln oder trinkbaren Ampullen verabreicht werden.
Die Einheitsdosis beträgt 0,100 bis 0,500 g, vorzugsweise 0,250 g. Die Tagesdosis beträgt 0,200 bis 1 g.
In den pharmazeutischen Zubereitungen können die erfindungsgemäßen Säuren oder ihre Salze zusammen mit pharmazeutisch üblichen Streckmitteln und Trägermitteln verwendet werden.
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Claims (19)

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel:
Ar-X-Y- COOH (I) worin Ar eine Gruppe der Formel:
bedeutet, in welcher die Substituenten R^ und R2, die gleich oder verschieden sein können, beliebige Stellungen auf dem Phenylkern einnehmen, für Wasser stoff atome und/oder Alkoxygruppen mit 1 odei- 2 Kohlenstoffatomen stehen oder, wenn sie zueinander in Orthostellung stehen, miteinander einen Homocyclii* bilden, X die Gruppe 0
- C - oder - CH2 - bedeutet, und ν für eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe steht, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome besitzt und gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei zwei dieser Alkylgruppen zusammen mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen der Kohlenwasserstoffgruppe einen gesättigten homocyclischen Rest bilden können, welcher gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert sein kann.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß in der Formel I Ar eine Phenyl-
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gruppe, die durch eine oder mehrere Alkoxygruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Phenylgruppe, die einen daran angrenzenden cyclischen Rest trägt, bedeutet und daß Y für eine Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome trägt und die gegebenenfalls substituiert ist, steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e kennzeichnet , daß in der Formel I Ar eine Phenylgruppe, die in para-Stellung durch eine Methoxy- oder Äthoxygruppe substituiert isi; bedeutet und daß Y für eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, aiie gegebenenfalls substituiert ist, steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e kennzeichnet, daß in der Formel I Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die in para-Stellung durch eine Methoxygruppe substituiert ist, Y für eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette, die 2 oder 3 Kohlenstoff atome trägt, steht und daß X die Gruppe ~^>C = O bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e kennzeichnet , daß in der Formel I Ar eine Tetrahydronaphthylgruppe bedeutet, Y für eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe steht, die gegebenenfalls substituiert ist, und daß X die Gruppe ^.C = O bedeutet.
6. Geometrische Isomeren der Verbindungen nach Anspruch 1.
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7. Optische Isomere land Racemate der Verbindungen nach Anspruch 1.
8. Additionssalze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 mit physiologisch annehmbaren Säuren.
9. Racemische 3- (4'-Methoxybenzoyl)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure.
10. Linksdrehende 3-(4'-Methoxybenzoyl)~1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure.
11. 3-(4'-Äthoxybenzoyl)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure.
12. 3-(4'-Methoxybenzyl)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure.
13. eis- und trans-2-(4'-Methoxybenzoyl)cyclohexancarbonsäure, 3-(4f-Methoxybenzoylpropionsäure, 4-(4'-Methoxybenzoyl)butencarbonsäure-2f 3-(ß-Ketotetrahydronaphthalin)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
Ar-X-Y- COOH (i) worin Ar eine Gruppe der Formel:
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bedeutet, in welcher die Substituenten R^ und R2, die gleich oder verschieden sein können, beliebige Stellungen auf dem Phenylkern einnehmen, für Wasserstoffatome und/oder Alkoxygruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen stehen oder, wenn sie zueinander in Orthosteilung stehen, miteinander einen Homocyclus bilden, X die Gruppe O
- C - oder - CHp - bedeutet und Y für eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe steht, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome besitzt und gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei zwei dieser Alkylgruppen zusammen mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen der Kohlenwasserstoffgruppe einen gesättigten homocyclischen Rest bilden können, welcher gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen SLibstituiert sein kann, dadurch g e k e η η ζ e i c h η et , daß man gemäß einer Friedel-Crafts-Kondensation in Gegenwart von Aluminiumchlorid als Katalysator einen aromatischen Kohlenwasserstoff der Formel:
ArH (II)
mit einem Anhydrid einer zweiwertigen Säure der Formel:
(III)
worin Ar und Y die angegebene Bedeutung haben, umsetzt, wodurch Verbindungen der Formel I erhalten werden, bei
-22-
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denen X die Gruppe -CO- bedeutet, und daß man gegebenenfalls in einer ergänzenden Stufe diese Verbindungen mit einem Reduktionsmittel umsetzt, das die Umwandlung der -CO-Gruppe in eine Methylengruppe ermöglicht.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß man als aromatischen Kohlenwasserstoff Methoxybenzol, Äthoxybenzol und/oder Tetrahydronaphthalin verwendet.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet , daß man als Anhydrid der zweiwertigen Säure das Anhydrid der linksdrehenden Kampfersäure, das Anhydrid der racemischen Kampfersäure, Bernsteinsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid und/oder ein Anhydrid der cis-Cyclohexandicarbonsäure verwendet.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet , daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X die Gruppe -CHp- bedeutet, im Verlauf der ergänzenden Stufe die Derivate der Formel Ar - CO - Y - COOH nach einer Clemmensen-Reaktion mit amalgamiertem Zink und Salzsäure umsetzt.
18. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 enthält.
19. Arzneimittel, insbesondere Appetitzügler, nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß es in einer Einheitsdosis von 0,100 bis 0,500 g und in einer Tagesdosis von 0,200 bis 1 g verabreicht wird.
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