DE2729414A1 - Thiazolidincarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Thiazolidincarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2729414A1
DE2729414A1 DE19772729414 DE2729414A DE2729414A1 DE 2729414 A1 DE2729414 A1 DE 2729414A1 DE 19772729414 DE19772729414 DE 19772729414 DE 2729414 A DE2729414 A DE 2729414A DE 2729414 A1 DE2729414 A1 DE 2729414A1
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thiazolidine
stones
carboxylic acid
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pyrid
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Simion Oeriu
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

PATENTANWÄLTE
UR MÜER - MÜLLER - STEINMEISTER
D-BOOO MUnchen 22 D-48OO Bielefeld C D μ 1^
iriHstrnne 4 Siokerwall 7
29. Juni 1977
Case JTM1O24 3
tM/th
Simion Oeriu, Livorno Straße, 26/38, Ramat, Hanasi, Bat-Yam, Israel
Thiazolidincarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
709881 /1156
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER Simion eriU
27294H
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Thiazolidincarbonsäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel. Sie betrifft insbesondere neue Substanzen, die zur Behandlung von Nierensteinen, Lebersteinen und Gallenblasensteinen geeignet sind.
Im Verlaufe des letzten Jahrzehnts wurden erhebliche experimentelle und klinische Untersuchungen auf Behandlungsverfahren gerichtet, die dazu geeignet sind, Nierensteine, Lebersteine und Gallenblasensteine aufzulösen und zu entfernen. Diese Untersuchungen haben zur mehreren Behandlungsmethoden geführt, insbesondere zur Verabreichung von Pflanzenextrakten und synthetischen Substanzen,sowie zu chirurgischen Methoden, die sich jedoch als nicht zufriedenstellend erwiesen haben.
Es wurden nun von der Anmelderin überraschend Wirkstoffe gefunden, die es ermöglichen, etwa 80% der Steine aufzulösen, was einen erheblichen Fortschritt gegenüber den bislang zur Verfügung stehenden Methoden darstellt. Eine wichtige Rolle kommt bei dieser Behandlung den SH-Gruppen zu. Diese Gruppen können mit Hilfe von Substanzen eingeführt werden, die die Fähigkeit besitzen, aktive SH-Gruppen freizusetzen.
5 Die in dem Organismus auf enzymatischem Wege freigesetzten SH-Gruppen sind für die Synthese von Nukleinsäuren und Proteinen, für Vitamine und Koenzyme, für die enzymatische Aktivität und für Hormone von Be-
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Simion Oeriu
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
deutung.
Die Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist eine Folge der Tatsache, daß sie in ihrem Holekülaufbau eine geschützte oder blockierte SH-Gruppe aufweisen. Im Organismus setzen sie unter Einwirkung von Enzymen progressiv sehr reaktive Gruppen frei, die durch die Struktur und die chemischen Gruppen ihrer MoleküLe ihrerseits stark aktiviert sind; Diese Gruppen spielen eine erhebliche Rolle in den Redox-Prozessen des Organismus.
Gegenstand der Erfindung sind daher Thiazolidincarbon säurederivate der allgemeinen Formel I
R.-N —CII-K,
in der
R. eine Alkanoylgruppe (oder Acylgruppe) mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen und
R2 eine Carboxygruppe oder eines ihrer funktioneilen Derivate, das heißt eine davon abgeleitete Estergruppe, eine davon abgeleitete Amidgruppe, die davon abgeleiteten anorganischen Salze, insbesondere mit Alkalimetallen und Erdalkalimetallen und die davon abgeleiteten organischen Salze, insbesondere die mit Aminen gebildeten, oder eine Cyanogruppe, bedeuten,
sowie die Additionssalze dieser Derivate mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und die optischen Isomeren dieser Derivate.
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TER r/EER möller · Steinmeister Simion Oeriu
~*~ 2729AU
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jene, in denen R1 für die Acetylgruppe und die Gruppe R_ für eine Carboxygruppe steht, sowie die Salze dieser Verbindungen.
Die organischen Salze können beispielsweise jene Salze sein, die man 3-Amino-butan-1-öl oder mit 2-Amino-2-methyl-butan-1-öl erhält. Die Additionssalze der als Basen zu betrachtenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können insbesondere die Hydrochloride sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man ausgehend von der 2-(Pyrid-3-yl)-thiazolidin-4-carbonsäure durch Acylieren des Stickstoffs in der 3-Stellung des Thiazolidinrings erreichen, wodurch der Alkanoylrest R1 eingeführt wird. Gegebenenfalls kann man die in dieser Weise erhaltene Säure in an sich bekannter Weise in ihre Derivate (Salze, Ester und Amide) umwandeln.
Die Reaktionen werden vorteilhafterweise in Pyridin durchgeführt.
Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel
L-N-Acetyl-2-(pyrid-3-yl)-2-thiazolidin-4-carbonsäure
CH ,CO-N CH-COOH
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TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
Simion OeriU
-Si-
2729AU
Man beschickt einen Berzelius-Kolben mit einem Fassungsvermögen von 800 bis 10OO ml mit 210 g L-2-(Pyrid-3-yl)-thiazolidin-4-carbonsäure und gibt unter Rühren 300 ml Essigsäureanhydrid zu. Zu der homogenen Masse gibt man unter Rühren 95 g Pyridin. Die Temperatur steigt im Verlaufe von etwa 15 Sekunden an und erreicht einen Wert von 65°C. Man kühlt die Reaktionsmasse durch Eintauchen des Kolbens in kaltes Wasser (mit einer Temperatur von etwa 15°C), wobei man das Rühren fortsetzt. Die Temperatur der Reaktionsmasse steigt im Verlaufe von etwa 15 Sekunden auf 70 bis 750C. Wenn die Temperatur wieder abzusinken beginnt, entnimmt man den Kolben aus dem kalten Wasserbad. In der Zwischenzeit hat sich die als Ausgangsmaterial eingesetzte Verbindung praktisch vollständig unter Bildung einer opalisierenden Lösung gelöst.
Nachdem die Temperatur der Reaktionsmasse 70°C erreicht hat, gibt man 5 g aktive Tierkohle zu, rührt während einiger Minuten und filtriert im Vakuum.
Man läßt das Filtrat unter gelegentlichem Rühren während 2 Tagen im Kühlschrank stehen. Den gebildeten Niederschlag filtriert man im Vakuum ab, saugt gut ab, wäscht mit kaltem Äthanol (etwa mit 700 ml) und trocknet anschließend an der Luft.
Man erhält 131 bis 163 g (Ausbeute = 52 bis 65%) des rohen Produkts, das unter Zersetzung bei 188 bis 1910C schmilzt.
30
Man reinigt die Verbindung durch Umkristallisation aus Äthanol, wozu man pro 1 g der Substanz 12 ml am Rückfluß siedendes Äthanol verwendet und die Lösung pro Liter mit 3 g aktiver Tierkohle behandelt.
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TER meer ■ moller · Steinmeister Simion Oeriu
Die nach dem Rückflußsieden erhaltene Lösung wird abfiltriert und während 1 Tag unter gelegentlichem Rühren im Kühlschrank stehengelassen. Das auskristallisierte Produkt wird im Vakuum abfiltriert und mit kaltem Alkohol gewaschen. Man kann durch Destillation etwa 60% des für die ümkristallisation verwendeten Äthanols zurückgewinnen .
Die Ausbeute der Umkristallisation beträgt 85 bis 90%, einschließlich der Aufarbeitung der äthanolischen Mutterlauge durch Einengen. Man erhält die Verbindung, die unter Zersetzung bei 191 bis 1940C schmilzt.
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Aufgrund ihrer besonders interessanten Eigenschaften wurde die Verbindung des Beispiels, das heißt L-N-Acetyl-2-(pyrid-3-yl)-thiazolidin-4-carbonsäure für die folgenden Untersuchungen ausgewählt. Sie wird weiterhin der Einfachheit halber abgekürzt als "V1" bezeichnet.
Die akute Toxizität wurde an der Ratte ermittelt und beträgt bei intraperitonealer Verabreichung: DL-Q =5,5 g/kg. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung V-. auf die Beseitigung von Steinen wurde nach der Methode von Wrocinski (New Method of Urolythiasis Induction, Herba Polonica (1069), 3-360) an Ratten untersucht. In der folgenden Tabelle I sind die Ergebnisse aufgeführt, die mit einer Kontrollgruppe erzielt wurden. Die Tabelle II enthält die mit der erfindungsgemäßen Verbindung V- erzielten Ergebnisse, während die Tabelle III die Ergebnisse wiedergibt, die mit dem in der Bundesrepublik Deutschland unter der Bezeichnung "Rowatinex" erhältlichen Arzneimittel erhalten wurden,
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TER MEER ■ MÜLLER · STEINMEISTER SimJLOn Oeriu
daso(- und ß-Pinen, Camphen, Borneol, Anethol, Fenchon und Cineol enthält.
Die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Ergebnisse wurden dadurch erhalten, daß man den Kontrolltieren während 21 Tagen auf intramuskulärem Wege täglich Wasser in einer Dosis von 20 mg/kg verabreichte.
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Tabelle I
Tier Gewicht der
Nr
zu Beginn
der Unter
suchung (g)		 Tiere
nach
21 Tagen
(g)		 Mittelwerte Gewicht der eing
zu Beginn der
Untersuchung
(mg)		 eführten Steine
nach 21 Tagen (irg)		 Zunahne des Gewichts der
Steine nach 21 Tagen (m Ver
gleich mit dem Anfangs
gewicht) (mg)
1 180 170 10,6 334,2 +323,6
2 195 165 11/3 133,9 +122,6
3 190 175 11,1 114,8 +103,7
4 185 185 10,5 206,4 +195,8
5 190 170 15,2 365,2 +350,0
6 180 160 14,8 214,2 +199,4
7 190 180 10,3 185,2 +174,9
8 195 175 9,7 14,0 + 4,3
9 200 180 16,2 85,6 + 69,4
10 190 160 11,4 388,4 +377,0
12,11 204,19
m ζ Z m
TER MEER ■ MÖLLER · STEINMEISTER Simion OeriU
27294U
Zur Bereitung einer injizierbaren Lösung kann man wie folgt vorgehen (und zwar, wenn man 10 1 herstellen will) :
In einem offenen Behälter mit einem Fassungsvermögen von 2 bis 2,5 1 löst man 100 g Xylocain-Base in etwa 1,5 1 destillierten Wassers, indem man unter Rühren bei einer Temperatur von 60°C 42 g konzentrierte Chlorwasserstoff säure zugibt.
Dann löst man in einem emaillierten Behälter mit einem Fassungsvermögen von 12 bis 15 1 720 g der erfindungsgemäßen Verbindung V1 in etwa 6 1 destillierten Wassers, das auf 70°C erhitzt ist, indem man 30 g Natriumbicarbonat bis zu einem pH-Wert von 6,5 zusetzt. Dann gibt man die Xylocain-Lösung und 1% eines Stabilisators zu. Die erhaltene Lösung erhitzt man unter Rühren mit etwa 10 g aktiver Tierkohle während 10 Minuten auf 70°C und filtriert im Vakuum. Nach dem Abfüllen in Ampullen sterilisiert man durch Tyndallisierung.
Die in der folgenden Tabelle II erhaltenen Ergebnisse wurden dadurch erzielt, daß man den Tieren während 21 Tagen täglich auf intramuskulärem Wege 20 mg pro kg der erfindungsgemäßen Verbindung V.. verabreichte.
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Tabelle II
Tier
Mr.		 Gewicht de
vor der
Untersuchung
(g)		 χ Tiere
nach 21 Tagen
(g)		 Mittelwerte Gewicht der e:
vor der
Untersuchung
(mg)		 uigführten Steine
nach 21 Tagen
(mg)		 Stein entfernt 2,4 Zunahme des Gewichts der :
Steine nach 21 Tagen :
(im Vergleich zu dem An- ·
fangsgewicht) (mg)
11 170 170 9,3 Stein entfernt 12,3 j 59,1 Stein entfernt
I« 195 190 9,4 Stein entfernt 10,2 8,4 -
13 200 185 13,2 Stein entfernt 13,4 -
14 185 180 8,6 ; 8,2 11,3 - 0,4
15 195 200 8,3 Stein entfernt 11/4 -
16 200 195 15,4 -
17 180 180
j		 + 46,8
18 185 185 + 11,2
19 185 190 -
20 200 185 - 2,9
TER meer Müller STEINMEISTER Simion Oeriu
27294U
Die Ergebnisse der folgenden Tabelle III wurden dadurch erhalten, daß man den Tieren während 21 Tagen täglich auf intramuskulärem Wege das Arzneimittel "Rowatinex" in einer Dosis von 200 mg/kg verabreichte.
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Tabelle III
Tier
Nr.		 Gewicht
vor der
Untersuchung
(g)		 . der Tiere
nach 21 Tagen
(g)		 Mittelwerte Gewicht der
vor der Unter
suchung (mg)		 eingeführten Steine
nach 21 Tagen (mg)		 Zunahme des Ge
wichts der Steine
nach 21 Tagen (im
Vergleich zu dem
Anfangsgewicht ) (mg)
21 200 190 28,3 28,4 + 0,01
22 170 170 8,1 18,2 + 10,1
23 165 160 6,7 41,6 + 34,9
24 160 165 18,2 52,4 + 34,2
25 180 175 19,5 50,2 + 30,7
26 210 210 10,2 13,4 + 3,2
27 200 210 13,3 14,7 + 2,4
28 180 170 18,2 30,4 + 12,2
29 200 180 12,1 15,5 + 3,4
30 155 150 ' 11,0 25,8 + 14,8
14,46 29,06
TEP meer ■ Müller · Steinmeister Simion Oeriu
-X- 2729AU
Die erfindungsgemäße Verbindung V- wurde auch hinsichtlich ihrer Eignung in der Veterinärmedizin untersucht.
Verabreicht man diese Verbindung an künstlich befruchtete Säue, so kann man feststellen, daß sie die Fähigkeit besitzt, das Gewicht der frischgeborenen Ferkel zu erhöhen (um 14,7%) und in signifikanter Weise ihre Sterblichkeit zu vermindern (um 12,5%).
Die erfindungsgemäße Verbindung V1 wurde hinsichtlich dieser Wirkung untersucht, wozu als Vergleichsverbindung L-N-Acetyl-thiazolidin-4-carbonsäure (nachstehend mit der Abkürzung AATC bezeichnet) verwendet wurde. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.
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Tabelle IV
Anzahl der
Tiere
(Säue) ;		 Anzahl
Ferkel
insge
samt		 der
lebende
Ferkel		 Anzahl der lebenden :
Ferkel pro Sau i		 Mittleres Gewicht der
Ferkel (g)
Gruppe I
(Kontrolle)		 18 149 144 8,00 976,6
Gruppe II
(behandelt
mit AATC)		 24 244 232 9,66 * 940,6
Gruppe III
(behandelt
mit der er
findungs
gemäßen Ver
bindung V1)		 18 196 189 10,5 ** 987,4
* Zunahme um + 12% (P = 0,05) ** Zunahme um + 14,7% (P <0,01)
OD
i O
' 3
O Φ
H-
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER Simion OeriU
2729AU
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere die Verbindung V1, das heißt L-N-Acetyl-2-(pyrid-3-yl)-thiazolidin-4-carbonsäure, können zur Behandlung von Nierensteinen, Lebersteinen und Gallenblasensteinen (indem sie Oxalatsteine, Phosphatsteine, Harnsäuresteine, Cystinsteine etc. auflösen und entfernen) und von Stoffwechselstörungen verwendet werden.
Durch Verabreichung dieser Arzneimittel führt man in den Organismus biologischen Schwefel ein, der eine wichtige plastische, energetische und schützende Wirkung ausübt.
Im Verlaufe von biochemischen und physiologischen Prozessen erfolgen im Bereich der Redox-Prozesse Modifizierungen im Autoregulationsmechanismus der biochemisehen und physiologischen Homöostasis.
Die Untersuchungen haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Arzneimittel nicht toxisch sind, keine Nebenwirkungen entfalten und ausgezeichnet vertragen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf oralem Wege oder durch Injektion verabreicht werden.
Die erfindungsgemäße L-N-Acetyl-2-(pyrid-3-yl)-thiazoli din-4 -carbonsäure (V1) kann täglich auf intramuskulärem Wege verabreicht werden, beispielsweise ein- bis dreimal täglich in Form von 10 ml-Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 5%. Wenn die Behandlung über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden muß, kann man nach der Verabreichung von 20 Injektionen eine Pause von 1O Tagen einlegen.
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TfR MEER · MÜLLER · STEINMEISTER Simion Oer IU
27294U
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere L-N-Acetyl-2-(pyrid-3-yl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann in Tabletten oder Dragees eingearbeitet und auf oralem Wege verabreicht werden. Hierzu kann man den Wirkstoff mit stimulierenden oder ergänzenden Substanzen homogenisieren, worauf die in dieser Weise erhaltene Masse granuliert, getrocknet und dann zu Tabletten oder Dragees verformt werden kann. Das in dieser Weise erhaltene Produkt kann man auf oralem Wege in einer Dosis von 2 bis 8 Dragees, die jeweils 0,4 bis 0,5 g des Wirkstoffs enthalten, pro Tag verabreichen, bis eine biochemische und physiologische Besserung eintritt. Bei einer längeren Behandlung kann man nach einer Behandlungsdauer von 20 bis 30 Tagen eine Pause von 10 Tagen einle-
15 gen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin und in der Tierzucht verwendet werden, beispielsweise um das Gewicht von Ferkeln, Füllen etc. zu erhöhen, und um ihre Sterblichkeit während ihres ersten Lebensabschnitts von etwa 56 Tagen zu vermindern.
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Claims (8)

Patentansprüche
1.) Thiazolidincarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I
R.-N CH-R
j (D
Cl! CIl,
in der R1 eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen und
R2 eine Carboxygruppe oder ein funktionelles Derivat davon, das heißt eine davon abgeleitete Estergruppe, eine davon abgeleitete Amidgruppe, ihre anorganischen Salze, insbesondere mit Alkalimetallen und Erdalkalimetallen,
und ihre organischen Salze, insbesondere die mit Aminen gebildeten, bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträgliehen Säuren und ihre optischen Isomeren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der
R1 für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R2 für eine Carboxygruppe
stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
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ORIGINAL INSPECTED
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER lmion erIU
2729AH
3. N-Acetyl-2-(pyrid-3-yl)-thiazolidin-4-carbonsäure in Form des Racemats oder der optischen Isomeren, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(Pyrid-3-yl)-thiazolidin-4-carbonsäure zur Einführung des Alkanoylrestes R1 am Stickstoffatom in der 3-Stellung des Thiazolidinrings acyliert, wozu man gegebenenfalls in Gegenwart von Pyridin arbeitet.
5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 sowie übliche Bindemittel, Trägermaterialien und/oder
15 Hilfsstoffe enthält.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es L-N-Acetyl-2-(pyrid-3-yl)-thiazolidin-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Säure als
20 Wirkstoff enthält.
7. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3 in der Veterinärmedizin.
8. Arzneimittel, insbesondere zur Auflösung von Nierensteinen, Lebersteinen und Gallenblasensteinen,
25 dadurch gekennzeichnet, daß
es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 enthält.
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IfR MEEF? MÜLLER · STEINMEISTER
Simion Oeriu
— 3 —
2729AU
Arzneimittel, insbesondere zur Auflösung von Nierensteinen, Lebersteinen und Gallenblasensteinen, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff L-N-Acetyl-2-(pyrid-3-yl)-thiazolidin-4-carbonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze enthält.
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DE19772729414 1976-07-01 1977-06-29 Thiazolidincarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Pending DE2729414A1 (de)

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