DE2747369A1

DE2747369A1 - N-substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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Publication number: DE2747369A1
Application number: DE19772747369
Authority: DE
Inventors: Lucien Dr Marchal; Ludovic Dr Rodriguez
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1976-10-22
Filing date: 1977-10-21
Publication date: 1978-04-27
Also published as: ZA776260B; GB1539817A; SU937450A1; PL110679B1; HU174864B; FR2368474A1; BG28413A3; IL53171A0; US4162325A; FR2368474B1; YU251977A; DD131930A5; AT352742B; JPS5353649A; PL201601A1; CY1037A; ES463424A1; FI66600C; CH625214A5; BE859925A

Description

PATENTANWÄLTE

DR. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER DlPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.

8000 MÜNCHEN 80

LUCILE-GRAHN-STRASSE

TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEOERD TELEGR.: LEDERERPATENT

18. Oktober 1977 16.15.06

U C B , S.A.

, Chaussee de Charleroi, Saint-Gilles-lez-Bruxelles

Belgien

N-substituierte Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue, N-substituierte Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel wie auch ihre Verwendung auf therapeutischem Gebiet.

Die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel:

?5- Λ (I)
R₀-C-CO-N-CH-CO-N

· · ^R_T
R₈ \ ⁷

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worin "bedeuten:

R., R₂, R,, R^, Rc, Rß und R₁-, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest oder eine Phenylgruppe, R_nein Wasserstoffatorn, oder Rg die Reste Rq und R, bilden zusammen den Äthylen- oder Trimethylenrest η eine ganze Zahl von 3 bis 5.

Wenn η = 3, 4 oder 5 bedeutet, sind die Verbindungen der Formel (I) jeweils Derivate von 2-Pyrrolidinon, 2-Piperidinon oder Hexahydro-2H-azepin-2~on.

Die bevorzugten Verbindungen sind solche, welche der oben angegebenen Formel (I) entsprechen, in denen jedoch wenigstens einer der Substituenten R^, R₂, R^ R^$ R^ und Rr, einen 1 bis4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest darstellt.

Die Verbindungen der Formel (I) besitzen wertvolle, pharmazeutische Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie eine günstige Aktivität auf Gedächtnisvorgänge und eine Schutzaktivität gegenüber Agressionen vom Hypoxietyp.Ebenso ist eine Hauptiödxkation bei der Geropsychiatrie gegeben, ein Gebiet, auf welchem hauptsächlich Gedächtnisstörungen vorkommen, welche sowohl mit Zellveränderungen als Folge des Alters als auch auf einer Verminderung der Sauerstoffzufuhr zum Gehirn als Folge von einmaligen oder wiederholten Gefäßverletzungen verbunden sind, siehe hierzu z. B, V. C. Hachinskd, The Lancet; II (1974-), S. 207. Die Verbindungen der Formel I finden ebenfalls eine vorteilhafte Anwendung auf zahlreichen anderen Gebieten wie beispielsweise der Prävention und der Behandlung von cerebro-vaskulären oder kardio-vaskulären Verletzungen, post-traumatischen oder toxischen Komazuständen, Beeinträchtigungen des Gedächtnisses, Schwierigkeiten der

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geistigen Konzentration usw.. Es sind bereits Verbindungen bekannt, welche die gleichen Eigenschaften aufweisen, insbesondere das Piracetam = 2-Oxo-i-pyrrolidinacetamid. Diese Verbindung weist jedoch den Nachteil auf, daß sie nur bei hohen Dosen wirksam ist. Eines der Ziele der Erfindung ist daher die Anlieferung von Verbindungen mit den gleichen Eigenschaften wie Piracetam, wobei dies jedoch bei geringeren Dosen möglich ist. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine vorteilhafte Aktivität als Antiagglomerationsmittel für Blutplättchen auf, und daher können sie ebenfalls eine Anwendung bei der Behandlung von Myocardinfarkten finden, die aus einer Hyperagregation oder Hyperadhäsivität der Blutplättchen herrühren, bei Zirkulationen außerhalb des Körpers oder bei der Verwendung von Valvularprothesen oder auch bei der Behandlung von thromboembolisehen Krankheiten und der Hyperagregationsfähigkeit von Kranzgefäßen.

Die Verbindungen der Formel I werden nach dem folgenden Schema hergestellt, bei welchem nur an sich bekannte Reaktionen vorkommen. Als allgemeine Regel gilt, daß man in einem inerten Medium wie Chloroform oder Methylenchlorid eine Lactam-N-essigsäure der Formel II mit einem Ester einer Aminosäure der Formel V in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, z. B. von Dicyclohexylcarbodiimid - im folgenden als DCC abgekürzt kondensiert, wobei der auf diese Weise erhaltene Ester der Formel III anschließend mit einer stickstoffhaltigen Verbindung der Formel HNRgR₇ während mehreren Stunden bei einer im allgemeinen zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtetnperatur liegenden Temperatur gegebenenfalls in Anwesenheit von Natriummethylat als Katalysator umgesetzt wird, wobei schließlich Verbindungen der Formel I erhalten werden. Das Reaktionsschema ist wie folgt:

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DCC «l-fWiK

VC-COOH - VC-CO-W-CH-COOZ

(ii)

worin R^ und Rg und η die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und Z einen Benzylrest oder C.-C_/+-Alkylrest bedeutet.

Bestimmte Anpassungen von Reaktionsbedingungen können sich in bestimmten Fällen für eine leichtere Durchführung als notwendig herausstellen. Wenn das Amin HNR^-R^ Methylamin ist, arbeitet man bei niedriger Temperatur (-20 C) wegen der Flüchtigkeit des Amins, wodurch das Arbeiten im Autoklaven vermieden wird. Solche Anpassungen gehören jedoch zum üblichen Fachwissen.

Eine Variante dieses Schemas besteht darin, den Ester der Formel III in die entsprechende Säure der Formel IV mittels Hydrolyse, durchgeführt mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung in Wasser-Alkohol,umzuwandeln. In dem besonderen Fall, bei welchem Z den Benzylrest darstellt, erfolgt die Umwandlung des Esters der Formel III in die Säure IV durch katalytische Hydrierung mit Palladium auf Aktivkohle (Pd/C). Anschließend kondensiert man die Säure der Formel IV mit einer stickstoffhaltigen Verbindung der Formel HNR^Rr, in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, z. B. von DCC, um schließlich die Verbindungen der Formel I entsprechend dem folgenden Reaktionsschema zu erhalten:

?U DCC

VC-CO-N-CH-COOH R₈ R₅

(IV)

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2747363

worin R^ "bis Rg und η die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen.

Bei den zuvor genannten Reaktionen verwendet man als Kupplungsmittel solche Verbindungen, welche konventionellerweise zur Bildung von Peptidbindungen verwendet werden. Von diesen kann man die in dem Übersichtsaufsatz von Y. S. Klausner und M. Bodansky, Synthesis (1972), S. 453-463 genannten Substanzen einsetzen, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid und i-Äthoxy-carbonyl-2-äthoxy-i,2-dihydrochinolein.

Die Lactam-N-essigsäuren der Formel II, welche die Ausgangsverbindungen darstellen, können, beispielsweise durch Kondensation des Natriumsalzes eines R.,R^-substituierten Lactams der Formel VI mit einem niederen Alkylester einer R-,, Rqsubstituierten Chlor- oder Bromessigsäure der Formel VII erhalten werden, wobei der auf diese Weise erhaltene Ester der Formel VIII anschließend mit einer Base, z, B. Natriumhydroxid, zur Gewinnung der Lactam-N-essigsäure der Formel II hydrolysiert wird; diese Reaktion läuft nach folgendem Reaktionsschema ab:

base

^Na R-,-C-COOZ

3 ι J

^R8

(VII) (VIII)

worin R^, R₂, R,, R_g und η die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen,

Z^₁ einen Benzylrest oder C^-C^-Alkylrest darstellt, und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.

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Diese letztgenannte Arbeitsweise ist bereits in der Literatur beschrieben worden, siehe z. B. L. Fontanella et al., Pharm. Ed. Sei. 28 (1973) (6), S. 448.

Experimenteller Teil

Die folgenden Beispiele erläutern Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Herstellungsweisen.

1. Synthese von Estern der Formel III

In 4 1 Methylenchlorid werden 167,4 g = 1,2 Mol Glycinäthylesterhydrochlorid in Suspension überführt. Die Chlorwasserstoffsäure wird durch Zugabe von 168 ml = 1,2 Mol Triäthylamin neutralisiert. Es wird in die Nähe von 0 ⁰C abgekühlt, und es wird eine Suspension von 171*6 g = 1,2 Mol 2-Oxo-i-pyrrolidinessigsäure in 1500 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Ohne 5 °C zu überschreiten, gibt man zu diesem Gemisch tropfenweise eine Lösung von 272 g = 1,4 Mol DCC in 300 ml Methylenchlorid hinzu. Man hält das Rühren während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur aufrecht, anschließend läßt man die Temperatur auf Umgebungstemperatur immer unter Rühren während 16 Stunden kommen. Anschließend gibt man 80 ml Essigsäure hinzu, kühlt auf 0 ⁰C ab und entfernt den Niederschlag durch Filtration. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Äthylacetat wiederaufgelöst. Zur Entfernung von unlöslichen Anteilen wird filtriert. Man behandelt das Filtrat mit Aktivkohle (Norit), filtriert und destilliert bei 190 ⁰C unter 0,01 mm Hg. Man erhält auf diese Weise 256 g eines Sirups, den man in 1500 ml wasserfreiem Äther rührt und dessen Kristallisation man durch Abkühlen in einem Eisbad bewirkt. Auf diese Weise erhält man 177,5 6 (Ausbeute = 64 %) des Äthylesters von N-(2-0xo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin mit F. = 63-4 ⁰C. An einer aus einem Gemisch aus Äthylacetat-wasserfreiem Äther (1:2)

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umkristallisierten Gemisch mißt man P. = 64—5 °C Analyse auf C₁₀H₁₅N₂O₄ (MG = 228) in %:

berechnet gefunden

C 52,65 52,70

H 7,01 6,98

N 12,28 12,20

IR-Spektrum (in KBr) in cm"¹: 3250 (NH-Amid); 1746 (CO-Ester);

1675 (CO-Lactam); 1655 (CO-Amid); 1540 (NH-Amid); 1192 (Ester).

Die folgenden Verbindungen der Formel III wurden in der gleichen Weise hergestellt. Für diese Zwischenverbindungen liegt das IR-Spektrum ziemlich nahe demjenigen der zuvor genannten Verbindung. Der Schmelzpunkt oder gegebenenfalls der Siedepunkt sowie die Ausbeute sind für jede Verbindung mitangegeben:

(b) Benzy_lester

F. = 92 ⁰C; Ausbeute = 58 %; Formel III mit η = 3; Z = Benzyl.

^{a c} §i l2 ΐΛϊ2 !}

F. = 61 ⁰C; Ausbeute = 68 %; Formel III mit η = 3; 5-Methyl; R, = Äthyl; Z = Äthyl

F. = 88 ⁰C; Ausbeute = 55 %\ Formel III mit η = 3; R₁ = 5-Methyl; R₃ = Methyl; Z = Äthyl.

F. = 70 ⁰C; Ausbeute = 63 %; Formel III mit η = 3> R₃ = Äthyl; Z = Äthyl.

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(f)_Äthylester_von N-(^a-Methjl-g-oxo-i-

F. = 48 ⁰C; Ausbeute = 66 %; Formel III mit η = 3; Methyl; Z = Äthyl

acetat
F. = 1
= Äthylen; Z = Äthyl

F 171 ⁰

= 171 ⁰C; Ausbeute = 51 %; Formel III mit η = 3; R₅ + R_Q Ä

K. = 160 °C/0,01 mm Hg; Ausbeute = 67 %; Formel III mit η = 3; R₄ = Methyl; Z = Äthyl

( i) Benzolester_yon_N-^2-0xo-1-p^rrolidinacetjl^zf^aE^cof^-9 Sirup; Ausbeute = 87 %; Formel III mit η = 3; R^ = Methyl; Z = Benzyl

IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 1745, 1690, 166O₁ 1190, 742, 698

Sirup; Ausbeute = 79 %; Formel III mit η = 3; R^ = Z = Methyl

IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3280, W5, 1690, 1665, 1540 (NH),

F. = 89 ⁰C; Ausbeute = 80 %; Formel III mit η = 3; R₅ = Phenyl; Z = Äthyl

F. = 79 °C; Ausbeute = 77 %; Formel III mit R^ = 4-Phenyl; η = 3; Z = Äthyl

F. = 115 °C; Ausbeute = 66 %\ Formel III mit η = 3; R, Phenyl; Z = Äthyl

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-2-oxo-i lEjrrol idinacetjl)-glucin Sirup; Ausbeute = 100 %; Formel III rait η = 3; E₁ = 5-Methyl; Z = Äthyl
IR-Spektrum (in KBr) in cm"¹: 3300, 1740, 1680-1660, 1530, 1200

F. = 104 ⁰C; Ausbeute = 61 %; Formel III mit η = 5; Z = Äthyl

-i?zi^z5z§Hi2lziz

F. = 79 °C; Ausbeute = 75 %; Formel III mit η = 3; R, = η-Butyl; Z = Äthyl

-glucin

Sirup; Ausbeute = 100 %; Formel III mit η = 3; R_x. - 3-n-Butyl; Z = Äthyl

IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3300, 2935 (CH₂), 1750, 1670, 1535, 1200

2. Synthese von Säuren der Formel IV

Man löst 2,9 g = 0,01 Mol des Benzylesters von N-(2-0xo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin, d. h. das unter 1.(b) zuvor genannte Produkt, in 50 ml Essigsäure auf, und das Produkt wird in Anwesenheit von Palladium auf Aktivkohle (Pd/C) bei Umgebungstemperatur unter einem Druck von 4 kg hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der auf diese Weise erhaltene Sirup wird in wasserfreiem Äther verrieben, um schließlich ein weißes Pulver zu erhalten. Auf diese Weise isoliert man 2 g N-(2-Oxo-i-pyrrolidinacetyl)-glycin mit F. = 149.50 ⁰C; Ausbeute = 100 %.
Analyse auf C₈H₁₂N₂O₄ (MG = 200) in %:

	berechnet	gefunden
C	48,0	47,6
H	6,0	6,21
N	14,0	13,88

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IR-Spektrum (in KBr) in cm"¹: 3345 (NH), 1710 (CO), 1675 (CO), 1620 (CO),1512 (NH), 1220 (C-OH)

In der gleichen Weise wird N-(2-0xo-1-pyrrolidinacetyl)-sarcosin mit F. = 178 ⁰C; Ausbe
η = 3; ^R4 = Methyl hergestellt.

sarcosin mit F. = 178 ⁰C; Ausbeute = 67 %, Formel IV mit

(b2_2-£i-(2-Oxo-1-22rrolidino)-C2clot>rogancarboxamido]-essigsäure Formel IV mit η E 3; R₅ + R_g = Äthylen Zu einer Lösung von"j,4 g = 0,08 Mol des Äthylesters von 2-[1-(2-0xo-1-pyrrolidino)-cyclopropancarboxamido]-essigsäure in 80 ml Methanol gibt man eine Lösung von 3,5 E Natriumhydroxid in 80 ml Wasser. Man erhitzt die auf diese Weise erhaltene Lösung während 5 Stunden auf 40 ⁰C. Der Alkohol wird verdampft, der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit konzentrierter HCl bis auf pH = 1 angesäuert. Man dampft zur Trockne ein, und der Rückstand wird in Wasser umkristallisiert. Man erhält 13 g (Ausbeute = 69 %) von 2-[i-(2-0xo-1-pyrrolidino)-cyclopropancarboxamido]-essigsäure

mit F.	= 211	⁰C.	in %:	,14	gefunden	20
Analyse	auf	^C10^H14^N2°4		,24	53,	30
				,39	6,	36
		C	berechnet		12,
		H	53
		N	6
	12

IR-Spektrum (in KBr) in cm ¹: 3460, 330O₁ 2700-2500, 1735 (CO), 1670 (CO), 1645 (CO), 1530 (NH), 1202.

3« Synthese von Lactamen der Formel I (a)_2-^2-0xo-1-g2rrolidinacetamido)-acetamid_(^Verbindung A) Formel I mit η = 3; alle Substituenten R stellen Wasserstoff dar.

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Man löst 17,1 g = 0,075 Mol des Äthylesters von N-(2-0xo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin in 350 ml Methanol auf. Die Lösung wird mit einer Strömung von NH^ (ungefähr 2 Stunden) gesättigt, und das Rühren wird für 3 Stunden bei Umgebungstemperatur fortgeführt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne unter Vakuum kristallisiert der Rückstand rasch. Man erhält auf diese Weise 14,9 g (Ausbeute = 100 ⁰Jo) an 2-(2-0xo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid mit F. - 147-8 ⁰C. Analyse auf CgH₁₅N₅O₅ (MG = 199) in %:

berechnet gefunden

C 48,24 48,11

H 6,53 6,49

N 21,10 21,24

IR-Spektrum (in KBr) in cm"¹: 3360 und 3320 (NH₃, NH), 1703 (CO-Pyrrolidon), 1668 und 1652 (CO-Amid), 1565 (NH).

£Verbindung_B2

Formel I mit η = 3; Rc = η-Butyl

Unter Rückfluß erhitzt man während 12 Stunden 9,12 g = 0,04 Mol des Äthylesters von N-(2-0xo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin mit 7,7 g = 0,1 Mol n-Butylamin. Anschließend d3mpft man unter Vakuum zur Trockne ein, und der kristallisierte Rückstand wird mit Äther gewaschen. Man filtriert, wäscht mit Äther und trocknet das zurückbleibende Produkt. Auf diese Weise erhält man 9,9 g (Ausbeute = 97 %) von N-n-Butyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid mit F. = 105-6 ⁰C. Analyse auf C₁₂H₂₁N₃O₃ ^^{MG =} ²$5) in %:

berechnet gefunden

C 56,51 56,55

H 8,23 8,34

N 16,47 16,36

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IR-Spektrutn (in KBr) in cm"¹: 3285 (ITO)₁ 1680 (CO-Lactam), 1670 und 1650 (CO-Amid), 1550 (NH)

.92

Formel I mit η = 3; R^ = Methyl Man gibt 31 g = 1 Mol Methylamin zu 18,24 g = 0,08 Mol des Äthylesters von N-(2-0xo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin hinzu. Das Reaktionsgemisch wird auf -20 ⁰C während 8 Stunden unter Rühren gehalten. Anschließend dampft man ein und kristallisiert den Rückstand in absolutem Äthanol um. Man erhält auf diese Weise 15,7 B (Ausbeute = 92 %) von N_Methyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid mit F. = 139-40 ⁰C. Analyse auf C₉H₁₅N₃O₅ (MG = 213) in %:

berechnet gefunden

C 50,74 50,80

H 7,04 7,10

N 19,72 19,60

IR-Spektruin (in KBr) in cm"¹: 3250 (NH), 1680 und 1660 (CO),

155Ο (NH)

£d2_2-( 2-0xo-1 ₌p2rrolidinacetamido)-N-ghenjla ce tarn id £Verbindung_D2

Formel I mit η = 3; R^ = Phenyl

In einem Kolben mischt man 23,2 g = 0,102 Mol des Äthylesters von N-(2-0xo-1-pyrrolidinacetyl)-glycin mit 51 ml = 0,51 Mol Anilin und 10,5 ml Methanol. Zu dieser Lösung gibt man portionsweise 0,39 6 = 0,017 Mol Natrium hinzu. Die Temperatur des Reaktionsmediums wird auf ungefähr 50 ⁰C gebracht, um das Natrium vollständig aufzulösen, anschließend wird während ungefähr 17 Stunden unter Rückfluß gehalten. Anschließend wird der Alkohol entfernt, und man gibt 150 ml

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wasserfreies Toluol hinzu. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und in absolutem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise isoliert man 7,4 g (Ausbeute = 26,5 %) von 2-(2-0xo-1-pyrrolidinacetamido)-N-phenylacetamid mit F, = 200-1 ⁰C. Analyse auf C^4H^₇N₅O, in %:

berechnet gefunden C 61,14 61,12 II 6,18 6,22 N 15,28 15,30

IR-Spektrum (in KBr) in cm"¹: 5320 (NH), 1690, 1670 und

1653 (CO), 1555 (NH), 750 und 692 (Phenyl)

£e)_2₌^N-Methjl-gamid_(Verbindung_E)

Formel I mit η = 3; R^ = Methyl; R₆= Phenyl Man gibt eine Lösung von 3,8 g = 0,04 Mol Anilin in 40 ml Methylenchlorid zu einer Suspension von 8,6 g = 0,04 Mol N-(2-0xo-1-pyrrolidinacetyl)-sarcosin in 60 ml Methylenchlorid. Man kühlt das Gemisch auf 0 ⁰C und gibt hierzu tropfenweise 9,2 g = 0,044 Mol DCC, aufgelöst in 20 ml Methylenchlorid. Man hält das Rühren während 2 Stunden zwischen 0 C und 5 °C und anschließend während 18 Stunden bei Umgebungstemperatur aufrecht. Anschließend filtriert man den Dicyclohexylharnstoff ab und gibt 6 ml Essigsäure zu dem Piltrat, das man unter Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat aufgenommen, unlösliche Anteile (Dicyclohexylharnstoff) t/erden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Sirup, der in Toluol gerührt wird, um ihn zur Kristallisation zu bringen. Man kann ihn auch auf einer Kieselerdesäule

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(Elutionsmittel CH₅OH-CHCl₅; 1/9) chromatografieren. Man filtriert, wäscht mit Äther und trocknet. Auf diese Weise gewinnt man 9,5 g (Ausbeute = 82 %) an 2-(N-Methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-N-phenylacetamid mit F. = 145-6 ⁰C. Analyse auf C₁₅H₁₉N₅O₅ (MG = 289) in %:

	berechnet	gefunden
C	62,33	62,30
H	6,57	6,50
N	14,54	14,48

IR-Spektrum (in KBr) in cm"¹: 3320 und 3300 (NH), 1680, 1655 und 1610 (CO), 1550 (NH), 757 und 692 (Fhenyl)

Die folgenden Verbindungen der Formel I wurden ebenfalls in der zuvor beschriebenen Weise hergestellt:

N-Isopropyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid F. = 140 ⁰C; Ausbeute = 80 %; Formel I mit η = 3; R_& = Isopropyl

2-(a-Äthy1-5,5-diraethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acet amid; F. = 151 ⁰C; Ausbeute = 95 %; Formel I mit η = 3; R₁ = R₂ = 5-Methyl; R₅ = Äthyl

2-(oc-5,5-Trimethyl-2-oxo-1 -pyrrolidinacetamido) -acetamid F. = 202 ⁰C; Ausbeute =
= 5-Methyl; R, = Methyl

F. = 202 ⁰C; Ausbeute = 80 °/o\ Formel I mit η = 3;

2-(a-Äthyl-5,5-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-N-npropylacetamid; F. = 177 ⁰C; Ausbeute = 90 %\ Formel I mit

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η = 3; R₁ = R₂ = 5-Methyl; R₅ = Äthyl; R₆ = Propyl

2-(oc-Methyl-2-oxo-1-py rrol idinacetamido)-acetamid F. = 119 ⁰C; Ausbeute = 85 %; Formel I mit η = 3; R₅ Methyl

2-(a-Ä thy 1-2-oxo-1-py rrol id irjace tarn id ο )-acetamid

F. = 122 ⁰C; Ausbeute = 70 %; Formel I mit η = 3; R, = Äthyü

2_[1-(2-0xo-1-pyrrolidino)-cyclopropancarboxamido]-acetamid F. = 180 ⁰C; Ausbeute = 78 %, Formel I mit η - 3:, R₅ und Ro = Äthylen

Verbindung M N,N-Dimethyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetarnid F. = 121 ⁰C; Ausbeute = 40 %·, Formel I mit η = 3; R_& = R„ = Methyl

V e rb i nd u ng _N 2-(N-Methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid

F. = 159 °C; Ausbeute = 40 %· Formel I mit η = 3; R₄ = Methy]

N-Methyl-2-(N-methy1-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid F. = 111 ⁰C; Ausbeute = 61 %; Formel I mit η = 3; R^-Rg = Methyl

N,N-Dimethyl-2-(N-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid

F. = 78 ⁰C; Ausbeute = 10 %; Formel I mit η = 3; R₄ = R_& = R₇ = Methyl

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- 16'-

Verbindung^

2-Methy1-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid

F. = 173 °C; Ausbeute = 50 %; Formel I mit η = 3ί Rr = Methyl

2-(2-0xo-1-pyrrolidinacetamido)-2-phenylacetamid

F. = 195 °C; Ausbeute = 53 %; Formel I mit η = 3; R₅ = Phenyl

2-(2-0xo-4-phenyl~1-pyrrolidinacetamido)-acetamid

F. = 160 ⁰C; Ausbeute = 90 %; Formel I mit η = 3; R- = 4-Phenyl

Verbindung_T

2-(5-Methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid

F. = 131 ⁰C; Ausbeute = 33 %; Formel I mit η = 3; R₁ = 5~Methyl

Verbindung_U

2-(2-0xo-a-phenyl-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid

F. = 174 ⁰C; Ausbeute = 85 %; Formel I mit η = 3; R₇ = Phenyl

2-(Hexahydro-2-oxo-1H-azepin-1-acetamido)-acetamid F. = 128 ⁰C; Ausbeute = 80 %; Formel I mit η = 5

2-(a-n-Buty1-2-oxo-i-pyrrolidinacetamido)-acetamid

F. = 93 C; Ausbeute = 70 %; Formel I mit η = 3; R₅ = η-Butyl

Verbindung_X

2-(3-n-Butyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid

F. = 152 ⁰C; Ausbeute = 75 %; Formel I mit η = 3; R = 3-n-Butyl

N-t-Butyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetarnido)-acetamid

F. = 149-150 ⁰C; Ausbeute = 25 %\ Formel I mit η = 3; R_& = t-Butyl.

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Pharmakologische Ergebnisse

Bestimmte der zuvor hergestellten Produkte wurden pharmakologischen Tests unterzogen, deren Ergebnisse im folgenden wiedergegeben sind.

I_i_Wirkung_auf_Gedächtnisvorgänge

A) Die Wirkung &uf Gedächtnisvorgänge wurde in erster Linie durch die Fähigkeit der Produkte gezeigt, eine Art von Gedächtnisretention bei der Ratte zu verbessern. Das Prinzip des Tests auf aktives Ausweichen (siebe M. Greindl und S. Preat, Arch.Int.Pharmacodyn.Therap. 223 (1976) (1), S. 168-171) ι das in den Laboratorien der Anmelderin entwickelt und zu diesem Zweck verwendet wurde _% kann wie folgt beschrieben werden:

Man beobachtet die Reaktion des Zurückziehens der Pfote der Ratte, welche einem wachsenden und quantifizierten Druck ausgesetzt ist. Der Druck, bei welchem die Reaktion erfolgt, wird Reaktionsschwelle genannt. Letztere wird durch die Anzahl der Striche des Maßstabes der verwendeten Vorrichtung ausgedrückt (Analgesy-meter UGO Basile, Mailand) und entspricht daher dem Minimaldruck₅ der beim Anlegen auf die Pfote des Tieres das Zurückziehen bewirkt. Er wird direkt auf dem Maßstab der verwendeten Apparatur abgelesen.

Bei der Untersuchung 24 Stunden später zeigen die Vergleichstiere überhaupt keine augenscheinliche Retention der vorherigen Untersuchung: Das Ausweichen erfolgt bei einer Intensität der Stimulierung, welche derjenigen des vorangegangenen Versuches vergleichbar ist. Im Gegensatz dazu zeigen Tiere, welche mit einer einen positiven Effekt auf Gedächtnisvorgänge aufweisenden Substanz wie beispielsweise Piracetam behandelt wurden, ein signifikantes Ausmaß der Retention: Der Reiz, bei welchem die Ratten durch einen Reflex des Ausweichens reagieren, liegt statistisch

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unter demjenigen der Vergleichstiere. Man verwendet ein Minimum von 20 Ratten pro Test (10 behandelte Ratten und 10 Vergleichsratten), und man definiert als aktive Dosis die Minimaldosis, welche den Stimulus unter 11 Striche absenkt.

Die Applikation von bestimmten Verbindungen der Formel I₁ nämlich der Verbindungen A, G, H, I₁ J, K, L, N., O, P, Q₁ R, V₁ W auf subkutanem Weg ergab unter diesen Bedingungen die in der folgenden Tabelle I zusammengestellten Effekte, Die Werte dieser Tabelle zeigen, daß diese Verbindungen bei diesem Test alle eine überlegenere Aktivität als Piracetam zeigen, dessen Wirkung auf Gedächtnisvorgänge wohlbekannt ist.

Tabelle I

Produkt—

A
G
H

K
L
N
0
P

Q
R
V
W
Piracetara

aktive Dosis (mg/kp;) aktive Dosis (mM/kg)

0,l»0

0,51

0,002»*

5,9»4

0,21

0,23 2,13 2,27 2,Ul 2,13 2,75 2,27 2,55 3,50

0,002 0,002 0,00001 0,02 0,001 0,02 0,001 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,025

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2747 36

B) Die Wirkung auf Gedächtnisvorgänge wird ebenfalls durch die Reduktion der Zeit der spinalen Fixierung gezeigt, ein Test, der in der Literatur - C. Giurgea und F. Mouravieff-Lesuisse, Arch.Int.Pharmacodyn. 1^1/2 (1971), S. 279 - als Elementarmodell des Gedächtnisses beschrieben wurde, und der einer pharmakologischen Reaktionsfähigkeit in guter Korrelation mit der klinischen Physiopathologie zuzuschreiben iet. Bei der Ratte gibt es nach der einseitigen Läsion des Kleinhirns eine postrurale Asymmetrie der hinteren Pfoten. Diese Asymmetrie kann selbst nach spinaler Sektion weiterbestehen, wenn das Tier eine ausreichend lange Zeit in dieser Situation verbrachte. Diese Zeit, welche als spinale Fixierung bezeichnet wird, liegt unter den hier angewandten Bedingungen des Experimentes bei 4-5 Minuten.

Wenn dagegen die spinale Sektion vor dem Verstreichen dieser Zeitspanne durchgeführt wird, z. B, 35 Minuten nach dem Auftreten der Asymmetrie, verschwindet letztere.

Kein mit Placebo behandeltes Tier behält die Asymmetrie unter diesen Bedingungen bei.

Im Gegensatz dazu wird jedes Produkt, das bei Ratten die Beibehaltung der Asymmetrie (und damit die Herbeiführung der Spinalfixierung) ermöglicht, wenn die Spinalsektion nach 35 Minuten durchgeführt wird, als aktiv angesehen.

Die Applikation des Produktes A auf intraperitonealem Weg gab die in der folgenden Tabelle II angegebenen Effekte.

Unter "Anzahl der Tiere" ist die Anzahl der Tiere zu verstehen, welche positiv auf den Test reagierten, bezogen auf die Anzahl der bei der angegebenen Dosis behandelten Tiere.

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Tabelle II

Produkt aktive Dosis (mg/kg) aktive Dosis (mM/kg) Anzahl der

Tiere

A	6,4
	20,0
Piracetam	30

O_tO32	3/7
0,1	V5
0,2	*V9 ()**

(#) Giurgea et al., loc. cit»

II« Schutz gegenüber Beeinträchtigungen vom Hypoxietyp Der Schutz gegenüber Beeinträchtigungen vom Hypoxietyp wird durch eine Verminderung der Letalität gezeigt, welche durch ein curarisierendes Mittel mit kurzer Wirkungsdauer induziert wird, Oxydipentoniumchlorid. Bei den angewandten Dosen bringt dieses curarisierende Mittel eine Atmungsdepression mit sich, welche ihrerseits ein Hypoxie-Hypercapnisches Syndrom bewirkt. Ein Produkt, welches das Gehirn während dieser kurzen Hypoxieperiode zu schützen vermag, sichert das Überleben. Die Produkte wurden bei Gruppen von 10 Mäusen eine Stunde vor der Injektion des curarisierenden Mittels appliziert; parallel erhielt eine Vergleichsgruppe von 10 Mäusen physiologisches Serum vor dem curarisierenden Mittel. Dieser Test wurde ebenfalls in den Laboratorien der Anmelderin entwickelt, für das Prinzip dieses Tests siehe S. Levis et al., Arch.Int.Pharmacodyn.Therap. 93 (1953), 1, S. 46-54.

Die Applikation bestimmter Verbindungen der Formel I, nämlich der Produkte A, B, F, G, H, I, J, K, L, auf intraperitonealem Weg ergab die in der folgenden Tabelle III zusammengestellten Ergebnisse.

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	Dosis	26	(0,32)	III	Z / *♦ / OO Ϊ
		Tabelle	(0,01)	Anteil der
Produkt		mg/kg (mM/kg)	(0,032)	behandelte	überlebenden Tiere
	6U		(0,1)	Tiere	Vergleichs
	2		(0,01)	7/10	tiere
A	8		(0,1)	6/10	1/10
B	2U	,6	(0,01)	8/10	1/10
	2	,2	(0,1)	U/10	1/10
F	25		(0,1)	U/10	0/10
G	2	,6	(0,32)	6/10	1/10
	2U	,5	(0,1)	6/10	1/10
H	30	.U	(0,32)	10/10	2/10
	95		(0,1)	5/10	1/10
I	21		(0,1)	8/10	1/10
	68		(0,32)	6/10	1/10
J	23		(1,0)	10/10	1/10
	23		(3,2)	7/10	1/10
K	Piracetam U5			8/10	1/10
L			1/10	1/10
			U/10	0/10
	1U2		8/10	. 2/10
U5U		1/10

Die untersuchten Verbindungen weisen daher bei gleicher Dosis eine wesentlich bessere Aktivität als diejenige von Piracetam auf.

III. Herzaktivität

Ebenfalls wurde beobachtet, daß die Verbindungen der Formel I eine nicht vernachlässigbare Herzaktivität besitzen. Diese wurde nach der Methode des aus dem Kaninchenherzen isolierten Papillarmuskels gemäß H. G. Schöpke, F. E. Shiedeman, J.Pharmacol.Exptl.Therap., 135 (1961), S. 171 gezeigt.

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Die Reaktivität von verschiedenen Verbindungen der Formel I nach jedem Experiment wurde im Vergleich zu Theophyllin kontrolliert. In der folgenden Tabelle IV sind beispielhaft die beobachteten Ergebnisse für einige Verbindungen angegeben, ausgedrückt als Prozentsatz der Erhöhung der gemessenen Spannung.

	Tabelle	IV
Verbindung	Dosis (ug/ml)	Ergebnisse (%)
E	100	22
H	10	10
K	100	44
M	10	10
X	100	25
Theophyllin	100	38

Darüber hinaus zeigte das Produkt H beim gleichen Test eine Schutzwirkung gegen Anoxie.

IV.Toxizität

Die untersuchten Verbindungen waren bemerkenswert wenig toxisch. In der folgenden Tabelle V ist beispielhaft die Toxizität bei der intravenösen Applikation für einige erfindungsgemäße Verbindungen zusammengestellt.

Tabelle V

Produkt ^DL50 ^mM/^k6 Ratte mg/kg

A >5 >1000

B >4 >1020

F >3 > 723

J > 2,6 > 554

K > 2,5 > 568

H > 3,1 > 747

G >2,8 » 714

I >2,5 * * 743 JF Applikation auf intraperitonealem Weg

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V» Dosierung, Applikation

Die Verbindungen der Formel I können entweder auf oralem Weg in Form von festen oder flüssigen Mitteln appliziert werden, welche auf dem Fachgebiet übliche Träger oder Verdünnungsmittel einschließen, z. B. in Form von Kompretten, Pillen, Dragees, Gelatinekapseln, Lösungen, Sirupproduktenusw., oder auch auf rektalem Weg in Form von Suppositorien oder auch in.Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen. Die zur Applikation auf parenteralem Weg verwendbaren Zusammensetzungen bzw. Mittel besitzen die an sich bekannten, pharmazeutischen Formen für diesen Applikationsweg, z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, wobei diese wäßrig oder ölig sein können.

Die Dosierung liegt zwischen 20 und 2000 mg Produkt pro Tag, wobei selbstverständlich Abweichungen je nach Gewicht und Zustand des Behandelten wie auch in Abhängigkeit von dem Applikationsweg möglich sind.

Als Beispiel für Verbindungen der Formel I enthaltenden Arzneimitteln ist im folgenden ein Rezept für eine Tablette (Komprette) angegeben:

Produkt A	400	mg
Stärke	61	mg
Polyvinylpyrrolidon	8	mg
Talkum	26	mg
Magnesiumstearat	5	mg

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Claims

27473Ö9

Pa t ent an sprüche
1. N-substituierte Lactame der folgenden allgemeinen Formel:

² * S R R -C-CO-N-CH-CO-N^*

R R ^Nr7 ^R8 ^RU '

worin bedeuten:

R^., Rp, R^, R^,, Rc, Kc und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe,

Ro ein Wasserstoff atom, oder R_Q + R-, bilden zusammen den Äthylenrest oder Trimethylenrest, und η eine ganze Zahl von 3 ΐ>ίε 5·

2. N-substituierte Lactame nach Anspruch 1, nämlich: 2-(2-0xo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid N-n-Butyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid N-Methyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid 2-(2-0xo-1-pyrrolidinacetamido)-N-phenylacetamid 2-(N-Methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-N-phenylacetamid N-Isopropyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid 2-(a-Äthyl-5,5-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid 2-(a-5,5-Trimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid 2-(a-Äthyl-5,5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidinacetamido)-N-npropylacetamid

2-(a-Methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid 2-(a-Äthyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid 2-Ci-(2-0xo-1-pyrrolidino)-cyclopropancarboxamido]-acetamid N,N-Dimethyl-2-(2-0X0-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid 2-(N-Methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid

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N-Methyl-2-(N-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid N, N-Dimethyl-2-(N-me thy 1-2-OXO-1-pyrrol idinacetamido)-acetamid 2-Methyl-2-(-2-OXO-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid 2-(2-Oxo-i-pyrrolidinacetamido)-2-phenylacetamid 2-(2-0xo-4-phenyl-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid 2-(5-Methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid 2-(2-0xo-a-phenyl-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid 2-(Hexahydro-2-oxo-1H-azepin-1-acetamido)-acetamid 2-(a-n-Butyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid 2~(3-n-Butyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamido)-acetamid N-t-Butyl-2-(2-OXO-1-pyrrolidinacetamido)-ac etamid.

3·/ Verfahren zur Herstellung von IT-substituierten Lactamen ^s nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem inerten Medium in Anwesenheit eines Kupplungsmittels eine Lactam-N-essigsäure der folgenden Formel:

^R2 'N-

R-C-COOH

•5 ι

^R8

worin R_x., R^, R* und Rg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,

mit einem Aminosäureester der folgenden Formel:

NH-CH-COOZ

worin R^ und Er die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Z einen Benzylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet,

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kondensiert,

und daß man anschließend den erhaltenen Ester der folgenden Formel:

"Ht ²\«

R.-C-CO—H-CH-COOZ
J ι ι

R₈ R₅

worin R^, R₂, R*, R^, Br, Rq und Z die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,

mit einer stickstoffhaltigen Verbindung der Formel HNRgR₇₁ worin Rg und R₇ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,

reagieren läßt.

4. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Lactamen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem inerten Medium in Anwesenheit eines Kupplungsmittels eine Lactam-N-essigsäure der folgenden Formel:

R_-C-COOH
J ι

^R8

worin R_x., R₂, R, und Rg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,

mit einem Aminosäureester der folgenden Formel:

NH-CH-COOZ

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worin R^, und Ej- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Z einen Benzylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert,

und daß man den erhaltenen Ester der folgenden Formel:

R^-C-CO-N-CH-COOZ

worin R., Rp, R^, R^, Rt-, Rg und Z die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,

in die entsprechende Säure der folgenden Formel umwandelt:

R-C-CO-N-CH-COOH ^R8 . ^R5

worin R_x., R₂, R?, R^, Rc und Rq die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,

und daß man die erhaltene Säure in Anwesenheit eines Kupplungsmittels mit einer stickstoffhaltigen Verbindung der Formel HNR^R,-,, worin R^ und R₁-, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,

kondensiert.

Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung des Esters in die Säure durch Hydrolyse mit einer verdünnten wäßrig-alkoholischen Natriumhydroxidlösung durchgeführt wird.

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6. Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man in dem Falle, in welchem Z der Benzylrest ist, die Umwandlung des Esters in die Säure durch katalytische Hydrierung unter Zuhilfenahme von Palladium auf Aktivkohle durchführt.

7· Arzneimittel, gekennzeichnet durch eine pharmazeutisch wirksame Menge eines N-substituierten Lactams der folgenden allgemeinen Formel:

\ „

R.-C-CO-N-CH-CO-N^

^R8 Λ ^ worin bedeuten:

R., Rp, R,, R^, Rc, R₆ und R₁-, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe,

Rn ein Wasserstoffatom, oder Ro + R^ bilden zusammen den Äthylenrest oder Trimethylenrest, und η eine ganze Zahl von 3 bis 5»

sowie gegebenenfalls übliche pharmazeutische Verdünnungsmittel und/oder Träger,

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