DE2856722A1

DE2856722A1 - Acylhydrocarbylaminoalkansaeuren, ihre herstellung und verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2856722A1
Application number: DE19782856722
Authority: DE
Inventors: Walter Dipl Ing Dr Krastinat; Richard Dr Riedel
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1977-12-30
Filing date: 1978-12-29
Publication date: 1979-07-12
Also published as: SE7813442L; FR2413360A1; NL7812644A; AU526987B2; NZ189295A; GB2012274A; LU78805A1; AT367396B; ATA938178A; EP0002836B1; ES476473A1; HU181857B; BE873259A; ZA787367B; IT7831447A0; PL212296A1; PL218177A1; CA1123433A; AU4301078A; IL56344A0

Description

PATENTANMELDUNG

Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränkter Haftung

Byk-Gulden-Straße 2

D-7750 Konstanz, Bundesrepublik Deutschland

Acylhydrocarbylaminoalkansäuren, ihre Herstellung und Verwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel

9Θ9828/0813

2Ö56722 _fo/,_o

£H, DE - 17- 12/78

Die Erfindung betrifft Acylhydrocarbylaminoalkansäuren, ihre Herstellung und Verwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel.

N-Niederalkyl-Y-aminobuttersäure-benzylester bzw. N-Phenyl-y-aminobuttersäureniederalkylester sollen zur Behandlung von Magengeschwüren Anwendung finden [JA-PS 38(63)-15368 bzw. JA-PS 38(63)-7324]. N-(2-Alkoxybenzoylaminosäuren wird eine antipyretische und analgetische Wirkung, zugeschrieben (DT-OS 24 07 016). N-Trialkoxybenzoyl-aminoalkansäuren besitzen bei der Behandlung von Herzkrankheiten, z.B, Herzinfarkt, Herzischämie oder Herzarrhythmie, eine große Bedeutung (DT-OS 20 34 192, 20 50 949, 21 31 626, 21 31 674, 21 31 675, 21 31 679 und 21 31 680). N-Propionyl-eaminocapronsäure ist als Wirkstoff für kosmetische Präparate zur Behandlung von Anomalien bei der Vernarbung der Haut, die mit Störungen der Bin-

degewebsbildung zusammenhängen, vorgesehen (DT-AS 1922 193). Gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte N-Acyl-aminoalkansäuren und vorzugsweise ihre langkettigen Alkylester werden in Mitteln zum Schütze, zur Pflege und zur Behandlung der Haut verwendet (DE-OS 22 34 399). 4-[Methyl-benzoyl-amino]-buttersäure und" 6-[Methy1-benzoyl-amino]-hexansäure-(1) werden in Beilstein's Handbuch der organischen Chemie (EIII9, 1150 bzw. 1158) beschrieben. Eine Beschreibung der Herstellung von 5-(N-Methyl-acetamido)-valeriansäure findet sich in J. Chem.Soc.[London] C1969, 1863. N-Benzoyl-N-phenyl-α-aminosäuren sollen entzündungshemmende und analgetische Wirkungen besitzen (DT-OS 17 68 173), während bei der Untersuchung von N-Benzoyl-anilinoalkancarbonsäuren [D.

Evans et al. J.Med.Chem.12(1969)1006-10] die entsprechenden Buttersäuren keine entzündungshemmende Wirkung zeigten. In der DT-OS 19 17 036 werden choleretisch wirkende acylierte Aminocarbonsäuren beansprucht, denen noch weitere Wirkungen zugesprochen werden (DT-OS 24 50 680). a-Phenylbenzyliden-cu-aminoalkancarbonsäuren und ihre Derivate sollen in antiepileptisch wirkenden Mitteln verwendet werden (DT-OS 26 34 288). Es wurde nun eine neue Klasse von Acylhydrocarbylaminoalkansäuren synthestisiert, die weder in den erwähnten Publikationen genannt,noch durch sie nahegelegt wird. Ferner wurde gefunden, daß diese Acylhydrocarbylaminoalkansäuren interessante, besonders vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind Acylhydrocarbylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I

90-9823/0813

R einen aliphatischen oder aIicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder eine

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine

3
R ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl gruppe oder

CH, DE -18- 2856722

R¹- CO-N-C H_0n-COOH

i_x (I),

R _R3 R

worin
ei

gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, ein Wasserstof
Alkinyl gruppe,
ein Wasserstof
einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest,

R eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylalkylgruppe, wobei die Summe der Kohlenstoffatome der Alkylsubstituenten

2 3 4
R , R und R wenigstens 3 beträgt, oder

3 4
R und R gemeinsam eine Alkylengruppe oder

2 3 4
R , R und R unter Einschluß des benachbarten Kohlenstoffatoms einen

Adamantylrest,
η 3,4 oder 5 bedeuten,
sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste kommen geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Geradkettige Alkylreste sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylrest, von denen die mit 1 bis 5, vor allem mit 1 bis 2, Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Verzweigte Alkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sind z.B. der Isopropy-1-, Isobutyl-, sek.-Butyl oder tert.-Butylrest, von denen die mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Alkenyl- und Alkinylreste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise der Ethenyl-, der Ethinyl-, der 1-Propenyl-, 1,3-Butadienyl-, 2-Butinylrest. Als alicyclische Kohlenwasserstoffreste kommen solche mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder,Cyclooctylrest, von denen die mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, in Frage.

Als gegebenenfalls substituierte Phenyl gruppen kommen solche der Formel

9098 28/081$

cn, de - 19- 2866/22 _12/78

5
R^{7 R} '

C C 7

worin R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl gruppe, eine Hy.droxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylmercaptogruppe, eine Acyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Trifluormethoxygruppe oder eine Trifluormethylmercaptogruppe, bedeuten, in Frage. Als Halogenatome R , R und R kommen Fluor, Chlor oder Brom, bevorzugt Fluor und Chlor, insbesondere Chlor, in Betracht. Als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen bzw. Alkylmercaptogruppen R , R und R seien unter anderem die mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt, von denen die mit 1 bis 3, vor allem die mit 1 Kohlenstoffatom(en) bevorzugt sind. Als Acyloxygruppen kommen unter anderem -0-CO-R -Gruppen, in denen R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Betracht, von denen die Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 7, insbesondere mit 2 bis 5, Kohlenstoffatomen, vor allem die Acetoxygruppe, bevorzugt sind. Neben der unsubstituierten Aminogruppe kommen als Substituenten R , R und R auch substituierte Aminogruppen in Frage, von denen beispielsweise genannt seien Alkyl- und Di alkyl aminogruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest sowie Acyl aminogruppen mit den üblichen zum Schutz von Aminogruppen verwendeten Acylgruppen, wie Alkanoylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.

Stellen R und R gemeinsam eine Alkylengruppe dar, so handelt es sich um solche mit 2 bis 8, vorzugsweise mit 4 bis 7,Kohlenstoffatomen. Stel-

2 3 4
len R , R und R unter Einschluß des benachbarten Kohlenstoffatoms einen Adamantylrest dar, so wird darunter der Adamantyl-(1)-rest verstanden.

Als Phenalkylgruppen kommen solche mit unsubstituierten oder substituier-.ten Phenyl gruppen und Alkyl gruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, in Frage, von denen die mit unsubstituierten Phenylgruppen und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, vor allem mit 1 Kohlenstoffatom im Alkylrest, bevorzugt sind. Beispielsweise seien genannt die Benzyl-, Phenethyl- und Phenylpropylgruppe, von denen die Benzylgruppe bevorzugt ist. Unter den gegebenenfalls, z.B. durch Halogen-, Methyl- oder Methoxysubstituenten₉ substituierten Phenyl alkyl gruppen sind die im Phenylrest

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156 CH, DE

mono- oder disubstituierten bevorzugt. Beispielsweise genannt seien die p-Chlorbenzyl-, die m-Chlorbenzyl-, die p-Brombenzyl-, die o-Fluorbenzyl-, die p-Fluorbenzyl-, die p-Methylbenzyl-, die p-Methoxybenzylgruppe, die 3,4-Dimethoxybenzylgruppe.
5

Als Salze kommen Salze mit anorganischen und organischen Basen in Betracht. Pharmakologisch nicht verträgliche Salze werden nach an sich bekannten Methoden in pharmakologisch, d.h. biologisch, verträgliche Salze übergeführt, die unter den erfindungsgemäßen Salzen bevorzugt sind. Als Kationen für die Salzbildung werden vor allem die Kationen der Alkalimetalle, Eralkalimetalle oder Erdmetalle verwendet, es kommen jedoch auch die entsprechenden Kationen organischer Stickstoffbasen, wie Amine, Anrinoalkanole, Aminozucker, basische Aminsäuren etc. zur Anwendung.

Beispielsweise seien die Salze von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium, Ethylendiamin, Dimethylamin, Diethylamin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, N-Niedrigalkylpiperazin (z.B. N-Methylpiperazin), Methyl cyclohexyl amin, Benzyl ami η, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, 2-Amino-2-methylpropanol, 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol ,Glucamin, N-Methylglucamin, Glucosamin, N-Methylglucosamin, Lysin, Ornithin, Arginin, Chinolin genannt.

Eine Ausgestaltung der Erfindung sind Acylhydrocarbylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I*
25

R¹'-CO-N-C _A*-COOH

worin

R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl rest ^ R

R⁶*

•R⁷*

2*
R ein Wasserstoffatorn, eine Alkyl gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder einen Alkinyl rest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

3*

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

909828/0 813

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Summe der

2* 3* 4* Kohlenstoffatome der Alkylsubstituenten R ,R und R wenigstens

3 beträgt,

n* 3, 4 oder δ bedeuten,

S* 6* 7*
R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatorn,

ein Halogenatom, eine Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

1* Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung I* sind solche, in denen R

einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen

5* 6* 7* 2*

oder einen durch R , R und R substituierten Phenyl rest, R ein Was-

serstoffatom, eine Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder.eine

3*
Ethinylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

4*
Kohlenstoffatomen, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

2* 3* wobei die Summe der Kohlenstoffatome der Alkylsubstituenten R , R und

4* 5*

R wenigstens 3 beträgt, R ein Wasserstoffatom und n* 3, 4 oder 5 be-6* 7*
deuten, R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatorn,

ein Halogenatom, eine Methyl gruppe', eine Methoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Besonders bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung I* sind solche, in de-

1*
nen R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlen-

5* 6* 7* stoffatomen oder einen durch R , R und R substituierten Phenyl rest, 2*
R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Etlrinylgruppe,

3* · 4*

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R eine Alkylgruppe mit

1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Summe der Kohlenstoffatome der

2* 3* 4* 5*

Alkylsubstituenten R , R und R wenigstens 3 beträgt, R ein Wasser-

6*
Stoffatom, R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe

7*
oder eine Trifluormethylgruppe, R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom

oder eine Methoxygruppe, n* 4 oder 5, vorzugsweise 3 bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Eine andere Ausgestaltung der Erfindung sind Acylhydrocarbylaminoalkansäunen Her allgemeinen Formel I**

R¹**-C0-N-C_n**H_2n**-C00H C

worin

R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 7 Koh-

5** 1entstoffatomen oder einen Phenyl rest ,R

R⁶**,

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder einen Alkinylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ,
3**
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,

4**
R eine Cycloalkyl gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder

3** 4**
R und R gemeinsam eine Alkylengruppe -(CH,) ** oder

R ,R und R unter Einschluß des benachbarten Kohlenstoffatoms

einen Adamantylrest,
n** 3, 4 oder 5,
. q** 4, 5, 6 oder 7 bedeuten,

R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, eine Nitro-, eine Hydroxy- oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten,

und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltungen I** sind solche, in denen R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen

ς** g** 7** 2**

oder einen durch R , R und R substituierten Phenylrest, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine

3**
Ethinylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Cyc-

4** 3** 4**

lohexylgruppe, R eine Cyclohexyl gruppe oder R und R gemeinsam

or 2** 3** 4**

·« eine Alkylengruppe -(CHp) ** oder R , R und R unter Einschluß des benachbarten Kohlenstoffatoms einen Adamantyl-(1)-rest, n** 3,4 oder 5,

5** 5** 7**

q** 4, 5, 6 oder 7, R ein Wasserstoffatom bedeuten, R und R gleich oder verschieden s-ind und ein Wasserstoff a torn, ein Ualogenatom,

eine Methyl gruppe, eine Hethoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Besonders bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung I** sind solche, in de-

1**
nen R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlen-

5** g** 7** stoffatomen oder einen durch R , R und R substituierten Phenyl-2**

rest, R ein Wasserstoffatorn, eine Methylgruppe oder Ethinylgruppe, 3** λ** 2** 3**

R und R gemeinsam eine Alkylengruppe -(CH₉).** oder R , R und

R unter Einschluß des benachbarten Kohlenstoffatoms einen Adamantyl-

5** (1)-rest, n** 4 oder 5, vorzugsweise 3, q** 5 oder 7, R ein Was-

6**
serstoffatom, R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methoxygrup-

7**

pe oder eine Trifluormethylgruppe, R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind Acylhydrocarbylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I***

R¹*** -CO-N-C_n*** H_2n*** -COOH

R ^ U**>R

worin
ι***

R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwasserstoff rest mit 5 bis 7 Koh-*

ς*** lenstoffatomen oder einen Phenyl rest R

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-bis 5 Kohlenstoffatomen,

3***
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffato-

men oder einen Phenylrest R

einen Phenyl rest

90 98 28/08 ir

oder einen Phenalkylrest-(CH₂) ***

n*** 3,4, oder 5,

5 p*** 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,

c*** β*** 7*·**
R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff-

atom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, eine Nitro-, eine Hydroxy- oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Bevorzugte· Vertreter der Ausgestaltung I*** sind solche, in denen R einen aliphatischen Kohlenv/asserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen

oder einen durch R ,R und R substituierten Phenyl rest, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen 7*** 4*** 7***

oder einen durch R · substituierten Phenyl rest, R einen durch R

7*** substituierten Phenyl rest oder einen durch R substituierten Benzyl rest,

R ein. Wasserstoff a torn und η*** 3, 4 oder 5 bedeuten, R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl gruppe, eine Methoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen. Besonders bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung I*** sind solche, in de-

nen R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlens-

5*** C*** 7*** Stoffatomen oder einen durch R , R und R substituierten Phenyl-

rest, R ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-

gruppe oder einen durch R substituierten Phenyl rest, R einen durch 7*** 7***

R substituierten Phenyl rest oder einen durch R substituierten Ben-' zylrest, R ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoffatom, ein ChIor-

atom, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R ein Wasserstoff atom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe, n*** 4 oder 5, vorzugsweise 3 bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Eine alternative Ausgestaltung der Erfindung sind Acylhydrocarbylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I****

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156 CH, DE

^QOb/22

_12/78

(τ

5 worin ι **** R

einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis

ς**** 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl rest R

R einen Alkenyl- oder einen Alkinylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

3****
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff

atomen,

einen Phenyl rest

oder einen Phenyl alkyl rest /_r„ \

3, 4 oder 5,

p**** 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,

R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-Stoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, eine Nitro-, eine Hydroxy- oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten,

und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltungen i**** sind solche, in denen

R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff-

c**** ß**** 7**** atomen oder einen durch R , R und R substituierten Phenyl-

rest, R eine Ethinylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Al-

kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen R einen durch R substi-

tuierten Phenyl rest oder einen durch R substituierten Benzyl rest, ε**** c****

R ein Wasserstoffatom und n**** 3, 4 oder 5 bedeuten, R und 7****

R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogen-

atonu eine Methyl gruppe, eine Methoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine

■Trifluormethylgruppe darstellen, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Besonders bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung I**** sind solche, in denen R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Koh-

lenstoffatomen oder einen durch R , R und R substituier-

ten Phenyl rest, R eine Ethinylgruppe, R ein Wasserstoffatorn

oder eine Methylgruppe, R einen durch R substituierten Phe-

nylrest oder einen durch R substituierten Benzylrest, R ein Wasserstoffatorn, R ein Wasserstoffatorn, ein Chloratom, eine Meth-

oxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R ein Wasserstoffatorn, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe, n**** 4 oder-5, vorzugsweise 3, bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Die Ausgestaltung I*** ist gegenüber den übrigen Ausgestaltungen bevorzugt. Die Ausgestaltungen I* und I** sind gegenüber der Ausgestaltung I**** bevorzugt.

Als durch die allgemeine Formel I erfaßte Verbindungen seien beispielsweise genannt

N-(2,6-Dimethy1benzoyl)-4-[(3-ethy1 -1-penti n-3-yl)-ami no] -buttersäure, N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-5-[(1-ethinyl-eye!ohexyl-1)-amino]-valeriansäure, N-(3-Chlor-4-fluorbenzoyl)-4-[(1-n-butyl-cyclopentyl-1)-amino]-buttersäure,

N-Isobutyryl-4-(tert.-butyl ami no)-buttersäure, N-Propionyl-6-C2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl-amino]-capronsäure, N-n-Hexanoyl-4-[adamantyl-(1)-amino]-buttersäure, N-n-Heptanoyl-4 -(η-butyl ami no)-buttersäure, N-Crotonoyl-4-[(1-propyl-cyclohexyl-1)-ami no]-buttersäure, N-(3-Nitrobenzoyl)-4-[(4-chlorbenzyl)-amino]-buttersäure, N-(2-Acetoxybenzoyl)-4-[(1.1.3.3-tetramethylbutyl)-ami no]-buttersäure, N-(2-Brombenzoyl)-4-[(3-ethyl-1-pentin-3-yl)-ami no]-valeriansäure, N-(3-Chlorbenzoyl)-4-[(1-ethinyl-cyclohexyl-1)-amino]-buttersäure, N-(Cyclohexylcarbonyl)-4-[(1-n-butyl-cyclopentyl-1)-amino]-capronsäure, N-(2-Chlorbenzoyl)-4-[(1-propyl-cyclohexyl-1)-amino]-buttersäure, N-(2-Fluorbenzoyl)-4-[(α-methyl benzyl)-ami no]-buttersäure, N-(3-Ni trobenzoyl)-4-[(1,2-di phenyl ethyl)-ami no]-buttersäure, N-(4-Nitrobenzoyl)-4-[(3,4-dimethoxybenzyl)-amino]-buttersäure,

N-(3-Tri f1uormethylbenzoyl)-6-[(α-methyl benzyl)-ami no]-capronsäure, N-(3-ToluoyT)-4-[benzhydrylami no]-buttersäure, N- Isovaleroyl-5-[(α-methyl benzyl)-ami no]-valeri ansäure.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind

N-p-Chlorbenzoyl-4-(1-phenyl ethyl-ami no)-buttersäure, N-Acetyl-4-benzhydrylamino-buttersäure,
N-p-Chlorbenzoyl-4-benzhydrylamino-buttersäure, N-p-Chlorbenzoyl-4-benzylamino-buttersäure und ihre Salze. 10

Die Acylhydrocarbylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen I*, I**, I*** und I**** besitzen an dem Kohlenstoffatom,

2 3 4

an das R , R und R (bzw. die entsprechenden Substituenten der Ausgestaltungen) gebunden sind, ein Chiralitätszentrum, wenn R , R und R (bzw. die entsprechenden Substituenten der Ausgestaltungen) voneinander verschieden sind. Die Erfindung betrifft daher sowohl die Racemate als auch die Enantiomeren und ihre Gemische.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle Eigenschaften auf·, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie entfalten an Warmblütlern eine Schutzwirkung für Magen und Leber, daneben bewirken sie eine Steigerung der Sekretion von Pankreas und Leber (Galle).

Aufgrund ihrer vorteilhaften Wirksamkeit sind die Acylhydrocarbylaminoalkansäuren zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf Erkrankungen des Magens oder Darms oder auf Minderleistungen von Pankreas, Galle und/oder Leber beruhen, geeignet. Beispielsweise werden behandelt Magen- oder Darmulcera, Billroth II, Pankreas-Insuffizienz, Sprue, Maldi . gestionen und Malabsorptionen verschiedener Genese, akute und chronische Pankreatitis, indirekte Störungen der Pankreasfunktion (Unterstützung der Sekretin- und Pankreozymin-Produktion), daneben Gallenblasen- und Gallenwegsentzündungen, Gallenflußstörungen, Motilitätsstörungen der Gallenwege, Völlegefühl, Blähungen, Obstipationen, Oberbauchbeschwerden, hepato-biläre Funktionsstörungen, akute und chronische Hepatitis, Leberintoxikationen, Fettleber.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittels die eine oder mehrere der Acylhyd'rocarbylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I

9Ö9828/0813

R¹-CO-N-C_nH_2n-COOH

worin

R einen aliphatischen oder al!cyclischen Kohlenwasserstoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl gruppe, ein Wasserstoi
Alkinyl gruppe

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine

R ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl gruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest,

R eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl alkyl gruppe, wobei die Summe der Kohlenstoffatome der Alkyl substituenten R , R und R wenigstens 3 beträgt, oder R und R gemeinsam eine Alkylengruppe oder

2 3 4
R , R und R unter Einschluß des benachbarten Kohlenstoffatoms einen

Adamantylrest,
η 3, 4 oder 5 bedeuten

und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze" mit anorganischen oder organischen Basen, enthalten.

Ausgestaltungen der Arzneimittel sind solche, die Acylhydrocarbylaminoalkansäuren der Formeln I*, I**, I***, I**** oder ihre bevorzugten Vertreter und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganisehen oder organischen Basen enthalten.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel können die neuen Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 1 bis 95, vorzugsweise 15 bis 85 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.

In Übereinstimmung mit der Erfindung können im human- und veterinärmedizinischen Bereich die Wirkstoffe in jeder beliebigen Form, z.B. systemisch, angewandt werden unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Blut- oder Gewebsspiegeln oder Lo-

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kalkonzentrationen an Wirkstoffen gewährleistet ist. Das kann entweder durch orale, rektale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion, einer Suspension, eines Sols oder eines Gels sein.

Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachem einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafter-.weise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,5 bis 1000 mg, vorteilhafterweise 1 bis 500 mg und insbesondere 5 bis 400 mg Wirkstoff.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 40, vorzugsweise 0,1 bis 30, insbesondere 0,2 bis 20 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 2 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzel gäbe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,1 bis 15, insbesondere 0,2 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Bei einer parenteralen Behandlung,z.B. einer intramuskulären oder intravenöser Applikation, können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei dieser Therapie werden etwa 50 bis 1000 mg Wirkstoff a-ppliziert.

9Ö9828/081 3

Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung erfolgt bei Dauermedikation im allgemeinen zu festgelegten Zeitpunkten, wie 1 bis 4 mal am Tage, z.B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Bei akuten Anlässen erfolgt die Medikation zu variierendem Zeitpunkt. Unter bestimmten Gegebenheiten kann es erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Individuums, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann der Fachmann aufgrund seines Fachwissens jederzeit vornehmen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittel aufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.

Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, CaI-ciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel j z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Oberzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im

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Gastrointestinaltrakt und damit z.B. eine bessere Verträglichkeit) Protrahierung oder eine Retardierung erreicht" wird. Gelatinekapseln können den Arznei stoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Olivenöl-, Erdnuß- oder Paraffinölj Verdünnungsmittel enthalten.

Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methyl cellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinyl pyrrol idon,Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.

ülige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.

20

In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arznei stoffe in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den obengenannten, sowie mit Süßungsmittel η, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.

25

Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, PoTyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmitteln enthalten.

30

Zur rektalen Anwendung der Arzneistoffe gelangen Suppositorien, die mit Hilfe von bei Rektal temperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykolen,hergestellt werden.

Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten

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können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden.

Neben den erfindungsgemäßen Acylhydrocarbylaminoalkansäuren und/oder ihren Salzen können die pharmazeutischen Zubereitungen einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittel gruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminiumhydroxid, Magnesiumaluminat; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, beispielsweise Diazepam; Spasmolytika, wie z.B. Bietamiverin, Camylofin, Anticholinergika, wie z.B. Oxyphencyclimin, Phencarbamid; Entschäumungsmittel, beispielsweise Dimethylpotysiloxan; Laxantien, beispielsweise Bisacodyl, Quellmittel; gegebenenfalls auch Fermente, Gallensäuren, Antibiotika, Vitamine, Aminosäuren, Fettsäuregemische etc. enthalten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Acylhydrocarbylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I 20

R¹-CO-N-C_nH_2n-COOH

worin

R einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl gruppe,

R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl gruppe, eine Alkenyl gruppe oder eine Alkinyl gruppe,

R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl gruppe, eine Cycloalkyl gruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest,

R eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylalkylgruppe, wobei die Summe der Kohlenstoffatome der Alkylsubstituen-

ρ ο 4
ten R , R und R wenigstens 3 beträgt, oder R und R gemeinsam eine Alkyiengruppe oder

2 3 λ
R , R und R⁴ unter Einschluß des benachbarten Kohlenstoffatoms einen

Adamantylrest,
η 3, 4 oder 5 bedeuten,

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CH, DE - 33 - 28 S 6 7 22 12/78

sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) eine Hydrocarbylaminoalkansäure der allgemeinen Formel II

HN-C_nH_2n-COOH

2 3 4

worin R , R , R und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Acylderivat der allgemeinen Formel III

R¹-C0-R⁸ · (III),

8 11

worin R eine Fluchtgruppe oder eine R -CO-0-Gruppe darstellt und R die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt oder

b) eine.Hydrocarbylaminoalkensäure der allgemeinen Formel IV

R¹-CO-N-C_nH_9n ,-COOH ι η 2η-2

worin R , R , R , R und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, hydriert und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt oder

c) eine Acyl aminoalkansäure der allgemeinen Formel V 30

R¹ -CO-N-C_nH_9n-COOH

I₉ ^{n 2n} (V), R^y

1 9

worin R und η die oben angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder ein Metall atom eines Erdalkalimetalls, vorzugsweise eines Alkalimetals, bedeutet, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Hydrocarbylderivat der allgemeinen Formel VI

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^r2\

R³-C-R¹⁰ (VI), R⁴'

2 3 4 10

worin R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben und R eine Fluchtgruppe darstellt, umsetzt und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt oder

d) ein funktionelles Acylhydrocarbylaminoalkansäurederivat der allgemeinen Formel VII

R¹-CO-N-C_nH_2n-A
_R2^C\_R4 (VII),

worin R₁R₁R₁R und η die oben angegebene Bedeutung haben und A ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, solvolysiert und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt.

Werden die Hydrocarbylaminoalkansäuren der Formel II unter Schutz der Carboxylgruppe zur Reaktion gebracht, so gelangen solche Vertreter zum Einsatz, deren Schutzgruppen nicht mit den Acylderivaten III reagieren. Geeignete Vertreter sind beispielsweise Salze anorganischer oder organischer Basen, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze, Salze mit tertiären Basen (z.B. Triethylamin, Pyridin) oder quartiäre Ammoniumsalze, oder Ester von Alkanolen oder Phenalkanolen, wie Methyl-, Propyl-, Butyl-, Benzyl- oder Phenethylester.

In den Acylderivaten III ist eine Fluchtgruppe R beispielsweise eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl sulfonyl oxy- oder Benzol sulfonyloxygruppe, wie eine Mesyloxy- oder p-Tolylsulfonyloxygruppe, eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, eine Alkylmercaptogruppe, wie eine Methylmercapto- oder Ethylmercaptogruppe.
35

Die Reaktion der Hydrocarbylaminoalkansäuren II mit den Acylderivaten III wird nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt. Die Umsetzung wird in geeigneten Lösungsmitteln, wie Wasser oder Kohlenwasserstoffen,

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z.B. Benzol, Toluol, Xylol, oder Ethern, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, oder Ketonen, z.B. Ethyl methyl keton, oder Amiden, z.B. Dimethylformamid, oder Sulfoxiden, z.B. Dimethylsulfoxid, durch-

geführt. Zweckmäßigerweise wird die Acylierung, wenn R eine Halogenfluchtgruppe bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels (Protonenacceptors) vorgenommen. Als solche sind beispielsweise geeignet Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin. Stellen die Acylderivate III Säureanhydride dar, d.h. bedeutet R eine R -CO-0-Gruppe,. so genügt auch das Erhitzen der Verbindungen II und III in einem inerten Lösungsmittel.

Die Reaktionstemperatur kann in weiten Grenzen variiert werden, z.B.

-20 bis +100⁰C, wobei Temperaturen um Raumtemperatur (10 bis 3O⁰C) bevorzugt sind. Werden die Verbindungen II unter Schutz der Carboxylgruppe acyliert, so wird nach der Acylierung die Schutzgruppe in üblicher Weise wieder abgespalten. Werden Salze als Schutzgruppe eingesetzt, so erfolgt die Freisetzung der erhaltenen Säuren I durch Umsetzung mit einer geeigneten Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure etc. Werden Ester als Schutzgruppen eingesetzt, so folgt auf die Acylierung die Verseifung des Reaktionsproduktes zu Verbindungen der Formel I. Die Verseifung wird vorzugsweise mit einer alkoholischen (z.B. ethanol!sehen) Alkalimetallhydroxid-(z.B. Kaliumhydroxid-) Lösung bei Raumtemperatur vorgenommen, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Verdünnungsmittels, wie Dioxan oder Benzol. '

Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden nach verschiedenen an sich bekannten Verfahren hergestellt. So werden sie durch Umsetzung von HaIogenalkansäuren der Formel VIII, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe als Estergruppe, mit "einem primären Ami η der Formel IX

R¹¹-C_nH₉ -COOH R² _X

η 2n ₃\

R-C-NH₀

R^{4/ 2} (VIII) (IX)

worin n, R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben und R ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, erhalten. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol,

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Cyclohexan, Diethylether, unter Zusatz eines Protonenacceptors durchgeführt. Als solcher dient vorzugsweise ein Überschuß des zur Reaktion eingesetzten Amins IX₁ welches auch als Lösungsmittel dienen kann. Gewünschtenfalls kann jedoch auch ein anderer Protonenacceptor hinzugefügt werden.

Die Vorprodukte II werden auch durch Umsetzung einer Aminosäure X

H₂N-C_nH_2n-COOH (X),

worin η die oben angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Hydnocarbylderivat VI erhalten. Geeignete Fluchtgruppen R sind Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, Trichlormethyl- oder Tribrommethylgruppen.

Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, oder Ethern, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, oder Ketonen, z.B. Ethylmethylketon, oder Amiden, z.B. Dimethylformamid, oder Sulfoxiden, z.B.

Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Zweckmäßigerweise wird ein Protonenacceptor eingesetzt. Als solche sind beispielsweise geeignet Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin. Erfolgt die Herstellung von II aus Aminosäuren X, deren Carboxylgruppe geschützt ist, so wird die Schutzgruppe zweckmäßigerweise erst nach Umsetzung der in geschützter Form erhaltenen Zwischenprodukte II mit den Acyl derivaten III unter Erhalt der Endprodukte I abgespalten.

Die Ausgangsverbindungen II werden ferner durch Solvolyse von funktionellen Hydrocarbylaminoalkansäurederivaten der allgemeinen Formel XI

35 R³

2 3 4
worin n, R , R , R und A die oben angegebene Bedeutung haben, nach dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten. Zweckmäßige Ausführungsformen wer-

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den unter der Verfahrensvariante d) beschrieben.

Die Vorprodukte II werden weiterhin durch Solvolyse von Lactamen der allgemeinen Formel XII

⁵ ( ϊ

C_nH_2n C=O

? (XU),

R²^R⁴ 10

2 3 4
worin R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise erhalten. Die Solvolyse erfolgt beispielsweise als Hydrolyse durch Erhitzen von XII auf Temperaturen von 80 bis 11O⁰C mit wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Alkalimetallhydroxid- (z.B. Natriumhydroxid-) Lösungen, oder als Alkoholyse durch Erhitzen von XII mit Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, in Gegenwart von Mineralsäuren, wie Schwefelsäure.

Die Zwischenprodukte II werden alternativ durch Hydrierung von Hydrocarbylinrinoalkansäuren XIII oder Alkylidenaminoalkansäuren XIV

N=CH-(CH₂J_n-1-COOH N-C_nH_2n-COOH

R% 25 (XIII), (XIV),

O O Λ \O

worin R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe oder einen gegebenenfalls substituier-

13
ten Phenyl rest und R eine Alkylgruppe, eine Alkinyl gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl gruppe oder eine gegebenenfalls substi-

12 13

tuierte Phenyl alkyl gruppe oder R und R unter Einschluß des benachbarten Kohlenstoffatoms eine Cycloalkyl gruppe darstellen, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, in an sich bekannter Weise erhalten. Die Hydrierung erfolgt beispielsweise mit Raney-Nickel unter Wasserstoffdrücken von 1 bis 250 atm bei Raumtemperatur in abs. Ethanol.

Die Säuren XIII sind durch Umsetzung der Amine IX mit Oxosäureestern XV

0-CH-(CH₂J_n-1-CO-O-R¹⁴ (XV),

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14 worin η die oben angegebene Bedeutung hat und R eine Alkyl gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl gruppe darstellt, zugänglich. Die Säuren XIV werden durch Umsetzung der Aminosäuren X, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit den Oxoverbindungen XVI _R12

O=c' _n (XVI),

12 13
worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten.

Die Hydrierung gemäß Verfahrensvariante b) erfolgt nach Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind. So werden die Hydrocarbylaminoalkensäuren IV mit Wasserstoff in Gegenwart eines übergangsmetall- oder Edelmetall-Katalysators oder der entsprechenden Oxide oder Komplexe in inerten Lösungsmitteln hydriert. Geeignete Metalle sind z.B. Platin, Palladium, Iridium, Rhodium. Eine Obersicht über die Hydrierungsverfahren findet sich u.a. in Kirk-Othmer JJ_, 413-462; Ullmann J[O, 109-114, 541-555; j£, 630-649. Die Abspaltung einer gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppe erfolgt in üblicher Weise.

Die Alkensäuren IV werden beispielsweise aus den Halogenalkensäureestern XVII

R¹⁵-C_nH_2n_₂-C0-0-R¹⁴ (XVII),

worin R und η die oben angegebene Bedeutung haben und R ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom bedeutet, durch Aminierung mit einem Ami η der allgemeinen Formel IX, Acylierung mit einem Acyl derivat III und gegebenenfalls anschließende Verseifung gewonnen. Die Herstellung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, Halogenierung und Aminierung z.B. analog J. Heterocycl. Chem. 8 (1971) 21; Acylierung und Verseifung werden u.a. in der vorliegenden Anmeldung beschrieben.

Die Hydrocarbylierung der Acyl aminoalkansäuren V (Verfahrensvariante c) erfolgt in üblicher Weise. Beispielsweise werden die-Verbindungen V in einem geeigneten inerten, wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran,Dimethylglykol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, mit einem Alkalimetallhydrid oder -amid, wie Natriumhydrid oder -amid, deprotoniert und dann mit dem Hydrocarbylderivat VI, worin R ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl sulfonyl oxy-

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oder Benzol sulfonyl oxygruppe, v/ie eine Mesyloxy- oder p-Tolylsulfonyloxygruppe, bedeutet, behandelt. Bei Verwendung von Dimethylsulfoxid kann auch Kaliumhydroxid als Deprotonierungsmittel eingesetzt werden (vgl. Isele u. Lüttringhaus, Synthesis 1971, 266). 5

Die Halogenalkansä'uren VIII und Lactame XII sind bekannte Verbindungen oder werden nach Analogieverfahren hergestellt; beispielsweise sind die Halogenalkansäuren VIII durch Solvolyse, wie Hydrolyse oder Alkoholyse, der entsprechenden Lactone und anschließende Halogenierung bzw. die Lactame XII durch N-Hydrocärbylierung entsprechender N-unsubstituierter Lactame zugänglich.

Die Solvolyse gemäß Verfahrensvariante d) erfolgt nach dem Fachmann bekannten Verfahren. Unter einem funktionellen Säurederivat wird hierbei ein Abkömmling verstanden, dessen funktionelle Gruppe A durch Solvolyse in die freie Carboxylgruppe überführbar ist. Typische Vertreter sind beispielsweise solche, worin A eine -CN-Gruppe oder eine -C^w-Gruppe bedeutet, worin

X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder ein substituiertes Stickstoffatom, insbesondere eine Imino-, Alkylimino- oder Hydroxyiminogruppe darstellt und

Y eine Hydroxygruppe oder einen monovalenten eliminierbaren elektrophilen Rest, insbesondere eine freie oder substituierte Aminogruppe, vorzugsweise eine "Mona!kyl- oder Dialkyl- oder Arylaminogruppe, eine Hydroxyamine- oder Hydrazinogruppe, eine Hydrazobenzolgruppe, eine 2-Hydroxyethylaminogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine Piperidinogruppe, eine freie oder substituierte Mercaptogruppe, vorzugsweise eine Alkylthiogruppe, eine substituierte Hydroxygruppe, vorzugsweise eine Alkoxygruppe, einen Azido-, einen Chlor- oder Bromrest, bedeutet, wobei Y nicht eine Hydroxygruppe ist, wenn X ein Sauerstoffatom darstellt.

Unter einem Alkylrest einer Alkylimino-, einer Monoalkylamino-, einer Di alkylami no-, einer Alkylthio- und einer Alkoxygruppe wird ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, unter einem Arylrest einer Arylaminogruppe wird ein Arylrest bis zu 10 Kohlenstoffatomen verstanden.

Bevorzugte Vertreter der Säurederivate VII sind solche, in denen A eine

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156 CH, DE

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-CN-Gruppe oder eine -C^-Gruppe darstellt, worin X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe und Y einen Amino-, Monoalkylamino-, Dialkyl ami no-, Phenylamino-, Alkoxy-, Alkylthio-, Chlor- oder Bromrest
bedeutet.

Besonders bevorzugte Vertreter der Säurederivate VII sind die entsprechenden Säureamide, Säurealkylester und Nitrile.

Zur Solvolyse der funktionellen Carbonsäurederivate VII verwendet man ein wasserabgebendes Medium, das ganz oder teilweise aus Wasser bzw. aus bei den Hydrolysebedingungen wasserabspaltenden Mitteln besteh't. Die Reaktion kann als Homogenreaktion geführt werden, in welchem Fall man meist in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels oder eines Lösungs-Vermittlers arbeitet. Vorteil hafterweise werden als Lösungsmittel beispielsweise niedermolekulare Alkohole, Dioxan, Aceton, niedermolekulare Carbonsäuren, N-Methylpyrrolidon, SuIföl an oder Dimethylsulfoxid verwendet. Man kann aber die Hydrolyse auch als Heterogenreaktion führen. Der pH-Wert des wasserabgebenden Mediums richtet "sich nach der chemisehen Natur des eingesetzten Säurederivates, aber auch nach der Natur der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I, er kann daher neutral, sauer oder basisch sein. Er wird mit Säuren, Basen oder Puffern auf den gewünschten Wert eingestellt.

Die Hydrolysetemperaturen liegen zwischen O⁰C und dem Siedepunkt des wasserabgebenden Mediums, im allgemeinen zwischen 0° und 15O⁰C, insbesondere zwischen 20° und 12O⁰C. Die Hydrolysetemperaturen hängen im einzelnen auch davon ab, ob unter Druck oder ohne Druck gearbeitet wird. Die Reaktionszeiten liegen je nach Ansatz, Reaktionstemperaturen und übrigen Reaktonsparametern zwischen 10 Minuten und 20 Stunden. Nach .beendeter Hydrolyse werden die Säuren I nach üblichen Methoden, z.B. durch Umkristallisation oder durch Ansäuern ihrer Lösungen, gegebenenfalls unter Einengung .ihrer Lösungen, isoliert. Zu ihrer Reinigung kann deren alkalische Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, das mit der alkalischen Lösung nicht mischbar ist, beispielsweise Diethylether, Benzol, Chlorbenzol, Chloroform oder Methylenchlorid, extrahiert werden.

Die Carbonsäurederivate VII werden nach dem Fachmann geläufigen Methoden

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erhalten. Beispielsweise werden sie durch Reaktion von funktionellen Haiogenalkansäurederivaten XVI11

r¹¹-ch,-a (xvni),

11 ⁿ '"

worin R , η und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen IX und anschließende Acylierung mit Acyl derivaten III erhalten. Alternativ können sie durch Umsetzung der Acyl aminoalkansäurederivate XIX

R¹-CO-N-C_nH_9n-A Iq η 2η

R⁹ (XIX),

1 9
in denen R , R , A und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit den Hydrocarbylderivaten VI hergestellt werden.

Zur Herstellung der Verbindungen der Ausgestaltungen I*, I**, Ί*** bzw. I**** werden entsprechende Ausgangsmaterialien II*, II**, II***, Π**** bzw. Ill*, III**, III***, ΠΙ**** bzw. IV*. IV**, IV***, IV**** bzw. V*, v**_s y*±*_t _v**** _b2W>
VI*_{} VI}**_{s νΐ}***_{5 VI}**** _{bzw# VII}*_{f vn}**_s vii***_} VII****, worin die Substituenten die entsprechende Bedeutung haben, umgesetzt.

Die Überführung der Säuren der allgemeinen Formel I oder der Ausgestaltungen I*, I**, I***, I**** in ihre Salze kann durch direkte alkalische Hydrolyse der Säurederivate der allgemeinen Formel VII erfolgen. Als alkalischer Reaktionspartner wird diejenige anorganische oder organische Base verwendet, deren Salz gewünscht wird. Man erhält die Salze aber auch, indem man die Säuren der allgemeinen Formel I mit dem stöchiometrischen Äquivalent an entsprechender Base, z.B. Natriumhydroxid oder Natriumalkoholat, umsetzt, oder leicht lösliche Salze durch doppelte Umsetzung in schwer lösliche Salze überführt, oder beliebige Salze in pharmakologisch verträgliche Salze'überführt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die Abkürzung F. bzw. Sdp. bedeuten Schmelzpunkt bzw. Siedepunkt.

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ο ρ π c 7

CH.'DE -42- ^ ^Ο/^^ 12/78

Beispiele Beispiel 1

N-p-Chlorbenzoyl-4-[(1.1.3.3 -tetramethylbutyl )-amino]-buttersäure R¹ = p-Chlorphenyl, R² = R³ =CH₃, R⁴ = -CH₂-C(CH₃)₃, η = 3

a) N-p-Ch1orbenzoy1-4-[(1 .-1.3.3 -tetramethylbutyl)-amino]-buttersäureethylester

19,5 g 4-Brombuttersäure-ethylester, 25,9 g 1.1.3.3-Tetramethylbutylamin und 20 ml Cyclohexan werden 14 Tage bei Raumtemperatur gerührt.

Das ausgeschiedene Salz [4-(1.1.3.3-Tetramethylbutylamino)-buttersäureethylester-hydrobromid] wird abfiltriert und mit Cyclohexan gewaschen. Die Filtrate werden eingedampft, vom Rückstand werden bei einem Druck von ca. 0,5 Torr und einer Badtemperatur von maximal 50° alle flüchtigen Bestandteile abgezogen.

Der Rückstand wird in 30 ml Benzol gelöst, nach Zugabe von 8,8 g Ethyl diisopropylamin werden bei Raumtemperatur 12,0 g p-Chlorbenzoylchlorid unter Rühren zugetropft. Nach einer halben Stunde wird das ausgeschiedene Salz abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Eindampfungsrückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Es werden 22,0 g (57,6 % d.Th.) der Titelverbindung vom F. 79 - 81° erhalten.

b) N-p-Chlorbenzoyl-4-[(1.1.3.3-tetramethylbutyl)-amino]-buttersäure

Eine Mischung von 17,0 g N-p-Chlorbenzoyl-4-[(1.1.3.3-tetramethylbutyl)-amino]-buttersäure-ethylester in 100 ml Benzol wird mit einer Lösung von 3,5 g Kaiiumhydroxid in 20 ml Ethanol vermischt. Die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei einer Badtemperatur von maximal 50° im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wird einmal mit Diethylether extrahiert, um Verunreinigungen und nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen, und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Benzol-Leichtbenzin umkristallisiert. Es werden 13,3 >j (83,6 % d.Th.) der Titelverbindung vom F. 141 - 143° erhalten.

Beispiel 2

N-p-Fluorbenzoyl-4-[(1.1.3.3-tetramethylbutyl)-amino]-buttersäure R¹ = p-Fluorphenyl, R² = R³ = CH₃, R⁴ = -CH₂-C(CH₃)₃, η = 3 Analog Beispiel 1 wird N-p-Fluorbenzoy1-4-[(1.1.3.3-tetramethylbutyl)-amino]-buttersäure-ethylester als zähes öl durch Umsetzung des Reaktions-

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Produktes aus 4-Brombuttersäurethylester und 1.1.3.3-Tetramethylbutylamin mit p-FiuorbenzoyiChlorid erhalten, dessen Verseifung die Titelverbindung (F. 114 - 117°) ergibt.

Beispiel 3

N-p-Chlorbenzoyl-4-(tert.-butyl ami no)-buttersäure R¹ = p-Chlorphenyl, R² = R³ = R⁴ = CH₃₉ η = 3 Analog Beispiel 1 wird N-p-Chlorbenzoyl-4-(tert.-butylamino)-buttersäure-ethylester (F. 62-63°) durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 4-Brombuttersäure-ethylester und tert.-Butylamin mit p-Chlorbenzoylchlorid erhalten, dessen Verseifung die Titelverbindung (F. 126-127°) ergibt.

Beispiel 4 N-3,4,5-Trimethoxybenzoyl-6-(tert.-butyl ami no)-capronsäure

R¹ = 3,4,5-Trimethoxyphenyl, R^ = R³ = R⁴ = CH₃₅ η = 5 Analog Beispiel 1 wird N-3,4,5-Trimethoxybenzoyl-6-(tert.-butylamino)-capronsäure-ethylester (zähes, nicht unzersetzt destiHierbares ül) durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 6-Bromcapronsäurethylester und tert.-Butylamin mit 3,4,5-Trimethoxybenzoy-lchlorid erhalten, dessen Verseifung die Titelverbindung (F. 83 - 85°) ergibt.

Beispiel 5

N-p-Chlorbenzoyl-4-[(1.1-dimethylpropyl)-ami no]-buttersäure R¹ = p-Chlorphenyl, R^ = R³ = CH₃, R⁴ = C₂H₅, η =-3 Analog Beispiel 1 wird N-p-Chlorbenzoyl-4-[(1.1-dimethylpropyl)-amino]-buttersäure-ethylester (F. 65-679) durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 4-Brombuttersäure-ethylester und 1.1-Dimethylpropylamin mit p-ChlorbenzoylChlorid erhalten, dessen Verseifung die Titel verbindung (F. 79-81°) ergibt.

Beispiel 6 N-2,4-Dichlorbenzoyl-4-[(1.1-dimethylρropy1)-ami no]-buttersäure

R¹ = 2,4-Dichlorphenyl, R^d = R³ = CH₃, R⁴ = C₂H₅, η = 3 Analog Beispiel 1 wird N-2,4-Dichiorbenzoyl-4-[(1.1-dimethylpropyl)-amino]-buttersäure-ethylester (F. 75 - 77°) durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 4-Brombuttersäure-ethylester und 1.1-Dimethylpropylamin mit 2,4-Dichlorbenzoylchlorid erhalten, dessen Verseifung die Titelverbindung (F. 124 - 126°) ergibt.

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,56-CH₁DE -44- ^⁸⁵⁶⁷²² 13/78

Beispiel 7

N-n-Butyryl-4-[(1.1-dimethylpropyl)-ami no]-buttersäure R¹ = n-C₃H₇, R² = R³ = CH₃, R⁴ = C₂H₅, η = 3

19,5 g 4-Brombuttersäure-ethylester, 26,1 g 1.1-Dimethylpropylami η und 20 ml Cyclohexan werden 10 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Nachdem bei einer Badtemperatur von 50° und einem Druck von 0.5 Torr alle flüchtigen Bestandteile entfernt wurden, wird der Rückstand mit 41 g n-Buttersäureanhydrid, 33,4 ml Pyridin und 100 ml Benzol 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird bei einem Druck von 10 Torr und einer Badtemperatur von 90° eingedampft. Der in 100 ml Benzol gelöste Rückstand wird mit einer Lösung von 1,7 g Kaliumhydroxid in 20 ml Ethanol vermischt. Nach 20-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst; die wässerige Lösung wird einmal mit Diethylether gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der sich zunächst ölig abscheidende Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Essigsäureethylester/Cyclohexan umkristallisiert. Es werden 8,9 g (36,6 % d.Th.) der Titelverbindung (F. 70 - 72°) erhalten.

Beispiel 8 N-p-Chlorbenzoyl-4-[(2-methyl-3-butin-2-y1)-ami no]-buttersäure

R¹ = p-Chlorphenyl, R² = -C=CH, R³ = R⁴ = CH₃, η = 3 Analog Beispiel 1 wird N-p-Chlorbenzoyl-4-[(2-methyl-3-butin-2-yl)-amino]-buttersäure-ethylester (F. 68 - 70°) durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 4-Brombuttersäure-ethylester und 2-Methyl-3-butin-2-yl-amin mit p-Chlorbenzoylchlorid erhalten, dessen Verseifung die Ti te!verbindung (F. 102 - 104°) ergibt.

Beispiel 9 N-p-Chlorbenzoyl-4-[(3-ethyl-1-pentin-3-y1)-ami no]-buttersäure

R¹ = p-Chlorphenyl, R² = -C=CH, R³ = R⁴ = C₂H₅, η = 3 Analog Beispiel 1 wird N-p-Chlorbenzoyl-4-[(3-ethyl-1-pentin-3-yl)-amino]-buttersäure-ethylester (F. 73 - 75°) durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 4-Brombuttersäure-ethylester und 3-Ethyl-1-pentin-3-yl-amin mit p-Chlorbenzoylchlorid erhalten, dessen Verseifung die Ti te!verbindung

(F. 92 - 94°). ergibt.

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Beispiel 10 N-p-Chlorbenzoyl-4-[(1-ethinyl-eye!ohexyl-1)-amino]-buttersäure

R¹ = p-Chlorphenyl, R² = -C=CH, R³ und R⁴ = -(CH₇),--, η = 3

g₅

Analog Beispiel 1 wird N-p-Chlorbenzoyl-4-[(1-ethinyl-cyclohexyl-1)-amino]-buttersäure-ethylester (F. 84 - 86°) durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 4-Brombuttersäure-ethylester und 1-Ethinyl-cyclohexyl ami η mit p-ChIorbenzoylchlorid erhalten, dessen Verseifung die Titelverbindung (F. 120 - 122°) ergibt.

Beispiel 11 N-Acetyl-4- [(1-ethinyl-cyclohexyl-1)-amino]-buttersäure

R¹ = CH₃, R² = -C5CH, R³ und R⁴ = -(CH₂)₅~, η = 3 Analog Beispiel 1 wird N-Acetyl-4-[(1-ethinyl-cyclohexyl-1-)-amino]-buttersäure-ethylester (F. 73 - 75°) durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 4-Brombuttersäure-ethylester und 1-Ethinyl-cyclohexyl ami η mit Acetylchlorid erhalten, dessen Verseifung die Titelverbindung (F. 103 - 105°) ergibt.

Beispiel 12

2Q N-p-Chl orbenzoyl-4-[(1-n-propyl-cyclohexyl-1)-amino'J-buttersäure R¹ = p-Chlorphenyl, R² = H-C₃H₇, R₃ und R₄ = -(CH₂)₅ -, η = 3 Analog Beispiel 1 wird N-p-Chlorbenzoyl-4-[(1-n-propyl-cyclohexyl-1)-amino]-buttersäure-ethylester (zähes nicht unzersetzt destiHierbares öl) durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 4-Brombuttersäureethylester und . 1-n-Propylcyclohexyl ami η mit p-Chlorbenzoylchlorid erhalten, dessen Versei-• fung die Titelverbindung (F. 110 - 112°) ergibt.

• Beispiel 13

N-p-Chlorbenzoyl-4-[(1-n-buty1-eye!opentyl-1)-amino]-buttersäure

R¹ = p-Chlorphenyl, R² = n-C₄H_g, R³ + R⁴ = -(CH₂J₄-, η = 3 Analog Beispiel 1 wird N-p-Chlorbenzoyl-4-[(1-n-butyl-cyclopentyl-1)-amino]-buttersäure-ethylester (F 85 - 87°) durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 4-Brombuttersäure-ethylester und 1-n-Butyl-cyclopentylamin mit p-Chlorbenzoylchlorid erhalten, dessen Verseifung die Titelverbindung

(F. 91 - 93°) ergibt.

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CH₅ DE -46 . ₁₂/78

Beispiel 14

N-p-Chlorbenzoyl-4-(1-adamantyl)-ami nobuttersäure R¹ = p-Chlorphenyl, R^Z und R³ und R⁴ = -CH₂-Q^JJ2", η = 3 Analog Beispiel 1 wird N-p-Chlorbenzoyl-4-[(1-adamantyl)-amino]-buttersäure-ethylester (F. 103 - 105°) durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 4-Brombuttersäureethylester und 1-Aminoadamantan mit p-ChlorbenzoyiChlorid erhalten, dessen Verseifung die Titelverbindung (F.164-166°) ergibt.

Beispiel 15 N-p-Chlorbenzoyl^-cyclooctylamino-buttersäure

R¹ = p-Chlorphenyl, R² = H₅ R³ und R⁴ = -(CHg)₇-, η = 3 Analog Beispiel 1 wird N-p-Chlorbenzoyl-4-cyclooctylamino-buttersäureethylester (nicht unzersetzt destillierbares öl) durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 4-Brombuttersäure-ethylester und Cyclooctylamin mit p-Chlorbenzoylchlorid erhalten, dessen Verseifung die Titelverbindung (F. 109 - 110°) ergibt.

Beispiel 16

N-Benzoyl-4-n-butylamino-buttersäure

15,5 g η-Butyl pyrrolidon werden in einer Mischung von 15 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. In die auf 0° gekühlte und stark gerührte Lösung werden 23,1 g Benzoylchlorid langsam eingetropft, die dann noch weitere 5 Stunden gerührt wird. Unter weiterer Kühlung wird 5n Salzsäure bis zur sauren Reaktion zugegeben. Der ausgefallene Niederschlag, der noch Benzoesäure enthält, wird abgetrennt und mehrfach aus Leichtbenzin umkristallisiert. Es werden 13,6 g (47 % d.Th.) der Titelverbindung (F. 62 - 64°) erhalten.

Beispiel 17

N-p-Chlorbenzoyl-5-(η-butyl ami no)-yalen ansäure R¹ = p-Chlorphenyl, R^d = R³ = H, R⁴ = n-C₃H₇, η = 4 a) 1-η-Butyl-ά-valerolactam

Zu einer Lösung von 49,6 g 6-VaIerolactam in 300 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gibt man 33,6 g feingepulvertes Kaliumhydroxid und läßt anschließend unter Rühren und gelegentlicher Kühlung 82,2 g 1-Brombutan innerhalb 1 Stunde zutropfen. Die Mischung wird noch 3

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Stunden bei 70° gerührt, dann gekühlt, mit 1,5 1 Wasser versetzt und anschließend mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird im Vakuum destilliert, wobei 42,5 g (54,7 % d.Th.) der Titelverbindung (Sdp. 122°/13 Torr) erhalten werden, b) N-p-Chlorbenzoyl-5-(n-butylamino)-va1eriansäure 18,0 g 1-n-Butyl-<5-valero1actam, 14,0 g Natriumhydroxid und 280 ml Wasser werden zusammen 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird dann gekühlt und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Anschließend werden unter Rühren und laufender pH-Kontrolle gleichzeitig 22,3 g p-Chlorbenzoylchlorid und 22,0 g 25 %iqe Natriumhydroxidlösung zugetropft, wobei der pH-Wert zwischen 7 und 8 gehalten wird. Nachdem nicht umgesetztes Ausgangsmaterial sowie Verunreinigungen durch Extraktion mit Diethylether entfernt worden sind, wird die wäßrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der sich abscheidende ölige Niederschlag in Methylenchlorid aufgenommen. Der nach Trocknen und Abdestillieren des Methylenchlorids verbleibende Rückstand wird aus Essigsäureethylester-Petrolether umkristallisiert. Es werden 22,4 g (62 % d.Th.) der Ti te!verbindung (F. 64,5 - 65,5°) erhalten.

Beispiel 18 N-p-Chlorbenzoyl-4-benzylarnino-buttersäure

R¹ = p-Chlorphenyl, R² = R⁶ = H, R⁴ = Phenyl, η = 3 27,0 g N-Benzylpyrrolidon werden mit 350 ml 5 %iger Natriumhydroxidlösung Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit verdünnter Salzsäure auf pH 8 eingestellt und nicht umgesetztes Ausgangsmaterial mit Diethylether extrahiert. In die klare wäßrige Lösung werden unter Rühren langsam 19,7 g p-Chlorbenzoylchlorid eingetropft unter gleichzeitiger Zugabe von verdünnter Natronlauge, um den pH-Wert zwischen und 8 zu halten. Nach Beendigung der Säurechloridzugabe wird die Lösung noch 30 Minuten bei pH 8 gerührt und dann mit verdünnter Salzsäure bis pH angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird in Essigsäureethylester aufgenommen; die Essigesterphase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Zugabe von Petrolether und unter Kühlung kristallisiert das Produkt aus. Man erhält 31 g (61 % d.Th.) der Titelverbindung (F.101-102°).

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156CH₅-DE -48- ^iOJU/U 12/78

Beispiel 19 N-p-Chlorbenzoyi-4-benzhydrylami no-buttersäure

R¹ = p-Chlorphenyl, R^a = H, R³ = R⁴ = Phenyl, η = 3

a) 4-Benzhydryiamino-buttersäure-ethylester

19,5 g 4-Brombuttersäureethylester, 55 g Benzhydrylamin und 30 ml Cyclohexan werden 12 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Kristallbrei wird mit Diethylether verdünnt, abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird im Vakuum destilliert. Als Vorlauf destilliert bei 100 - 110° (0,02 Torr) überschüssiges Benzhydrylamin über. Als Hauptlauf erhält man 21,1 g (71 % d.Th.) der Titelverbindung [Sdp. 150 - 155° (0,02 Torr)].

b) N-p-Chiorbenzoyl-4-benzhydrylamino-buttersäure-ethylester

6,8 g p-Chlorbenzoylchlorid werden zu einer Lösung von 10,5 g 4-Benzhydrylamino-buttersäure-ethylester und 5 g Ethyldiisopropylamin in 100 ml Benzol unter Kühlung und Rühren zugetropft. Nach weiteren 2 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Eindampfungsrückstand aus Leichtbenzin umkristallisiert. Es werden 9,5 g (61,7 % d.Th.) der Titelverbindung (F. 68 - 69°) erhalten.

c) N-p-Chlorbenzoyl-4-benzhydrylami no-buttersäure 9,1 g N-p-Chlorbenzoyl-4-benzhydrylamino-buttersäure-ethylester werden in 90 ml Benzol gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 1,8 g Kaliumhydroxid in 20 ml Ethanol 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässerige alkalische Lösung wird einmal mit Diethylether gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, getrocknet und aus Leichtbenzin umkristallisiert. Es werden 8,0 g (94 % d.Th.) der Titelverbindung (F.110-111°) erhalten.
30

Beispiel 20

N-Acetyl-4-benzhydrylamino-buttersäure
R¹ = CH₃, R² = H, R³ = R⁴ = Phenyl, η = 3

Analog Beispiel 19 werden 10,8 g 4-Benzhydrylamino-buttersäure-ethylester und 5,2 g Ethyldiisopropylamin in 100 ml Benzol gelöst und mit 3,1 g Acetylchlorid umgesetzt. Als Reaktionsprodukt werden 11,4 g (92,5 % d.Th.) N-Acetyl-4-benzhydrylamino-buttersäure-ethylester als zähes, nicht destillierbares öl erhalten. Die Verseifung dieses Esters ergibt 9,2 g (88 %

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d.Th.) der Titel verbindung (F. 173 - 174°).

Beispiel 21

N-p-Chlorbenzoyl-4-(1-phenyl ethyl-ami no)-buttersäure R¹ = p-Chlorphenyl, R² = H, R³ = CH₃, R⁴ = Phenyl, η = 3 Analog Beispiel 1 wird N-p-Chlorbenzoyl-4-(1-phenylethylamino)-buttersäure-ethylester (zähes, nicht destiHierbares 01) durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 4-Brombuttersäure-ethylester und dl-1-Phenylethylamin mit p-Chlorbenzoylchlorid erhalten, dessen Verseifung die Titelverbindung (F-110 - 112°) ergibt.

Beispiel 22 N-p-Chlorbenzoyl-6-(1-phenyl ethyl ami no)-capronsäure

R¹ = p-Chlorphenyl, R² = H, R³ = CH₃, R⁴ = Phenyl, η = 5 Analog Beispiel 1 wird N-p-Chlorbenzoyl-S-d-phenylethylaminoJ-capronsäure-ethylester (zähes, nicht destiHierbares ül) durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 6-Bromcapronsäureethylester und dl-1-Phenylethylamin mit p-Chlorbenzoylchlorid erhalten, dessen Verseifung die Titel verbindung (F. 132 - 133°) ergibt.

Beispiel 23 N-p-Chlorbenzoyl-4-homoveratrylamino-buttersäure

R = p-Chlorphenyl, R = R = H, R = 3,4-Dimethoxybenzyl, η = 3 Analog Beispiel 1 wird N-p-Chlorbenzoyl-4-homoveratrylamino~buttersäureethylester (zähes nicht destiHierbares Ul) durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus'4-Brombuttersäure-ethylester und Homoveratrylamin mit p-Chlorbenzoylchlorid erhalten, dessen Verseifung die Titelverbindung (F. 101 - 103°) ergibt.

Beispiel 24 N-p-Gh!orbenzoyl-4-[(I,2-diphenyl ethyl)-ami no]-buttersäure

R¹ = p-Chlorphenyl, R² = H, R³ = Phenyl, R⁴ = Benzyl, η = 3 Analog Beispiel 1 wird N-p-Chlorbenzoyl-4-[(1,2-diphenylethyD-amino]-buttersäure-ethylester (zähes, nicht desti11ierbares öl) durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 4-Brombuttersäure-ethylester und 1,2-Di phenylethylamin mit p-Chlorbenzoylchlorid erhalten, dessen Verseifung die Titelverbindung (F. 121-122°) ergibt.

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Beispiel 25

Natriumsalζ der Ν-ρ-Chlorbenzoyl-4-[(1.1.3.3-tetramethyibutyl)-amino]-buttersäure

3,5 g N-p-Ch1orbenzoyl-4-[(1.1.3.3-tetramethylbutyl)-amino]-buttersäure werden in 35 ml siedendem Isopropylalkohol gelöst, dazu wird eine heiße Auflösung von 0,23 g Natriummetall in 17,5 ml Isopropylalkohol zugegeben. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit dem gleichen Volumen Diethylether vermischt. Nach mehreren Stunden wird die kristalline Titelverbindung abfiltriert, mit Isopropylalkohol/Ether gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute ist fast quantitativ. Das Salz schmilzt unscharf bei 187 -190°.

Beispiel 26 N-p-Chlorbenzoyl-4-benzylamino-buttersäure

a) 4-Benzylamino-butyronitril

32,2 g Benzyl ami η, 14,8 g 4-Brombutyronitril und 30 ml Cyclohexan werden 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Diethylether wird das abgeschiedene Benzyl amin-hydrobromid abfiltriert; die Etherphase wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Es werden 11,5 g (66 % d.Th.) der Titelverbindung (Sdp. 114 - 120°/0,05 Torr) erhalten.

b) N-p-Chiorbenzoyi-4-benzylamino-butyronitril

Zu einer gut gerührten Mischung von 9,0 g 4-Benzylamino-butyronitril, 6,7 g Ethyldiisopropylamin und 60 ml Benzol werden bei Raumtemperatur 9,0 g p-Chlorbenzoylchlorid zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird 2 Stunden weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether versetzt und in Eiswasser gekühlt; das ausgeschiedene Salz wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureethylester/ Petrolether umkristallisiert. Es werden 10,0 g (62 % d.Th.) der Titelverbindung (F. 48 - 50°) erhalten.

c) N-p-Chiorbenzoyl-4-benzylamino-buttersäure Eine Lösung von 0,5 g N-p-Chlorbenzoyl-4-benzylamino-butyronitril in 5 ml absolutem Ethanol wird bei 0° mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die Lösung wird 30 Minuten auf 70° erwärmt, dann eingeengt; der Rückstand wird mit Hasser versetzt und mit Diethylether extrahiert. Der Rückstand des Etherextraktes wird in 3 ml Benzol gelöst und mit einer Lösung von 0,2 g Kaliumhydroxid in 4 ml Ethanol vermischt. Nach zweitägigem Stehen wird die klare Lösung eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wird zunächst mit Diethylether extrahiert,

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um Verunreinigungen zu entfernen, und dann mit verdünnter Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert und nach dem Abdestiliieren des Methylenchlorids aus Essigsäureethylester/Petrolether umkristallisiert. Es werden 0,4 g der Titel verbindung (F. 101-102°) erhalten, deren IR- und NMR-Spektren mit denen der nach Beispiel 18 hergestellten Substanz identisch sind.

Beispiel 27 N-p-Chiorbenzoyi-4-benzylamino-buttersäure

a) N-p-Chlorbenzoyl-4-aminobuttersäure

Zu einer Lösung von 10,3 g 4-Aminobuttersäure und 4,0 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser werden bei Raumtemperatur 17,5 g p-Chlorbenzoylchlorid langsam unter Rühren zugetropft. Durch gleichzeitige Zugabe von verdünnter Natronlauge wird ein pH von 7 bis 8 eingehalten. Die wäßrige Lösung wird einmal mit Diethylether gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird in Methylenchlorid aufgenommen; der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mit Diethylether gewaschen. Man erhält 21,5 g {89% d.Th.) der Titelverbindung (F. 107-108°).

b) N-p-Chlorbenzoyl-4-benzy!amino-buttersäure-benzyiester In einer Lösung von 7,25 g N-p-Chlorbenzoyl-4-aminobuttersäure und 30 ml Dimethylsulfoxid werden 4,0 g Kaliumhydroxid-Pulver suspendiert. In diese Suspension werden unter Rühren 9,1 g Benzyl chiorid langsam eingetropft. Das Gemisch wird weitere 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Diethylether extrahiert; die Etherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kiesel gel-Säule, Laufmittel Methylenchlorid, gereinigt. Es werden 5,8 g ( 46 % d.Th.) der Titelverbindung als farbloses zähes ül erhalten. Das NMR-Spektrum bestätigt die Struktur, c) N-p-Chlorbenzoyl-4-benzylamino-buttersäure (cis-Form) Eine Lösung von 2,0 g N-p-Chlorbenzoyl-4-benzylamino-buttersäure-benzylester in 20 ml Benzol wird mit einer Lösung von 0,4 g Kaliumhydroxid in 5 ml Ethanol vermischt. Nach 20stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Diethylether gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigsäureethylester/Leichtbenzin umkristallisiert. Es werden

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1,35 g (86 % d.Th.) der Titelverbindung (F. 111-112°) erhalten.

Es handelt sich hierbei um die cis-Form der Titelverbindung. Erhitzt man diese einige Minuten auf 230° und kristallisiert dann nochmals aus Essigester/Leichtbenzin um, so erhält man Kristalle vom F. 101 - 102°, die mit den nach Beispiel 18 und Beispiel 26 hergestellten Verbindungen identisch sind.

Beispiel 28
N-p-Chlorbenzoyi-4-(tert.-butyl ami no)-buttersäure

a) N-p-Chl orbenzoyl-4-(tert.-butyl ami no)-crotonsäure-ethylester

Zu einer Suspension von 8,4 g 4-(tert.-Butylamino)-crotonsäure-ethylester-hydrochlorid in 70 ml Benzol werden unter Kühlung 11,7 g Ethyldiisopropylamin und anschließend 7,9 g p-Chlorbenzoylchiorid zugetropft Die Mischung wird weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Fi!trat eingedampft. Der Rückstand wird aus Leichtbenzin umkristallisiert. Man erhält 10,0 g der Titelverbindung (F. 77-78°).

b) N-p-Chlorbenzoyl-4-(tert.-butyl ami no)-crotonsäure

Eine Lösung von 8,0 g N-p-Chlorbenzoyl^-itert.-butylamimO-crotonsäure-ethylester in 20 ml Benzol wird mit einer Lösung von 2,0 g Kaliumhydroxid in 15 ml Ethanol vermischt. Die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Eindampfungsrücksiand wird in Wasser gelöst; die wäßrige Lösung wird mit Diethylether gewaschen und anschließend mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 6,1 g der Titelverbindung (F.113-114°).

c) N-p-Chlorbenzoyl-4-(tert.-butylamino)-buttersäure

5,0 g der N-p-ChlorbenzoyW-ttert.-butylaminoycrotonsäure werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 3,0 g Palladiumkohle (5 % Pd) in einer Hydrierapparatur mit Wasserstoff behandelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird aus Ethanol/Wasser (1:1) umkristallisiert. Man erhält 4,9 g der Titelverbindung (F. 126-127°). Der Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 3 hergestellten Substanz zeigt keine Depression.

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CH. .de . .53- 2856772 _12/7a

Beispiel 29

N-p-Chiorbenzoyl-4-[(p-methoxybenzyl)-ami no]-buttersäure R¹ = p-Chlorphenyl, R² = R³ = H, R⁴ = p-Methoxyphenyl, η = 3 Analog Beispiel 18 wird I-p-Methoxybenzylpyrrolidon mit Natriumhydroxid-Lösung erhitzt und anschließend mit p-Chlorbenzoylchlorid umgesetzt. Man erhält die Ti te!verbindung vom F. 128,5-129,5°.

Beispiel 30

N-p-Chlorbenzoyl-5-benzylamino-valeriansäure R¹ = p-Chlorphenyl, R^Z = R³ = H, R⁴ = Phenyl, η = 4 Analog Beispiel 18 wird 1-Benzyl-5-valerolactam mit Natriumhydroxid-Lösung erhitzt und anschließend mit p-Chlorbenzoylchlorid umgesetzt. Man erhält die Titel verbindung vom F. 93 - 94°.

Beispiel 31

N-m-Trifluormethyl-benzoyl-4-[(1.1.3.3-tetramethylbutyl)-ami no]-buttersäure

R¹ = α,α,α-Trifluor-m-tolyl, R² = R³ = CH₃, R⁴ = -CH₂-C(CH₃)₃, η = 3 Analog Beispiel 1 wird N-m-Trifluormethyl-benzoyl-4-[(1.1.3.3-methylbutyl> ami no]-buttersäure-ethylester als zähes öl durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 4-Brombuttersäure-ethylester und 1.1.3.3-Tetramethylbutylamin mit m-Trifluormethyl-benzoylChlorid erhalten, dessen Verseifung die Ti te!verbindung (F. 86 - 87°) ergibt.

Beispiel 32 N-Crotonoy!-4-[(1.1.3.3-tetramethy1 butyl)ami no]-buttersäure

R¹ = -CH=CH-CH₃, R* = R³ = CH₃, R⁴ = -CH₂-C(CH₃)₃, η = 3 Analog Beispiel 1 wird N-Crotonoyl-4-[(1.1.3.3-tetralmethylbutyl)-amino]-buttersäure-ethylester als zähes ül durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 4-Brombuttersäure-ethylester und 1.1.3.3-Tetramethylbutylamin mit Crotonsäurechlorid erhalten, dessen Verseifung die Titel verbindung ( F. 92-93°) ergibt.
Beispiel 33 N-Propionyl-4-benzhydrylaiTn'no-buttersäure

R¹ = C₂H₅, R² = H, R³ = R⁴ = Phenyl, η = 3

a) N-Propionyl-4-benzhydrylamino-buttersäure-ethylester Analog Beispiel 19 werden 9,0 g 4-Benzhydrylamino-buttersäure-ethylester und 4,3 g Diisopropylethylamin in 100 ml Benzol mit 3,1 g Propio-

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CH₅DE -54 - 2856/22 _12/78

nylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird aus Essigester-Leichtbenzin (1:1) umkristallisiert. Es werden 9,9 g (92,5 % d.Th.) der Titelverbindung (F. 83-85°) erhalten,
b) N-Propionyl-4-benzhydrylamino-buttersä'ure

Die Verseifung von 9,3 g N-Propionyl-4-benzhydrylamino-buttersäureethylester in 100 ml Benzol mit einer Lösung von 2,2 g Kaliumhydroxid in 20 ml Ethanol analog Beispiel 19 ergibt nach Umkristallisieren des Reaktionsproduktes aus Essigester-Leichtbenzin (1:1) 7,8 g (91 % d.Th.) die Titel Verbindung vom F. 151,5-152,5°.
10

Beispiel 34

N-(5-Chlor-2-methoxy-benzoyl)-4-benzhydry1amino-buttersäure R¹ = 5-Chlor-2-methoxy-phenyl, R² = H, R³ = R⁴ = Phenyl, η = 3 Analog Beispiel 19 werden 8,9 g 4-BenzhydrylaminoTbuttersäure-ethylester und 4,3 g Ethyl-diisopropylamin in 80 ml Benzol gelöst und mit einer Lösung von 6,8 g 5-Chlor-2-methoxy-benzoesäurechlorid in 20 ml Benzol umgesetzt. Als Reaktionsprodukt werden 13,8 g (99 % d.Th.) N-(5-Chlor-2-raethoxy-benzoyl)-4-benzhydrylamino-buttersäure-ethylester als zähes, nicht destillierbares öl erhalten. Die Verseifung dieses Esters ergibt 11,1 g (85,6 % d.Th.) der Titelverbindung (F. 176-178⁰C).

Beispiel 35 N-Acetyl-6-benzhydrylamino-capronsäure

R¹ = CH₃, R² = H, R³ = R⁴ = Phenyl, η = 5
a) 6-Benzhydrylamino-capronsäure-ethylester

22,3 g 6-Bromcapronsäure-ethylester, 55 g Benzhydrylamin und 30 ml Cyclohexan werden 20 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung analog Beispiel 19 ergibt 22,5 g (69 % d.h.) der Titelverbindung [Sdp. 162-167° (0,02 Torr)].
b) N-Acetyl-6-benzhydryiamino-capronsäure

Analog Beispiel 19 werden 8 g 6-Benzfydrylamino-capronsäure-ethylester und 3,5 Ethyldiisopropylamin in 100 ml Benzol gelöst und mit 2,1 g Acetylchlorid umgesetzt. Als Reaktionsprodukt werden 9 g N-Acetyl-6-benzhydrylamino-capronsäure-ethylester als zähes, nicht destiHierbares ül erhalten. Die Verseifung dieses Esters ergibt 7,3 g (87,5 %) der Titel- * Verbindung (F.119-12O⁰C).

909828/0813

Beispiel 36

N-Isobutyryl-ö-benzhydrylamino-capronsäure
R¹ = CH(CH₃)₂, R* = H, R³ = R⁴ = Phenyl, n = 5 Analog Beispiel 19 werden 7g 6-Benzhydrylamino-capronsäure-ethylester und 3,1 g Ethyldiisopropylamin in 100 ml Benzol gelöst und mit 2,5 g Isobutyrylchlorid umgesetzt. Als Reaktionsprodukt werden 7,8 g N-Isobutyryl-6-benzhydrylamino-capronsäure-ethylester als zähes, nicht destiHierbares öl erhalten. Die Verseifung dieses Esters ergibt 6,1 g (77 % d.Th.) der Titelverbindung (F. 106-107°).
10

Beispiel 37 N-Acetyl-5-benzhydrylamino-valeriansäure

R¹ = CH₃, R^Z = H, R³ = R⁴ = Phenyl, η = 4

a) 5-Benzhydrylamino-valeriansäure-ethylester

25,1 g 5-Bromvaleriansäure-ethylester, 66 g Benzhydrylamin und 30 ml Cyclohexan werden 15 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung analog Beispiel 19 ergibt 23,4 g (62,6 % d.Th.) der Titel verbindung [Sdp. 158-163° (0,01 Torr)].

b) N-Acetyl-5-benzhydrylami no-valeri ansäure

Analog Beispiel 19 werden 9 g 5-Benzhydrylamino-vaieriansäure-ethylester und 4,1 g Ethyldiisopropylamin in 100 ml Benzol gelöst und mit 2,5 g Acetylchlorid umgesetzt. Als Reaktionsprodukt werden 10 g N-Acetyl -5-benzhydryl ami no-val eri ansäure-ethyl ester als zähes, nicht destillierbares ül erhalten. Die Verseifung dieses Esters ergibt 7,4 g (78.7% d.Th.) der Ti te!verbindung (F. 135-136°).

Beispiel 38 N-Crotonoyl-5-benzhydrylamino-valeri ansäure

R¹ = -CH=CH-CH₃, R^Z = H, R³ = R⁴ = Phenyl, η = 4 Analog Beispiel 19 werden 7 g 5-Benzhydrylamino-valeriansäure-ethylester und 3,2 g Ethyldiisopropylamin in 100 ml Benzol gelöst und mit 2,6 g Crotonoylchlorid umgesetzt. Als Reaktionsprodukt werden 8,5 g N-Crotonoyl-5-benzhydrylamino-valeriansäure-ethylester als zähes, nicht destillierbares öl erhalten. Die Verseifung dieses Esters ergibt 6 g (76 % d.Th.) der Titelverbindung (F. 88 - 89°).

90 9 828/0813

.CH₅ DE "56 - / 8-b 6 7 2 2

Beispiel 39

N-p-Chlorbenzoyl-4-[L(-)-(α-methyl benzyl)-ami no]-buttersäure R¹ = p-Ch1orphenyi, R^ = H, R³ = CH₃₃ R⁴ = Phenyl, η = 3 Analog Beispiel 1 wird N-p-Chlorbenzoyl-4-L(-)-(α-methylbenzyl-amino)-buttersäure-ethylester (zähes, nicht destiHierbares öl) durch Umsetzung des Reaktionsproduktes aus 4-Brombuttersäure-ethylester und L(-)-a-Methylbenzyl ami η mit p-Chlorbenzoylchlorid erhalten, dessen Verseifung die Titelverbindung (F. 93 - 94°, [a]_Q - 142,5°) ergibt.

Beispiel 40 N-SaIi cyloyl-4-benzhydrylami no-buttersäure

R¹ = o-Hydroxyphenyi, R² = H, R³ = R⁴ = Phenyl, η = 3 13,3 g 4-Benzhydrylamino-buttersäure-ethylester (Beispiel 19a) und 6,4 g Ethyldiisopropylamin werden in 80 ml Benzol gelöst, dazu wird eine Lösung von 9,8 g o-Acetylsalicylsäurechlorid in 20 ml Benzol unter Kühlung und Rühren zugetropft. Nach weiteren 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether versetzt, das ausgeschiedene Salz abfiltriert und das FiItrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgel-Säule, Laufmittel Methylenchlorid,gereinigt. Es werden 18,6 g (90,5 % d.Th.) N-o-Acetoxy-benzoyl-4-benzhydrylamino-buttersäure-ethylester als farbloses, zähes, nicht destiHierbares öl erhalten. Dieses wird in:200 ml Benzol gelöst und eine Lösung von 5.7 g Kaliumhydroxid in 30 ml Ethanol zugefügt. Nach 20stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt und dann mit Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und aus Essigester/Leichtbenzin umkristallisiert. Es werden 13,0 g (82,5 % d.Th.) der Titelverbindung (F.168-169°) erhalten.

Beispiel 41

Ampullen mit 600 mg N-(p-Ch1orbenzoyl)-4-(1-pheny1ethylamino)-buttersäure, Chargengröße 250 kg

25 kg 1,2-Propylenglykol und 150 kg Aqua bidestillata werden vorgelegt, 15 kg N-(p-Chlorbenzoyl)-4-(1-phenylethyl-amino)-buttersäure werden zugegeben und anschließend werden langsam, unter Rühren, ca. 17 kg Natronlauge (10 Gew.-% NaOH) zugegeben. Wenn sich alles gelöst hat, wird mit Natronlauge der pH auf 7,5 - 8,0 eingestellt. 0,0625 kg Natriumpyrosulfit werden zugegeben und die Mischung wird gerührt, bis sich alles gelöst hat.

9Θ9828/081 3

Mit Aqua bidestillata wird auf 250 kg aufgefüllt. Die Lösung wird in 10ml-Ampullen abgefüllt und bei 120 30 Minuten im Autoklaven sterilisiert.

Beispiel 42

Ampullen mit 600 mg N-(p-Chlorbenzoy1)-4-(benzhydrylamino)-buttersäure, Chargengröße 250 kg

50 kg 1,2-Propylenglykol und 150 kg Aqua bidestillata werden vorgelegt. Dann werden unter Rühren 15 kg N-(p-Chlorbenzoyl)-4-(benzhydrylamino)-buttersäure zugegeben. Anschließend werden zunächst 15 kg Natronlauge hinzugefügt, die Mischung wird dann auf einen pH von 8,0 eingestellt. Mit Aqua bidestillata wird auf 250 kg ergänzt. Die Lösung wird in 10 ml-Ampullen abgefüllt und 30 Minuten bei 120° im Autoklaven sterilisiert.

Beispiel 43

Tabletten mit 50 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-4-(benzyl ami no)-buttersäure 25 kg N-(p-Chlorbenzoyl)-4-(benzylamino)-buttersäure, 35 kg Milchzucker und 26 kg Maisstärke werden mit 2,5 kg Polyvinylpyrrolidon (Molekulargewicht ca. 25.000) in ungefähr 6 1 Wasser granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gesiebt und nach dem Trocknen werden 8 kg Carboxymethylcellulose, 2,5 kg Talkum und 1 kg Magnesiumstearat zugegeben. Man verpreßt das trockene Granulat zu Tabletten von 8 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 5 - 6 kg. In ähnlicher Weise werden Tabletten mit N-Acetyl-4-benzhydrylamino-buttersäure bzw. N-(p-Chlorbenzoyl)-4-(1-phenylethyl-amino)-buttersäure hergestellt.

Beispiel 44 Tabletten mit 100 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-4-[(1,2-diphenylethyl)-amino]-

buttersäure

40 kg N~(p-Chlorbenzoyl)-4-[(1,2-diphenylethyl)-amino]-buttersäure, 24 kg Milchzucker und 16 kg Maisstärke werden mit 4 kg Polyvinylpyrrolidon (Molekulargewicht ca. 25.000) in ungefähr 5,5 1 Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepreßt. Nach dem Trocknen werden 10 kg Carboxymethylcellulose, 4 kg Talkum und 2 kg Magnesiumstearat zugegeben.

Auf einer Exzentermaschine wird das Granulat zu Tabletten von 9 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 4 - 5 kg verpreßt. In ähnlicher Weise werden N-ip-ChlorbenzoyU-ö-O-phenylethylaminoJ-capronsäure bzw. N-ip-ChlorbenzoylM-d-adamantyD-aminobuttersäure zu Tab-

909828/0813

•letten mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg verpreßt.

Beispiel 45

Tabletten mit 300 mg N-(p-Ch1orbenzoy1)-4-(cycloocty1amino)-buttersäure 60 kg N-(p-Chlorbenzoyl)-4-(cyclooctylamino)-buttersäure, 12 kg Milchzucker und 8 kg Maisstärke werden mit 4 kg Polyvinylpyrrolidon (Molekulargewicht ca. 25.000) in ungefähr 6 1 Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepreßt. Nach dem Trocknen werden 10 kg Carboxymethylcellulose, 4 kg Talkum und 2 kg Magnesiumstearat zugegeben. Auf einem Rundläufer wird das Granulat zu Tabletten von 11 mm Durchmesser, 500 mg Gewicht und einer Härte von 6 - 7 kg verpreßt.

Beispiel 46

10.000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 500 g N-(p-Chlorbenzoyl)-4-(benzhydrylamino)-buttersäure, 495 g mikrokristalline Cellulsoe und 5 g amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.

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Pharmakologie

Die Acylhydrocarbylaminoalkansäuren sowie ihre Salze üben einen starken Einfluß auf die Pankreassekretion narkotisierter Ratten aus, daneben beeinflussen sie die Gallesekretion narkotisierter Ratten und entfalten eine antihepatotoxische Wirksamkeit an der wachen Ratte, wobei sie sich bekannten Handelspräparaten, z.B. Piprozolin überlegen erweisen.

In den anschließenden Tabellen werden die untersuchten Verbindungen durch eine laufende Nummer gekennzeichnet, die wie folgt zugeordnet ist:

Lfd. Nr. Name der Verbindung

1 Piprozolin

2 N-p-Chlorbenzoyl-4-(tert.-butyl ami no)-buttersäure

3 N-p-Chlorbenzoyl-4-[(2-methyl-3-butin-2-yl)-amino]-buttersäure

4 N-p-Chlorbenzoyl-4-[(3-ethyl-1-pentin-3-yl)-amino]-buttersäure

5 N-p-Chlorbenzoyl-4-[(1-ethinyl-cyclohexyl-1)-amino]'-buttersäure

6 N-p-Chlorbenzoyl-4-(1-adamantyl)-aminobuttersäure

7 N-p-Chlorbenzoyl-4-[(1.1.3.3-tetramethyl-butyl)-amino]-buttersäure

8 N-Acetyl-4-[(1-ethinyl-cyclohexyl-1)-ami no]-buttersäure

9 N-p-Chlorbenzoyl-4-homoveratrylamino-buttersäure

10 N-p-Chlorbenzoyl-4-(1-phenylethyl-ami no)-buttersäure

11 N-2,4-Dichlorbenzoyl-4-[(1.1-dimethyl-propyl)-amino]-buttersäure

12 N-p-Chlorbenzoyl-4-benzhydrylami no-buttersäure

13 N-p-Chlorbenzoyl-6-(1-phenethylami no)-capronsäure

14 N-Acetyl-4-benzhydrylamino-buttersäure

15 N-p-Chlorbenzoyl-4-benzylami no-buttersäure

' 16 N-p-Fluorbenzoyl-4-[(1.1.3.3-tetramethyl-butyl)-amino]-buttersäure

17 N-p-Chlorbenzoyl-4-[(1.2-diphenylethyl)-amino]-buttersäure

18 N-p-Chlorbenzoyl-4-cyclooctylami no-buttersäure

9Θ9828/0813

156 CH, DE

12/78

In Tabelle I werden Untersuchungen der Pankreassekretion von narkotisierten Ratten nach intraduodenaler Applikation (ED₅₀) und die letale Wirkung an der Maus (LD™) nach intraperitonealer Applikation von Vertretern der'erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der therapeutische Quotient (TQ = LDj-q/EDcq) wiedergegeben.

Tabelle I Pankreassekretion,Toxizität und therapeutischer Quotient

Toxizität

Lfd.Nr. LD₅₀ [mg/kg] (Maus, i.p.)

Pankreassekretion ED₅₀+) [mg/kg] (Ratte, i.d.)

[LD

TQ 50^/ED50-

1	1070++)	35	31
5	190	2	95
6	200	1	200
7	220	2	110
8	»1000	10	» 100 "
9	780	5	156
10	1200	-20	~ 60
12	250	~> 0,1	~2500
13	220	2	110
14	• · 1100	~ 5	~220.
15	350	1,5	233
16	400	-10	~ 40
17	160	- 1	~ 160
18	150	2,5	60.

+) ED₅Q = Dosis, die eine Steigerung der Pankreassekretion (Flüssigkeits-

volumen; 30-min.-Fraktion) um maximal 50 % bewirkt. ++) LD₅₀ Cp.o.], zit. aus Herrmann et al. Arzneim.-Forsch. 27 (1977) 467.

9Θ9828/0813

156 CH, DE

In Tabelle II werden Untersuchungen der Gallesekretion (Cholerese) von narkotisierten Ratten nach intraduodenaler Applikation (ED₅₀) und die letale Wirkung an der Maus (LD₅₀) nach intraperitonealer Applikation von Vertretern der erfindungsgemaßen Verbindungen sowie der therapeutische Quotient (TQ = LD₅₀ZED₅₀) wiedergegeben.

Tabelle II

Gallesekretion, Toxizität und therapeutischer Quotient

Toxizität

Gallesekretion
ED₅₀+++)[mg/kg]
(Maus, i.p.) (Ratte i.d.)

Lfd.Nr. LD₅₀[mg/kg]

I	1070++)	40	27
2	850	15	57
3	>1000	25	>40
4	200	- 5	~40
5	190	6	32
9	780 ·	18	43
10	1200	~ 15	~ 80
11	190	6	32
14	1100	5	220
16	400	7	57
17	160	5	32

+++) ED₅₀ = Dosis, die eine Steigerung der Gallesekretion (Flüssigkeitsvolumen; 30-min.-Fraktion) um maximal 50 % bewirkt. ++) LDgQ [p.o.], zit. aus Herrmann et al. Arzneim. Forsch. 27 (1977)

9 89828/0813

DE-

In Tabelle III werden Untersuchungen der antihepatotoxischen Wirkung
(ED₅.) erfindungsgemäßer Verbindungen nach oraler Applikation an wachen Ratten und die letale Wirkung nach intraperitonealer Applikation an der Maus (LD₅₀) sowie der therapeutische Quotient (TQ = LD₅₀ZED₅₀) wiedergegeben.

Tabelle III Antihepatotoxischer Effekt, Toxizität und therapeutischer Quotient

Toxizität D₅₀ [mg/k (Maus i.p.)

Lfd.Nr. LD₅₀ [mg/kg] ED₅₀++++)

Antihepatotoxischer Effekt

[mg/kg] (Ratte, p.o.).

TQ

1	1070++)
3	MOOO
9	780
10	1200
12	250
14	1100
17	160
18	150

>300	< 3,6
100	> 10
100	7,8
- 10	-120
10	25
10	110
10	16
8	18,8

++++) ED₅₀ = Dosis, die für CCl^-Iebergeschädigte Ratten die Hexobarbital-Narkose·um 50 % verkürzt.

++) LD₅₀ [p.o.], zit. aus Herrmann et al., Arzneim. Forsch. 27 (1977), 467

Die Ermittlung der pharmakologisehen Eigenschaften erfolgte nach folgenden Methoden:

Einfluß auf die Pankreas-und Gallesekretion der narkotisierten Ratte
Versuchsdurchführung:

Männliche Sprague-Dawley-Ratten (250 - 300 g Körpergewicht) werden mit 1,2 g/k'g Urethan i.m. narkotisiert. Dann wird die Bauchhöhle medial geöffnet, der Ductus choledochus kurz oberhalb seiner Mündung in das Duodenum sowie nahe der Leberpforte ligiert, beide Gangabschnitte werden leberwärts katheterisiert.

989828/08 13

Da bei der Ratte alle Pankreaskanäle in den mittleren Abschnitt des Ductus choledochus münden,lassen sich auf diese Weise aus dem distalen (Ii-

gierten) Gangabschnitt das Pankreassekret und aus dem proximalen Teil des Ductus choledochus die Galle getrennt ableiten. Die sezernierten Mengen an Pankreas- und Gallensaft werden in 30 min. Abständen während 2 Stunden vor bis 3 Stunden nach der intraduodenalen (V. jugularis externa) Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen (verabreichtes Flüssigkeitsvolumen 5 ml/kg) gemessen. Die Körpertemperatur der Tiere wird mittels Heizkissen und Bestrahlung auf 36 - 38⁰C gehalten; die Temperaturkontrolle erfolgt rectal.

Auswertung:

Die Flüssigkeitsvolumina der 30-min.-Fraktionen nach der Substanzgabe werden jeweils auf die vor der Substanzapplikation ausgeschiedene Galle- bzw. Pankreassaftmenge (= 100 %, Mittelwert aus den beiden letzten Messungen) bezogen. Die maximale prozentuale Steigerung der Pankreas- bzw. Gallesekretion wird in Abhängigkeit von der Dosis dargestellt und daraus die ED₅Q durch Interpolation ermittelt.

Prüfung auf antihepatotoxisehe Wirkung

Einfluß auf die Hexobarbita!schlafdauer der Ratte nach CCl^-leberschädi-

Versuchsdurchführung:

In Anlehnung an VOGEL et al. [Arzneim.Forsch. 25(1975)82] wird bei nüchternen weiblichen Sprague-Dawley-Ratten (190 ±10 g Körpergewicht, 10 Tiere/Dosis pro Versuchsansatz) durch orale Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff (0,15 mg/kg CCl₄ in 2,5 ml/kg Olivenöl) ein Leberzellenschaden erzeugt, dessen Ausmaß an der Verlängerung der Hexobarbitalnatrium-Schlafdauer (50mg/ml/kg i.V.;Schwanzvene, Injektionsdauer 45 - 60 see.) 47 Stunden nach der CCl»-Gabe bestimmt wird. Die zu prüfenden Verbindungen werden eine Stunde vor der CCl»-Gabe oral in einem Flüssigkeitsvolumen von 10 ml/kg verabreicht.

Auswertung:

Der antihepatotoxisehe Effekt der zu prüfenden Verbindungen (Natrium-Salze in wäßriger Lösung) wird an der prozentualen Verkürzung der durch die CCl^-Leberzellschädigung bedingten Schlafdauerverlängerung bei den behandelten Gruppen gegenüber der Schlafdauerverlängerung der CCl₄-KOn-

98-9828/0813

156 CH₅DE -54- Z 8 b 6 7 2 2 _lz/78

trollgruppe (- 100 %) gemessen. Die ED™ wurde durch Interpolation aus der Dosis-Wirkungskurve ermittelt.

Bestimmung der Toxizität

5 Die Toxizitätsuntersuchungen werden an weiblichen NMRI-Mäusen (Körpergewicht 22 - 26 g) durchgeführt. Die Tiere (5 Tiere pro Dosis) erhalten Futter und Wasser ad libitum. Verschiedene Dosierungen der Substanzen werden intraperitoneal verabreicht. Die Beobachtungsdauer beträgt Tage. Die DL_5n, d.h. die Dosis, bei der 50 % der Tiere sterben, wird aus 10 der Dosiswirkungskurve ermittelt.

989823/0813

Claims

CH, DE -S^- ~l% 56 /22 12/73

Patentansprüche
■ 1, Acylhydrocarbylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I

R'-CO-N-C^-COOH

R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl gruppe, eine Alkenyl gruppe oder

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl gruppe oder

worin

R einen aliphatischen oder al!cyclischen Kohlenwasserstoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl gruppe, ein Wasserstoffatom
eine Alkinyl gruppe,
ein Wasserstoffatom

einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, R eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylalkylgruppe, wobei die Summe der Kohl enstoffatome der Alkylsub-

2 3 4
stituenten R , R und R wenigstens 3 beträgt, oder

3 4
R und R gemeinsam eine Alkylengruppe oder

2 3 4
R , R und R unter Einschluß des benachbarten Kohlenstoffatoms einen

Adamantylrest,
η '3,4 oder 5 bedeuten,
sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

2..Acylhydrocarbylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I*

worin

1*

R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest

Π ο ρ " i; ' Γ ο \ 3 ORIGINAL INSPECTED

R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder einen Alkinylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

3*
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff-

atomen,

4*
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Summe

2* 3* 4* der Kohlenstoffatome der Alkylsubstituenten R , R und R

wenigstens 3 beträgt,

n* 3, 4 oder 5 bedeuten,

5* 6* 7*
R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom,

ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, eine Nitro-, eine Hydroxy- oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

3. Acylhydrocarbylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I

R¹**-C0-N-C_n**H_2n**-C00H
' (I**)»

worin

1**

R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen al!cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl rest ,R⁵*

R⁶**,

7**

r'

2**

R ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff-

atomen, einen Alkenyl- oder einen Alkinylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

3**

R ein Wasserstoffatom, eine AlkyVgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffato-

men oder eine Cycloalkyl gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, 4**
R eine Cycloalkyl gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder

R ? P ' f) ft t 1

3** δ**
R und R .. gemeinsam eine Alkylengruppe -(ChL)-** oder

2** 3** Δ** τ

R , R und R unter Einschluß des benachbarten Kohlenstoffatoms

einen Adamantylrest,
n** 3, 4 oder 5,

q** 4, 5, 6 oder 7 bedeuten,

κ** ς** 7**
R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, eine Nitro-, eine Hydroxy- oder eine Trifluormethyl-

gruppe bedeuten,
und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

4. Acylhydrocarbylaminoälkansäuren der allgemeinen Formel I***

R¹ -CO-N-C_n*** H_2n*** -COOH

20 worin

i*** einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen al!cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl rest

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
3***

R ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl rest

4*** R einen Phenyl rest

■ ₅***

oder einen Phenalkylrest -(CH₀) *** .R

R⁷

09 8 2 8/0813-

156 CH, DE

- γ:

η*** 3, 4 oder 5,
ρ*** 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,

R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, eine Nitro-, eine Hydroxy- oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

S.Acylhydrocarbylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel i

20

35

worin

R¹

3****^r

einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl rest R

_r6****

einen Alkenyl- oder einen Alkinylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ,
einen Phenyl rest

oder einen Phenalkylrest
3, 4 oder 5,

p**** 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,

R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl gruppe-mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-» eine Nitro-, eine Hydroxy- oder eine Trifluorraethylgruppe bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organisehen'=Basen.

909828/081S

CH, DE - /- 28S6722

6. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 5.

7. Verfahren zur Herstellung der Acylhydrocarbylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I

R¹-CO-N-C_nH_2n-COOH

A ⁽⁾

worin

R einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder

eine gegebenenfalls substituerte Phenyl gruppe, 2
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Alkinyl gruppe,
ein Wasserstoffatom
einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest,

R ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl gruppe oder

R eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylalkylgruppe, wobei die Summe der Kohlenstoffatome der Alkylsubstituenten

2 τ δ
R , R und R wenigstens 3 beträgt, oder R und R gemeinsam eine Alkylengruppe oder

■ 2 3 4

R , R und R unter Einschluß des benachbarten Kohlenstoffatoms einen

Adamantylrest,
η 3, 4 oder 5 bedeuten,

sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Hydrocarbylaminoalkansäure der allgemeinen Formel II

HN-C_nH_2n-COOH

R²^

R^J

2 3 4
worin R , R , R und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Acyl derivat der allgemeinen Formel III
35

R¹-CO-R⁸ (III),

8 11

wobei R eine Fluchtgruppe oder eine R -CO-0-Gruppe darstellt und R

909828/0813

CH₅DE ' -f. 28S6722 ₁₂/78

. die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und gegebenenfalls an schließend in die Salze überführt oder
b) eine Hydrocarbylaminoalkensäure der allgemeinen Formel IV

R¹-CO-N-C_nH_2n-2-COOH

f
R³

^(IV)'

t 2 3 4
worin R₁RJJ und η die vorstehend angegebene Bedeutung

haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, hydriert und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt oder c) eine Acy1 aminoaIkansäure der allgemeinen Formel V

R¹-CO-N-C_nH_9n-COOH (V),

ίο η Λ

1 9

worin R und η die oben angegebene Bedeutung haben und R ein

Wasserstoffatorn oder ein Metall atom eines Alkali- oder Erdalkalimetalls bedeutet, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Hydrocarbylderivat der allgemeinen Formel VI 20

R³Vr¹⁰ (VI), • . R⁴'

worin R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben und R eine Fluchtgruppe darstellt, umsetzt und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt oder

d) ein funktionelles Acylhydrocarbylaminoalkansäurederivat der allgemeinen Formel VII

R¹-CO-N-C_nH_2n-A

„2^L_R4 (VII), R³

12 3 4
worin R , R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben und A ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, solvolysiert und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt.

09828/0813

8. Verfahren zur Herstellung der Acylhydrocarbylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel Γ*

worin

1* R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlen- Stoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl rest

2*

R ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff-

atomen, einen Alkenyl- oder einen Alkinyl rest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ,

3*

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

4* R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Summe

2* 3* 4* der Kohlenstoffatome der Alkylsubstituenten R , R und R wenigstens 3 beträgt,

n* 3, 4 oder 5 bedeuten,

5* ß* 7* R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom,

ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, eine Nitro-, eine Hydroxy- oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch kennzeichnet, daß man a) eine HydrocarbyTaminoalkansäure der allgemeinen Formel II*

2* 3* δ*
worin R , R , R und n* die vorstehen-d angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Acyl derivat der allgemeinen Formel III*

909828/0811

CH₅ de -ρ _ 26S6722 _12/78

R^-CO-R⁸* (III*),

worin R eine Fluchtgruppe oder eine R -CO-0-Gruppe darstellt und R die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt oder

b) eine Hydrocarbylaminoalkensäure der allgemeinen Formel IV*

R¹*-C0-N-C_n*H_2n*_₂-C00H

ι * ' 2* 3* 4*
worin R , R , R , R und n*die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, hydriert und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt oder c) eine Acylaminoalkansäure der allgemeinen Formel Y*

R¹*-CO-N-C *H₂ *-COOH (V*), Iq*n cn

worin R und n* die oben angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatorn oder ein Metall atom eines Alkalimetalls bedeutet, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Hydrocarbylderivat der allgemeiner Formel VI*

^r2\
R³ -C-R¹⁰* (VI*)

2* 3* 4* 10*

worin R , R und R die ob.en angegebene Bedeutung haben und R eine Fluchtgruppe darstellt, umsetzt und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt oder

d) ein funktionelles Acylhydrocarbylaminoalkansäurederivat der allgemeinen Formel VII*

R¹*-C0-N-C_n,H_2n,-A*

v* ^(νπ*>·

i* 2* 3* 4*
worin R ,R ,R ,R und n* die oben angegebene Bedeutung haben und A* ein funktionell es Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, solvolysiert und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt.

009828/0811

9. Verfahren zur Herstellung der Acylhydrocarbylaminoalkansäuren der all gemeinen Formel I**

worm

_R1** einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen al!cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl rest R

R⁶",

2**

R ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder einen Alkinylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen-,

3**

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,

4**
R eine Cycloalkyl gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder

3** λ**
R und R gemeinsam eine Alkylengruppe -(CH₉K** oder .

?** 3** 4** "

R , R und R unter Einschluß des benachbarten Kohlenstoffatoms

einen Adamantylrest,
n** 3, 4 oder 5,

q** 4, 5, 6 oder 7 bedeuten,
ς** c** τ**

R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, eine Nitro-, eine Hydroxy- oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen. 30

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Hydrocarbylaminoalkansäure der allgemeinen Formel II**

^HN"^Cn**^H2n**"^C00H

R^

2** 3** 4**
worin R ,R ,R und n** die vorstehend angegebene Bedeutung

haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem 989828/0813

i56Ch.de -y - 2056722 ₁₂/78

Acylderivat der allgemeinen Formel III**·

ι** ο**

R¹ -CO-R⁰ (ΠΙ**), g** ι**

worin R eine Fluchtgruppe oder eine R -CO-0-Gruppe darstellt

und R die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt oder b) eine Hydrocarbylaminoalkensäure der allgemeinen Formel IV**

Λ**

ι** ο** 3** 4**

worin R ,R ,R ,R und η** die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, hydriert und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt

oder c) eine Acylaminoalkansäure der allgemeinen Formel V**

(V**), I

R⁹**

worin R und η** die oben angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatorn oder ein Metall atom eines Alkalimetalls bedeutet, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Hydrocarbylderivat der allgemeinen Formel VI** '

C-R¹⁰** (VI**),

2** 3** 4** worin R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben und

10**

R eine Fluchtgruppe darstellt, umsetzt und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt oder

d) ein funktionelles AcyIhydrocarbylaminoalkansäureden'vat der allgemeinen Formel VII**

909828/0813

de

^(VII**> >

worin R ,R ,

3** 4**
R . » R ... und η** die oben angegebene Bedeutung

haben und A** ein funktionell es Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, solvolysiert und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt.

10. Verfahren zur Herstellung der Acylhydrocarbylaminoalkansäuren der
allgemeinen Formel I***

R¹ -C0-N-

worin R

einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen alicyclisehen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylres.t

3** R

ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ,

ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest

einen Phenylrest

3, 4 oder 5,

oder einen Phenalkylrest

p*** 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,

R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, eine Nitro-, eine Hydroxy- oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten,

und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen,

9O982S/&81J

s- 28S672-2 _12/7₈

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Hydrocarbylaminoalkansäure der allgemeinen Formel n***

_n2n
i (II***),

H / l

worin R ,R , R und n*** die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Acylderivat der allgemeinen Formel III*** 10

R¹ -CO-R⁰ (III***),

worin R eine Fluchtgruppe oder eine R -CO-0-Gruppe darstellt

und R die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt oder

b) eine Hydrocarbylaminoalkensäure der allgemeinen Formel IY***

R¹ C0NCH

· ^R

ι*** ρ*** 3*** Λ***
worin R ,R ,R ,RV und n*** die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, hydriert und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt oder
c) eine Acyl aminoalkansäure der allgemeinen Formel V***

worin R und n*** die oben angegebene 3edeutung haben und R ein Wasserstoffatorn oder ein Metall atom eines Alkalimetalls bedeutet, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe mit einem Hydrocarbylderivat der allgemeinen Formel VI*** . 2***

if)*** ■C-R^iU CVI***),

9828/0813

/3

CH,'DE -

2*** 3**.* λ***
worin R ...,R ... und R . die oben angegebene Bedeutung haben

und R eine Fluchtgruppe darstellt, umsetzt und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt oder
d) ein funktionelles Acylhydrocarbylaminoalkansäurederivat der allgemeinen Formel VII***

1***
R¹ C0NCH

(VII

worin R ,R ,R ,R und n?** die oben angegebene Bedeutung haben und A*** ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, solvolysiert und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt.

11. Verfahren zur Herstellung der Acylhydrocarbylaminoalkansäuren der
allgemeinen Formel I****

R³****

worin

einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl rest _R5****

R⁷
2****

R einen Alkenyl- oder einen Alkinylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ,
3****
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

R einen Phenyl rest R

R⁶"**

IT

oder einen Phenyl alkyl rest -(CH₂) **** R
η**** 3, 4 oder 5, ^P ^^gjj—_R6****

p**** 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,

"9G9828/O813

R , R .. und R .. gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amine-, eine Nitro-, eine Hydroxy-'oder eine Trifluörmethylgruppe bedeuten,

und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Hydrocarbylaminoalkansäure der allgemeinen Formel π**** HN-C_n****H_2n^^-COOH

R^J

2**** 3**** λ****
worin R ,R ,R und n**** die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Acyl derivat der allgemeinen Formel in****

R¹ -CO-R⁰ (III****),

worin R eine Fluchtgruppe oder eine R -CO-0-Gruppe

darstellt und R die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt oder

b) eine Hydrocarbylaminoalkensäure der allgemeinen Formel iv****

R¹ -C0-N-C_n*^H_2n****_₂-C00H

worin R¹ ,R , R , R und n**** die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, hydriert und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt oder

c) eine Acylaminoalkansäure der allgemeinen Formel V**** 35

90 98 28/0813

worin R und η**** die oben angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom eines Alkalimetall bedeutet, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe mit einem Hydrocarbylderivat der allgemeinen Formel VI****

_r2****

worin R , R und R die oben angegebene Bedeutung

IQ****

haben und R eine Fluchtgruppe darstellt, umsetzt und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt oder d) ein funktionelles Acylhydrocarbylaminoalkansäurederivat der allgemeinen Formel VII****

IC 1**** .U.J.O.U.

R _QQ-[»|_Q J-| _ß****

(VIl****) 3****k

i**** 2**** 3**** 4****
worin R ,R ,R , R . und n**** die oben angegebene Bedeutung haben und A**** ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, solvolysiert und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt.

909828/0813