HU181857B

HU181857B - Process for producing n-acyl-n-bracket-suastituted-bracket closed-alkyl-aminoalkane-carboxylic acid

Info

Publication number: HU181857B
Application number: HU78BI581A
Authority: HU
Inventors: Walter Krastinat; Richard Riedel
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1977-12-30
Filing date: 1978-12-29
Publication date: 1983-11-28
Also published as: LU78805A1; DK588378A; DE2862077D1; DE2856722A1; PL212296A1; IL56344A0; PL218178A1; PT69009A; AU4301078A; CA1123433A; GB2012274A; GR64162B; EP0002836A1; ATA938178A; AT367396B; PL218177A1; SE7813442L; NL7812644A; NZ189295A; ES476473A1

Description

A találmány tárgya eljárás új N-acil-N-(szubsztituált)-alkil-aminoalkánsavak előállítására.

N-( r ö vidszénláncú)-alkil-7-aminovajsavbenzilésztereket, illetve N-fenil-y-aminovajsav-(rövidszénláncú)-alkilésztereket gyomorfekély kezelésére használnak 5 [38(63)-15368 és 38(63)-7324 sz. japán szabadalmi leírások]. Az N-(2-alkoxibenzoil-aminosavak lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatásúak (24 07 016 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat). Az N-trialkoxibenzoil- 10 -aminoalkánsavaknak szívmegbetegedéseknél, például szívinfarktusnál, szívisémiánál és szívaritmiánál van nagy jelentősége (20 34 192, 20 50 949, 21 31 626, 21 31 674, 21 31 675, 21 31 679 és 21 31 680 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvános- 15 ságrahozatali irat). Az N-propionil-e-aminokapronsav kötőszövet-képződéssel összefüggő bőrheg-anomáliák kezelésére szolgáló kozmetikai készítmények hatóanyaga (19 22 193 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi irat). Az adott esetben 20 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált N-acil-alkánsavakat és különösen ezek hosszú szénláncú alkilésztereit készítményekben a bőr védelmére, ápolására és kezelésére alkalmazzák (22 34 399 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra- 25 hozatali irat). A 4-[metilbenzoilamino]-vajsavat és

6-[metilbenzoilaminoj-hexánsavat Beilstein: Handbuch dér organischen Chemie (E III 9, 1150, illetve 1158. oldal), írja le. Az 5-(N-metilacetamido)-valeriánsav előállításának leírása a J. Chem. Soc. (Lón- 30 dón) C 1969, 1863. old. található. Az N-benzoil-N-fenil-a-aminosavaknak gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatása van (17 68 173 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat), míg az N-benzoil-anilinoalkánkarbonsavak vizsgálatánál [D. Evans és munkatársai: J. Med. Chem.

12. k., 1006—10. old. (1969)] a megfelelő vajsavak nem mutattak gyulladásgátló hatást. Az 19 17 036 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban olyan koleretikus hatású acilezett aniiinokarbonsavakra igényelnek oltalmat, melyeknek egyéb hatásuk is van (lásd 24 50 680 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat). Az a-fenilbenzilidén-oaminoalkánkarbonsavakat és származékaikat antiepileptikus hatású szerekben használják (26 34 288 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat). Olyan új N-acil-N-(szubsztituált)-alkil-aminoalkánsavakat szintetizáltunk, amelyeket sem a felsorolt közelmények nem említenek, sem az azokban foglaltakhoz nem állnak közel. Azt találtuk továbbá, hogy ezeknek az acilhidrokarbilaminoalkánsavaknak érdekes, különösen előnyös farmakológiai tulajdonságaik is vannak.

A találmány tárgya eljárás az I általános képletü — mely képletben

R¹ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport vagy XX általános képletü fenilcsoport,

-1181857

R² jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy etinilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy XX általános képletü fenilcsoport és 5

R⁴ jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, XX általános képletü fenilcsoport vagy fenil-alkil-csoport, ahol az alkil-rész 1—4 szénatomos és a fenilcsoport a XX általános képletnek felel meg, emellett az R², R³ és R⁴ alkilszubsztituensek io szénatomjainak összege legalább 3 és emellett az R², R³ és R⁴ szubsztituensek azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, nem képeznek egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, amennyiben 15

R¹ jelentése alkil- vagy alkenilcsoport és n jelentése 3, vagy

R³ és R⁴ együtt 2—8 szénatomos alkiléncsoportot, vagy

R², R³ és R⁴ a szomszédos szénatom bevonásával 20 adamantil csoportot jelent,

R^s, R⁶ és R⁷ jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy trifluormetil csoport, 25 emellett R⁵, R⁶ és R⁷ egyidejűleg nem jelent hidrogénatomot, amennyiben R¹ és R⁴ jelentése fenilcsoport és R² és R³ jelentése hidrogénatom és n jelentése 3, 4 vagy 5 - 30 acilhidrokarbilaminoalkánsavak, valamint szervetlen és szerves bázisokkal alkotott sóik előállítására.

1-5 szénatomos alkilcsoportként egyenes vagy 35 elágazó szénláncú csoportok jönnek számításba, egyenes szénláncú alkilcsoportként a metil-, etil-, propil-, butil- vagy pentilcsoport, ezek közül az 1—2 szénatomos alkilcsoportok előnyösek. Elágazó szénláncú, 1—5 szénatomos alkilcsoportként alkal- 40 masak például az izopropil-, izobutil-, szek-butilvagy terc-butil-csoport, melyek közül elsősorban a 4 szénatomos alkilcsoportok előnyösek. 2-5 szénatomos alkenilcsoportok például az etinil-, az 1-propinil-, 1,3-butadienil-csoport. 45

A XX általános képletü fenilcsoportokban R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése halogénatomként fluor-, klórvagy brómatom. előnyösen fluor- és klóratomot, különösen klóratomot jelent. R⁵, R⁶ és R⁷ 1—4 szénatomos alkoxicsoportok közül az 1-3, különö- 50 sen az 1 szénatomos csoportok előnyösek.

Abban az esetben, ha R³ és R⁴ együtt 2—8 szénatomos alkiléncsoportot jelent, úgy ezek előnyösen 4-7 szénatomosak. Amennyiben R², R³ és R⁴ 55 jelentése a szomszédos szénatom bevonásával adamantil csoport, akkor ez alatt adamantil-(l)-csoportot értünk.

A fenilalkilcsoportban az alkil-rész 1-4 szénatomos, előnyösen 1 szénatomos. Előnyösek továbbá a 60 nem szubsztituált fenilcsoporttal rendelkező fenil-alkil-csoportok. Példaként említjük a benzil-, fenetil- és fenilpropilcsoportot, melyek közül előnyös a benzilcsoport. Az adott esetben, például halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenil-alkil-cso- 65 portok közül a fenilcsoportban mono- vagy diszubsztituált fenil-alkil-csoportok az előnyösek. Példaként említjük a ρ-klór-benzil-, m-klór-benzil-, ρ-bróm-benzil-, o-fluor-benzil-, ρ-fluor-benzil-, p-metoxi-benzil- és a 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot.

Sókként szervetlen és szerves bázisokkal képezett sók jönnek számításba. A farmakológiailag nem elviselhető sókat önmagában ismert módon farmakológiailag, vagyis biológiailag elviselhető olyan sókká alakítjuk át, melyek a találmány szerinti sók közül előnyösek. A sóképzéshez kationként mindenekelőtt az alkálifémek, alkáliföldfémek vagy földfémek kationjait használjuk, de alkalmazhatók szerves nitrogénbázisok, mint aminok, aminoalkoholok, aminocukrok, bázisos aminosavak stb. megfelelő kationjai is.

Példaként említjük a lítium, nátrium, kálium, magnézium, kalcium, alumínium, etilén-diamin, dimetil-amin, dietii-amin, morfolin, piperidin, piperazin, N-(rövidszénláncú)-alkil-piperazin (például N-metil-piperazin), metilcildohexilamin, benzil-amin, etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, bisz(hidroxi-metil)-amino-etán, 2-amino-2-metil-propanol, 2-amino-2-metil-l,3-propándiol, glükamin, N-metil-glükamin, glükozamin, N-metil-glükozamin, lizin, ornitin, arginin, kinolin sóit.

A találmány egyik változata eljárás az I^x általános képletü — mely képletben

R^lx jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy XX^x általános képletü fenilcsoport,

R^2x jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy etinilcsoport,

R^3x jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport és

R^4x jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, emellett az R^2x, R^3x és R^4x alkilszubsztituensek szénatomjainak összege legalább 3 és emellett az R^2x, R^3x és R^4x szubsztituensek azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, nem képeznek egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, amennyiben

R^{1 x} jelentése alkil- vagy alkenilcsoport és n^x jelentése 3,

R^Sx,R^6x és R^7x jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy trifluormetilcsoport. és n^x jelentése 3, 4 vagy 5 —

N-acil-N-(szubsztituált)-alkil-aminoalkánsavak, valamint szervetlen és szerves bázisokkal alkotott sóik előállítására.

Előnyös I^x általános képletü vegyületek azok, amelyekben R^{1 x} jelentése 1 -5 szénatomos alkilcsoport, vagy R^Sx, R^6x és R^7x csoporttal szubsztituált fenücsoport, R^2x jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy etinilcsoport, R^3x jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, R^4x jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, emellett az R^2x, R^3x és R^4x alkilszubsztituensek szénatomszámának összege legalább 3, R^Sx jelentése hidrogénatom és n^x jelentése 3, 4 vagy 5, R^6x és R^7x jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom, halogénatom, metoxi- vagy trifluormetilcso

-2181857 port, valamint e vegyületek szervetlen és szerves bázisokkal képezett sói.

Különösen előnyös I^x általános képletü vegyületek azok, amelyekben R^lx jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy R^Sx, R^6x és R^7x csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R^2x jelentése hidrogénatom, metil- vagy etinilcsoport, R^3x jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R^4x jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, emellett az R^2x, R^3x és R^4x alkilszubsztituensek szénatomszámának összege legalább 3, R^5X jelentése hidrogénatom, R^6x jelentése hidrogén-, klóratom, metoxi- vagy trifluormetilcsoport, ,R^7x jelentése hidrogén-, klóratom vagy metoxicsoport, n^x jelentése 3, 4 vagy 5, előnyösen 3, valamint e vegyületek szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sói.

A találmány másik változata eljárás az I^xx általános képletü - mely képletben

R^lxx jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, 2—5 20 szénatomos alkenilcsoport, vagy XX^xx általános képletü fenilcsoport,

R^2xx jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy etinilcsoport,

R^3xx és R^4xx együtt -(CH₂),xx általános képletü 25 alkiléncsoportot, vagy

R^2xx,R^3xx, és R^4xx a szomszédos szénatom bevonásával adamantilcsoportot jelent, rSxx röxx r7xx j_ei_entése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, halogénatom, 1-4 ₃₀szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, vagy trifluormetilcsoport, n^xx jelentése 3, 4 vagy 5, és q^xx jelentése 4, 5, 6 vagy Ί N-acil-N-(szubsztituált)-alkil-aminoalkánsavak, vala- 35 mint szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik előállítására.

Az I^xx általános képletü vegyületek előnyös képviselői azok a_vegyületek, amelyekben R^lxx je- 40 lentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, vagy valamely rSxx, r6xx R^7xx csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R^2xx jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy etinilcsoport, R^3xx és R^4xx együtt —(CH₂)_q— általános képletü alkilén- 45 csoport, vagy R^2xx, R^3xx és R^4xx jelentése a szomszédos szénatom bevonásával adamantil-(l)-csoport, n^xx jelentése 3, 4 vagy 5, q^xx jelentése 4, 5, 6 vagy 7, R^Sxx jelentése hidrogénatom, R^6xx és R^7xx jelentése azonos vagy különböző, és hidrogén- 50 vagy halogénatom, metoxi- vagy trifluormetilcsoport, valamint e vegyületek szervetlen és szerves bázisokkal képezett sói.

Az I^xx általános képletü vegyületeknek különösen előnyös képviselői azok, melyekben R^lxx jelen- 55 tése 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy R^5xx, R^6xxés R^7xx szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, R^2xx jelentése hidrogénatom, metil- vagy etinilcsoport, R^3xx és R^4xx jelentése együtt -(CH₂)_qxx alkiléncsoport vagy R^2xx, R^3xx és 60

R^4xx együttes jelentése a szomszédos szénatom bevonásával adamantil-(l)-csoport, n^xx jelentése 3, 4 vagy 5, előnyösen 3, q^xx jelentése 5 vagy 7, R^Sxxjelentése hidrogénatom, R^6xx jelentése hidrogénvagy klóratom, metoxi- vagy trifluormetilcsoport, 65

R^7xx jelentése hidrogénatom, klóratom, vagy metoxicsoport, valamint e vegyületek szervetlen és szerves bázisokkal képezett sói.

A találmány további változata eljárás az I^xxxáltalános képletü - mely képletben

R^lxxx jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport vagy XX^xxx általános képletü fenilcsoport,

R^2xxx jelentése hidrogénatom, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, r^3xxx jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy XX^xxx általános képletü fenilcsoport és

R^4xxx jelentése XX^xxx általános képletü fenilcsoport vagy XXI^xxx általános képletü fenil-alkil-csoport,

R^hxxx _; R^6xxx és r^7xxx jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy trifluormetilcsoport, emellett R^Sxxx, r^6xxx és R^7xxx egyidejűleg nem jelent hidrogénatomot, amennyiben R^lxxx és r^4xxx jelentése fenilcsoport és R^2xxx és R^3xxx jelentése hidrogénatom, n^xxx jelentése 3, 4 vagy 5 és p^xxx jelentése 1, 2, 3 vagy 4 N-acil -N-(szubsztituált)-alkilaminoalkánsavak, valamint szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik előállítására.

Az I^xxx általános képletü vegyületek előnyös képviselői azok, amelyekben R^lxxx jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy R^Sxxx, r^6xxx és R^7xxx csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R^2xxxjelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R^3xxx jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, vagy r^7xxx csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R^4xxx jelentése r^7XX!í csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy R^7xxx csoporttal szubsztituált benzilcsoport, R’^xxx jelentése hidrogénatom és n jelentése 3, 4 vagy 5, r^6xxx és R^7xxx jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, klóratom, metoxi- vagy trifluormetilcsoport, valamint e vegyületek szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sói.

Különösen előnyös I^xxx általános képletü vegyületek azok, amelyekben R^lxxx jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy R^5xxx, r^6xxx és r^7xxxcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R^2xxx jelentése hidrogénatom, metilcsoport, vagy r^7xxx csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R^4xxx jelentése R^7xxx csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R^7xxxcsoporttal szubsztituált benzilcsoport, r^5xxx jelentése hidrogénatom, R^6xxx jelentése hidrogén- vagy klóratom, metoxi- vagy trifluormetilcsoport, r^7xxxjelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metoxicsoport, n^xxx jelentése 3, 4 vagy 5, előnyösen 3, valamint e vegyületek szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sói.

A találmány egyik alternatív változata eljárás jxxxx általános képletü - mely képletben Ri^xxx jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport vagy XX^xxxxáltalános képletü fenilcsoport,

-3181857 l^2xxxx j_ei_entés_e etinilcsoport, jxxxx j_ei_entés_e hidrogénatom, vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, ,4xxxx j_ei_entése XX^xxxx általános képletű fenilcsoport vagy XXI^xxxx általános képletű fenü-alkil-csoport, ;^s’^txxx _j róxxxx é_s r^7xxxx jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, halogénatom, 1 —4 szénatomos alkoxiesoport, hidroxilcsoport vagy trifluormetilcsoport, ^xxxx jelentése 3, 4 vagy 5 és ^xxxx jelentése 1, 2, 3, vagy 4 J-acil -N-(szubsztituált)-alkilaminoalkánsavak, valaiint szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik lőállítására.

Az i^xxxx általános képletű vegyületek előnyös épviselői azok, melyekben R^lxxxx jelentése 1—5 zénatomos alkilcsoport, vagy R^Sxxxx, R^6xxxx és (^7xxxx csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ^2xxxx jeientése etinilcsoport, r^3xxxx jelentése idrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, l^4xxxx jelentése r^7xxxx csoporttal szubsztituált enil- vagy r^7xxxx csoporttal helyettesített benzilsoport, r^5xxxx jelentése hidrogénatom és n^xxxxMentése 3, 4 vagy 5, r^6xxxx és r^7xxxx jelentése zonos vagy eltérő, éspedig hidrogén-, halogénatom, netoxi- vagy trifluormetilcsoport, valamint e vegyültek szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sói.

Az j^xxxx általános képletű vegyületek különösen Iőnyös képviselői azok, melyekben r^1xxxx jelenése 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy R^Sxxxx, <^6xxxx és ^7xxxx CSOp0rttai helyettesített fenilsoport, r^2xxxx jelentése etinilcsoport, r^3xxxxelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport, R^4xxxxelentése valamely r^7xxxx csoporttal szubsztituált lenzilcsoport, r^5xxxx elentése hidrogénatom, ^6χχχχ jei_entése hidrogén- vagy klóratom, metoxi^ragy trifluormetilcsoport, r^7xxxx jelentése hidro;én-, klóratom vagy metoxiesoport, n^xxxx jelentése 1, 4, vagy 5, valamint e vegyületek szervetlen vagy .zerves bázisokkal képezett sói.

Az I^xxx általános képletű vegyületek előnyösebiek, mint a többi I általános képletű vegyületek. Az ^x és I^{x x} általános képletű vegyületek előnyösebbek, nint az l^xxxx általános képletűek.

A találmány szerinti eljárással előállítható I általáios képletű vegyületek közül példaképpen az aláb>iakat nevezzük meg:

4-(3,4-άί1ό0Γ0βηζοί1)-5-[(1-6ύηί1ΰί1<1οΰβχί1)-ί)-amino ]-valeriánsav,

4- (3-klór4-fluorbenzoil)-4-[( 1 -n-butilciklopentil-1 )-amino ]-vajsav, +izobutiril-4-(terc-butilamino)-vajsav, Ί-propionil-6-(2-(3,4-dimetoxifenü)-etil)-amino ]-kapronsav,

5- n-hexanoil-4-[adamantil-(l)-amino]-vajsav, M-krotonoil-4-[( 1 -propilciklohexil-1 )-amino]-

-vajsav,

N-(2-br ómbenzoil)-4-[(3-e til-1 -pe ntil-3 -il)-aminoj-vajsav,

N-(2-klórbenzoil)-4-[( 1 -propilciklohexil)-1 )-aminoj-vajsav.

A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös vegyületek az:

N-p-klórbenzoil-4-(l-feniletilamino)-vajsav, az N-acetil-4-benzhidrilamino-vajsav, az N-p-klórbenzoil-4-benzhidrilamino-vajsav, az N-p-klórbenzoil-4-benzilamino-vajsav és sóik.

Az I általános képletű acil-szubsztituált-alkil-aminoalkánsavaknak, illetve I^x, I^xx, I^xxx és i^xxxx általános képletű változataiknak azon szénatomja, melyhez az R^{1 2}, R³ és R⁴, illetve R², R³ és R⁴ jelzett szubsztituensei kötődnek, kiralitási centrummal rendelkeznek abban az esetben, ha R², R³ és R⁴ (ill. a változatok megfelelő szubsztituensei) különbözőek. A találmány szerinti eljárás ezért mind a racemátokra, mind az enantiomerekre és azok keverékére is vonatkozik.

A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek iparilag használhatóvá teszik őket. Fokozzák a pankreász-kiválasztást, s emellett koleretikus és antihepatotoxikus hatást fejtenek ki.

Előnyös hatásuk miatt a találmány szerinti vegyületek olyan betegségek kezelésére és profilaxiájára is alkalmasak, amelyek a pankreász, az epe és/vagy a máj nem kielégítő működésével kapcsolatosak. így például Billroth II, pankreász elégtelenség, sprue, különböző eredetű rossz emésztés és rossz felszívódás, akut és krónikus pancreatitis, a pankreász-frakció közvetett zavarai (a szekretin- és pankreozimin-termelés elősegítése), emellett epehólyag- és epevezeték-gyulladások, epeáramlási zavarok, az epevezetékek motilitás-zavarai, telítettség, felfúvódás, obstipációk, felsőhasi panaszok, hepato-biláris funkciós zavarok, akut és krónikus hepatitis, máj-intoxikációk, máj-elhízás kezelésére alkalmasak.

Farmakológiai vizsgálati eredmények

Az I általános képletű vegyületek, valamint sóik erősen befolyásolják narkotizált patkányok pankreász-szekrécióját, valamint epeszekrécióját és antihepatotoxikus hatást fejtenek ki nem narkotizált patkányokon, emellett felülmúlják az ismert, forgalomban levő készítmények, például a Piprozolin hatását.

A következő táblázatokban a vizsgált vegyületeket az alábbi folyamatos számjelzéssel látjuk el:

Számjelzés A vegyület neve

Piprozolin

N-p-klórbenzoil-4-(terc-butilamino)vajsav

N-p-klórbenzoil-4-[(2-metil-3-butin-2-il)-amino]-vajsav

N-p-klórbenzoil-4-[(3-etil-l -pentln-3-il)-amino]-vajsav

Táblázat folytatása

Számjelzés	A vegyület neve	Szám- A vegyület neve jelzés
5	N-p-klórbenzoil-4-[(l-etinil-ciklohexil-	5 13 N-p-klórbenzoil-6-(l -fenetilamino)-
	-l)-amino]-vajsav	-kapronsav
6	N-p-klórbenzoil-4-(l-adamantil)-aniino-	14 N-acetil-4-benzhidrilamino-vajsav
	vajsav	10
		15 N-p-klórbenzoil-4-benzilamino-vajsav
7	Ν-ρ-kl őrbe nzoil-4-((1,1,3,3-tetrametil-
	-butil)-amino ]-vajsav	16 N-p-fluorbenzoil-4-[(l ,1,3,3-tetrametil-
		-butil)-amino]-vajsav
8	N-acetil-4-[(l-etinil-ciklohexil-1)-	15
	-aminoj-vajsav	17 N-pklórbenzoil-4-[(l ,2-difeniletil)-
		-aminoj-vajsav
9	N-p-klórbenzoil-4-homoveratrilamino-
	-vajsav	18 N-p-klórbenzoil-4-ciklooktilamino-vajsav
10	N-p-klórbenzoil-4-( 1 -feniletil-amino)-
	-vajsav	Az alábbi I táblázatban megadjuk narkotizált pat-
		kányok pankreász-szekréciójának vizsgálati eredmé-
11	N-2,4-diklórbenzoil-4-[( 1,1 -dimetil-	nyeit a találmány szerinti vegyületek képviselőinek
	-propil)-amino ]-vajsav	25 intraduodenális alkalmazása után (ED₅₀), és az ege-
		reken vizsgált letális hatást (LD_S0) e vegyületek
12	N-p-klórbenzoil-4-benzhidrilamino-vajsav	intraperitoneális alkalmazása után, valamint a terá-
		piás indexet (TQ = LD₅o/ED_So).

I. Táblázat

Pankreász-szekréció, toxicitás és terápiás index

Számjelzés	Toxicitás LD₅₀ [mg/kg] (egér i.p.)	Pankreász-szekréció ED_So⁺) [mg/kg] (patkány i.d.)	TQ [LD₅₀/ED₅₀]
1	1070+)	35	31
5	190	2	95
6	200	1	200
7	220	2	110
8	>1000	10	> 100
9	780	5	156
10	1200	~ 20	~ 60
12	250	~ 0,1	~ 2500
13	220	2	110
14	1100	~ 5	~ 220
15	350	1,5	233
16	400	~ 10	~ 40
17	160	~ 1	~ 160
18	150	2,5	60

+) ED_S o = A pankreász-szekréció maximum 50%-kal való növelését előidéző dózis (folyadéktérfogat; 30-min-frakció).

^LDso = [p.o.], idézet Hermann és munkatársai., Arzneimittel-Forschung 27 (1977), 467 cikkéből.

-518185⁷

A II. táblázatban megadjuk narkotizált patkányok epe-szekréciójának a vizsgálati eredményeit a találmány szerinti vegyületek intraduodenális alkalmazása után (ED₅₀) és az egereknél elért letális hatást (LD₅₀) e vegyületek intraperitoneális beadása esetén, valamint feltüntetjük a terápiás indexet (TQ = LD_5O/ED_5O).

II. Táblázat

Epekiválasztás, toxicitás és terápiás index

Számjelzés	Toxicitás LD50 [mg/kg] (egér, i.p.)	Epekiválasztás ED₅₀ ⁺⁺*) [mg/kg] (patkány, i.d.)	TQ [LD50/ED50]
1	1070++)	40	27
2	850	15	57
3	>1000	25	> 40
4	200	~ 5	~ 40
5	190	6	32
9	780	18	43
10	1200	~ 15	~ 80
11	190	6	32
14	1100	5	220
16	400	7	57
17	160	5	32

+++) ED50 - Az epekiválasztás maximum 50%-kal való növelését okozó dózis (folyadéktérfogat; 30-min-frakció).

++) LD50 = [p-O.J, idézet Hermann és mtsai., Arzneimittel-Forschung 27 (1977) 467 cikkéből.

A III. táblázat a találmány szerinti vegyületeknek éber patkányokon való orális alkalmazása utáni antihepatotoxikus hatására (ED₅₀) vonatkozó vizsgálati eredményeket, a vegyületek intraperitoneális alkalmazása utáni letális hatását egereken (LD_S0), valamint a terápiás indexet (TQ = LD_so/EDso) szemlélteti.

III. táblázat

Antihepatotoxikus hatás, toxicitás és terápiás index

Számjelzés	Toxicitás LD_5o [mg/kgl (egér i.p.) 1	Antihepatotoxikus hatás ED50++++) [mg/kg] (patkány p.o.)	TQ [LD50/ED50]
1	1070++)	> 300	< 3,6
3	> 1000	100	> 10
9	780	100	7,8
10	1200	~ 10	~ 120
12	250	10	25
14	1100	10	110
17	160	10	16
18	150	8	18,8

++++) ED_S0 = a CCl₄-gyel károsított májú patkányoknál a hexobarbitál-narkózis 50%-kal való csökkentéséhez szükséges dózis ++)LD_S0 = (p.o.) idézet Hermann és munkatársai cikkéből [Arzneimittel-Forschung 27 (1977) 467. o.]

-613

A farmakológiai tulajdonságok meghatározását a kővetkező módszerekkel végezzük:

Befolyás a narkotizált patkányok pankreász- és epekiválasztására

Kísérleti végrehajtása:

Hím Sprague-Dawley-patkányokat (250-300 g testsúly) 1,2 g/kg uretánnal intramuszkulárisan narkotizálunk. Ezután a hasüreget mediálisan felnyitjuk, a ductus choledochus-t a duodenumba torkollásához közel, kissé a felett, valamint a májkapuhoz közel elkötjük, mindkét útszakaszt a máj irányában katéterezzük.

Mivel a patkánynál minden pankreász-csatorna a ductus choledochus középső szakaszába torkollik, ily módon a distalis (elkötött) útszakaszból a pankreász-szekrétumot és a ductus choledochus proximalis részéből az epét elkülönítve vezethetjük el.

A kiválasztott pankreász- és epeváladékot 30 perces időközökben a vizsgálandó vegyületek intraduodenalis (V. jugularis externa) beadása előtt 2 órától kezdve és utána 3 órán át meghatározzuk (beadott folyadéktérfogat 5 ml/kg).

Az állatok testhőmérsékletét hőpárna és besugárzás segítségével 36-38 °C-on tartjuk. A hőmérsékletet rektálisan ellenőrizzük.

Kiértékelés:

A hatóanyag beadása utáni 30 perces frakciók folyadéktérfogatait mindenkor a hatóanyag beadása előtt kivált epe-, illetve pankreász-váladék mennyiségére vonatkoztatjuk (= 100%, a két utolsó mérés középértéke). A pankreász-, illetve epekiválasztás maximális százalékos növekedését az adag függvényében ábrázoljuk és abból az ED_{5 0} értéket interpolálással állapítjuk meg.

Az antihepatotoxikus hatás vizsgálata

CCl₄-gyel károsított májú patkányok hexobarbitállal előidézett alvási időtartamának befolyásolása.

A kísérlet végrehajtása:

Vogel és szerzőtársai szerint [Arneim. Forsch. 25 (1975) 82] étien nőstény Sprague-Dawley patkányokon (190+- 10 g testsúly, 10 állat/dózis] széntetraklorid orális adagolásával (0,15 mg/kg CC1₄,

2,5 ml/kg olívaolajban) májsejt-károsodást idézünk elő, amelynek mértékét a hexobarbitalnátrium-mal előidézett (50 mg/kg i.v; farokvéna, injekciós időtartam 45—60 sec/alvási időtartam meghosszabbodása alapján határozzuk meg, 47 órával a CC1₄ beadása után. A vizsgálandó vegyületeket 1 órával a CC1₄beadása előtt orálisan adjuk be, 10 ml/kg folyadéktérfogatban.

Kiértékelés:

A vizsgálandó vegyületek (nátriumsók, vizes oldatban) antihepatotoxikus hatását úgy határozzuk meg, hogy mérjük a CO₄-gyel májsejtkárosított patkányok alvási időtartamának százalékos csökkenését a kezelt csoportoknál, a CC1₄-kontrollcsoport alvási időtartamának meghosszabbodásához (=100%) viszo nyitva. Az ED₅₀ értéket intrerpolálással határozzuk meg a dózis-hatásgörbéből.

A toxicitás meghatározása:

⁵ X toxicitási vizsgálatokat nőstény NMRl-egerekkel végezzük (testsúly 22-26 g). Az állatok (5 állat adagonként) táplálékot és vizet tetszés szerinti mennyiségben kapnak. A vizsgálandó anyagokat különböző adagokban intraperitoneálisan adjuk be.

¹⁰ A megfigyelési időtartam 14 nap. A DL₅₀, tehát az az adag, amelynél az állatok 50%-a elpusztul, a dózis-hatásgörbéből grafikusan megállapítható.

A találmány szerinti eljárással előállítható I, illetve I^x, I^xx, I^xxx, I^xxxx általános képletű vegyüle¹⁵ tekből és/vagy szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett, farmakológiailag elviselhető sóikból önmagában ismert módon gyógyszerkészítmények állíthatók elő. Ezek a gyógyszerkészítmények a találmány szerinti új vegyületeket mint olyanokat, vagy ²⁰ egyéb, alkalmas gyógyszergyártási hordozóanyagokkal képezett kombinációk alakjában tartalmazhatják. Ha e gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban használt hordozóanyagokat is tartalmaznak, akkor a készítmény hatóanyag-tar²⁵ talma 1-95, előnyösen 15-85 súlyszázalék. A gyógyszerkészítmények az ember- és állatgyógyászatban, bármely kívánt alakban, például szisztémiásan alkalmazhatók azzal a feltétellel, hogy megfelelő vér-, szövet- vagy lokálkoncentráció fenntartását biz³⁰ tosítjuk. Ez orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolt dózisokkal érhető el. A gyógyszerkészítmény hatóanyaga egységdózisokra van beállítva, amelyek a kívánt adagolást biztosítják. Az egységdózis lehet tabletta, drazsé, kapszula, kúp vagy mért térfogatú ³⁵ por, granulátum, oldat, emulzió, szuszpenzió, szol vagy gél.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amennyiben egységdózisokba vannak kiszerelve és például embergyógyászati célokat szolgálnak, akkor ⁴⁰ kb. 0,5-1000 mg, előnyösen 1-500 mg, különösen

5-400 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A gyógyászati készítmények általában a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagból és nem toxikus, gyógyászatilag elviselhető gyógyszer⁴⁵ hordozóanyagból állnak, és adalék- vagy hígítóanyagokkal szilárd, félig szilárd vagy folyékony alakban vagy kapszula alakban, bevont tabletta alakjában, zacskóban vagy valamely más tartály-alakban vannak kiszerelve. Hordozóanyagként szolgálhat például a 50 testben történő gyógyszerfelvételt elősegítő anyag, valamely formulálószer, édesítőszer, íz-módosító szer, színező- vagy konzerválóanyag.

A találmány szerinti acilhidrokarbilaminoalkán55 savakon és/vagy sóikon kívül a gyógyszerkészítmények egy vagy több, egyéb farmakológiailag aktív anyagot is tartalmazhatnak, így savmegkötő szereket, például alumíniumhidroxidot, magnéziumaluminátot, nyugtátokat, mint benzodiazepineket, 60 például diazepamot; görcsoldó szereket, például bietamiverint, camylofint, antikolinergikumokat, mint például oxyphencyclimint, phencarbamidot; habzásgátló szert, például dimetilpolisziloxánt; laxantiákat, például bisacodylt; duzzasztószert: adott 65 esetben fermenteket, gallensavakat, antibiotikumo7

-7181857 kát, vitaminokat, aminosavakat, zsírsavkeverékeket stb. is.

Az I általános képletü vegyületek a találmány szerinti eljárással oly módon állíthatók elő, hogy

a) valamely II általános képletü — mely képletben R², R³, R⁴ és n jelentése a fenti - szubsztituált aminoalkánsavat, adott esetben a karboxilcsoport védelme mellett, egy III általános képletü — mely képletben R⁸ jelentése valamely kilépő csoport, előnyösen halogénatom, vagy R^CO-O- általános képletü csoport és R¹ jelentése a fenti — acilszármazékkal acilezünk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, vagy

b) valamely IV általános képletü — mely képletben R¹, R², R³, R⁴ és n jelentése a fenti - N-szubsztituált acilaminoalkénsavat, adott esetben a karboxilcsoport védelme mellett, hidrogénezünk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, vagy

c) valamely V általános képletü — mely képletben R¹ és n jelentése a fenti és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy valamely alkálifém vagy alkáliföldfém fématomja — acilaminoalkánsavat, adott esetben a karboxilcsoport védelme mellett, egy VI általános képletü - mely képletben R², R³ és R⁴ jelentése a fenti és R¹⁰ jelentése valamely kilépő csoport, előnyösen halogénatom-származékkal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, vagy

d) valamely VII általános képletü — mely képletben R¹, R², R³, R⁴ és n jelentése a fenti és A jelentése karboxilcsoport funkcionális származéka — funkcionális N-acil-N-szubsztituált-alkil-aminoalkánsav-származékot szolvolizálunk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át.

Abban az esetben, ha védett karboxilcsoportú II általános képletü szubsztituált aminoalkánsavat reagáltatunk, akkor olyanokat alkalmazunk, amelyek nem reagálnak a III általános képletü acilszármazékokkal. Ilyen alkalmas vegyületek például szervetlen vagy szerves bázisok sói, mint alkálifém- vagy alkáliföldfém-sók, tercier bázisok (például trietil-amin, piridin) sói, kvaterner bázisok sói, vagy alkanolok vagy fenalkanolok észterei, mint metil-, propil-, butil-, benzil- vagy fenetil-észterei.

A III általános képletü acilszármazékok R⁸ kilépő csoportja alatt például halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot, hidroxilcsoportot, alkilszulfoniloxi- vagy benzolszulfoniloxicsoportot, mint meziloxi- vagy p-toluolszulfoniloxi-csoportot, alkoxicsoportot, előnyösen metoxi- vagy etoxicsoportot, alkilmerkaptocsoportot, mint metilmerkaptovagy etilmerkaptocsoportot értünk.

A II általános képletü szubsztituált aminoalkánsavak reakcióját III általános képletü acilszármazékokkal önmagában ismert eljárás szerint végezzük. A reakciót alkalmas oldószerben, mint vízben vagy szénhidrogénben, például benzolban, toluolban, xilolban vagy éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, 1,2-dimetoxietánban vagy ketonban, például etilmetilketonban vagy amidban, például dimetilformamidban vagy szulfoxidban, például dimetilszulfoxidban hatjjuk végre. Ha R⁸ jelen8 tése kilépő halogéncsoport, akkor az acilezést valamely savmegkötőszer (protonakceptor) jelenlétében hajtjuk végre. Ilyen savmegkötőszerként alkalmasak alkálifémhidroxidok, mint nátriumhidroxid, káliumhidroxid vagy alkálifémkarbonátok, mint nátriumkarbonát, ká’iumkarbonát vagy tercier aminok, mint piridin, trietilamin, etildiizopropilamin. Abban az esetben, ha a III általános képletü acilszármazékok savanhidridek, vagyis R⁸ jelentése valamely R¹ -CO-O-csoport, akkor elegendő a Π és III általános képletü vegyületek valamely iners oldószerben végzett melegítése.

A reakcióhőmérséklet tág határok között, például —20 és +100°C között változtatható, előnyös a szobahőmérséklet (10-30 °C) alkalmazása. Ha a II általános képletü vegyületeket a karboxilcsoport védelme mellett acilezzük, akkor acilezés után a védőcsoportot a szokásos módon újra lehasítjuk. Ha védőcsoportként sókat alkalmazunk, akkor a nyert I általános képletü sav felszabadítása valamely alkalmas ásványi savval, mint sósavval, kénsavval stb. történik. Abban az esetben, ha védőcsoportként észtercsoportot használunk, akkor az acilezés után a reakciótermék I általános képletü vegyületté történő elszappanosítása következik. Az elszappanosítási előnyösen alkoholos (például etanolos) alkálifémhidroxid (például káliumhidroxid) oldattal, szobahőmérsékleten, adott esetben valamely iners hígítószer, mind dioxán vagy benzol jelenlétében végezzük.

A II általános képletü vegyületek kiindulási anyagait különböző, önmagukban ismert eljárásokkal állítjuk elő. így nyerhetők a VIII általános képletü halogénalkánsavakból, — adott esetben a karboxilcsoport észtercsoport-alakban történő védelme mellett — oly módon, hogy azokat valamely IX általános képletü — mely képletben R², R³ és R⁴ jelentése a fenti és R¹¹ jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom — primer aminnal reagáltatjuk. A reakciót célszerűen valamely iners oldószer, például benzol, ciklohexán, dietiléter jelenlétében, valamely proton-akceptor hozzáadása mellett hajtjuk végre. Ilyen proton-akceptorként szolgálhat a reakcióban felhasznált IX általános képletü amin feleslege is, amely oldószerként is alkalmazható. Kívánt esetben azonban más proton-akceptor is használható.

A II általános képletü kiindulási anyagok úgy is előállíthatok, hogy valamely X általános képletü - mely képletben n jelentése a fenti - aminosavat előnyösen a karboxilcsoport védelme mellett valamely VI általános képletü hidroxikarbilszármazékkal reagáltatunk. Alkalmas R¹⁰ kilépőcsoportok a halogénatomok, előnyösen klór- vagy brómatom, a triklórmetil- vagy tribrómmetilcsoport.

A reakciót célszerűen valamely iners oldószer, például benzol, toluol, xilol vagy éterek, például tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxietán vagy ketonok, például etilmetilketon vagy amidok, például dimetilformamid vagy szulfoxidok, például dimetilszulfoxid jelenlétében hajtjuk végre. Célszerűen protonakceptort is használunk. Ilyen protonakceptorként alkalmasak az alkálifémhidroxidok, mint nátriumhidroxid, káliumhidroxid, alkálifémkarbonátok, mint nátriumkarbonát, káliumkarbonát, vagy tercier

-8181857 aminok, mint piridin, trietilamin, etildiizopropilamin. Abban az esetben, ha a II általános képletü vegyületek előállítása olyan X általános képletü aminosavakból történik, melyek karboxilcsoportja védett, akkor a védőcsoportot célszerűen csak a II 5 általános képletü közbenső terméknek a III általános képletü acilszármazékkal végzett reakciója után hasítjuk le az I általános képletü végtermék képződése közben.

A II általános képletü vegyületeket továbbá a XI 10 általános képletü — mely képletben n, R², R³, R⁴és A jelentése a fent megadott — funkcionális aminoalkánsav-származékok szolvolízisével is elő lehet állítani szakember számára ismert módon. Ennek célszerű módjait a d) eljárás-változat alatt írjuk le. 15

A II általános képletü kiindulási anyagok előállíthatok továbbá XII általános képletü — mely képletben R², R³, R⁴ és n jelentése a fent megadott — laktámok önmagában ismert szolvolízise útján is. A szolvolízis a XII általános képletü vegyületek 20 80-110 °C hőmérsékleten, vizes vagy vizes-alkoholos alkálifémhidroxid (például nátriumhidroxid) oldattal végzett hevítése útján hidrolízisként, a XII általános képletü vegyületek ásványi savak, mint kénsav jelenlétében, alkoholokkal, mint metanollal, 25 etanollal végzett forralása útján alkoholízisként végezhető el.

A II általános képletü kiindulási anyagok alternatív módon ΧΙΠ általános képletü iminoalkánsavak vagy XIV általános képletü alkilidénaminoalkánsavak 30 — mely képletekben R², R³, R⁴ és n jelentése a fenti és R’² jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport és R¹³jelentése alkil-, alkinil- vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált 35 fenilalkilcsoport, vagy R¹² és R¹³ a szomszédos szénatomok bevonásával cikloalkilcsoportot képeznek - hidrogénezésével is előállíthatok a karboxilcsoport védelme mellett, önmagában ismert módon.

A hidrogénezés például Raney-nikkellel 1—250 atm 40 hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten, abszolút etanolban történik.

Λ XIII általános képletü savak úgy állíthatók elő, hogy IX általános képletü aminokat XV általános képletü oxosavészterekkel — mely képletben n 45 jelentése a fenti és R¹⁴ jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport — reagáltatunk. A XIV általános képletü savak adott esetben védett karboxilcsoportú X általános képletü aminosavak XVI általános képletü - mely képletben R¹² és 50 R¹³ jelentése a fenti - oxovegyületekkel végzett reagáltatása útján nyerhetők.

A b) eljárásváltozat szerinti hidrogénezés szakember számára ismert módszerekkel történik. így a IV általános képletü N-szubsztituált acilaminoalkén- 55 savakat hidrogénnel valamely átmeneti fém- vagy nemesfémkatalizátor jelenlétében, vagy a megfelelő oxidok vagy komplexek jelenlétében iners oldószerekben hidrogénezzük. Alkalmas fémek e célra a platina, palládium, irídium, ródium. A hidrogéné- 60 zési eljárásról áttekintést a Kirk-Othmer 11. 1., 418-462. old.; Ullmann 10. k., 109-114., 541-555. old.; 14. k. 630-649 old. alatti leírások nyújtanak. Az adott esetben jelenlevő védőcsoport lehasítása a szokásos módon történik. 65

A IV általános képletü N-szubsztituált acilamino alkénsavak például a XVII általános képletü - mely képletben R¹⁴ és n jelentése a megadott és R¹⁵jelentése halogénatom, előnyösen brómatom - halogénalkénsavészterekből valamely IX általános képletű aminnal végzett aminezéssel, valamely III általános képletü acilszármazékkal végzett acilezéssel és adott esetben ezt követő elszappanosítással állíthatók elő. Az eljárás önmagában ismert módon, például a J. Heterocycl. Chem. 8. k., 21. old., 1971 alatt leírt halogénezéssel és aminezéssel és a jelen bejelentésben leírt acilezéssel és elszappanosítással történik.

Az V általános képletü acilaminoalkánsavak megfelelő alkilezése [a c) eljárásváltozat] önmagában ismert módon történik. így például az V általános képletü vegyületeket alkalmas iners, vízmentes oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban, tetrahidrofuránban, dimetilglikolban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban valamely alkálifémhidriddel vagy -amiddal, mint nátriumhidriddel vagy -amiddal deprotonozunk, majd a VI általános képletü — mely képletben R¹⁰ jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, alkilszulfoniloxi- vagy benzolszulfoniloxicsoport, mint meziloxi- vagy p-tolilszulfoniloxi-csoport - hidrokarbilszármazékkal kezelünk. Dimetilszulfoxid használata esetén deprotonozó szerként káliumhidroxidot is használhatunk [lásd Isele és Lüttringhaus, Synthesis, 266. old., 1971].

A VIII általános képletü halogénalkánsavak és XII általános képletü laktámok ismert vegyületek, és analóg eljárásokkal állíthatók elő. így például a VIII általános képletü halogénalkánsavak a megfelelő laktonok szolvolízise, mint hidrolízise vagy alkoholízise és ezt követő halogénezése útján nyerhetők, illetve a XII általános képletü laktámok a megfelelő N-szubsztituált laktámok N-hidrokarbilezésével.

A d) eljárásváhozat szerinti szolvolízis szakember számára ismert eljárással történik. Funkcionális savszármazékként ezzel kapcsolatosan olyan származékot értünk, melynek A funkcionális csoportja szolvolízissel a szabad karboxilcsoporttá alakítható át. Tipikus ilyen savszármazékok, például az olyanok, melyekben A jelentése —CN-csoport vagy —C^ csoport, amelyben

X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy szubsztituált nitrogénatom, különösen imino-, alkiliminovagy hidroxiiminocsoport és

Y jelentése hidroxilcsoport, vagy valamely egyértékű, eliminálható elektrofil csoport, különösen szabad vagy szubsztituált aminocsoport, előnyösen monoalkil- vagy dialkil- vagy acilaminocsoport, hidroxiamino- vagy hidrazinocsoport, hidrazobenzolcsoport, 2-hidroxietilamino-, morfolinovagy piperidinocsoport, szabad vagy szubsztituált merkaptocsoport, előnyösen alkiltiocsoport, szubsztituált hidroxicsoport, előnyösen alkoxicsoport, azidocsoport, klór- vagy brómatom, mimellett abban az esetben, ha X jelentése oxigénatom akkor Y jelentése nem hidroxilcsoport.

-9181857

Valamely alkilimino-, monoalkilamino-, dialkilamino-, alkiltio- és alkoxicsoport alkilcsoportja alatt 1-6 szénatomos alkilcsoportot, valamely acilaminocsoport arilcsoportja alatt 1—10 szénatomos arilcsoportot értünk.

VII általános képletü előnyös savszármazékok azok, amelyekben A jelentése —CN-csoport vagy

X jelentése oxigén-, kénatom vagy iminocsoport és Y jelentése amino-, monoalkilamino-, dialkilamino-, fenüamino-, alkoxi-, alkiltiocsoport, klór- vagy brómatom csoport.

A VII általános képletü savszármazékok különösen előnyös képviselői a megfelelő savamidok, sav-alkilészterek és -nitrilek, vagyis az olyan VII általános képletü vegyületek, melyekben A jelentése -CO-NH₂, -CO-NH-R¹⁴, —CO—NR₂ ⁴, —C—0—R¹⁴ vagy —CN-csoport, és R¹⁴ jelentése a fenti. E vegyületek az I általános képletü vegyületek és sóik előállítására szolgáló értékes közbenső termékek.

A VII általános képletü funkcionális karbonsavszármazékok szolvolízisénél olyan vízleadó közeget használunk, amely teljes egészében vagy részben vízből, illetve a hidrolízis körülményei között vízlehasító szerekből áll. A reakció homogén reakcióként hajtható végre, ebben az esetben többnyire valamely poláros szerves oldószer, vagy valamely oldódást elősegítő szer jelenlétében dolgozunk. Oldószerként előnyösen például rövidszénláncú alkoholokat, dioxánt, acetont, rövidszénláncú karbonsavakat, N-metilpirrolidont, szulfolánt vagy dimetilszulfoxidot használunk. A hidrolízist azonban heterogén reakcióként is végrehajthatjuk. A vízleadó közeg pH-értéke a felhasznált savszármazék kémiai természete, de a kívánt I általános képletü vegyület anyagi minősége szerint is változhat, ezért semleges, savas és bázikus is lehet. A pH-értéket savakkal, bázisokkal vagy pufferekkel a kívánt értékre állítjuk be.

A hidrolízis-hőmérséklet 0 °C és a vízleadó közeg forráspontja közötti hőmérséklet között, általában 0°C és 150 °C között, különösen 20 °C és 120 ^UC között van. A hidrolízis-hőmérséklet esetenként attól is függ, hogy nyomás alatt vagy nyomás alkalmazása nélkül dolgozunk-e. A reakcióidő a felhasznált anyagoktól, reakcióhőmérséklettől és egyéb reakcióparaméterektől függően 10 perc és 20 óra között változik. A hidrolízis befejezése után az I általános képletü savakat a szokásos módszerekkel, például átkristályosítással, vagy oldataik megsavanyításával, adott esetben oldataik bepárlásával izoláljuk. Tisztítás céljából alkálikus oldatukat az alkalikus oldattal nem elegyedő szerves oldószerrel, például dietiléterrel, benzollal, klórbenzollal, kloroformmal vagy metilénkloriddal extraháljuk.

A VII általános képletü karbonsavszármazékok szakember által ismert módszerekkel állíthatók elő. Úgy nyerhetők például, hogy valamely XVIII általános képletü — mely képletben R¹¹, n és A jelentése a fenti - halogénalkánsavszármazékot valamely IX általános képletü aminnal reagáltatunk, majd, a kapott terméket valamely III általános képletü acilszármazékkal acilezzük. Alternatív módon úgy is előállíthatok, hogy valamely XIX általános képletü - mely képletben R¹, R⁹ és n jelentése a fenti acilaminoalkánsav-származékot valamely VI általános képletü vegyülettel reagáltatunk.

Az I^x, I^xx, I^xxx, illetve I^xxxx általános képletü vegyületek előállításánál úgy járunk el, hogy valamely megfelelő II^X, Π^χχ, II^XXX, II^XXXX, illetve ΠΓ, III^XX, III^XXX, III^XXXX, illetve IV^X, IV^XX, IV^XXX, IV^XXXX, illetve V^x, V^xx, V^xxx, V^xxxx, illetve VI^X, VI^XX, VI^XXX, VI^XXXX, illetve VII^X, VII^XX, VII^XXX, yjjxxxx általános képletü - mely képletben a szubsztituensek megfelelő jelentésűek — kiindulási anyagot reagáltatunk.

Az I általános képletü savak, vagy I^x, I^xx, I^xxx, jxxxx általános képletü változataik sóikká történő átalakítása a VII általános képletü savszármazékok direkt alkálikus hidrolízisével történhet. Alkálikus reakciópartnerként azt a szervetlen vagy szerves bázist használjuk, amelynek sóját kívánjuk előállítani. Előállíthatok e sók úgy is, hogy az I általános képletü savat a megfelelő bázis, például nátriumhidroxid vagy nátriumalkoholát sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk, vagy könnyen oldható sókat cserebomlással nehezen oldható sókká alakítunk át, vagy bármilyen sókat farmakológiailag elviselhető sókká alakítunk át.

Az alábbi kiviteli példák a találmány szerinti eljárás közelebbi megvilágítását célozzák anélkül, hogy azt korlátoznák. Az op., illetve fp. rövidítések jelentése olvadáspont, illetve fonáspont.

Kiviteli példák

1. példa

N-p-Klórbenzoil-4[(l ,1,3,3-tetrametilbutil)-aminoj-vajsav

R¹ = p-klór-fenil-csoport: R² = R³ = —CH3 -csoport; R⁴ = —CH2—C(CH₃)₃-csoport; n = 3 I általános képlet.

a) N-p-Klórbenzoil-4-[(l ,1,3,3-tetrametilbutil)-amino ]-vajsav-etilészter

19,5 g 4-brómvajsav-etilésztert, 25,9 g 1,1,3,3-tetrametilbutilamint és 20 ml ciklohexánt 14 napon át szobahőmérsékleten keverünk. A kicsapódott sót [4-(l ,1,3,3-tetrametil-butilamino)-vajsav-etilészterhidrobromid] leszűrjük, és ciklohexánnal mossuk. A szűrleteket bepároljuk, és valamennyi illékony komponenst kb. 0,5 torr nyomáson és maximálisan 50 °C fürdőhőmérsékleten ledesztilláljuk.

A maradékot 30 ml benzolban oldjuk, 8,8 g etildiizopropilamint adunk hozzá, majd az elegybe szobahőmérsékleten 12,0 g p-klórbenzoilkloridot csepegtetünk keverés közben. Fél óra eltelte után a kicsapódott sót leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a bepárolt maradékot ciklohexánból átkristályosít-10181857 juk. 22,0 g 79-81 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-[ (1,1,3,3-tetrametilbutil)-amino]-vajsav-etilésztert kapunk (kitermelés az elméleti 57,6%-a).

b) N-p-Klórbenzoil-4-((1,1,3,3-tetrametilbutil)-aminoj-vajsav

17,0 g N-p-klórbenzoil-4-[(l,l,3,3-tetrametilbutil)-amino]vajsav-etilészter 100 ml benzollal készült oldatát 20 ml etanolban oldott 3,5 g káliumhidroxiddal elegyítjük. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert maximálisan 50 °C fürdőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot egyszer dietiléterrel extraháljuk a szennyezések és a le nem reagált kiindulási anyag eltávolítása céljából, majd híg savval megsavanyítjuk. A képződött csapadékot leszűrjük, megszárítjuk, és benzol-könnyűbenzin oldószerelegyből átkristályosítjuk. 13,3 g 141 — -143 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-[(l, 1,3,3-tetrametilbutil)-amino]-vajsavat kapunk (kitermelés az elméletinek 83,6%-a).

2. példa

N-p-Fluorbenzoil-4-((1,1,3,3-tetrametilbutil)-aminoj-vajsav

R¹ = p-fluorfenil-csoport; R² = R³ = -CH3-csoport; R⁴ = —CH2-C(CH₃)₃-csoport; n = 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírtakkal analóg módon

4-bróm-vajsav-butiíészter és 1,1,3,3-tetrametilbutilamin reakciótermékének p-fluorbenzoilkloriddal végzett reagáltatásával N-p-fluorbenzoil-4-[(l,1,3,3-tetrametilbutil)- amino]-vajsav-etilésztert állítunk elő viszkózus olaj alakjában. Ennek elszappanosításival 114—117 °C olvadáspontú N-p-fluorbenzoil-4-((1,1,3,3-tetrametilbutil)-amino]-vajsavat nyerünk.

3. példa

N-p-Klórbenzoil-4-(terc-butilamino)-vajsav

R¹ = p-klórfenil-csoport; R² = R³ = -CH₃-csoport; n = 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírtakkal analóg módon

4-brómvajsav-etilészter és terc-butilamin reakciótermékének p-klórbenzoilkloriddal végzett reagáltatásával N-p-klórbenzoil4-(terc-butilamino)-vajsav-etilésztert (op.: 62-63 °C) állítunk elő. A termék elszappanosítása után 126-127 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-(terc-butilamino)-vajsavat nyerünk.

4. példa

N-3,4,5-Trimetoxibenzoil-6-(terc-butilamino)-kapronsav

R¹ = 3,4,5-trimetoxifenil-csoport; R² = R³ = R⁴ = —CH₃ -csoport; n = 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon

6-brómkapronsavetilészter és terc-butilamin reakciótermékének 3,4,5-trimetoxibenzoilkloriddal végzett reagáltatása útján N-3,4,5-trimetoxibenzoil-6-(terc· -butilamino)- kapronsav-etilésztert állítunk elő viszkózus, bomlás nélkül nem desztillálható olaj alakjában. A termék elszappanosítása után N-trimetoxibenzoil-6-(terc-butilamino)-kapronsavat (op.: 83-

-85 °C) nyerünk.

5. példa

N-p-Klórbenzoil -4-((1,1-dime tilpropil)-amino]-vajsav

R¹ = p-klórfenil-csoport; R² - R³ = —CH₃ -csoport; R⁴ = —C2H5 -csoport, n = 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírtakkal analóg módon

4-brómvajsav-etilészter és 1,1-dimetilpropilamin reakciótermékének p-klórbenzoilkloriddal végzett reagáltatása útján 65-67 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-[( 1,1 -dime tilpropil)-amino] -vaj sav-e tilésztert kapunk, melynek elszappanosítása 79—81 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoü-4-((l ,l-dimetilpropil)-amino]-vajsavat eredményez.

6. példa

N-2,4-Diklórbenzoil-4-[(l,l-dimetilpropil)-aminoj-vajsav

R¹ - 2,4-diklórfenil-csoport; R² = R³ = —CH3 -csoport; R⁴ = —C2H₅ -csoport; n = 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírtakkal analóg módon

4-brómvajsav-etilészter és 1,1-dimetilpropilamin reak40 ciótermékéből 2,4-diklórbenzoilkloriddal N-2,4-diklórbenzoil-4-[(l ,1-dimetilpropíl)- amino]-vajsav-etilésztert (op.: 75—77 °C) állítunk elő, melynek elszappaaosítása 124—126 °C olvadáspontú 2,4-diklórbenzoil-4-[(l,l-dimetilpropil)- aminoj-vajsavat eredmé- nyez.

7. példa

N-n-Butiril-4-((1 ,l-dimetilpropil)-amino]-vajsav

R¹ = n-C3H7-csoport; R² = R³ = —CH3 -csoport; R⁴= - C₂H_s-csoport; n = 3 I általános képlet

19,5 g 4-brómvajsav-etilésztert, 26,1 g 1,1-dimetilpropilamint és 20 ml ciklohexánt 10 napon át szobahőmérsékleten keverünk. A képződött csapadékot leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Miután 50 °C fürdőhőmérsékleten és 0,5 torr nyomáson vala60 mennyi illékony komponenst eltávolítottuk, a maradékot 41 g n-vajsavanhidriddel, 33,4 ml piridinnel és 100 ml benzollal 5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet 10 torr nyomáson és 90 °C fürdőhőmérséklet mellett bepároljuk. A mara65 dékot 100 ml benzolban oldjuk, és 1,7 g káliumhidr11

-11181857 oxid 20 ml etanollal készült oldatával keveijük össze. 20 órás, szobahőméisékleten történt állás után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot vízben oldjuk; a vizes oldatot egyszer mossuk dietiléterrel, majd híg sósavval megsavanyít- ⁵juk. Az először olajos alakban kiváló csapadékot leszűijük, megszárítjuk, és etilacetát-ciklohexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 8,9 g 70—72 °C olvadáspontú N-n-butiril-4-[(l,l-dimetilpropil)- amino]-vajsavat kapunk (kitermelés az elméleti 36,6%-a).

8. példa

N-p-Klórbenzoil-4-[(2-metil-3-butin-2-il)-aminoj-vajsav

R¹ = p-klórfenil-csoport; R² = —C=CH-csoport; R³ = R⁴ = -CH₃-csoport; n = 3 1 általános képlet 20

Az 1. kiviteli példában leírtakkal analóg módon 4-brómvajsav-etilészter és 2-metil-3-butin-2-ilamin reakciótermékének p-klórbenzoilkloriddal végzett reagáltatása útján 68-70 °C olvadáspontú 25 N-p-klórbenzoil- 4-[(2-metil-3-butin-2-il)-amino]-vajsav-etilésztert állítunk elő. Ennek elszappanosítása útján 102-104 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-[(2-metil-3-butin-2-il)-amino]-vajsavat nyerünk.

9. példa

N-p-Klórbenzoil-4-[(3-etil-l-pentin-3-il)· -aminoj-vajsav 35

11. példa

N-Acetil-4-[(l-etinilciklohexil-l)-aminoJ-vajsav

R¹ = -CH3-csoport; R² = —C=CH-csoport; R³ és R⁴ = —(CH2)s -csoport; n = 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírtakkal analóg módon

4-brómvajsavetilészter és 1-etinilciklohexilamin reakciótermékének acetilkloriddal végzett reagáltatása útján N-acetil-4-[(l -etinilciklohexil-l)-amino]-vajsavetilésztert (op.: 73-75 °C) állítunk elő, melynek elszappanosítása 103-105 °C olvadáspontú N-acetil-4-[(1-etinil- ciklohexil-l)-amino]-vajsavat eredményez.

12. példa

N-p-Klórbenzoil-4-[( 1 -propilciklohexil-1 )-aminoj-vajsav

R¹ = p-klórfenil-csoport; R² = n-C3H7-csoport; R³és R⁴ = -(CH2)₅-csoport; n = 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon

4-brómvajsavetilészter és 1-n-propilciklohexilamin reakciótermékének p-klórbenzoilkloriddal végzett reagáltatása útján viszkózus, bomlás nélkül nem desztillálható olaj alakjában N-p-klórbenzoil-4-[(l-n-propilciklohexil-l)-amino]-vajsavetilésztert állítunk elő, melynek elszappanosítása N-p-klórbenzoil-4-[(l-n-propilciklohexil-l)-aminoj-vajsavat (op.: 110— — 112 °C) eredményez.

R¹ = p-klórfenil-csoport; R² = —C=CH-csoport; R³ = R⁴ = —C₂H₅-csoport; n = 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírtakkal analóg módon

4-brómvajsav-etilészter és 3-etil-l-pentin-3-ilamin reakciótermékét p-klórbenzoilkloriddal reagáltatjuk, és 73-75 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-[(3-etill-pentin-3-il)-amino]-vajsav-etilésztert kapunk, melynek elszappanosítása 92—94 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-[(3-etil-l-pentin-3-il)-amino]-vajsavat eredményez.

10. példa

N-p-Klórbenzoil-4-[( 1-etinilciklohexil-1 )-aminoj-vajsav

R¹ = p-klórfenil-csoport; R² = -C^sCH-csoport; R³és R⁴ = -(CH₂)₅-csoport; n = 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírtakkal analóg módon

4-brómvajsav-etilészter és 1-etinilciklohexilamin reakciótermékének p-klórbenzoilkloriddal végzett reagáltatása útján 84-86 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-[(l-etinilciklohexil-l)-amino]-vajsav-etilésztert állítunk elő. Ennek elszappanosításával 120—122 °C ol v adáspontú N-p-klórbenzoil -4-[( 1 -etinilciklohexil-l)-amino]-vajsavat nyerünk.

13. példa

N-p-Klórbenzoil-4-[( 1-n-butil ciklopentil-1 )-aminoj-vajsav

R¹ = p-klórfenil-csoport; R² = n-C4 H9-csoport; R³és R⁴ = -(CH2)₄-csoport; n = 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon

4-brómvajsav-etilészter és 1-n-butilciklopentilamin reakciótermékének p-klórbenzoilkloriddal végzett reagáltatása útján 85-87 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-[( 1 -n-butilcikl opentil-1 )-amino]-vaj sav-etilésztert állítunk elő, melynek elszappanosításával 91— 93 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil -4-[( 1-n-butilcikl opentil -1 )-amino] -vaj savat nyerünk.

14. példa

N-p-Klórbenzoil-4-(1-adamantil)-aminovaisav R¹ = p-klórfenil-csoport; R² és R³ és R⁴ = ^^ch₂ = -CH₂-< )

X—f—CH₂ csoport;

n = 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon

4-brómvajsavetilészter és 1 -aminoadamantin reakció-

-12181857 termékének p-klórbenzoilkloriddal végzett reagáltatása útján 103-105 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-[(l -adamantil)- aminoj-vajsav-etilésztert állítunk elő, amelynek elszappanosításával 164-166 °C olvadáspontú Ν-ρ-klórbenzoil- 4-[(l-adamantil)-ami- 5 no]-vajsavat nyerünk.

15. példa

N-p-Klórbenzoil-4-ciklooktilamino-vajsav

R¹ = p-klórfenil-csoport; R² - H, R³ és R⁴ = —(CH₂)₇ -csoport; n = 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon

4-brómvajsavetilészter és ciklooktilamin reakciótermékének p-klórbenzoilkloriddal végzett reagáltatása útján 109-110 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-ciklooktilamino-vajsav-etilésztert állítunk elő, mely- 20 nek elszappanosítása 109—110 °C olvadáspontú

N-p -ki ó rbenzoil-4-ciklooktilaminovajsavat eredményez.

16. példa

N-Benzoil-4-n-butilaminovajsav

R¹ = fenilcsoport; R² = R³ = H; R⁴ = n-C₃H7-cso- 30 port; n = 3 I általános képlet

15.5 g n-butilpirrolidont 15 g nátriumhidroxid 100 ml vízzel készült oldatával 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A 0 °C- 35 -ra hűtött és erőteljesen kevert oldatba lassan 23,1 g benzoilkloridot csepegtetünk be, azután további 5 órán át keverjük a reakcióelegyet. További hűtés közben 5 N sósavat adunk hozzá, míg kémhatása savanyú lesz. A kicsapódó, még benzoesavat tártál- 40 mazó csapadékot elválasztjuk, és könnyűbenzinből többször átkristályosítjuk. 13,6g 62-64 °C olvadáspontú N-benzoil-4-n-butilaminovajsavat kapunk (kitermelés az elméleti 47%-a).

17. példa

N-p-Klórbenzoil-5-(n-butilamino)-valeiiánsav

R¹ = p-klórfenil-csoport; R² = R³ = H; R⁴ =; = n-C₃H₇-csoport; n = 4 I általános képlet

a) 1 -n-Butil-δ -valerolaktám

49.6 g δ-valerolaktám 300 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készült oldatához 33,6 g finoman porított káliumhidroxidot adunk, majd keverés, időszakos hűtés mellett 82,2 g 1-brómbutánt csepegtetünk hozzá 1 óra alatt. A reakcióelegyet még 3 órán 60 át 70 °C-on keveijük, azután lehűtjük, 1,5 liter vizet adunk hozzá, majd dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk.

A be párlási maradékot vákuumban desztilláljuk, amikoris 42,5 g l-n-butil-ő-valerolaktámot kapunk, 65 melynek forráspontja 13 tón vákuumban 122 °C (kitermelés az elméleti 54,7%-a).

b) N-p-Klórbenzoil -5-(n-butilamino)-valeriánsav

18,0g l-n-butil-ő-valerolaktámot, 14,0 g nátriumhidroxidot és 280 ml vizet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldatot ezután lehűtjük, és pH-ját híg sósavval 7,5-re állítjuk be. Ezt követően keverés és folyamatos pH-ellenőrzés mellett egyidejűén 22,3 g p-klórbenzoilkloridot és 22,0 g 25%-os nátriumhidroxidoldatot csepegtetünk hozzá, miközben a pH-értéket 7 és 8 között tartjuk. Miután a le nem reagált kiindulási anyagot, valamint a szennyezéseket dietiléterrel végzett extrakdóval eltávolítjuk, a vizes oldatot híg sósavval megsavanyítjuk, és a kiváló olajos csapadékot metilénkloridban oldjuk. A metilénklorid szárítása és ledesztillálása utáni maradékot ecetsavetilészter-petroléter oldószerelegyből átkristályosítjuk. 22,4 g

64,5-65,5 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-5-(n-butilamino)-valeriánsavat kapunk.

18. példa

N-p-Klórbenzoil-4-benzilaminovajsav

R¹ = p-klórfenil-csoport; R² = R³ = H; R⁴ = = fenilcsoport; n = 3 I általános képlet

27,0 g N-benzilpirrolidont 350 ml 5%-os nátriumhidroxid oldattal 30 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forrásig melegítjük. Lehűlés után az oldat pH-ját 8-ra állítjuk be híg sósavval, és a nem reagált kiindulási anyagot dietiléterrel extraháljuk. Az átlátszó oldatba keverés közben lassan

19,7 g p4dórbenzoilkloridot csepegtetünk híg lúg egyidejű hozzáadása mellett, a pH-érték 7—8 között tartása érdekében. A savklorid-hozzáadás befejezése után az oldatot még 30 percig 8-as pH-η keveijük, majd híg sósavval pH = 3-ra savanyítjuk meg. A kicsapódó csapadékot etilacetátban oldjuk; az etilacetátos fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Petroléter hozzáadása után hűtés közben a termék kikristályosodik. 31 g 101—102 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-benzilaminovajsavat kapunk (kitermelés az elméleti 61%-a),

19. példa

N-p-Klórbenzoil-4-benzhidrilamino-vajsav

R¹ = p-klórfenil-csoport; R² = H; R³ = R⁴ = fenilcsoport; n = 3 I általános képlet

a) 4-Benzhidrilaminovajsav-etilészter

19,3 g 4-brómvajsavetilésztert, 55 g benzhidrilamint és 30 ml ciklohexánt 12 napon át szobahőmérsékleten keverünk. A képződött kristálypépet dietiléterrel hígítjuk, leszívatjuk, és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot vákuumban desztilláljuk. Előpárlatként 100—110°C-on (0,02 torr nyo-

-13181857 máson) a benzhidrilamin fölösleget desztilláljuk át. Főpárlatként 21,1 g, 150-155 °C (0,02 torr) forráspontú 4-benzhidril-amino-vajsavetilésztert kapunk (kitermelés az elméleti 71%-a).

b) N-p-Klórbenzoil-4-benzhidrilamino-vajsav-

-etilészter

6,8 g p-klórbenzoilkloridot csepegtetünk 10,5 g ¹⁰

4-benzhidrilaminovajsav-etilészter és 5 g etildiizopropilamin 100 ml benzollal készült oldatához hűtés és keverés közben. További 2 óra múlva leszűrjük a csapadékot, a szűrletet bepároljuk, és a bepárlási maradékot könnyűbenzinből átkristályosítjuk. 9,5 g, 15 68—69 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4- benzhidrilaminovajsav-etilésztert nyerünk (kitermelés az elméleti 61,7%-a).

c) N-p-Klórbenzoil-4-benzhidrilamino-vajsav

9,1 g N-p-klórbenzoil4-benzhidrilaminovajsav-etilésztert 90 ml benzolban oldunk, és 1,8 g káliumhidroxid 20 ml etanollal készült oldatának hozzáadása 25 után 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot vízben oldjuk. A vizes lúgos oldatot egyszer dietiléterrel mossuk, majd híg sósavval megsavanyítjuk. A kicsapódott terméket leszűrjük, szárítjuk, 30 és könnyűbenzinből átkristályosítjuk. 9,0 g 110— -111°C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-benzhidril-aminovajsavat kapunk.

20. példa

N-Acetil-4-benzhidrilamino-vajsav

R^l = -CH₃-csoport; R² - H; R³ = R⁴ fenilcsoport; 40 n = 3 I általános képlet

A 19. kiviteli példában leírttal analóg módon

10,8 g 4-benzhidrilaminovajsav-etilésztert és 5,2 g etildiizopropilamint 100 ml benzolban oldunk, és 45

3,1 g acetilkloriddal reagáltatunk. Reakcióterirékként 11,4 g N-acetil4-benzhidrilamino-vajsavetilésztert kapunk nem desztillálható olaj alakjában (kitermelés az elméletinek 92,5%-a). Ennek az észternek elszappanosítása 9,2 g, 173-174 °C olvadás- 50 pontú N-acetil-4-benzhidrilamino-vajsav (kitermelés az elméletinek 88%-a).

21. példa 55

N-p-Klórbenzoil-4-(l-feniletilamino)-vajsav

R^l = p-klórfenil-csoport; R² = H; R³ - -CH₃-csoport; R⁴ = fenilcsoport; n = 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon

4-brómvajsavetilészter és dl-l-feniletilamin reakció termékének p-klórbenzoilkloriddal végzett reagáltatása útján N-p-klórbenzoil-4-(l-femletilamino)- vaj- savetilésztert állítunk elő, melynek elszappanosítása 110—112 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4- (1-feniletilamino)-vajsavat eredményez.

22. példa

N-p-Klórbenzoil-6-(l-feniletilamino)-kapronsav

R¹ = p-klórfenil-csoport; R² = H; R³ = CH₃-csoport; R⁴ = fenilcsoport; n = 5 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon

6-bróm-kapronsavetilészter és dl-l-feniletilamin reakciótermékét p-klórbenzoilkloriddal reagáltatva N-p -klórbe nzoil-6-( 1 -feniletilamino)-kapronsavetilésztert állítunk elő, melynek elszappanosítása útján 132-133 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-6-(l-feniletilamino)-kapronsavat nyerünk.

23. példa

N-p-Klórbenzoil-4-homoveratrilamino-vajsav

R¹ = p-klórfenil-csoport; R² = R³ = H; R⁴ = 3,4-dimetoxibenzil-csoport; n .= 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon

4-brómvajsavetilészter és homoveratril reakciótermékének p-klórbenzoilkloriddal végzett reagáltatása útj án N-p-klórbenzoil-4-homoveratrilaminovajsav-etilésztert állítunk elő viszkózus, nem desztillálható olaj alakjában. Ennek elszappanosításával 101-103 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-homoveratrilamino-vajsavat nyerünk.

24. példa

N-p-Klórbenzoil-4-[(l,2-difeniletil)-aminoj-vajsav

R¹ = p-klórfenil-csoport; R² - H; R³ = fenilcsoport; R⁴ = benzilcsoport; n = 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon 4-brómvajsavetilészter és 1,2-difeniletilamin reakciótermékét p-klórbenzoilkloriddal reagáltatva N-p-klór benzoil-4-[(l, 2-difeniletil)-amino]-vajsavetilésztert állítunk elő viszkózus, nem desztillálható olaj alakjában. Ennek elszappanosítása útján 121—122 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-[(l,2-difeniletil)-amino]-vajsavat kapunk.

25. példa

N-p-Klórbenzoil-4-[(l ,1,3,3-tetrametilbutil)-aminoj-vajsav-nátriumsó

3,5 g N-p-klórbenzoil-4-[(l,l,3,3-tetrametilbutil)-aminoj-vajsavat 35 ml forrásban levő izopropilalkoholban oldunk, és hozzáadjuk 0,23 g nátriumfém

17,5 ml izopropilalkohollal készült forró oldatát. Lehűtés után az oldatot azonos térfogatú dietiléterrel

-14181857 hígítjuk. Több óra múlva leszűrjük a kristályos nátrium-N-p-klórbenzoil-4-[( 1,1,3,3 -tetrametilbutil)aminoj-butirátot, izopropanol-éter oldószereleggyel mossuk és megszárítjuk. A kitermelés csaknem kvantitatív. A só 187—190 °C-on, nem élesen olvad.

26. példa

N-p-Klórbenzoil-4-benzilamino-vajsav

a) 4-Benzilamino-butironitril

32.2 g benzilamint, 14,8 g 4-brómbutironitrilt és 30 ml ciklohexánt 12 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Dietiléter hozzáadása után a kivált benzilamin-hidrobromidot leszűrjük. Az éteres fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. 11,5 g 4-benzilaminobutironitrilt kapunk (kitermelés az elméletinek 66%-a), melynek forráspontja 0,05 torr nyomáson 114— -120°C.

b) Ν-ρ-Klórbenzoil 4-benzilaminobutironitril

9,0 g 4-benzilaminobutironitril, 6,7 g etildiizopropilamin és 60 ml benzol alaposan kevert elegyéhez szobahőmérsékleten 9,0 g p-klórbenzoilkloridot csepegtetünk. A beadagolás után a reakcióelegyet 2 órán át tovább keveijük. Ezután dietilétert adunk hozzá, és jeges vízben lehűtjük. A kicsapódott sót leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot ecetsavetilészter-petroléter oldószerelegyből átkristályosítjuk. 10,0 g 48-50 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil4-benzilaminobutironitrilt kapunk.

c) N-p-Klórbenzoil4-benzilamino-vajsav

0,5 g N-p-klórbenzoil4-benzilamino-butironitril 5 ml abszolút etanollal készült oldatát 0 °C-on sósavgázzal telítjük. Az oldatot 30 percig 70 °C-on melegítjük, majd bepároljuk; a maradékhoz vizet adunk, majd az elegyet dietiléterrel extraháljuk. Az éter-extraktumot 3 ml benzolban oldjuk, és 0,2 g káliumhidroxid 4 ml etanollal készült oldatával elegyítjük, két napos állás után az átlátszó oldatot bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot először dietiléterrel extraháljuk a szennyezőanyagok eltávolítása céljából, majd híg sósavval pH = 3-ra savanyítjuk meg. A kicsapódott csapadékot metilénkloridban oldjuk. A metilénklorid ledesztillálása után visszamaradt anyagot etilacetát-petroléter oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,4 g 101—102 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil4-amino-vajsavat kapunk, melynek infravörös és magmágneses rezonancia-spektruma a 18. kiviteli példában előállított anyaggal azonos.

27. példa

N-p-Klórbenzoil4-benzilamino-vajsav

a) N-p-Klórbenzoil4-aminovajsav

10.3 g 4-aminovajsav és 4,0 g nátriumhidroxid 150 ml vízzel készült oldatához szobahőmérsékleten

17,5 g p-klórbenzoilkloridot csepegtetünk lassan. Híg nátronlúg egyidejű hozzáadásával 7-es, 8-as pH-t állítunk be. A vizes oldatot egyszer dietilétenel mossuk, majd sósavval megsavanyítjuk. A képződött csapadékot metilénkloridban oldjuk. Az oldószer elpárclogtatása után visszamaradt anyagot dietiléterrel mossuk. 21,5 g 107-108 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil4-aminovajsavat kapunk (kitermelés az elméleti 89%-a).

b) N-p-Klórbenzoil4-benzilamino-vajsav-

-benzil észter

7,25 g N-p-klórbenzoil4-aminovajsav 30 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatában 4,0 g káliumhidroxidport szuszpendálunk. Ebbe a szuszpenzióba keverés közben 9,1 g benzilkloridot csepegtetünk lassan. Az elegyet további 7 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A reakcióterméket dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgél-oszlopon, metilénklorid futtatószerrel tisztítjuk. 5,8 g N-p-klórbenzoil4-benzilamino-vajsav-benzilésztert kapunk színtelen viszkózus olaj alakjában (kitermelés az elméletinek 46%-a). A magmágneses rezonancia-spektrum a szerkezetet megerősíti.

c) N-p-Kl órbenzoil4-benzilaminovajsav (cisz-forma)

2,0 g N-p-klór-benzoil4-benzilaminovajsav-benzilészter 20 ml benzollal készült oldatát 0,4 g káliumhidroxid 5 ml etanollal készült oldatával elegyítjük. 20 órás, szobahőmérsékleten való állás után az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot dietiléterrel mossuk, majd híg sósavval pH = 3-ra savanyítjuk meg. A csapadékot leszűrjük, és etilacetát-könnyűbenzin oldószerelegyből átkristályosítjuk. 1,35 g, 111—112 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil4-benzilaminovajsavat kapunk (kitermelés az elméletinek 86%-a). Itt a címben említett vegyület cisz alakjáról van szó. Ha ezt a vegyületet néhány percig 230 °C-on hevítjük, majd etilacetát-könnyűbenzin oldószerelegyből mégegyszer átkristályosítjuk, akkor 101-102 °C olvadáspontú kristályokat kapunk, amelyek a 18. és 26. kiviteli példában leírt anyagokkal azonosnak bizonyultak.

28. példa

N-p-Klórbenzoil4-(terc-butilamino)-vajsav

a) N-p-Klórbenzoil4-(terc-butilamino)-krotonsav-etilészter

8,4 g 4-(terc-butilamino)-krotonsav-etilészter-hidroklorid 70 ml benzollal készült szuszpenziójához keverés közben ll,7g etildiizopropilamint, majd

7,9 g klórbenzoilkloridot csepegtetünk. Az elegyet további 5 órán át szobahőmérsékleten keveijük, szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot könnyűbenzinből átkristályosítjuk. 10,0g, 77—78 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil4-(terc-butilamino)krotonsavetilésztert kapunk.

-15181857

b) N-p-Klórbenzoil-4-(terc-butilamino)-krotonsav

8,0 g N-p-klórbenzoil-4-(terc-butilamino)-krotonsavetilészter 20 ml benzollal készült oldatát 2,0 g káliumhidroxid 15 ml etanollal készült oldatával elegyítünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk, majd rotációs bepárlóberendezésen bepároljuk. A bepárlási maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot dietiléterrel mossuk, majd híg sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot ciklohexánból átkristályosítjuk. 6,1 g, 113—114 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil4-(terc-butilamino)-krotonsavat kapunk.

c) N-p-Klórbenzoil-4-(terc-butilamino)-vajsav

Az N-p-klórbenzoil-4-(terc-butilamino)-krotonsav 5,0 g-ját 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 3,0 g palládium-szén (Pd 5%) hozzáadása után hidrogéncső készülékben kezeljük. A hidrogénfelvétel után a katalizátort leszűijük, és az oldószert elpárologtatjuk. 4,9 g, 126—127°C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-(terc-butilamino)-vajsavat kapunk. A 3. kiviteli példa szerint előállított anyaggal keverve ez a termék olvadáspontcsökkenést nem mutat.

29. példa

N-p-Klórbenzoil-4-[(p-metoxibenzil)- -aminoj-vajsav

R¹ = p-klórfenil-csoport; R² = R³ = H; R⁴ = p-metoxi-fenil-csoport; n = 3 I általános képlet

A 18. kiviteli példában leírttal analóg módon 1 -p-metoxibenzilpirrolidont nátriumhidroxidoldattal melegítünk, majd ezután p-klórbenzoilkloriddal reagáltatunk. 128,5-129,5 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-[(p-metoxibenzil)- aminoj-vajsavat kapunk.

30. példa

N-p-Klórbenzoil-5-benzilaminovaleriánsav

R¹ - p-klórfenil-csoport; R² - R³ = H; R⁴ = fenilcsoport; n .= 4 I általános képlet

A 18. kiviteli példában leírttal analóg módon l-benzil-ő-valerolaktámot nátriumhidroxid-oldattal melegítünk, majd ezután p-klórbenzoilkloriddal reagáltatunk. 93-94 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-5-benzilamino-valeriánsavat kapunk.

31. példa

N-m-Trifluormetilbenzoil-4-[(l ,1,3,3-tetrair?tilbutil)-amino]-vajsav

R¹ = α,α,α-trifluor-m-tolil-csoport; R² = R³ = —CH3 -csoport; R⁴ = —CH2-C(CH₃)₃-csoport; n = 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon

4-brómvajsavetilészter és 1,1,3,3-tetrametil-butilamin re akciótermékének m-trifluormetilbenzoilkloriddal végzett reagáltatása útján N-m-trifluormetilbenzoil-4-[(1,1,3,3-tetrametilbutil)- aminoj-vajsavetilésztert állítunk elő viszkózus olaj alakjában. Énnek elszappanosítása 86-87 °C olvadáspontú N-m-trifluormetilbenzoil-4-[(l,l,3,3-tetrametil-butil)-amino]-vajsavat eredményez.

32. példa

N-Krotonoil-4 -[(1,1,3,3-tetrametilbutil)-aminoj-vajsav

R¹ = -CH=CH-CH3-csoport; R² = R³ = -CH,-csoport; R⁴ = -CH2-C(CH₃)₃-csoport; n = 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon

4-brómvajsavetilészter és 1,1,3,3-tetrametilbutilamin reakciótermékének krotonsavkloriddal végzett reagáltatása útján N-krotonoil-4-[( 1,1,3,3-tetrametilbutil)-amino]- vajsavetilésztert állítunk elő, melynek elszappanosítása 92—93 °C olvadáspontú N-krotonoil-4-[(l,l,3,3-tetrametilbutil)- aminoj-vajsavat eredményez.

33. példa

N-Propionil-4-benzhidrilaminovajsav

R¹ = —C₂H_s -csoport; R² - H; R³ = R⁴ = fenilcsoport; n - 3 I általános képlet

a) N-Propionil-4-benzhidrilamino-vajsav- etilészter

A 19. kiviteli példában leírttal analóg módon 9,0 g 4-benzhidrilamino-vajsav-etilésztert és 4,3 g diizopropiletilamint 100 ml benzolban 3,1 g propionilkloriddal reagáltatunk. A reakcióterméket etilacetát-könnyűbenzin 1 :1 arányú oldószerelegyéből átkristályosítjuk. 9,9 g 83—85 °C olvadáspontú N-propionil-4-benzhidrilamino-vajsavetilésztert kapunk.

b) N-Propionil-4-benzhidrilamino-vajsav

9,3 g N-propionil-4-benzhidrilamino-vajsavetilészter 100 ml benzollal készült oldatának 2,2 g káliumhidroxid 20 ml etanollal készült oldatával végzett elszappanosításával a 19. kiviteli példában leírttal analóg módon, a reakciótermék 1 : 1 arányú etilacetát-könnyűbenzin oldószerelegyből végzett átkristályosítása útján 151,5—152,5 °C olvadáspontú N-propionil-4-benzhidrilamino-vajsavat kapunk.

34. példa

N-(5-Klór-2-metoxibenzoil)-4-benzhidril-aminovajsav

R¹ = 5-klór-2-metoxifenil-csoport; R² = H; R³ = R⁴= fenilcsoport; n = 3 I általános képlet

-16181857

A 19. kiviteli példában leírttal analóg módon

8,9 g 4-benzhidrilamino-vajsavetilésztert és 4,3 g etildiizopropilamint 80 ml benzolban oldunk, és 20 ml benzolban oldott 6,8 g 5-klór-2-metoxibenzoesavkloriddal reagáltatunk. Reakciótermékként viszkózus, nem desztillálható olaj alakjában 13,8 g N-(5-klór-2-metoxibenzoil)-4-benzhidrilamino-vajsavetílésztert kapunk (kitermelés az elméletinek 99%-a). Az észter elszappanosítása 11,1 g, 176-178 °C olvadáspontú N-(5-klór-2-metoxibenzoil)-4-benzhidrilamino-vajsavat eredményez (kitermelés az elméletinek 85,6%-a).

35. példa

N-Acetil-6-benzhidrilamin-kapronsav

R¹ = -CH₃-csoport; R² = H; R³ = R⁴ - fenilcsoport; n = 5 I általános képlet

a) 6-Benzhidrilamino-kapronsavetilészter

22,3 g 6-brómkapronsavetilésztert, 55 g benzhidrilamint és 30 ml ciklohexánt 20 napon át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegy feldolgozását a 19. kiviteli példában leírt módon végezzük.

22,5 g 6-benzhidrilamino-kapronsavetilésztert kapunk, amely 0.02 torr nyomáson 162-167 °C-on forr (kitermelés az elméletinek 69%-a).

b) N-Acetil-6-benzhidrilamino-kapronsav

A 19. kiviteli példában leírttal analóg módon 8g

6-benzhidrilamino-kapronsav-etilésztert' és 3,5 g etildiizopropilamint 100 ml benzolban oldunk, és 2,1 g acetilkloriddal reagáltatunk. Reakciótermékként viszkózus, nem desztillálható olaj alakjában 9 g N-acetil-6-benzhidrilamino-kapronsav-etilésztert kapunk. Az észter elszappanosításával 7,3 g, 119-120 °C olvadáspontú N-acetil-6-benzhidrilamino-kapronsavat kapunk (kitermelés 87,5%).

36. példa

N-Izobutiril-6-benzhidrilamino-kapronsav

R¹ = -CH(CH₃)₂-csoport; R² = H; R³ = R⁴ = fenilcsoport; n = 5 I általános képlet

A 19. kiviteli példában leírttal analóg módon 7 g

6-benzhidrilamino-kapronsav-etilésztert és 3,1 g etildiizopropilamint 100 ml benzolban oldunk, és 2,5 g izobutironitrillel reagáltatunk. Reakciótermékként viszkózus, nem desztillálható olaj alakjában 7,8 g N-izobutiril-6-benzhidrilamino-kapronsavetilésztert kapunk. Ennek az észternek elszappanosításával

6,1 g, 106-107 °C olvadáspontú N-izobutiril-6-benzhidrilamino-kapronsavat kapunk (kitermelés 77%).

37. példa

N-Acetil-5-benzhidrilamino-valeriánsav

R¹ = —CH₃ -csoport; R² = H; R³ = R⁴ - fenilcsoport; n = 4 I általános képlet

a) 5 -Benzhidrilamino-valeriánsavetilészter

25,1 g 5-brómvaleriánsav-etilésztert, 66 g benzhidrilamint és 30 ml ciklohexánt 15 napon át szobahőmérsékleten keverünk. A 19. kiviteli példában leírttal analóg módon végezzük a feldolgozást. Ez

23,4 g 5-benzhidrilamino-valeriánsavetilésztert eredményez, melynek forráspontja 0,01 torr nyomáson 158-163 °C (kitermelés 62,6%).

b) N-Acetil-5-benzhidrilamino-valeriánsav

A 19. kiviteli példában leírtakkal analóg módon 9g 5-benzhidrilamino-valeriánsavetilésztert és 4,1 g etildiizopropilamint 100 ml benzolban oldunk, és

2,5 g acetilkloriddal reagáltatunk. Reakciótermékként 10 g N-acetil-5-benzhidrilamino-valeriánsavetilésztert kapunk viszkózus, nem desztillálható olaj alakjában. Ennek az észternek elszappanosítása 7,4 g, 135-136 °C olvadáspontú N-acetil-5-benzhidrilamino-valeriánsavat eredményez (kitermelés 78,7%).

38. példa

N-Krotonil-5-benzhidrilamino-valeriánsav

R¹ = -CH=CH-CH₃-csoport; R² = H; R³ = R⁴ = fenilcsoport; n .= 4 I általános képlet

A 19. kiviteli példában leírttal analóg módon 7g

5-benzhidrilamino-valeriánsavetilésztert és 3,2 g etildiizopropilamint 100 ml benzolban oldunk, és 2,6 g krotonoilkloriddal reagáltatunk. Reakciótermékként viszkózus, nem desztillálható olaj alakjában 8,5 g N-krotonoil-5-benzhidrilamino-valeriánsavas etilésztert kapunk. Ennek az észternek elszappanosítása útján 6 g, 88—89 °C olvadáspontú N-krotonoil-5-benzhidrilamino-valeriánsavat nyerünk (kitermelés 76%).

39. példa

N-p-Klórbenzoil-4-[L(—)-(a-metilbenzil)-amino]-vajsav

R¹ = p-klórfenil-csoport; R² = H; R³ = -CH₃-csoport; R⁴ = fenilcsoport; n = 3 I általános képlet

Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon 4-brómvajsavetilészter és L(-)-a-metilbenzilamin reakciótermékének p-klórbenzoilkloriddal végzett reagáltatása útján N-p-klórbenzoil-4-L(-)-(a- meti’benzilamino)-vajsavetilésztert állítunk elő. Ennek elszappanosításával 93—94 °C olvadáspontú N-p-klórbenzoil-4-[L(-)-(a-metilbenzü)-amino]-vajsavat kapunk ([a]_D = -142,5°).

40. példa

N-Szaliciloxi-4-benzhidrilamino-vajsav

R¹ = o-hidroxifenil-csoport; R² = H; R³ - R⁴ = fenilcsoport; n .= 3 I általános képlet

13,3 g 4-benzhidrilamino-vajsavetilésztert (lásd

19.a példa) és 6,4 g etildiizopropilamint 80 ml ben-

-17181857 zolban oldunk, és keverés, valamint hűtés közben 20 ml benzolban oldott 9,8 g O-acetilszalicilsavkloridot csepegtetünk hozzá. További 4 óra eltelte után a reakcióelegyhez dietilétert adunk, a kivált sót feszüljük, és a szürletet bepároljuk. A bepárlási mara- 5 dékot kovasav-oszlopon, metilénklorid futtatószerrel végzett kromatografálással tisztítjuk. Viszkózus, nem desztillálható olaj alakjában 18,6 g N-o-acetoxibenzoil-4-benzhidrilamino-vajsavetilésztert kapunk (kitermelés 90,5%~a az elméletinek). Ezt 200 ml ben-10 zolban oldjuk, és 5,7 g káliumhidroxid 30 ml etanollal készült oldatát adjuk hozzá, 20 órás, szobahőmérsékleten való állás után a reakcióelegyet dietiléterrel hígítjuk, és vízzel kirázzuk. A vizes fázist híg sósavval megsavanyítjuk, a csapadékot feszüljük, 15 megszárítjuk, és etilacetát-könnyűbenzin oldószerelegyből átkristályositjuk. 13,0 g, 162-162°C olvadáspontú N-szaliciloil-4-benzhidrilaminovajsavat kapunk (kitermelés az elméletinek 82,5%-a).

Claims

1. Eljárás az I általános képletü — mely képletben ₂₅

R¹ jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport,

2—5 szénatomos alkenilcsoport vagy XX általános képletü fenilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkil- 30 csoport vagy etinilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy XX általános képletü fenilcsoport és

R⁴ jelentése 1 -5 szénatomos alkilcsoport, XX álta- 35 lános képletü fenilcsoport vagy fenil-alkil-csoport, ahol az alkil-rész 1—4 szénatomos és a fenilcsoport a XX általános képletnek felel meg, emellett az R², R³ és R⁴ alkilszubsztituensek szénatomjainak összege legalább 3 és 40 emellett az R², R³ és R⁴ szubsztituensek azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, nem képeznek egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, amennyiben

R¹ jelentése alkil- vagy alkenilcsoport és n jelen- 45 tése 3, vagy

R³ és R⁴ együtt 2-8 szénatomos alkiléncsoportot, , ^νΤ 4

R\R^J és R a szomszédos szénatom bevonásával adamantilcsoportot jelent, 50

R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, hidroxilcsoport, vagy trifluormetil csoport, emellett R⁵, R⁶ és R⁷ egyidejűleg nem jelent 55 hidrogénatomot, amennyiben R‘ és R⁴ jelentése fenilcsoport és R² és R³ jelentése hidrogénatom és n jelentése 3, 4 vagy 5 acil-(szubsztituált)-alkil-aminoalkánsavak, valamint 60 szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamennyi II általános képletü - mely képletben R², R³, R⁴ és n jelentése a fenti — szubszti- 65 tutált aminoalkánsavat, adott esetben a karboxilcsoport védelme mellett, egy III általános képletü — mely képletben R⁸ jelentése valamely kilépő csoport, előnyösen halogénatom, vagy R¹—CO—Oáltalános képletü csoport, és R¹ jelentése a fenti — acilszármazékkal aeileziink, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, vagy

b) valamely IV általános képletü — mely képletben R¹, R², R³, R⁴ és n jelentése a fenti — N-szubsztituált acilaminoalkénsavat, adott esetben a karboxilcsoport védelme mellett hidrogénezünk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, vagy

c) valamely V általános képletü - mely képletben R¹ és n jelentése a fenti és R⁹ jelentése hidrogénatom, vagy valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém fématomja - acilaminoalkánsavat, adott esetben a karboxilcsoport védelme mellett, valamely VI általános képletü - mely képletben R², R³ és R⁴jelentése a fenti és R¹ θ jelentése valamely kilépő csoport, előnyösen halogénatom - szubsztituált alkil-származékkal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, vagy

d) valamely VII általános képletü - mely képletben R¹, R², R³, R⁴ és n jelentése a fenti és A jelentése karboxilcsoport funkcionális származéka funkcionális acil-(szubsztituált)-alkil-aminoalkánsav-származékot szolvolizálunk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át.

Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja az I^x általános képletü — mely képletben

R^lx jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2—5 szénatomos alkenilcsoport vagy XX* általános képletü fenilcsoport,

R^2x jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy etinilcsoport,

R^3x jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, és

R^4x jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, emellett az R^2x, R^3x és R^4x alkilszubsztituensek szénatomjainak összege legalább 3 és emellett az R^2x, R^3x és R^4x szubsztituensek azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, nem képeznek egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, amennyiben

R^lx jelentése alkil- vagy alkenilcsoport és n^xjelentése 3,

R^5x,R^6x és R^7X jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxiesoport, hidroxilcsoport vagy trifluormetilcsoport, n^x jelentése 3, 4 vagy 5 acil-(szubsztituált)-alkilaminoalkánsavak, valamint szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely II^X általános képletü - mely képletben R^2x, R^3x, R^4x és n^x jelentése a fenti - szubsztituált aminoalkánsavat, adott esetben a karboxilcsoport védelme mellett, valamely ΠΙ^Χ általános képletü - mely képletben R^8x jelentése valamely kilépő csoport, előnyösen halogénatom vagy valamely R^lx -CO-O- általános képletü csoport és

V,

-18181857

R^lx jelentése a fenti - acilszármazékkal acilezünk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, vagy

b) valamely IV^X általános képletü — mely képletben R^lx, R^2x, R^3x, R^4x és n^x jelentése a fenti - 5 N-szubsztituált acilaminoalkénsavat, adott esetben a karboxilcsoport védelme mellett, hidrogénezünk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, vagy

c) valamely V^x általános képletü — mely képlet- 10 ben R^lx és n^x jelentése a fenti és R^9x jelentése hidrogénatom vagy valamely alkálifém fématomja — acilaminoalkánsavat, adott esetben a karboxilcsoport védelme mellett, egy VI^X általános képletü - mely képletben R^2x, R^3x és R^4x jelentése a fenti és 15 R*^Ox jelentése valamely kilépő csoport, előnyösen halogénatom — szubsztituált alkil-származékkal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, vagy

d) valamely VII* általános képletü - mely kép- 20 leiben R^lx, R^2x, R^3x, R^4x és n^x jelentése a fenti és A jelentése karboxilcsoport funkcionális származéka - funkcionális acil-(szubsztituált)-alkil-aminoalkánsav-származékot szolvolizálunk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át. 25

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, az I^xx általános képletü — mely képletben

R^ixz jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport vagy XX^xx általá- 30 képletü fenilcsoport,

S^2xx jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy etinilcsoport, ·

R^3m és R⁴™ együtt —(CH₂)_qxx-általános képletü alkiléncsoport, vagy 35

R^2xx,R^3xx és R^4xx a szomszédos szénatom bevonásával adamantilcsoportot jelent, R^Sxx,R^6xx és R^7xx jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport 40 vagy trifluormetilcsoport, n^xx jelentése 3, 4 vagy 5, és q^xx jelentése 4, 5, 6 vagy 7 acil-(szubsztituált)-alkil-aminoalkánsavak, valamint szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik elő- 45 állítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely II^XX általános képletü — mely képletben R^2xx, R^3xx, R^4xx és n^xx jelentése a fenti - szubsztituált aminoalkánsavat, adott esetben 50 a karboxilcsoport védelme mellett, egy III^XX általános képletü — mely képletben R^8xx jelentése valamely kilépő csoport, előnyösen halogénatom, vagy R^lxx -CO-O- általános képletü csoport és R^lxxjelentése a fenti - acilszármazékkal acilezünk, majd 55 a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, vagy

b) valamely IV^XX általános képletü — mely képletben R^lxx, R^2xx, R^3xx, R^4xx és n^xx jelentése a fenti — N-szubsztituált acilaminoalkénsavat, 60 adott esetben a karboxilcsoport védelme mellett, hidrogénezünk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, vagy

c) valamely V^xx általános képletü - mely képletben R^lxx és n^xx jelentése a fenti és R^9xx jelen- 65 tése hidrogénatom vagy valamely alkálifém fématomja - acilaminoalkánsavat, adott esetben a karboxilcsoport védelme mellett, egy VI^XX általános képletü - mely képletben R^2xx, R^3xx és R^4xxjelentése a fenti és R^10xx jelentése valamely kilépő csoport, előnyösen halogénatom szubsztituált alkil-származékkal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, vagy

d) valamely VII*^x általános képletü - mely képletben R^lxx, R^2xx, R^3xx, R^4xx és n^xx jelentése a fenti és A^xx jelentése karboxilcsoport funkcionális származéka funkcionális acil-(szubsztituált)- alkil-aminoalkánsav-származékot szolvolizálunk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, az I^xxx általános képletü — mely képletben rixxx jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport vagy XX^xxx általános képletü fenilcsoport,

R^2xxx jelentése hidrogénatom, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, r^3xxx jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy XX^xxx általános képletü fenilcsoport és r^4xxx jelentése XX^xxx általános képletü fenilcsoport vagy XXI^xxx általános képletü fenil-alkil-csoport, rSxxx r6xx^x & r7xxx jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy trifluormetilcsoport, emellett R’^xxx, r^6xxx és r^7xxx egyidejűleg nem jelent hidrogénatomot, amennyiben rTxxx £_S r4xxx j_ej_entése fenilcsoport és R^2xxx és R^3xxx jelentése hidrogénatom, n^xxx jelentése 3, 4 vagy 5 és p^xxx jelentése 1, 2, 3 vagy 4 acil-(szubsztituált)-alkil-aminoalkánsavak, valamint szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely n^xxx általános képletü - mely képletben R^2xxx, R^3xxx, R^4xxx és n^xxx jelentése a fenti - szubsztituált aminoalkánsavat, adott esetben a karboxilcsoport védelme mellett, egy III^XXXáltalános képletü — mely képletben r^8xxx jelentése valamely kilépő csoport, előnyösen halogénatom, vajjy R^lxxx —CO—O— általános képletü csoport és R^1XXX jelentése a fenti — acilszármazékkal acilezünk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, vagy

b) valamely IV^XXX általános képletü — mely képletben R^lxxx, R^2xxx, R^3xxx, R*^xxx és n^xxxjelentése a fenti - N-szubsztituált acilaminoalkénsavat, adott esetben a karboxilcsoport védelme mellett, hidrogénezünk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, vagy

c) valamely v^xxx általános képletü — mely képletben R^lxxx és n^xxx jelentése a fenti és r^9xxxjelentése hidrogénatom vagy valamely alkálifém fématomja — acilaminoalkénsavat, adott esetben a karboxilcsoport védelme mellett, egy VI^XXX általá-

-19181857 nos képletü - mely képletben R^2xxx, R^3xxx és R^4xxx jelentése a fenti és r^10xxx jelentése valamely kilépő . csoport, előnyösen halogénatom szubsztituált alkil-származékkal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, 5 vagy

d) valamely VII^XXX általános képletü — mely képletben R^lxxx, R^2xxx, R^3xxx, R^4xxx és n^xxxjelentése a fenti és A^xxx jelentése karboxilcsoport funkcionális származéka — funkcionális acil-(szub- 10 sztituált)-alkil-aminoalkánsav-származékot szolvolizálunk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 15 módja, az [^xxxx általános képletü - mely képletben

R^lxxxx j_ej_entés_e szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport vagy XX^xxxx 20 általános képletü fenilcsoport,

R^2xxxx jelentése etinilcsoport, R^3xxxx jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,

R^4xxxx je]_entése XX^xxxx általános képletü fenil- 25 csoport, vagy XX^xxxx általános képletü fenil-alkil-csoport, rSxxxx rőxxxx é_S p^xxxx jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcso- 30 port vagy trifluorcsoport, _nxxxx jelentése 3, 4 vagy 5 és pxxxx jelentése 1, 2, 3 vagy 4 a c i 1 - (szubsztituált)-alkil-aminoalkánsavak, valamint szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik elő- 35 állítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely n^xxxx általános képletü — mely képletben R^2xxxx, r³”’¹’¹, r⁴*™* _és n^xxxxjelentése a fenti - szubsztituált aminoalkánsavat, adott esetben a karboxilcsoport védelme mellett egy ΙΠ^χχχχ általános képletü - mely képletben R^8xxxx jelentése valamely kilépő csoport, előnyösen halogénatom, vagy R^ixxxx _CO—O- általános képletü csoport és r^1xxxx jelentése a fenti - acilszármazékkal acilezünk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, vagy

b) valamely iv^xxxx általános képletü - mely képletben R^lxxxx, r²’“\ r^3xxxx r^4xxxx és n^xxxx jelentése a fenti — N-szubsztituált acilaminoalkénsavat, adott esetben a karboxilcsoport védelme mellett, hidrogénezünk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, vagy

c) valamely V^AXXX általános képletü - mely képletben R^lxxxx és n^xxxx jelentése a fenti és Rixxxx jelentése hidrogénatom vagy valamely alkálifém fématomja - acilaminoalkánsavat, adott esetben a karboxilcsoport védelme mellett, vagy VI^XXXXáltalános képletü — mely képletben η^2χχχχ, r₃xxx_{X és R}xxxx j_ej_{entése a fent}i és R^10xxxxjelentése valamely kilépő csoport, előnyösen halogénatom — szubsztituált alkil-származékkal reagálta- tunk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át, vagy

d) valamely VII^XXXX általános képletü - mely képletben R^,xxxx, r²’”\ R^3í^\ r^4xxxx és _ηχ^χχχ jelentése a fenti és A^xxxx jelentése karboxilcsoport funkcionális származéka — funkcionális acil-(szubsztituált)-alkilaminoalkánsav-származékot szolvolizálunk, majd a kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át.