JPS5962555A - ω−アミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

技術分野 本発明は、ω−アミノ酸誘導体、これら誘導体の塙、こ
れらの調製方法及び少なくともとれらの誘導体の１つを
含む製薬上の調合方法、並ひにこれらの使用方法に関す
るものである。 発明の目的Ｎ　ｆｉ’ｆ成及び効果の具１本釣説明本発
明は、一般式１ に相当するω−アミノｔＧ　ｒｈ誘導体び製塾上利用可
能／

【金属、敵若しくは塩基で形成される、これら化合
物の塩を含むものである。 一般式■中６．Ｒは、Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６゜
Ｃ，、Ｃｓ＋　Ｃ９１Ｃ１ｏ＋　Ｃ１１又はＣ１２の直
針１又は分枝のアルキル基；１個又は２個のＣ１，Ｃ２
，Ｃ３又はＣ４の直鎖又は分枝のアルキル基によって、
又は、１個又は２個のＣ，、Ｃ２，Ｃ３又はＣ４の直鎖
又は分枝のアルコキシ基によって、又は、フッ素、」篇
素又は芙素のようなハロゲン原子１個又は２個によって
１パ換さノ１．でいてもよいフェニル核又はフェノキシ
核によって置換されたＣ　　Ｃ又はＣ４の直細２′３ 又は分枝アルキル基；又は、１個又は２個のＣ１゜Ｃ２
，Ｃ３又はＣ４の直鎖又は分枝のアルキル基によって、
又は１個又は２個のＣ１，Ｃ２，Ｃ３又はＣ４の直鎖又
は分枝のアルコキシ基によって、又は、フッ素、塩素又
は臭素のようなハロゲン原子１個又は２個によって置換
されていてもよいフェニル核によって置換されたＣ２＊
　Ｃ３１Ｃ４，Ｃｓ又はＣ６の直鎖又は分枝のアシル基
を表わし、Ｒは、水素；Ｃ２，Ｃ３，。 Ｃ４”５”６”７”８”？”Ｉｎ又はＣ１，の直鎖又は
分枝のアシル基；又は、１個又は２個のＣ１，Ｃ２，Ｃ
６又はＣ４の直鎖又は分枝のアルキル基によって、又は
、１個又は２個のｃ、、　Ｃ２，Ｃ３又はＣ４の直鎖又
は分枝のアルコキシ基によって、又は、フッ素、塩素又
は臭素のよりなノ・ロダン原子１個又は２個によって置
換されていてもよいフェニル核によって置換されたＣ２
．Ｃ３１Ｃ４；　Ｃｓ又はＣ６の直鎖又は分枝のアシル
基を表わし、Ｒ，Ｊ：ｉ水酸基；アルコキシ基Ｒ３０−
（式中、Ｒ３はＣ１，Ｃ２又はＣ３の直鎖又は分枝のア
ルキル基である）；又は、アミン基（−ＮＨ２）を表わ
し、ｎは３．４又は５の本発明の好ましい態様によれば
、式■において、Ｒは、Ｃ２＋　Ｃ５，Ｃ４＋　Ｃ５＋
　Ｃ６＋　Ｃ７＋　ＣＢ＋　Ｃｑ＋Ｃ４゜、Ｃ１１又は
Ｃ１２の直鎖又は分枝のアルキル基；１個又は２個のＣ
１１Ｃ２，Ｃ３又はＣ４の１θ鎖又は分枝のアルキル基
によって、又は、１個又は２個のＣ，、Ｃ２，Ｃ３又は
Ｃ４の直鎖又は分枝のアルコキシ基シ（よって、又は）
、累、塩素又は臭素のようなハロゲン原子１個又は２個
によって置換されていてもよいフェニル核又はフェノキ
シ核によって置換されたＣ２．Ｃ３又はＣ４の直鎖又は
分枝のアルキル基；又は、１個又は２個のｃｌ、　Ｃ２
，Ｃ３又はＣ４の直お１又は分枝のアルキル基によって
、又は、１個又は２個のＣ，、Ｃ２，Ｃ３又けＣ４の直
鎖又は分枝のアルコキシ基によって、又は、フッ素、塩
素又は尺素のようなハロゲン原子１個又は２個によって
置換さ名５ていてもよいフェニル核によって置換、さｔ
したＣ２．　Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５又はＣ６の直鎖又は分枝
のアシル基を表わし、Ｒは、水素；　Ｃ２＊　Ｃ３Ｌ　
Ｃ４＋Ｃ３ＩＣ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ２，Ｃ１ｏ又はＣ１
１の直鎖又は分枝のアシル基：又は、１個又は２飼のＣ
，、Ｃ２゜Ｃ３又はＣ４の直鎖又は分枝のアルキル基に
よって、又は、１個又は２個のＣ，、Ｃ２，Ｃ３又はＣ
４の直鎖又は分枝のアルコキシ基によって、又は、フッ
素、塩素又は臭素のようなハロダン原子１個又は２個に
よって置換されていてもよいフェニル核によりて置換さ
れたＣ２．Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５又はＣ６の直鎖又は分校の
アシル基を表わし、Ｒ２は、水酸基；アルコキシ基ａ３
ｏ（式中、ＲうはＣ１，Ｃ２又はＣ３の直鎖又は分枝の
アルキル基である）；又は　、−ｒ　ミノツバ；（−Ｎ
Ｈ２）を表わし、ｎは、３，４又は５の値を有し、そし
て、Ｒがドデシル基金抄わし、Ｒ１が水素を表わす砺１
合は、Ｒ２はヒドロキシ基を表わさず、ｎが４の藺を有
し、Ｒ２が水酸基を表わし、Ｒ１が水素を表わす場合は
、Ｒばｎ−ブチル基又はｎ−オクチル基を表わさず、ｎ
が４の値を有し、Ｒがエトキシ基を表わし、Ｒ１が水素
を表わす場合は、Ｒはエチル基又＆Ｊ：　ｎ−ブチル基
を衣わさず、Ｒがｎ−ブチル基を表わし、Ｒ１が水素を
表わし、Ｒ２がメトキシ基又は水酸基を表わす場合は、
ｎは３の値を有さす、Ｒがイングロビル基を表わし、Ｒ
が水素を表わし、Ｒ２か水酸基を表わす場合は、ｎば５
の値を有さないものとする。 本発明のもう１つの好才しい態様によれば、式■におい
て、Ｒは、Ｃ２〜Ｃ１ｏの直鎖又は分枝のアルキル基；
又は、メチル基又はメトキシ基によって、又は、塩素原
子１個によって置換されていてもよいフェニル核又はフ
ェノキシ核によって置換されたＣ２〜Ｃ４の直鎖又は分
枝のアルキル基を表わし、Ｒは、水素；Ｃ２〜Ｃ１１の
直鎖又は分枝のアシル基；又は、メチル基又はメトキシ
基によって、又は、塩素原子１個によって置換されてい
てもよいＣ２〜Ｃ６の直鎖又は分枝のアシル基を表わし
、Ｒは、水酸基；アルコキシ基Ｒ３０（式中、ＲはＣ１
〜Ｃ３の直鎖又は分枝のアルキル基である）；又は、ア
ミノ基を表わし、ｎは３．４又は５の値を有し、そして
、ｎが４の値を有し、Ｒ２が水酸基を表わし、Ｒ１が水
素を表わす場合は、Ｒはｎ’−ブチル基又はｎ−オクチ
ル基を表わさず、ｎが４の値を有し、Ｒ２がエトキシ基
を表わし、Ｒ１が水素を表わす場合は、Ｒはエチル基又
はｎ−ブチル基全表わさず、ｉｔがｎ−ブチル基を表わ
し、Ｒ１が水譲を表わし、Ｒ２がメトキシ基又は水酸基
を表わす場合は、ｎは３の値を有さす、Ｒがイングロビ
ル基を表わし、Ｒ１が水素を表わし、Ｒ２が水酸基を表
わす」局舎は、ｎは５の値を有さないものとする。 本発明のもう１つの好ましい態様によれば、式ｌの誘導
体において、Ｒは、メチル基又はメトキシ基によって、
又は、塩累原子１個によって置換されていてもよいフェ
ニル基によって置換されたＣ２〜Ｃ６の直鎖又は分枝の
アシル基を表わし、Ｒ１け、水素を表わし、Ｒ２は、水
酸基；アルコキシ基ＲＯ（式中、ＲはＣ１〜Ｃ３直鎖又
は分枝のア６ ルキル基である）；又は、アミノ基を表わし、ｎは、３
，４又は５の値を有する。 式Ｉの生成物の好ましい一群のものは、式Ｉにおいて、
Ｒは、Ｃ２〜Ｃ１ｏの直鎖又は分枝のアルキル基を表わ
し、Ｒ１は、水素を表わし、Ｒ２は、基を表わし、ｎは
３，４又は５の１１１を有し、そして、ｎが４の値を有
し、Ｒ２が水酸基を表わし、Ｒ１が水素を表わす場合は
、Ｒはｎ−ブチル基又はｎ−オクチル基企表わさず、ｎ
が４の値を有し、Ｒ２がエトキシ基を表わし、Ｒ１が水
素を表わす場合は、Ｒけエチル基又はｎ−ジチル基紫表
わさず、Ｒがｎ−ブチル去を衣わし、Ｒ１が水素を表わ
し、Ｒ２かメトキシ基又は水酸基を表わす場合は、ｎは
３の値を有さす、ｎがイングロビル基を表わし、Ｒ１が
水素を表わし、Ｒ２が水酸基を表わす場合は、ｎは５の
値を有さないものとする。 式Ｉの生成物のもう１つの好ましい一群のものは、式１
にお−いて、Ｒｌｄ、０２〜Ｃ１ｏの直り又は分枝のア
ルキル基；又は、フェニル核によって置換されたＣ２〜
Ｃ６の直鎖又は分枝のアシル基を表わし、Ｒ１Ｎ’、水
素を表わし、Ｒ２（ｒｉ、水酸基；又は、アルコキシ基
Ｒ３０（式中、Ｒ３（−ｊｃ、〜Ｃ３の直鎖又は分枝の
アルキル基を表わす）を表わし、ｎは、３の値を有し、
そして、Ｒがｎ−ブチル基を表わす場合は、Ｒ２はメト
キシ基又は水酸基を表わさないものとする。 式■の生成物の他の好ましい一群のものは、式Ｉにおい
て、Ｒは、Ｃ２〜Ｃ４゜の直鎖又は分枝のアルキル基；
又は、フェニル核によって置換されたＣ２〜Ｃ６の直鎖
又は分枝のアシル基を表わし、Ｒ１け、水素を表わし、
Ｒ２は、アミン基（−ＮＨ２）ケ表わし、ｎけ、３の値
を有する。 本発明に係る化合物の例は、４−ｎ−４ンチルアミノブ
タンアミド、５−６−ペンチルアミノ被ンタンアミド　
６−ｎ、、−ｏンチルアミノヘキザンアミド、４−ｎ−
ペンチルアミノ酪酸、５−（ｐ−トリルアセチルアミノ
）ペンタミンアミド、６−ｎ−デシルアミノへキサンア
ミド、６−（（２−ｎ−クロロフェノキシエチル）アミ
ン〕ヘキサンアミド、４−（（Ｎ−ｎ−へキシル−Ｎ−
４−クロロフェニルアセチル）アミン〕ブタンアミドで
ある。 弐Ｉの誘導体が、酸付加塩の形で存在する場合、通常の
方法によって、それらを遊離塩基又は他の酸との付加塩
に変成することができる。 最も一般的に用いられている塩は、無毒で製薬上使用口
」イＹな版の付加塩であり、とｉｌ−らは、例、＜−ば
、基量、鯨敏メは燐酸のような適゛ｌｊな無（メ、に険
で形成さ７ｔたり、又は１、喧肪醒、Ｉ＋ｉＪ坂式酸、
芳香族酸、芳香脂肪族酸、複累ねｔ式葭、カル、ＨＪ７
１゛ヅ又はスルホン酸のような適当な有機酸（例えば、
蟻酸、酢酸、プロピオンｊ１マ、規珀酸、グリコールｊ
背、グルコンｔＷ　％乳酸、す／コ＋酸、酒石ｔ＋父、
クエン酸、アスコルビンヤ、り＋７７０ン散、７１／イ
ンホ２、フマル（Ｍ、ピルビン酸、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、安息−香酪、アントラニル酸、ヒドロ安７
ｔｊ’、香酸（ｈｙｄｒｏ＋ｒｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ
　）、サリチル酸、フェニル目μ離、マンデル巌、エン
・ＩエンＩＪ　（ｅ二ｎｂｏｎｉｃａｃｉｄ）、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ノクントテン酸、トル
エンスルホン眼、スルファニルｒ民、シクロへキシルア
ミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン峨、β−オキ
シ陥１ｇ、、：；多酸、マロン「牧、ムチン順又はガラ
クツロン酸）で形成される。 Ｒ２勉；水酸基を表わす場合には、本発明に係る誘導体
は、双性イオンの形又は１．無；ガで製薬上使用可能な
塩Ｊは金属又は塩基付加塩の形で存在しイ１　ン）Ｏ Ｒ２が水酸基を表わす、本発明に係る誘導体が塩の形で
得られる場合、通常の方法に従って、これらを、酸又は
他の塩に変えることができる。 これらの塙は、金属（例えば、ナトリウム、カリウム、
リチウム、カルンウム、マグネシウム、アルミニウム又
は鉄）から導くことができるし、又は、塩基（例えば、
アンモニア又は、エチルアミン、イソグロビルアミン、
エタノールアミン、ノエチルアミン、ノエタノールアミ
ン又はトリエチルアミンのようなアミン又は、リジン、
アルギニン又はオルニチンのような天然あるいは天然で
ない週本性アミノ酸）の付加塩にすることができる。 式Ｉの化合物は、１個又はそれ以りの不斉炭素を有する
ので、これらの化合物は、光学異性体又はラセミ体又は
ジアステレオマー〇形独で存在し得るが、これらの形態
は本発明の一部である。 このように、本発明に係る誘導体は、何種かのジアステ
レオマーを含む混合物（その相対的な割合が如何様であ
っても）の形態で、又は同比率の鏡像異性体の対の形態
（ラセミ混合物）で又は異なる比率の鏡像異性体の対の
形態で、又は再び光学的に単一な化合物の形態で使用し
得る。 本発明に係る生成物は、神経障害、精神障害又は心臓血
管障害（例えば、でんかん、伯病、・ｆ　−キンノン病
のような運動障害、神経起因の筋肉痙縮、高血圧症、低
血圧症、睡眠障害又は記憶障害）の治療に、そして、駆
虫剤及び鎮１１ｎ剤として利用しイ号る。 本発明は、更に、活性成分として一般式Ｉの化合物又は
塩の少なくとも１つを、製薬上用いられる添加剤及び／
又は賦形剤とともに含有する製薬組成物にも圃１する。 これらの組成物は、経口的に、直腸社内で又は腸管外経
由で投与されるような形で調ｊ４される。 これらは固体、液体又はグルにもなり得るし、投与方法
に従って、散剤、錠剤、ロゼ７ノ、被膜錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、シロラグ剤、懸濁剤、乳剤、水剤、坐剤又
はダルの形で提供され得る。 更にこれらの組成物は、本発明の生成物に似た又は異な
った活性を有する、他の治療剤全含有し得る。 本発明に係る化合物は、本発明の１部を構成し、下記に
規定するような方法に従って調製される。 この方法が新たな中間化合物を生成する場合には、これ
らの新規な化合物、更にはそれらの調製を行なう方法も
また、本発明の１部を構成する。 方法Ａ この操作に従い、生成物Ｉｔ　＆Ｊ二式Ｉの誘導体に変
成される。 Ｒ＊　Ｒ１＊　Ｒ２及びｎは前記規定と同一であり、２
は、適当な試薬の作用によってアミド機能体、カルボン
区又はエステルに変えられ慴る、１つの基を表わしてい
る。これらの恢８ヒ体の例は、特に、アミド機能体、カ
ルボンば機能体、ニトリル機能体、エステル４■ｔｉヒ
休（−Ｃ０ＯＲ’　、式中、Ｒ′は上記のＲ３又は、求
核試薬の攻撃に関連してエステルを活性化するように置
換されているアルキル基又はフェニル基金光わ素を表わ
す）、無水物戦能体、イミダイト機能体である。Ｚは更
に、カルボン酸先駆体基を表わしており、これらは、例
えば、トリハロメチル基（−ＣＸ３２式中、Ｘは塩素、
臭素又は沃素原子を表わす）、オキサゾリン基、ヒドロ
キシメチレン基（−ＣＨ２０１−１）、環式の又は非環
式のノチオアセタールのよシな保護された形で存在して
もよい又はしていなくともよいホルミル基（−ＣＨｏ　
）　、α。 β−ノヒドロキシアルキル基又はアルケニル基（−ＣＨ
ＯＨ−ＣＨＯＨ−Ｒ４又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ４，式中、
Ｒ４はＣ４〜Ｃ２ｏの直鎖アルキル基を表わす）、アセ
チル基（−Ｃｏ−Ｃｆ（５）、１−ヒドロキシエチル基
（−ＣＨｔ）Ｈ−ＣＨ３）　、２−ヒドロキシプロピル
−１基（−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＩ（３）、又は塩素、
臭素又は沃素のようなハロケ９ン原子である。 ′３２ この式中、Ｂ１　　及びＢ２は同一であっても異ってい
てもよく、次のものから選ばれる機能体を表わす。即ち
、ニトリル基、カルボキシル基、カルノぐモイル基又ハ
アルコキシ力ルゲニル基（−ＣＯＯＲ５゜Ｒ５は前記規
定に同一）から選ばれる。 生成物ｌから生成物Ｉへの経路、すなわち、２基又は−
ＣＨ２−Ｚ基から一〇ＯＲ２基への変換は、化学的に大
変よく実証された通常の方法によって達成される。例え
ば、 ａ）　　カルボン酸のアミドへの変換 いくつかの方法がこの化学的変換を果たすことを可能に
する。 例えば、カルボン酸をアンモニアの存在下に置くことが
できるし、このようにして形成された塩の熱分解によっ
て、アミドが得られ、同様に五酸化燐のような脱水剤の
作用がある。 もう１つの変換の方法は、カル７」？ン１］りをアンモ
ニアの作用によって酸ハロケ゛ン化物、次にアミドへと
変換するものである。 史にもう１つの変換の方法１−ｉ、カルボン酸及びアン
モニアを、例えば、ノンクロへキシルシアナミド、Ｎ−
エチル−Ｎ′−３−ツメチルアミノプロピルシアナミド
、ホスフィン、ホスフィツト、畦索又は四ｊ爺化チタン
のような々プチドの合成で用いられるようなカップリン
グ剤の存在下の反応にｊａ、ｒ　＜。 ｂ）ニトリルのアミド又は酸への変換 ニトリルを、酸媒体又は塩基媒体中でアミド又は酸に加
水分解し得る。もし、この加水分）クイを酸性条件で行
うのであれば、濃硫酸、ｖｌユ塩酸、臭化水素に１硝酸
、溶剤を伴わない蟻酸、又は三フッ化ホウ素を伴う酢酸
を用いるのが可能である。 酸媒体中でニトリルをアミげに変換するもう１つの方法
は、エタノールのようなアルコール中で塩酸で前記のニ
トリルを処理するものである。このようにして、中間体
イミノエーテルが形成され、これがアミドへと熱変換さ
れる〇 もし、この加水分解が塩基条件下で影響を受けるのであ
ｔｌば、例えば、ｔ−ブタノール中又はアルカリ水溶液
中の水酸化カリウム、又はアルカリ土類金属の水酸物を
用いることができる。酸素化された水の存在は、加水分
解を促進する。ここで形成された基であるアミド基又は
カルボキシル基の性質は、木質的に用いた反応条件によ
って決捷る。 ｃ）　　ニトリルのエステルへの変換 この変換は、酸媒体中で、アルコールに対してニトリル
を拮抗させることにより果される。アルコール又は他の
不活性溶剤を、この溶剤として使用し得る。このように
中間体イミノエーテルが形成−５ｈ−１これが加水分解
によってエステルに変換される。 以下余白 ｄ）エステルのアミドへの変換 エステルのアミツリシスは、水又は不活性有機溶剤中で
、エステルに対してアンモニアを拮抗させることによυ
、従来から行なわれている。 ｅ）　　アミノンのアミドへの変換 この反応は、主に水又はアルコール媒体中で酸加水分解
により行なわれる。この酸は、塩酸又は硫酸のような無
機でも、酢酸のような有機でもよい。 ｆ）酸ハロゲン化物、無水物又はＮ−カルボニルイミダ
ゾリル基のカルボン酸又はアルコキシカルボニル基（−
Ｃ００Ｒ５）への変換 この変換は、カルボキシル基を形成する（加水分解反応
）ために水に対して、又はアルコキシカルＩ　＝　ルＭ
　−Ｃ００Ｒ３ｅ　形成スる（アルコーリシス反応）た
めにアルコールＲ３０Ｈ（式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ３の直
鎖又は分枝のアルキル基である）に対して、生成物■を
拮抗させることにより容易に進行する。 これらの反応は、過剰の水又はアルコールの存在におい
て、又は不活性溶剤の存在において化学量論的量のこれ
らの試薬を用いて行われる。このアルコーリシスは、有
機又は無機の酸又は塩基のような触媒の存在において有
利に行なわれる。 ｇ）式■の２基がトリハロメチル基Ｘはオキサゾリンの
ようなカルボン酸先駆体を表わす場合は、カルボン酸へ
の変換が、水中又は、酸の存在下での不活性溶剤中で行
われる。酸としては一般に、ハロケ゛ン化水素酸、濃又
は稀硫酸、濃又は稀硝酸又は燐酸のような無機酸又は、
酢酸のような有機酸が用いられる。 Ｂ１及びＢ２は上記の値を有する）のカルボキシメチル
基への変換は、ニトリルの加水分解に対して前述した条
件と同一の条件下で、塩基又は酸媒体中で加水分解し、
得られる２酸中間体を脱力ルデキシレートする目的で酸
媒体中で一定時間加熱することにより達成される。 ｌ）酸化による、カルボン酸の他の先駆体基のカルボキ
シル基への変換。 この変換は特に中間体■に係わっており、式■中、２は
）−ＣＨ，、ＯＨ，−ＣＨｏ、−ＣＨｏＨ−ＣＨ３，−
Ｃｏ−ＣＨ５゜−ＣＨ−ＣＨｏＨ−Ｃ１３，−ＣＨ２−
Ｃｏ−ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ４又は−ＣＨ０Ｈ−Ｃ
ＨＯＨ−Ｒ４を表わしており、ここでＲ４は前記規定の
値を有している。この変換は、多くのよく知られた方法
に従って、多量の酸化剤を用いて従来から実施されてい
る。 この酸化は、ある場合には単離させ得るいくつかの中間
生成物を経て進行し、酸化剤の性質に従って水中又は有
機の不活性溶剤中で行われる。 もちろん、この酸化剤及びこの反応条件の選択は、Ｚ基
の性質の作用を考慮して、そして分子■中の他の基をそ
のまま保存するような方法において行われるであろう。 ｊ）酸のエステルへの変換及びその逆変換酸のエステル
化は、さまざまな方法で行なわせ得る、ごく一般的な反
応である。典型的には、酸とアルコールが酸触媒存在下
での反応中に置かれる。この反応は無水条件下で有利に
行われ、この反応体の１つが大過剰で用いられる。この
溶剤は、反応体の１つ又は不活性の有様溶剤であってよ
い。 もう１つの反応進行の方法は、適当な装置を用いて、エ
ステル化が行われるや否や水を蒸留することから成る。 この反応条件は、この反応体の１つを大過剰で用いては
いけないという事実を除いては前述した条件と同一であ
る。 エステルの加水分解は、酸又は塩基触媒作用の条件で行
われるが、この場合には反応体の１つ（ここでは水）が
大過剰に用いられる。 ｋ）アルコキシカルボニル基（−ＣＯＯＲ’　）、カル
ボキシル基、その塩又はそのアニオンを代表するｚ基の
アルコキシカルボニル基（−ＣＯＯＲ３）　ヘ（７Ｊ）
変換。 ２の性質に従い、この変換は、上記のエステル化によっ
て、エステル交換によって、過剰のアルコールＲ３０Ｈ
及び酸又は塩基触媒の存在下で、形成されるアルコール
Ｒ’　ＯＨを有利に連続的に蒸留によって除去しながら
一〇〇ＯＲ’基を含有する誘導体■を加熱することによ
って、又は反応体ｗＲ３（式中、Ｗは、塩素、臭素又は
ヨウ素のようなハロゲン、０−メシル基又は〇−トシル
基、スルフェート基（−０−３ｏ２−ＯＲ３）、アシル
オキシ基（Ｒ５−ＣＯ−Ｏ）又は水酸基のような置換し
−やすい基を表わす）によるアルキル化によって行われ
得る。Ｒ３はＣ１〜Ｃ３の直鎖又は分枝アルキル基を表
わし、Ｒ２ＨＲ５基又はフェニル基を表わす。カルボキ
シル基、その塩又はそのアニオンのアルキル化は通常、
弱い無機塩基の存在下で、又は好ましくはピリノン又は
トリエチルアミンのような有機塩基の存在下で、不活性
の有機溶剤中で起こる。 ｌ）ハロゲン原子を代表するＺのカルボン酸基への変換 この変換は、典型的にはとのハロケ゛ン化生成物を有機
金属誘導体に置換することによシ行なわれ、この誘導体
を二酸化炭素処理し、続いてこの中間体を加水分解する
とカルボキシル基が供給される。 ここで用いることのできる金属は、リチウム、マグネシ
ウム、亜鉛又はマンガンである。 この変換の２次反応を避けるために、分子■中に存在す
る官能基ＢＲ１Ｎ−を十分に保護するものである。 この方法を更によく理解するために、誘導体■への到達
の原理的方法を以下に記する。 １、誘導体■は、生成物■又は■を下記のアラ。 トラインによって、アルキル化又はアシル化することに
より得ることができる。 ■ 上式中、Ｒ，Ｒ，、Ｚ、Ｗ及びｎは前記規定の値を有す
るが、反応体Ｒ１Ｗ中、Ｒ１基は水素を表わさない。 わすので、誘導体■又は■のアシル化ののち得らＲＩＪ
に相当する。このアルキル化又はアシル化の反応は、反
応体の作用性として選択された塩素化ヒドロカーバイド
（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｉｄｅ）、アルコール又は脂肪族
又は芳香族ヒドロカーバイドのような不活性の有機溶剤
中で行われ得る。 この反応は、０°Ｃ及び溶剤の還流温度との間の温度で
進行する。この反応Ｎ：、ｉ！Ｊメチルアミン、ピリジ
ン又はＮ−ツメチルアニリンのような有機塩基の存在に
おいて、又は、アルカリ性又はアルカリ土類金属の炭酸
塩及び炭酸水素塩、又は微粉砕石灰のような無機塩基の
存在において行なわれ得る。 この方法の別法を以下に示す。 Ｖ　　　　　ＶＩ　　　　　　　　　　ＩＩ上式中、Ｒ
，Ｒ１，Ｗ、Ｚ及びｎは前記規定の値を有する。 上記の反応は、前記の誘導体■又は■のアルキル化反応
と同様であシ、もちろんこれら３つの反応の操作条件は
同等である。 この方法のもう１つの別形に従って、誘導体■を、カッ
プリン剤としてホスゲンを用いてカルボン酸によって第
１アミンからアシル化して合成し得る。このホスゲンは
、アミン及びカルボン酸の溶液中に尋人し得るし、又は
２つの反応体のうちの１つと拮抗し得るし、次にはこの
ようにして形成された中間体が第２の反応体と拮抗する
。 ホスダンをアミン■を伴う反応中に置き、続いて中間体
インシアネートの変換を行うところの変法を、下図に示
す。 上式中、Ｒ１は水素を表わし、２及びｎは前記規定の値
を有し、Ｒ８−Ｃ０基は前記規定のＲ基に相当する。 もう１つの別法に従い、誘導体■（式中、Ｒは前記規定
のアルキル基又は置換されたアルキル基を表わす）を、
前記規定の誘導体■又は■のアシル化、続いて中間体と
して得られたアミドの還元によって得ることができる。 多数の方法が還元のような作用として述べられるが、こ
の反応栄件の選択が２基の官能価の保存を確実にするこ
とを含まねばならないことは明白である。 ２、誘導体■に到達するもう１つの方法は、最゛初にア
ミン及びカルボニル化合物■から中間体イミニウム塩■
を形成さぜることに特徴がある。 このイミニウム塩を還元して、誘導体■を涜く。 ■ アミンとカルボニル誘導体■との間の縮合−１好ましく
は水と混和しない不活性の有機溶剤中で従来から行なわ
れている。この反応は、無機又は有機の酸によって有利
に触媒される。 この還元は、適当な溶剤中で、水素添加触媒の存在下で
の水素による、又はアルカリ金属水素化物による、又は
アルミニウム及びリチウム水素化物又は少なくとも他の
１つの還元剤による通常の方法において行なわれるが、
もちろんこのイミニウム塩の還元の方法は、２基の官能
価をそのまま保つように選択されよう。 別にこの反応体を選択することにより、上記と同様の化
学作用を有する中間体を経由し生成物Ｈに到達させ得る
、本方法の別法の実施を可能にしている。 １ Ｒ１，Ｚ及びｎは前記規定の内容を有し、一方、Ｒ２を
有する。 アミン■を伴うカルボニル誘導体の縮合及びイミニウム
塩Ｘの還元は、前記の条件下で起こる。 Ｒ１が水素を表わす場合、上記の縮合により下記式のイ
ミンが導かれるということに、注意されたい。 刈　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ１ｌ−」二式中、
Ｒ，Ｒ，、Ｒ，。、２及びｎは前記規定の値を有する。 イミンＸＩ及びＸ■の合成及び還元の条件は、イミニウ
ム塩■及びＸの合成及び還元の条件と全く同等である。 ３、式■の誘導体へ到達するもう１つの方法は、反応体
Ｗを用いて式■の変換を行うものであシ、下図による。 ＸｌｌｌＸ１ｖ■ Ｒ＋　Ｒ１＊Ｗ及びｎは前記規定の内容を有し、Ｍは水
素、又はリチウム、ナトリウム、カリウム又はマグネシ
ウムのような金属を表わしておシ、ｚは前記の反応と一
致する前記規定の値、すなわち、ニトリル基、トリハロ
メチル基、又は環式又は非環式のジチオアセクール基の
ような基を有する。 生成物層の変換は、Ｗ及び２の作用性として選択された
、別の従来の方法に従って実施され得る。 これらの方法のいくらかを、ここでは例示して要約する
。 ａ）　　Ｚがニトリル基又はトリハロメチル基を表わす
場合は、この反応を、例えば、水、低級アルコール又は
ジメチルホルムアミドのような異なる溶剤中で、又は混
和する又はしない溶剤の混合物実施例 ある、いくつかの場合、有機塩基又は相変換触媒の存在
下で行うことが有利である。 ｂ）　　Ｚが環式又は非環式のジチオアセタール基を表
わす場合、この反応は、ジエチルエーテル又はナト２ヒ
ドロフランのような不活性溶剤中で、無水、低温条件下
で起こる。次に生成物■は、酸媒体中での加水分解のよ
うな公知の方法によって、又は水銀塩の作用によって、
ホルミル基の保獲を解除することにより得られる。 の式１１の誘導体へ到達するもう１つの方法は、反応体
Ｗによって誘導体Ｗのアルキル化を行うことにあり、下
図に示される。 ｖＸＶｉ Ｒ，Ｒ１，Ｂ１．　Ｂ２．Ｗ及びｎは前記規定の値を有
しているが、この場合には例外的に、Ｗは水酸基を表わ
さない。 Ｍｉｄナトリウム、カリウム又はリチウムのようなアル
カリ金属を表わしている。 この通常の反応は一般に、アルコール、又は脂肪酸又は
芳香族ヒドロカーバイドのような溶剤を用いた、不活性
気体及び無水の条件下で起こる。 工程Ｂ 本方法は、塩基又は酸の作用下で、ラクタム′Ａ１１ｉ
を開環することにある。前記のラクタムＸ■は、下式に
従って、ラクトンＷから従来通り得られる。 １（、Ｒ，・Ｈ） Ｒ，Ｒ２，Ｍ及びｎは前記規定の値を有する。このラク
トンのラクタムへの変換は、不活性の有機溶剤中で、有
利には反応媒体の還流温度において起こる。このラクタ
ムの開環は、アンモニア９、アミド、アルコラード又は
アルカリ金属の水酸化物の作用下で、又は塩酸又は硫酸
のような無機酸の作用下で起こり得る。この反応は、水
中で、又はエーテル、アルコーノへ脂肪族ヒドロカーバ
イド、芳香族ヒドロカーバイド又は塩化ヒドロカーバイ
ドのような不活性有機溶剤中で進行する。 化合物Ｈの合成として記載したこれらの方法を、のよう
にしてこの方法が直接に一般式１に相当する本発明の生
成物を導ひき得ることは明白である。 もちろん、式Ｉ及び■の化合物の合成の全工程変換に対
して前述したような全方法に対して、分子中に既に存在
する官能基及び関与した反応中に含まれない官能基をそ
のまま保持できるように反応体及び反応条件を、選択す
る。 このように化合物Ｉ及びＨの合成を実施可能にする／辷
めに、出発分子中に存在する基の官能価を保Ｊ！する目
的で保護基を用いる必要のある場合がある。この実験条
件の選択は、保護基の導入の方法及び保護を解除する方
法のように文献で明確に記載されている保護基の選択を
条件づけるであろう。 実施例 本実験に係る、いくらかの誘導体調製の詳細な実施例の
一部を以下に記す。 これらの実施例は主として、本発明に係る方法の著しい
特性を更に説明するだめのものである。 実施例１゜ ［二り二±乙尤乞乙支４乙ム捻りあ二ρ１慮５．９（０
，０４１モル）の４−クロロブタンアミドを１９ｍＡ！
（０，１６５ｊｚし）のぺ／タンアミン中に溶かし室温
で４８時間攪拌した。エーテル（４００ｍ／）を加える
と沈殿物が形成され、これをろ過し、インゾロパノール
中で２回再晶出させた。 融点（℃）１８７゜ 元素分析　　　　　　　ＣＨＮ 理論値％　　　５１，７　１０．１　１３．４実測値チ
　　　５２，０　１０．２　１３．４実施例２． ５−ｎ−インチルアミノ被ンタンアミドの合成ａ）４．
５．ｐの５−クロロペンタンニトリル（０，０４０モル
）、３．８ｇ（０，０４４モル）のペンタンアミン及び
６０罰の無水エタノール中の３．７タの炭酸水素ナトリ
ウムの混合物を４８時間還流した。形成された塩化ナト
リウムをろ過し、このろ液を過剰のペンタンアミンを除
去できる乾燥度まで真空中で蒸発させた。この残留する
オイルをエーテル中に溶かし、エーテル／塩酸を加えた
。白色の沈殿物が形成され、これをろ過した（５−ｎ−
ペンチルアミノベンクンニトリルヒドロクロリド）。 融点（℃）２０７〜２０９゜ ｂ）　　２．７８．９（０，０１３モル）の５−ｎ−−
ｅンチルアミノベンタンニトリルヒドロクロリドを３．
４ｒｆＬｌの濃塩酸中に懸濁させ、５℃で６日間攪拌し
た。ここで得られた透明な溶液を２０ｄのイソゾロパノ
ール上に注ぎ、晶出した固体をろ過し、インプロパツー
ルで洗浄した。 融点（℃）２１６〜２１７ 元素分析　　　　　　ＣＨＮ 理論値係　　５３，９　１０．４　１２．５実測値％　
　５４，２　１０，５　１２．６実施例３ ６−ゾシルアミノヘキサンアミドの合成４．５ｇの６−
クロロヘキサンアミド（０，０３０モル）を、５．２ｇ
のデカンアミン（０，０３３モル）及び２．５２ｇの炭
酸水素ナトリウム（０，０３３モル：を含有する１　０
０　ｍｌのエタノール中で還流下において加熱した。２
昼夜の後、この溶液を冷却し、ろ過し、蒸発させて残留
した固形物を酢酸エチル中で２回再晶出させた。ここに
得られた固形物をエタノール中に溶かし、エーテル／塩
酸を加え、新たに得られた固形物をイソゾロ／ｆ’ノー
ル中で２回再晶出させた。 融点（℃）２０６゜ 元素分析　　　　　　　ＣＨＮ 理論値％　　　６２，６　１１．５　９．１実測値係　
　　６３，０　１１．７　９．３実施例４、 Ｌユ（、ユ）　１，１　／ｌ＝’７崖ｊルアミノ）イン
タタミド ２．９．９（０，０１７モル）のｐ−）ツルアセチルク
ロリド及び４ｍｌの水に０．７Ｉの水酸化ナトリウムを
含んだ溶液を同時に、０℃に冷却した１０ｍ６の水に０
．７ｇ（０，０１７モル）の水酸化ナトリウム及び２．
９（０，０１７モル）の５−アミノペンタンアミドを含
む溶液に対して滴下して加えた。ここに形成される懸濁
物を室温で１時間攪拌した。 この固形物をろ過し、イソプロ・モノール中で２回再晶
出させた。 実施例５ ４−ペンチルアミノ酪酸の合成 ７．７５ｇ（０，０９０モル）の４ンタナール、７．７
３ｇ（０，０７５モル）のγ−アミノ酪酸、炭素上の１
０％ｔｅ７ジウム８００ｍ９．５ｇの３Ｘ分子スクリー
ン及び２００　ｍ／！の無水エタノールを／ｆ−ル・ボ
トル（Ｐａｒｒ　ｂｏｔｔｌｅ）中に入れた。このボト
ルを水素ガスの下で１８時間攪拌した。この懸濁物をろ
過し、そのろ液を減圧下において２０℃で蒸発乾燥させ
た。この固形物をエーテルで洗浄し、極少量のエタノー
ル中に溶かし、エーテルを加えた。ここに得られた結晶
を同様の方法で再度再晶出させた。 融点（℃）１６１〜１６２゜ 元素分析　　　　　　　　　ＣＨＯ 理論値係　　　６２，４　１１．０　８．１実測値ｑ６
６２．１　１１．１　８．０実施例６゜ ４．６　ｇ（０，０２モル）の３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）プロピルクロリド及び２０１ｎｌの水に含
まれる２、４ｇの水酸化ナトリウムを同時に、１５ｍ１
の水に２．６．ｌＯ，０２０モル）の６−アミノヘキサ
ンアミド及びｏ、ｓｇの水酸化ナトリウムを含んだ溶液
を０℃に冷却したところに加えた。この懸濁物を室温で
２時間攪拌した。その後、この固形物をろ過し、インプ
ロパツール中で再晶出させた。 融点（’Ｃ）　１３７　。 元素分析　　　　　　　Ｃ）ＩＮ 理論値チ　　　６３．３　８１　８．７実測値ダ　　　
６３．２　８．２　８．６実施例７ ６−ｎ−啄ンチルアミノヘキザンアミドの合成１００　
ｍｌのエタノール中に５．！ｉ’（０，０３３プ、２）
の６−クロロヘキサンアミド、４．２５　ｒｕｅ　（０
，０３７モル）のペンタンアミン及ヒ２．８　ｇ（０，
０３４（−ル）の炭酸水素ナトリウムを含む混合物を還
流下で４日間加熱した。次にこの溶液を冷却後、塩をろ
過し、その溶剤を蒸発乾燥させた。固形化してくる生成
物を酢酸エチルで２回晶出させ、極少量のメタノールに
溶かし、エーテル／塩酸を加えた。 形成してくる固形物をろ過し、乾燥させた。 融点（℃）１９０．５゜ 元素分析　　　　　　　ＣＨＮ 理論値チ　　　５５．８　１０，６　１１．８計算値係
　　　５５．８　１０，６　１１．８実施例８゜ ４−ｎ−へキシルアミノブタンアミド ａ）　　１８．５ｍ７！（０，２モル）の４−りｏｏノ
ブタンニトリル２９．１　ｒｎｌ　（０，２２モル）の
へキサンアミン及び１８．５ｇの炭酸水素すｌ−ＩＪウ
ムの混合物を５００＋１１１１のエタノール中で、２日
間還流下で加熱した。次にこの懸濁物を冷却し、塩をろ
過した後、とのる液を蒸発させた。この残留物を水及び
ジクロロメタンの相に分離しｆＣｏこのジクロロメタン
の相を水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、室温で
蒸発させた。余分のへキサンアミンを高真空下で蒸発さ
せ、ここに残留するオイルを無水エーテル中に溶かし、
エーテル／塩酸を加えた。 ここに出現してくる固形物をろ過し、極少量のメタノー
ル中に溶かし、無水エーテルを加えた。このようにして
得られる生成物を、そのまま次の段階に用いた。 ノブタンニトリルを４日間５℃で５麻の濃塩酸中で４，
６１拌し／こ。次にこの溶液を５０　ｎｔｌの冷却した
アセトン中に注いだ。形成される白色の固形物をイソプ
ロパツール中で再晶出させた。 融点（℃）　１９４　。 元素分析　　　　　　　ＣＨＮ ！！ｊ論値係　　　５３，９　１０．４　　］、２．６
実４１リイ直％　　　　　５４，１　　１０，４　　１
２．６実施例９ ６５０７’＋９（０，００３モル）の４−へキシルアミ
ノブタンアミドヒドロクロリドを１０℃でＩＮの水酸化
カリウム０．４ｍｌに溶かした。この溶液に対して０．
６５７ｄの４−クロロフェニル酢酸塩化物を滴下して加
えた。オイルが直ちに現われ、固形化した。反応後２時
間、このオイルをエーテルで抽出し、このエーテル相を
水とＩＮ塩酸で洗浄し、これを炭酸カリウム上で乾燥蒸
発させた。ここに残留した固形物を酢酸エチルで再晶出
させた。 融点（℃）１０５〜１０６゜ 元素分析　　　　　　　ＣＨＮ 理論値チ　＊　　６３．１　８．０　８．２実測値チ　
　　６３．０　７．９　８．１＊　］、、　０３％の水
を含有するとしたときの理論値実施例１０゜ ５−ｎ−ドデシルアミ／インタ／アミドの合成７．４Ｉ
のドデカンアミン（０，Ｃ１４モル）　、４．２３ｇの
５−クロロベンクンニトリル（０，０３６モル）及び３
．４Ｉの炭酸水素ナトリウムを１ｏｏｍｇのエタノール
中で還流下において２日間加熱した。次にこの溶液を冷
却し、ろ過し、そのろ液を蒸発させた。ここに残留する
オイルを０．２５　ｔｔａ　Ｈｇの圧力下で蒸留した。 １７０℃で蒸留した留分を集めた。 これをエタノール中に溶かし、エーテル／塩酸を加えた
。ここに沈殿してくる固形物をろ過し、更に精製は行な
わず、次の段階に用いた。 ｂ）２．！９（ｏ、００７モル）の５−ドデシルアミノ
ペンタンニトリルヒドロクロリドを５０ｍ１の酢酸に溶
かした。この溶液を乾燥塩酸で飽和させ、室温で２日間
攪拌した。次にこの酢酸を蒸発させ、エーテル中に採っ
た固形物をろ過し、この固形物をイソプロパツール中で
２回再晶出させた。 融点（’Ｃ）２１２゜ 元素分析　　　　　　　ＣＨＮ 理論値％　　　６３．６　１１．６　８．７実測値％　
　　６３．９　１１．６　８．８実施例１１ ４−ｎ−ペンチルアミノブタンアミドの合成ａ）１８．
５ｍｌの４−りｏｏノブタンニトリル０．２モル）、１
９．１１のペンタンアミン（０２２モル）、及び１８５
ｇの炭酸水素ナトリウム（０，２２モル）の混合物を５
　Ｑ　Ｑ　ｍｌのエタノール中で還流させながら２日間
に亘り加熱してから、この懸濁液を冷却し、塩をろ過し
、ろ液を蒸発させた。残留物を水及びジクロロメタンに
分配した。ジクロロメタン相を水洗し、炭酸カリウムで
脱水し、室温で蒸発すせた。剰余のペンタンアミンを高
真空中で蒸発させ、残留するオイルを無水エーテルに溶
かし、エーテル／塩酸を添加した。生成する固形物をろ
過し、少量のメタノールに溶かし、多量の沈殿が得られ
るまで無水エーテルを添加した。この沈殿をろ過し、そ
のまま以後の工程に用いた。 ｂ）３．１ｇの４−被ンチルアミノブタンニトリル（０
０２モル）を３Ｑｍｇの氷酢酸に溶かし、室温で塩酸を
用いて飽和させた。 ２４時間攪拌した後酢酸を蒸発させ、残留固形物をイソ
プロパツール中で再結晶させた。 融点（１ｍ、）１８７．５゜ 元素分析　　　　　　　ＣＨＮ 理論値チ　　　５１．７１０．１　１３．４実測値％　
　　５１．８　１０，２　１３．４実施例１２゜ ４−ｎ−、＜ンチルアミノブタンアミドの合成パールび
ん（Ｐａｒｒ　ｂｏｔｔｌｅ）に２．７６ｒｇの４−ア
ミノブタンアミドの塩酸塩（００２モル）、１．９Ｉの
ペンタナール（０，０２２モル）、１００■の１０％パ
ラジウム／炭素及びエタノール５０鮮を加えた。このび
んを水素気体下に室温で１晩攪拌した。次に、触媒をろ
過し、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル中で固化させ
た。得られた固形物をイソプロパツール中で３回再結晶
させた。 融点（℃）１８６．５゜ 元素分析　　　　　　　ＣＨＮ 理論値％　　　５１，７　１０，１　１３．４実測値％
　　　５２，０　１０．３　１３．５実施例１３ ４−ｎ−ペンチルアミノブタンアミドの合成５０ｍｅの
トルエン中に懸ン蜀させた３、９．９のナトリウムアミ
ド（０１モル）を含む２．００７ｄフラスコニ、３．１
ｊｉのＮ−ペンチルピロリドン（０，０２モル）を加え
た。この懸濁液を３日間速流させた後、ｌＱ〃＋ｌの水
及び酸性溶液（ＰＩ（２）とするに充分なＩＮの塩酸を
添加した。水相をデカンテーションし、真空凍結乾燥さ
せた。残留物を沸騰イソグロＡノールで抽出し、結晶固
形物をろ過し、イソプロパツール中で２回再結晶させた
。 融点（℃）１８６゜ 以下余白 元素分析 理論値係　　　５１．７　１０，１　１３．４実測値％
　　　５１．４　１０．０　１３．７実施例１４゜ ４−（２−７エニルエチルアミノ）酪酸の合成ａ）水浴
中で冷却した１１フ長スコに窒素気体下で５　、Ｑ　Ｑ
　ｍｅのトルエン及び１５．２ｍ６のピロリドン（０，
２モル）を添加した。この溶液に９．６Ｉの水素化ナト
リウム（０，４モル）を３回に分けて添加した。０℃で
１時間攪拌した後、この懸濁液を室温に戻るまで放置し
た。次いで３７．１５ｍ１の２−フェニル−１−ブロモ
エタン（０，２７モル）全添加し、全体を１２時間還流
させた。１００ｍ６の水を添加後、トルエン相をデカン
テーションで残し、３回に亘って水洗し、炭酸カリウム
で脱水し、蒸発させ、残留するオイルを１０　ｉｎ　Ｈ
ｇで蒸留した。 Ｎ　−、’（２−フェニルエチル）ピロリドンに相当す
る、１７５℃で蒸留される無色液体を集めた。 ｂ）１７．９．９ＯＮ−（２−フェニルエチル）ピロリ
ドン（０，０９５モル）を２５ｍＡの濃塩酸中で２０時
間還流させ、次いで、この溶液を蒸発乾燥させ、残留固
形物をメチルエチルケトン中で晶出させた。 融点（℃）１４９〜１５０゜ 元素分析　　　　　　　ＣＨＮ 理論値％　　　５９．１　７．４　５．８実測値％　　
　５９．２　７．５　５．７実施例１５ １．９の４＝（２−フェニルエ゛チルアミノ）酪酸の塩
酸塩（０，００４モル）を１．０ｍ、ｌのエタノール１
５Ｎ塩酸中で１時間還流させた。次いでこの溶液を蒸発
乾燥させ、得られた固形物をメチルエチルケトン中で再
結晶させた。 融点（℃）２０６〜２０７ 元素分析　　　　　　　ＣＨＮ 理論値チ　　　６１．９　８．２　５．１実測値チ　　
　６１．９　８．２　５．２以下に記す第１表に、上記
のサンダルの誘導体及び上記の方法に従って調製された
本発明の他の誘導体を挙げる。第１表に挙げた化合物は
すべて、正確々炭素、水素、窒素の元素分析値を与えて
いる。 以下余白 第　　１　　表 Ｉえ−Ｎ−（ＣＨ２ １ 本発明による生成物を、以下に記載の方法に従って一連
の薬学上の試験にかけた。 これらのＬＤ５ｏ−ｉリヒトフィールド（Ｌｉｃｈｔ−
ｆ　ｉｅ　ｌｄ　）及びウィルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘ
ｏｎ　）の方法（Ｊ、Ｐ、ｈａｒｍａｃｏｌ　、Ｅｘｐ
、Ｔｈｅｒ、　９６　、９９　、　ｌ　９４９　）に従
って計算し、ｍｙ／ｋｇ　で表ボした。この生成物を経
口的にマウスに投与した。一般に、本発明の生成物は低
壽性を示した。行動への影響ヲ、ニス・アウィーン（Ｓ
、　Ｉｒｗｉｎ　）の方法（Ｇｏｒｄｏｎ　Ｒｅｓ。 Ｃｏｎｆ、　ｏｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍ。１
３３　．１９５９　）から導いた方法を用いて調査した
。１チのトラガカント粘液中に懸濁したこれらの物質ヲ
に　１８時間絶食させた５匹の雄のマウスの１群に対（
〜で胃内の探釧によって一経口的に投与した。観５’ｔ
ｌれた活性の関数として試験された投与量の、３．　（
ｌ　ＯＯ〜３　ｍｙ／ｋｇであった。 この行動を、処理後２．４．６及び２４時１ｆ、ｔｊに
おいて調査した。もし、観察時にに候が持続するような
場合には、観察を延長した。死亡率全処理後１４日間の
過程において記録また。試験した生成物はどれも、マウ
スにおける異営々行動を全く誘発１−なかっ′ｆｃ。 番号は、第１表の第２４朋で生成物に力えた番号に相当
する。 一般に、本発明のある生成物は、抗痙窒作用を有する。 この抗痙ｉＨ作用は、ビクークリン（ｂｉｃｕ−ｃｕｌ
ｌｉｎｅ）によって誘発された強直性痙♀について試験
された。本発明による化６・物を、０．７　ｍｒ；ｉＡ
ｇの膜力量のビクークリンの静脈注射の３時ｍ）前に、
２０匹のマウスに対してＩ　Ｏｍ９Ａ９の投与量で経口
的に投与した。強直性電撃に対して抑制”ｃｙＪ：Ｌだ
マウスの数と死亡したマウスの数を記録しまた、この試
験において、化合物番号１，５，８，１０及び１３は特
に活性であり、押割百分率が５５チ以上であることが認
められた。 化合物２　（、＋　８１　（第１表中の化付物番号１）
全、より深い評価の対象とした。ビクーカリンによって
誘発さ′ｉ１．る電電抑制の試験において、そのＥＤ５
゜は３　ｍ９Ａ＜１１であった。投与量３００　ｍｙＡ
ｙ　−ｃは、ビクークリンによシ誘発されｆ？：、痙ψ
に対する折重１］百分竿は７５チであった。 化付物２０８１は更に、しブタゾル及び電撃により誘発
さｔする電撃に抗−ｊ゛る作用をも有している。 生化学１ｉｉｔ：　順は、本発明のある化は物がγ−ア
ミノ酪ｎｌＥ　（ＧＡＢＡ　）　５３４似（ＧＡＢＡ−
ｍ　ｉｍｅ　ｔ　ｉ　ｃ　）作Ｍｅ’ｉ山することを明
らかにした。この作用ヶ、ノー、プレスｌラップ（Ｃ，
Ｂｒａｅｓｔｒｕｐ　）及びエム−＝　−ルセン（Ｍ、
　Ｎｅ１ｌｓｅｎ　）の方法（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈＢｕ目ｅｔｉｎ　＋　Ｖｏｌ　、５　＋　５ｕｐ
ｐ１．２　＋　ｐ−６８４〜６８４（１９８０））から
導いた方法を用いて、試験管内において試験した。 γ−アミノ酪岐（ＧＡＢＡ）の存在を除去する目的で洗
浄したラットの脳（小脳は含まない〕のボモノイ・−ト
を、試験されるへき生成物又は対照物質（この場６・は
ＧＡＢＡ　）の両度を増加さぜる」ム合と増加はぜない
場合とにおいて、３Ｈ−フルニトラゼパン（ｆ　ｌｕｎ
ｉｔｒａｚｅｐａｍ　）によって受容体への結合度測定
に用いた。 この非！持異的結合をダイ７セパン（Ｄｉａｚｅｐａｍ
）の存在下で決定した。 ２００倍に稀釈したホモジネート’ｉ６Ｑ分間〇℃で保
温した。保温後、こめサンプルをＷｈａｔｍａｎＧＦＢ
ろ紙上でろ過、洗浄を行なった。このろ紙金６０℃で２
０分間乾燥させた後、残留する放射能活性？ｆ：適当な
媒体中で液体シンチレーションの方法により測定した〇 これらの状況下では、生成化合物２８１Ｂ（第１表中の
化合物番号１６）はＧＡＢＡ類似の挙動をボし、ＥＤ５
ｏ（５０％有効量）についてみるとＧＡＢＡ　（７）８
．２Ｘ］　ｏ−７ＭｆＣ比へ４．７Ｘ　１０−”　Ｍテ
アリ、効能でもＧＡＢＡと同一であることを特徴とする
。 化合物２８１８は、ラットの脳の連接膜に対する　Ｈ−
ムシモル（ｒｎｕｓｊｍｏｌ　）の結合の試験管円試験
で更に評価を受けた。この試験は、抗ＧＡＢＡ（ＧＡＢ
Ａ−ｅｒｇｉｃ　）受容体に対して特異的であシ、ＧＡ
ＢＡ受容体に作用するかしないかを示し得る。 これらは直抜に、ベンゾジアゼピン受容体に結合する。 連接膜の調製及び連接膜への３Ｈ−ｍｕｓｃｉｍｏ　ｌ
の結合の試験１ｄ−Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　１
００　、８１〜９７（１９７８）に記載のエナ、ニス・
ジェイ（Ｅｎｎａ　＋Ｓ、Ｊ、　）及びスニーダー　ニ
ス・エッチ（５ｎｙｄｅｒＳ、Ｈ，）のものと同一であ
る。 この膜に対する３Ｈ−ｍｕ　ｓ　ｃ　ｉｍｏ　Ｉの特異
的結合の値は、３Ｈ−ｍｕ　ｓ　ｃ　ｉｍｏ　１単独の
結合と］　０　／ｌｚＭのＧＡＢＡの存在におけるこの
結合との差金形成することにより得られる。 異なる濃度の化合物２８】８を用い一〇、この膜への　
Ｈ−ｍｕｓｃｉｍｏｌ結合の５０％阻害（工Ｃ３ｏ）に
必要な生成物濃度を決定した。 化合物２８】８のＩＣ５ｏとして２．５　Ｘ　］　Ｆ５
Ｍの値を得た。この糸におけるＧＡＢＡのＩＣ５ｏは２
Ｘ１０　　Ｍである。 ビクークリン、レプタゾル及び電撃によって生じた電車
に対抗する作用並びにＧＡＢＡ類似作用は次のことをボ
す。すなわち、本発明に係る化合物は、さまざまな形態
のてんかん及び／ｅ−キンノン病のような運動障害の治
療に対して特に有効な製薬上の性質を有する。更に、中
枢神経系のレベルでのこわらの生成物の活性は、こねら
の化合物に、高血圧症及び低ｎｏ圧症のようなある種の
心臓血管病の治療に対］−で、ゆ病のような精神病、記
憶障害及び睡眠障害の治療に対して、又、鎮痛剤として
、潜在的な興味を与えるものである。 本発明に係るある釉の化合物は、更にアンチテルミン（
ａｎｔｉ−ｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃ　）活性を有する。こ
の活性は、鉤虫ブラシリアン７ス（ｂｒａｓｉｌｉｅｎ
ｓｉｓ　　）に侵入されたラットで測定される（段階Ｌ
３）。 試験される生成物を、侵入の８日後、粘液状にして食道
探針により投与する。１２日目にこのう・ト’を層殺し
、腸中の寄生中の一覧表を作成した。 ここで得られた結果を、対照群との比較における有効性
の百分率で表わした。 この試験では、生成化合物２０８］（第１表中の化合物
番号１）は、５０ｍＶｋｇの投与量では９１チの有効性
を有している。 人間では、本発明に係る化合物は、５０〜４，０００ｍ
９の投与量で経口的に投与されるであろう。この量は、
静脈内では５〜１．Ｏ’００ｍ９の投与量となるであろ
う。 本発明に係る生成物ｔ；ｒ、さまさまな製剤の形で使用
し得る。下記の実施例は限定的なものでなく、文字Ａに
よって乃くされる活性生成物を含む製剤の処方に関係す
る。この活性生成物は、下記の化合物の１つによって形
成し得る。す々わち化合物は、４−ｎ−被ンチルアミノ
ブタンアミド ５−ｎ−’！ンチルアミノペンタンアミド６−ｎ−ａン
チルアミノー＼キサンアミド４−ｎ−ペンチルアミノ酪
酸 ５−（ｐ−）ツルアセチルアミノ〕ペンタンアミド６−
ｎ−デシルアミノヘキリーンアミド６−［（２−ｐ−ク
ロロフェノキシエチル）アミン〕ヘキサンアミドである
。 錠剤 Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　６００ｎηス
ターアールエツクス（５ｔａ−ＲＸ　）］５００デンプ
ン　　　　８０ｎ曖 ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　２０〜エ
アロシル（ａｅｒｏｓｉｌ　’）　　　　　　　　　　
ＥＩＫ／ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１５
ｍ？Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍ
９トウモロコシ・デンプン　　　　　　１００ｍｇラク
トース　　　　　　　　　　　　　　８０ｍ７エアロシ
ル（ａｅｒｏｓＮ　）　　　　　　　　　　５ｍ！？タ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　５■ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　１０ｍ？ゼラチン被
膜丸剤 Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　５０■ラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　　１１０ｍｇトウモロコ
シ・デンプン　　　　　　　　２０ｎＱゼラチン　　　
　　　　　　　　　　　　８■ステアリン酸カルシウム
　　　　　　　１２＃ｌ１２Ａ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２０（Ｕ９ポリヒニルビロリドン　　　
　　　　　　１０ｍ？トウモロコシ・デンプン　　　　
　　　１００■クチナ・エイチアール（ｃｕｔｉｎａ　
ＨＲ）　　　　　　１０ｍ９筋肉若Ｉ、ぐは静脈注射 Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２ｏｍｑ塩化ナトリウム　　　　　　
　　　　　　４０ｍ？酢酸すトリウムでＰＨ７とする 注射用蒸留水で５ｍ／！とする 筋肉注射 Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍ’、
Ｊベンツルベンゾエート　　　　　　　　　　１ｇ注射
用メイルで５ｍｅとする ノロ１．フ′剤 Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｙ酒石酸
　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ二ノぐセフ’
ｌ−０，１ｙ ヤツカロース　　　　　　　　　　　　７０９香気　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ水で］　（１
０ｍｌとする 水薬 Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２７ソルビ
トール　　　　　　　　　　　　５０９グリセリン　　
　　　　　　　　　　１０．９ミント料１　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇプロピＩ／ング
リコール　　　　　　　　　１０ｇ脱イオン水で１００
　ｍｌとする 生薬 Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５００１
ｎ９ブチルヒ１−゛ロキシアニソール　　　　　　１０
ｍ９半合成グリセリドで３９どする 直腸用ケ゛ル ”　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉｔ）Ｏ
ｍｌ？カルボマー　　　　　　　　　　　　　　　１５
ｍ？トリエタノールアミンでｐＨ５，４とする精製水で
５ｇとする フイリツペ ベルギー国ボスットーゴツテチ ャイン・リュ・ドウ・う・ブリ レ８７ ■発　明　者　ランベリン・ジョルゲスベルギー国フオ
レンス・リュ・ セルバンテス３１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 で表わされるω−アミノ酸の誘導体、及び、この誘導体
   のラセミ体又はラセミ体でない混合物、との誘導体の光
   学的に噂−な異性体、及び製薬上使用可能な酸、塩基及
   び金属で形成されたこれら化合物の塩。上式中、 Ｒは、Ｃ２〜Ｃ１２の直鎖又は分枝のアルキル基；１個
   又は２個のＣ１〜Ｃ４の直鎖又は分枝のアルキル基によ
   って、又は、１個又は２個のＣ１〜Ｃ４の直鎖又は分枝
   のアルコキシ基によって、又は、フッ素、塩基又は臭素
   のようなハロケ゛ン原子１個又は２個によって置換され
   ていてもよいフェニル核又はフェノキシ核によって置換
   されたＣ２〜Ｃ４の直鎖又は分枝のアルキル基；又は、
   １個又は２１１ｍ１のＣ１−Ｃ４の直鎖又は分枝のアル
   キル基によって、又は、１個又は２個のＣ１〜Ｃ４の直
   鎖又は分枝のアルコキシ基によって、又は、フッ素、塩
   素又は臭素のようなハロ）ｒ＋ン原子１個又は２個によ
   ってｉｔ換されていてもよいフェニル核によって置換さ
   れたＣ２−Ｃ６の直鎖又は分枝のアシル基を表わし。 Ｒ１は、水素；Ｃ２〜”１１の直鎖又は分枝のアシル基
   ；又は、１個又は２個のＣ１〜Ｃ４の直釧叉は分枝のア
   ルキル基によって、又は、１個又は２個のＣ１〜Ｃ４の
   直鎖又は分枝のアルコキシ基によって、又は、フッ素、
   塩素又は臭素のようなハロケ°ン原子１個又は２個によ
   って置換されていてもよいフェニル核によって置換され
   たＣ２〜ｃＪの直鎖又は分わのアシル基を表わし、 Ｒ２は、水酸基；アルコキシ基Ｒ３０（式中、Ｒ３はＣ
   １〜Ｃ３の直鎖又は分枝のアルキル基である）；又は、
   アミン基を表わし、 ｎは、３，４又は５の値を有する。 ２、　　Ｒが、Ｃ２〜Ｃ１２の直鎖又は分枝のアルキル
   基；１個又（・１２個のＣ１〜Ｃ４の直鎖又は分、技の
   アルキル基によって、又は、１１固又は２個のＣ１〜Ｃ
   ４の直鎖又は分枝のアルコキシ基によって、又は、フッ
   素、ＪΣ５累又は臭素のよりな）・ロダン原子１個又は
   ２個によって１葡換されていてもよいフェニル核又はフ
   ェノキシ核によって置換されたＣ２〜Ｃ４の直伸又は分
   枝のアルキル基；又は、１個又は２個のＣ４〜Ｃ４の直
   鎖又は分枝のアルキル１）１；によって、又は、１１！
   １’ｄ又は２個のＣ１〜Ｃ４の直鎖又は分枝のアルコキ
   シ基によって、又は、フッ素、塩素又は臭素のようなハ
   ロケ９ン原子１個又は２個によって置換されていてもよ
   いフェニル核によって置換さね、だＣ２〜Ｃ６の直鎖又
   は分枝のアシル基を表わし、Ｒ１か、水４−″、又は、
   １個又１−ｉ２個のＣ１〜Ｃ４の直鎖又は分枝のアルキ
   ル基によって、又は、１個又ｄ二２個のＣ１〜Ｃ４の直
   鎖又は分枝のアルコキシ基によって、又は、フッ素、塩
   素又は臭素のようなノ・ロダン原子１昭又は２個によっ
   て置換されていてもよいフェニル核によって置換された
   Ｃ２〜Ｃ６の直づ←ｌ又Ｃま分枝のアシル基を表わし、
   Ｒが、水酸基；アルコキシ基Ｒ，，Ｏ（式中、Ｒ３はＣ
   ４〜Ｃ３の直鎖又は分枝のアルキル基；又は、アミン基
   を表わし、 ｎが、３，４又は５の値を有し、 ただし、Ｒがドデシル基を表わし、脳が水素全表わす場
   合は、Ｒ２が水ｔＩψ）品全表わさず、ｎが４の値を有
   し、Ｒ２か水酸基を表わし、Ｒ１が水素を衣わす場合は
   、Ｒがｎ−ブチル基又はｎ−オクチル基を表わさず、 ｎが４の値を有し、Ｒ２が工ｌ・キシ基全表わし、Ｒ１
   が水素を表わす場合は、Ｒかエチル基又はｎ−プチルノ
   ーーを表わさず、 Ｒがｎ−ブチル基金表わし、Ｒ１が水素を表わし、Ｒ２
   かメトキシ基又は水ｔ！基を表わす場合は、ｎが３の１
   直を有さす、 Ｒがイソプロピル基を表わし、Ｒ１が水素を表わし、Ｒ
   ２が水酸ノとを表わす１易合は、ｎが５のＩＩ「１を有
   さない、特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３、　　ＲがＣ２〜Ｃ１ｏのアルキル基を表わす、特許
   Ｍ’？Ｊ求の範囲第１項又は第２項に記載の誘導体。 ４　ＲがＣ２〜Ｃ５のアルキル基を表わす、特許請求の
   範囲第１項又は々ル２項に記載の誘導体つ５、　　Ｒが
   Ｃ６〜Ｃ１２のアルキル基を表わす、牛テ許請求の範囲
   第１項又は第２項に記載の誘導体。 ６　ＲがＣ５〜Ｃ７の基である、特許請求の範囲第１項
   又は第２項に記１；Ｉ５の誘導体。 ７、Ｒが、メチル基又はメトキシ基によって、又は、Ｉ
   Ｎ、Ｋ素原子又は臭素原子によって置換されていてもよ
   いフェニル核又はフェノキシ核によって置Ｊ攻（された
   Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基を疋モわず、牛￥許り請求の範
   囲第１項又は第２項に記載の誘導体。 ８、　　Ｒが、１個又（ｄ：２個のメチル基又はメトキ
   シ基によって、又は１塩素原子又は臭素原子１個又は２
   個によって置換されていてもよいフェニル核によって置
   換さね、たＣ２〜Ｃ４のアシル基を表わす、特許請求の
   範囲第１項又は第２項に記載の、ｉ８導体。 ９、Ｒ１がＣ２〜Ｃ５のアシル基を表わす、特許１１〜
   求の範囲第１項から第８項のいずれか１項に記載の誘導
   体。 １０、　　Ｒ１がＣ６〜Ｃ１１のアシル基を表わす、特
   許請求の範囲第１項から第８項のいずれか１項に記載の
   訪み体。 佳　１１．が１個又は２１し１のメチル基又はメトキシ
   基によって、又Ｖよ、塩素原子又は美系原子１個又は２
   飼によってＩＩ′７懐さＪしていてもよいフェニル核に
   よって１１１匁さｔしたＣ２〜Ｃ４のγツルー、（ｉへ
   ・でわす、！持訂Ｍｎ求の範囲第１項から第８拍のいず
   れか１項にｉ己・；戊の１１ゐｄ４．イ木。 １２、　　Ｒが水Ｘ７．ｒ表わし、ｆζ２がｆミノシル
   ヲ表わす、特１１請求の、ｊす１囲第１項から第８項の
   いずハ、か１項に記載の誘導体。 １３　−Ｆ記の化合物から成ろ０゛６から、ばば］する
   、軸ｉＦＩ’　４１’ｊ求の範囲ε４１，１項記載の誘
   導体。 ４−ｎ−ペンチルアミノズタンアミド ５−ｎ−ペンチルアミノ−々ンタンアミド（〕−〕ｎ−
   ペンチルアミへキサンアミド４−ｎ−ペンチルアミノ１
   １１ｊ酸 ５−（ｐ−）ツルアセチルアミノ）ペンタンアミド６−
   ｎ−デシルアミノヘキサンアミド ６−［（２−ｐ−クロロフェノキシエチル）アミン〕ヘ
   キサンアミドゝ４（（Ｎ−ドヘキシルーＮ−４−夕ロロ
   フェニルアセチル）アミンシブタンアミド １４、式■に相当し、特に特許請求の範囲第１項から第
   １３Ｊｆ１のいずれか１項に係る誘導体の調製のフ辷め
   の、アミン誘導体。 上式中、Ｒ，Ｒ１及びｎは前記規定の意味を有しＺは、
   アミド機能体、カル？ン酸機能体、ニトリル機能体、エ
   ステル機能体（Ｃ０ＯＲ’　、式中、Ｒ′はＣ１〜Ｃ５
   の直鎖又は分枝のアルキル基Ｒ３、又は求核試薬の攻撃
   に関連してエステルを活性化するように置換されている
   アルキル基又はフェニル基をλ 沃素のようなハロダンを表わす）、無水物機能体、ン酸
   先駆体基、すなわち、トリハロ゛メチル基（−ＣＸ、式
   中Ｘは塩素、臭ボｌ又は　次系を衣、１）す）、オキサ
   ゾリン−，’＋！−、ヒドロキンメチレンｉｉ’ｌ　（
   −ＣＨ２０Ｈ）、環式の又は非環式のノチオアセクール
   のような保護さｔした形で存在してもよい又はしなく表
   もよいホルミル−Ａｔｊ　（−ｃｒ−Ｉｏ　）　、α、
   β−ヒドロキシアルキル基又はアルケニル基（−ＣＨｏ
   Ｈ−ＣＦ（ＯＨ−Ｒ４又は−ＣＦ（＝ＣＨ−Ｒ，、式中
   、Ｒ４ばＣ１〜Ｃ２ｏの直’Ａｒ’４７　＃　キル基を
   表ゎず）、アセチルノ、費−Ｃｏ−ＣＨ５）、１−ヒド
   ロキシエチル’、１．１、（−ｃｕｏｒｘ−ＣＨ３）、
   ７−１＝トニル３’ｉ　（−ＣＦＩ　２−　ＣＯＣＨρ
   、２−ヒドロキノン０ロビルー１基（−ＣＪ−Ｉ２−Ｃ
   ＨＯＨ−ＣＨ３）又は塩素、臭素又は法話のようなハロ
   ヶ゛ン原子をも表わしており、叉、次のものから選ばれ
   る４Ｍ　Ｈｅ体を表わす。すなわち、ニトリル基、カル
   ボキシル基、カルバモイル基又はアルコキシカルボニル
   基（（−００Ｒ３，Ｒ３Ｖ−Ｌ　前Ｕｔ規定の１ｉ゛ｆ
   をイ１°する）から、・ソ４ばり、る。 １５、式■の誘導体を、対応する式Ｉの化合物に変（ツ
   １することから成る、特、４ｐ　ｇ’ｌ’ｉ求の４．１
   ２囲第１項から第１３項のいずれか１項に記載の誘導体
   の合成方法。 上式中、Ｒ，Ｒ，及びｎけ前記ル、定の詠味を有し、２
   は、アミドＩ；：七能体、カルボンｊ俊偵能体、ニトリ
   ル機能体、エステル機能体（−ＣＯＯＲ’　、　Ｒ’は
   前記規定のＲ−１又は求核試薬の攻黙に関連してエステ
   ルをｌ饋、！、（−化するように置換されているアルキ
   ル基又はフェニル基を表わす）、アミノン機能体中、Ｘ
   は塩素、臭素又は沃素のようなハロケ゛ンを表わす）、
   無水物機能体、イミデイト機能体のような、適当な反応
   体の作用によってアミド６★能体、カルボキシ化、合物
   （幾能体又はアルコキシカルボニル１ノシ能体（−ｃｏ
   ＯＲ３）に変洟し・得る基を・表わし、更に等しく、カ
   ルボンｈ２？つ’＋−駆体基、−４゛なわち、トリかロ
   メチル基（−ＣＸ３．式中、Ｘはｊ謔素原子、芙素原子
   又はθ（素原子を表わす）、ヒドロキシメチレン基（−
   ｃｆ（２０Ｈ）、環式の又は非環式のノチオアセタール
   のような保ｈψされた形で存在してもよい又にししなく
   ともよいホルミル基、α、β−ノヒドロキノアルキル基
   又はアルケニル基（−ＣＨＯｆ（−ＣＨＯＨ−Ｒ４又は
   −ｃｎ＝ｃＨ−Ｒ４，式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ２ｏの１１
   ■釦＆ルキル基を表わす）、アセチル基（−Ｃｏ−ＣＨ
   ６）　、　１−ヒドロキシエチル基（−ｃＩＩｏＨ−Ｃ
   Ｈ５）　、アセトニル−Ｘ５（−Ｃ■（２−ＣＯ−ＣＨ
   ３）。 ２−ヒドロキシプロビル−１基（−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−
   ＣＨ３）又は塩素、臭素又は沃素のようなハロケ゛ン原
   子を表わし、この式中、Ｂ　　、７Ｚ、びＢ２け同一で
   あっても相異なっていてもよく、次のものから選ばれる
   機能体を表わす。すなわち、ニトリル基、カルボキシル
   基、カルバモイル基又（ハアルコキシ力ルボニル基（−
   ＣＯＯＲ３，・Ｒ３は前記規定の値を有する）から選ば
   れる。 １６、式ＲＮＩ（−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ又はＲｌＮＨ−（
   ｃＩ■２）ｎ−ｚの又はｏｒ−ｔｃ−（ｃｒｔ２）ｎ−
   、−ｚと縮合反応さぺ適当々場合には、次に、得られた
   中間体アミド機能体、イミン機能体、イミニウム機能体
   を還元させることから成る、特許請求の範囲第１５項記
   載の合成方法。 これらの式中、Ｒ，Ｒ１及びｎは、前記規定の値を有し
   、縮合し、次に適当に還元して得られた基、Ｏ−メシル
   基、スルフェート基、アシルオキし、この式中、Ｒ２は
   前記ノ視う、ｑの１１白を有する。 １７、式Ｘ’ｄｌｉのラクタムを、黒訣酸の作用化、又
   は、アンモニア、アミド、又はアルカリ金属のアルコラ
   ード又は水１廠化物の作用下で式Ｉの、方４体に変侠さ
   せる、特許請求の範囲第１毛１（から第１３項のいす）
   ｔか１項に記憶の防机゛体の合成力とと。 Ｘ■ 上式中、１も及びｎは、前記規定の意−未をイーする。 １８　　少なくとも式Ｉの銹樽体の１つ、又はその塩の
   １つから成り、１つ又はそれ以上の貌薬上適当な賦形剤
   、又は場合によっては他の治療剤と組み合わせた、製薬
   組成物。 １９、通常、製薬上用いられる添加剤又は賦形剤全含有
   し、ロゼンジ、錠剤、ゼラチン被膜丸剤、丸剤、顆粒剤
   、カプセル剤、水薬、シロツプ剤、乳剤、懸濁剤又はダ
   ルの形で提供される特許請求の範囲第１８項記載の組成
   物。 ２０、特に無菌水、又は粉砕落花生油又はエチルオレイ
   ン酸塩のようなオイルのような溶液中に、式Ｉの誘導体
   を少なくとも１つは含む、特許請求の範囲第１８項記載
   のガ、１ｊ成物。 ２１．５０〜から４，０００ｍｐの投与量で経口投与す
   るか、又は５ツタから４００・Ｒ９の投与量で非経口的
   に１与する、式Ｉの誘導体の利用方法。 ２２、てんかんのさ壕ざまな治療、神経由来の筋肉痙縮
   の治療、・ぐ−キンノン病のような運動障害の治療、糀
   病のような精神障害、１庫眠障害及び記憶障害の治療、
   及び晶面Ｉ、［―症及び低血圧症のようなある種の心）
   臓血管障害の治療における、並びに鎮痛剤及び駆虫剤と
   しての、式Ｉの誘導体の利用方法０