NO163770B

NO163770B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive omega-aminosyreamider.

Info

Publication number: NO163770B
Application number: NO832965A
Authority: NO
Inventors: Alexis Cordi; Claude Gillet; Joseph Roba; Paul Niebes; Philippe Janssens De Varebeke; Georges Lambelin
Original assignee: Continental Pharma
Priority date: 1982-08-20
Filing date: 1983-08-18
Publication date: 1990-04-09
Also published as: DE3329628C2; IL69543A0; OA07525A; ES546625A0; CA1256899A; NL8302916A; GB2126224A; IT1169767B; BE897566A; MA19882A1; AU1472788A; FI832935A0; KR870000980B1; KR840006195A; SE8304513D0; FR2531950A1; IT8322591A1; IT8322591A0; ZA836130B; CH659466A5

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører f reinstill ing av w-aminosyreamider såvel som deres farmasøytisk fordragelige salter, med den generelle formel (I)

hvori

R er en uforgrent eller forgrenet alkylrest med 2-12 karbonatomer eller en uforgrenet eller forgrenet alkylrest med 2-4 karbonatomer substituert med en fenyl- eller fenoksyrest som eventuelt kan være substituert med en metylrest, med en eller to metoksyrester eller med et kloratom,

R;L er hydrogen, en uforgrenet eller forgrenet alkanoylrest med 2-11 karbonatomer eller en uforgrenet eller forgrenet alkanoylrest med 2-4 karbonatomer substituert med en fenylrest som eventuelt er substituert med en metylrest, en metoksyrest eller med et klor- eller bromatom, og n er 3, 4 eller 5,

samt deres rasemiske eller ikke-rasemiske blandinger av deres optisk rene isomerer og deres med farmasøytisk anvendelige syrer dannete salter.

Eksempler på fremstilte forbindelser er:

4- n-pentylaminobutanamid,

5- n-pentylaminopentanamid,

6- n-pentylamioheksanamid,

6-n-decylaminoheksanamid,

6-[(2-p-klorfenoksyetylamino]heksanamid.

Dersom u; -aminosyreamidene med formel I foreligger i form av syreaddisjonsalter, er det mulig å overføre dem på vanlig måte til frie baser eller syreaddisjonssalter med andre syrer.

De salter som anvendes mest er addisjonssalter av ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syrer, dannet med egnete uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller med egnete organiske syrer, såsom alifati-ske, cykloalifatiske, aromatiske, aralfatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, glukonsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, glukuronsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyrodrue-syre, asparaginsyre, glutaminsyre, benzosyre, antranilsyre, hydrobenzosyre,. salicylsyre, fenylacetsyre, mandelsyre, embonsyre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, pantotensyre, toluensulfonsyre, sulfanilinsyre, cykloheksylaminosulfon-syre, stearinsyre, alginsyre, Å-hydroksysmørsyre, oksalsyre, malonsyre, galaktarsyre og galakuronsyre.

De fremstilte forbindelser med formelen I kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan derfor foreligge i form av optiske eller racemiske isomerer eller diasteriomerer.

De fremstilte forbindelse kan således anvendes enten i form av blandinger som inneholder flere diasteriomere med vilkårlige innbyrdes andeler av disse, eller i form av par av enantiomere i like store andeler (racemiske blandinger) eller ikke, eller også i form av optisk rene forbindelser.

De fremstilte forbindelser kan anvendes ved behandling av neurologisk, psykiske eller kardiovaskulære sykdommer, såsom epilepsi,, depresjon, dyskinesias, såsom Parkinson's sykdom, muskelkramper av nervøs opprinnelse, hypertensjon, hypotensjon, søvnproblemer, hukommelsesvansker og middel mot innvollsorm samt analgetisk middel.

Slike farmasøytiske preparater inneholder som virksom bestanddel minst ett W-aminosyreamid med den generelle formel (I) eller ett av dets salter med et i den galeniske farmasi anvendt tilsetningsmiddel og/eller bærestoff.

Disse preparater fremstilles på en slik måte at de kan administreres oral, rektalt eller parenteralt. De kan være faste stoffer, væsker eller geler og kan presenteres, avhengig av administreringsmåten, i form av pulver, tabletter, pastiller, overtrukne tabletter, kapsler, granulater, viskøse væsker, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, suspositorier eller geler. Disse preparater kan også inneholde et annet terapeutisk middel såfremt det er vanlig for den tilsiktede anvendelse.

Forbindelsene fremstilles etter i og for seg kjente frem-gangsmåter.

Ifølge den første fremgangsmåte går man ut fra en forbindelse med den generelle formel

hvori R, Ri og n har foran angitte betydninger, og Z står for en nitrilgruppe, og denne forbindelse overføres i et tilsvarende uj-aminosyreamid.

Overføringen av produktet (II) til produktet (I) og dermed omsetningen av gruppen Z eller -CH2-Z til gruppen -CONH2 kan skje ved klassiske reaksjoner. Således kan nitrillet enten hydroiyseres i et surt eller basisk miljø. Finner hydrolysen sted i et surt miljø kan man anvende konsentrert svovelsyre, konsentrert vandig saltsyre, vandig hydrogen-bromsyre, salpetersyre, maursyre uten oppløsningsmiddel eller eddiksyre i nærvær av bortrifluorid. En annen måte å omsette et nitril til et amid i surt miljø på består i å behandle det angjeldende nitril med saltsyre i en alkohol som etanol. Derved dannes en iminoeter som mellomprodukt, som på termisk måte omdannes til et amid. Finner hydrolysen sted i basisk miljø kan man f.eks. tilsette kaliumhydroksyd til t-butanol eller en vandig oppløsning av et alkalisk eller jordalkalisk metallhydroksyd. Nærværet av hydrogen-superoksyd begunstiger hydrolysen. Type dannet gruppe (mid-eller karboksylgruppe) avhenger i vesentlig grad av de anvendte reaksjonsbetingelser.

En annen mulighet består i omdannelse av et nitril til en ester. For denne omdannelse omsetter man nitrillet med en alkohol i surt miljø. Som oppløsningsmiddel kan anvendes alkohol eller et vilkårlig inert oppløsningsmiddel. Herved dannes som mellomprodukt en iminoeter som hydrolyseres til en ester. Aminolysen av esteren skjer på klassisk måte enten i vann eller i et inert organiske oppløsningsmiddel, idet man omsetter esteren med ammoniakk.

En andre fremgangsmåte består i at et amid med den generelle formel RNH-(CH2)n-<C>ONH2 eller R^NH-(CH2)n-CONH2, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

eller et amin med den generelle formel kondenseres med en forbindelse med den generelle formel Cl(C<H>2)n-C0NH2 eller OHC-(CH2)n_1-CCNH2, og eventuelt med etterfølgende reduksjon av det som mellomprodukt erholdte imin, hvor R, R^ og n i disse formler har den ovenfor nevnte betydning, og den etter kondensasjon med eventuell etterfølgende reduksjon erholdte gruppe

hvor R9 og R10 har betydninger som tilsvarer R og R-^

En tredje fremgangsmåte består i å åpne et laktam (XVIII) under innvirkning av en base eller en syre. Man oppnår dette laktam (XVIII) på kjent måte fra laktonet (XVII) ifølge nedenstående skj ema:

hvori R og n har foran angitte betydning og M betyr hydrogen eller et metall som litium, natrium, kalium eller magnesium.

Omsetningen av laktonet til laktamet skjer i et inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved reaksjonsmil-jøets tilbakeløpstemperatur. Åpningen av laktamet kan finne sted under innvirkning av ammoniakk eller et jordalkalime-tallamid. Den foregår i vann eller i et inert organisk oppløsningsmiddel som ester, alkohol eller et alifatisk, aromatisk eller klorert hydrokarbon.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av noen forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel 1 Fremsti lling av 4- n- pentylaminobutanamid

5 g (0,041 mol) 4-klorbutanamid ble løst i 19 ml (0,165 mol) pentanamin og omrørt i 4 8 timer ved omgivelsestemperatur. Ved tilsetning av 400 ml eter ble det dannet et bunnfall som ble avfiltrert og rekrystallisert to ganger i isopropanol. Smp.: 187°C.

Eksempel 2

Fremstilling av 5- n- pentylaminopentanamid

a) En blanding av 4,5 g (0,040 mol) 5-klorpentannitrill, 3,8 g (0,044 mol) pentanamin og 3,7 g natriumhydrogenkarbonat i 60 ml

absolutt etanol ble kokt med tilbakekjøling i 48 timer. Det dannete natriumklorid ble avfiltrert, og filtratet ble inndampet til tørr tilstand under vakuum for fjerning av overskudd av pentanamin. Den tilbakeblivende olje ble løst i eter, og eter/HCl ble tilsatt. Det ble dannet et hvitt bunnfall som ble avfiltrert (5-n-pentylaminopentannitrillhydroklorid). i

Smp.: 207-209°C.

b) 2,78 g (0,013 mol) 5-n-pentylaminopentannitrillhydroklorid ble suspendert i 3,4 ml konsentrert HC1 og omrørt ved 5°C i 6

dager. Den oppnådde klare løsning ble helt i 20 ml isopropanol, og det faste stoff som utkrystalliserte ble avfiltrert og vasket med isopropanol.

Smp.: 216-217°C.

Eksempel 3

Fremstilling av 6- decylaminoheksanamid

4,5 g (0,030 mol) 6-klorheksanamid ble kokt med tilbake-kjøling i 100 ml etanol som inneholdt 5,2 g (0,033 mol) dekan-amin og 2,52 g (0>, 033 mol) NaHC03. Etter 2 dager og 2 netter ble

løsningen avkjølt, filtrert og inndampet. Et fast stoff ble rekrystallisert to ganger i etylacetat. Det faste stoff som ble oppnådd ble løst i etanol, og eter/HCl ble tilsatt. Det faste stoff som derved ble.oppnådd ble rekrystallisert to ganger i isopropanol.

Smp.: 206°C.

Eksempel 4

Fremstilling av 6-[ 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl) propanoylamino] heksanamid

4,6 g (0,02 mol) av 3-(3,4-dimetoksyfeny1)propaioylklorid

og 2,4 g NaOH i 20 ml vann ble samtidig tilsatt til en løsning av 2,6 g (0,020 mol) av 6-aminoheksanamid og 0,8 g NaOH i 15 ml vann, avkjølt til 0°C. Suspensjonen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble fast stoff frafiltrert og rekrystallisert i isopropanol.

Smp.: 137°C.

Eksempel 5

Fremstilling av 6- n- pentylaminoheksanamid

■En blanding av 5 g (0,033 mol) 6-klorheksanamid, 4,25 ml (0,037 mol) pentanamin og 2,8 g (0,034 mol) natriumhydrogenkarbonat i 100 ml etanol ble kokt med tilbakekjøling i 4 dager. Deretter ble salter etter avkjøling av løsningen frafiltrert,

og løsningsmidlene avdampet fullstendig. Det faste stoff ble krystallisert to ganger i etylacetat, løst i minst mulig metanol, og eter/HCl ble tilsatt. Det faste stoff som ble dannet ble frafiltrert og tørket.

Smp.: 190,5°C.

Eksempel 6

Fremstilling av 4- n- heksylaminobutanamid

a) En blanding av 18,5 ml (0,2 mol) 4-klorbutannitrill, 29,1 ml (0,22 mol) heksanamin og 18,5 g (0,22 mol) natriumhydrogenkarbonat i 500 ml etanol ble kokt med tilbakekjøling i 2 dager. Deretter ble suspensjonen avkjølt, salter frafiltrert og filtratet inndampet. Resten ble delt mellom vann og diklormetan. Diklormetanfasen ble vasket med vann, tørket over I^CO^ og inndampet ved romtemperatur. Overskuddet av heksanamin ble avdampet under høyvakuum, og den tilbakeblivende olje ble løst i vannfri eter, og eter/HCl ble tilsatt. Det faste stoff som ble dannet

ble filtrert, vasket i minst mulig metanol, og vannfri eter ble tilsatt. Det således oppnådde produkt ble anvendt som sådant i det etterfølgende trinn.

b) 4,2 g (0,02 mol) av 4-heksylaminobutannitrill ble omrørt i fire dager ved 5°C i 5 ml konsentrert HC1. Deretter ble denne

løsning helt i 50 ml avkjølt aceton. Det hvite faste stoff som ble dannet ble rekrystallisert i isopropanol.

Smp.: 194°C.

Eksempel 7

Fremstilling av 4-|( N- n- heksyl- N- 4- klorfenylacetyl) amino] butan-amid

650 mg (0,003 mol) 4-heksylaminobutanamidhydroklorid ble løst i 9,4 ml 1 N KOH ved 10°C. Til denne løsning ble det dråpe-

vis tilsatt 0,65 ml 4-klorfenyleddiksyreklorid. Det dannet seg umiddelbart en olje som størknet. Etter to timers reaksjon ble oljen ekstrahert med eter, eterfasen ble vasket med vann og 1 N saltsyre, tørket over ^CO^ og inndampet. Det tilbakeblivende faste stoff ble rekrystallisert i etylacetat.

Smp.: 105-106°C.

Eksempel 8

Fremstilling av 5- n- dodecylaminopentanamid

a) 7,4 g (0,04 mol) dodekanamin, 4,23 g (0,036 mol) av 5-klorpentannitrill og 3,4 g (0,04 mol) natriumhydrogenkarbonat i 100

ml etanol ble kokt med tilbakekjøling i to dager. Deretter ble den avkjølte løsning filtrert og filtratet inndampet. Den tilbakeblivende olje ble destillert under 0,25 mm Hg. Fraksjonen som destillerte ved 170°C ble oppsamlet. Den ble løst i etanol, og eter/HCl ble tilsatt. Det faste stoff som falt ut ble filtrert og anvendt uten supplerende rensing i det etterfølgende trinn.

b) 2 g (0,007 mol) av 5-dodecylaminopentannitrillhydroklorid ble løst i 50 ml eddiksyre. Denne løsning ble mettet med tørr

HC1 og omrørt ved romtemperatur i to dager. Eddiksyren ble deretter avdampet, og det faste stoff, som ble opptatt i eter, ble filtrert og rekrystallisert to ganger i isopropanol.

Smp.: 212°C.

Eksempel 9

Fremstilling av 4- n- pentylaminobutanamid

a) En blanding av 18,5 ml (0,2 mol) 4-klorbutannitrill, 19,1 g

(0,22 mol) pentanamin cg 18,5 g (0,22 mol) natriumhydrogenkarbonat i 500 ml etanol ble kokt med tilbakekjøling i to dager. Deretter ble suspensjonen avkjølt, saltene ble frafiltrert, og filtratet '-le inndampet. Resten ble delt mellom vann og diklormetan. Diklormetanfasen ble vasket med vann, tørket over ^CO^ og inndampet ved romtemperatur. Overskuddet av pentanamin ble avdampet under høyvakuum, og den tilbakeblivende olje ble løst i vannfri eter, og eter/HCl ble tilsatt. Det faste stoff som dannet seg ble filtrert, løst i minst mulig metanol, og vannfri eter ble tilsatt inntil det var dannet mye bunnfall som ble frafiltrert og anvendt som sådant i det etterfølgende trinn, b) 3,1 g (0,02 mol) av 4-pentylaminobutannitrill ble løst i 30 ml isecdik og mettet med HC1 ved romtemperatur. •Etter omrøring i 24 timer ble eddiksyren avdampet, og det tilbakeværende faste stoff ble rekrystallisert i isopropanol. Smp.: 187,5°C.

Eksempel 10

Fremstilling av 4- n- pentylaminobutanamid

2,76 g (0,02 mol) av 4-aminobutanamidhydroklorid, 1,9 g

(0,022 mol) pentanal, 100 mg 10% Pd/C og 50 ml etanol ble inn-ført i en Parr-kolbe. Denne kolbe ble rystet en natt under en atmosfære av hydrogen ved omgivelsestemperatur. Katalysatoren ble deretter frafiltrert, løsningsmidlet inndampet og resten utfelt i eter. Det oppnådde faste stoff ble rekrystallisert tre ganger i isopropanol.

Smp.: 186,5°C.

Eksempel li

Fremstilling av 4- n- pentylaminobutanamid

3,1 g (0,02 mol) N-pentylpyrrolidon ble innført i en 200 ml kolbe som inneholdt 3,9 g (0,1 mol) natriumamid suspendert i 50 ml toluen. Suspensjonen ble kokt med tilbakekjøling i 3 timer, hvoretter det ble tilsatt 10 ml H20 og tilstrekkelig 1 N saltsyre til å gjøre løsningen sur, pH 2. Den vandige fase ble dekantert og lyofilisert. Resten ble ekstrahert med kokende isopropanol, det faste stoff som krystalliserte ut ble frafiltrert og rekrystallisert to ganger i isopropanol.

Smp.: 186°C.

Den følgende tabell er en oppstilling over de ifølge fore-gående eksempler fremstilte og ytterligere UJ-aminosyreamider. Alle forbindelser oppført i tabellen gir en riktig C.H.N.-elementæranalyse.

Produktene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse ble benyttet

i en serie farmakologiske tester hvor metodikken er beskrevet nedenfor.

LDj-g-verdiene ble beregnet ifølge metoden til Lichtfield

og Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol 96, 1949, p. 99) og er uttrykt i mg/kg. Produktene ble administrert oralt til mus. Generelt viste produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen seg å ha lav tok-sisitet. Virkningen ble studert ved hjelp av en fremgangsmåte som er avledet fra fremgangsmåten til S. Irwin i Gordon Res.

Conf. on Medicinal Chem., Vol 133, 1959. Substansene som var suspendert i et slim av 1 prosentig tragantgummi ble administ-

rert oralt inn i magen ved hjelp av en sonde til grupper på

fem hanmus som hadde fastet i 18 timer. Dosene som ble testet som en funksjon av den iakttatte aktivitet var fra 3.000 til 3 mg/kg.

Virkningen ble studert 2, 4, 6 og 24 timer etter behandling. Observasjonen ble forlenget dersom symptomene holdt seg på dette tidsrom. Dødlighet ble registrert i løpet av 14 dager etter behandlingen. Ingen av de testede produkter hadde bevirket noen unormal oppførsel hos dyrene.

Generelt har visse av produktene fremstilt ifølge oppfinnesen en antikrampevirkning. Antikrampevirkningen ble undersøkt i for-

hold til toniske kramper forårsaket av bicuculline. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble administrert oralt i en dose på 10 mg/kg til 20 mus tre timer før intravenøs injeksjon av bicuculline i en dose på 0,7' mg/kg. Antallet mus som ble beskyttet mot tonisk krampe og død ble notert. I denne test viste forbindelsene nr.

1, 5, 8, 10 og 13 seg å være særlig aktive og ga en beskyttel-sesprosent på 55% eller mer.

CP 2081 (forbindelse nr. li tabell I) ble underkastet en grundigere evaluering. I testen vedrørende inhibering av kramper forårsaket av bicuculline var ed,-q 3 mg/kg. Ved en dose på 300 mg/kg var den prosentvise beskyttelse mot kramper forårsaket av bicuculline 75%.

CP 2081 har likeledes en virkning som motvirker kramper forårsaket av leptazol og av elektriske sjokk.

Biokjemiske tester har vist at visse av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en GABA-mimetisk effekt. Denne effekt ble undersøkt in vitro ved hjelp av en metode som er avledet fra metoden til C. Braestrup og M. Nielsen (Brain Research Bulle-tin, Vol 5, suppl. 2, 1980, p. 681-684).

En pasta av rottehjerne (uten cerebellum), som var vasket for fjerning av GABA (y-aminosmørsyre), ble anvendt for måling av forbindelsen til mottakeren (bindingen) ved hjelp av ^H-flunitrazepam med og uten økende konsentrasjoner av forbindelsene som skulle testes eller av en referanseforbindelse (i det foreliggende tilfelle GABA).

Den uspesifikke (binding) ble bestemt i nærvær av "Diaze-pam" .

Inkubasjonen varte i 60 minutter ved 0°C for en pasta som var fortynnet 200 ganger. Etter inkubasjon ble prøvene filtrert og vasket over Whatman GFB-filtere. Etter tørking av filteret ved 60°C i 20 minutter ble restradioaktivitet målt ved hjelp av et væskescintillasjonsapparat i et egnet medium.

Under disse betingelser oppførte forbindelsen CP 2818 (forbindelse nr. 16 i tabell I) seg GABA-mimetisk, kjennetegnet ved en EC^q ("Enhancement concentration 50%") på 4,7 x 10 M sammen-liknet med ECj-q på 8,2 x 10 7 M for GABA og med samme effektivitet som for GABA.

CP 2818 ble likeledes undersøkt in vitro i denne test for ^H-muskimols beteende overfor synaptiske hinner for rottehjerner. Denne test er spesifikk for GABA-ergiske mottakere og gjør det mulig å vise en effekt for eller mot GABA-mottakerne. Disse er direkte forbundet med benzodiazepin-mottakerne.

Fremstillingen av de synaptiske hinner og forberedelsen

av testen vedrørende <3>H-muskimols beteende overfor synaptiske hinner er som publisert av S.J. Enna og S.H. Snyder i Brain Research, Vol 100, 1978, p. 81-97.

Verdien for "^H-muskimols spesifikke beteende overfor hinnene frembringes ved å beregne differansen mellom forbindelsen for "^H-muskimol alene og denne forbindelse i nærvær av 10 uM

GABA.

Forskjellige konsentrasjoner av CP 2818 ble anvendt for

å bestemme den konsentrasjon av forbindelsen som var nødvendig for å inhibere 50% av "^H-muskimols beteende overfor hinnene (IC5Q). For CP 2818 ble det oppnådd en IC5Q på 2,5 x 10~<5> M. IC50 for GABA i dette system var 2 x 10 M.

Effekten som motvirker kramper forårsaket av bicuculline, leptazol og elektrisk sjokk og den GABA-mimetiske effekt indi-kerer at forbindelsen Fremstilt ifølge oppfinnelsen har farmasøytiske egenskaper som gjør den særlig egnet for behandling av forskjellige former for epilepsi og dyskinesi, såsom Parkinson's sykdom. Dessuten gjør disse forbindelsers aktivitet på nivå av sentralnervesystemet dem potensielt av interesse for behandlingen av visse hjerteproblemer, såsom hyper- og hypotensjon,

for behandlingen av psykiske lidelser, såsom depresjon, hukom-melsessvikt og søvnproblemer, og som analgetiske midler.

Visse av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har likeledes en antitelmintisk virkning. Denne virkning måles i rotter som er infisert med nippostrongylus brasiliensis (stadium L3). Forbindelsen som skal testes administreres ved hjelp av en spise-rørsonde i form av slim, 8 dager etter angrepet. Rottene slak-tes tolvte dagen, og antallet parasitter i tarmen ble bestemt.

De oppnådde resultater uttrykkes i prosent effektivitet i for-hold til en kontrollgruppe.

I denne test hadde produktet CP 2081 (forbindelse nr. 1

i tabell I) en effektivitetsprosent på 91 med en dose på 50 mg/kg.

I mennesker vil forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen bli administrert oralt i doser som kan være fra 50 mg til 4.000 mg. Ved intravenøs administrering vil dosene være fra 5 mg til 1.000 mg.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk ak tive aminosyreamider med den generelle formel I hvori R er en uforgrenet eller forgrenet alkylrest med 2-12 karbonatomer eller en uforgrenet eller forgrenet alkylrest med 2-4 karbonatomer substituert med en fenyl- eller fenoksyrest som eventuelt kan være substituert med en metylrest, med en eller to metoksyrester eller med et kloratom, R-L er hydrogen, en uforgrenet eller forgrenet alkanoylrest med 2-11 karbonatomer eller en uforgrenet eller forgrenet alkanoylrest med 2-4 karbonatomer substituert med en fenylrest som eventuelt er substituert med en metylrest, en metoksyrest eller med et klor- eller bromatom, og n er 3,4 eller 5, karakterisert veda) et derivat med den generelle formel (II) hvori R, R^ og n har de ovenfor nevnte betydninger overføres til et tilsvarende aminosyreamid, eller b) et amid med den generelle formel RNH-(CH2)n-CONH2 eller R^NH-(CH2)n-CONH2, omsettes med en forbindelse med den generelle formel eller et amin med den generelle formel kondenseres med en forbindelse med den generelle formel Cl-(C<H>2)n-CONH2 eller OHC-(CH2)n_1-CONH2, og eventuelt med etterfølgende reduksjon av det som mellomprodukt erholdte imin, hvor R, R^ og n i disse formler har den ovenfor nevnte betydning og den etter kondensasjon med eventuell etterfølgende reduksjon erholdte gruppe hvor Rg og RlQ har betydninger som tilsvarer R og B.-^ eller c) et laktam med den generelle formel (XVIII) hvori R og n har den ovenfor angitte betydning, overføres til et -aminosyreamid ved omsetning med ammoniakk eller et jordalkalimetall.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4- n-pentylaminobutanamid, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 5- n-pentylaminopentanamid, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.'

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6- n-pentylaminoheksanamid, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-n-decylaminoheksanamid, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-(2-p-klorfenoksyetyl)aminoheksanamid, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.