IT8322591A1 - Derivati di acidi ω-amminati, loro preparazione, loro impiego e anche composizioni che contengono questi derivati - Google Patents

Description

D E S C R I Z I O N E

dell ' invenzione industriale dal .titolo:

"Derivati di acidi ?-amminati, loro preparazione, loro impiego e anche composizioni che contengono questi derivati".

RIASSUNTO

Derivati di acidi ?-amminati di formula ge nerale I

I

loro miscele racemiche oppure non racemiche, loro isomeri e loro sali, nella cui formula R rappresenta un radicale alchile lineare oppure ramificato C2-C12 , un radicale alchile lineare oppure ramificato C2-C4 sostituito con un nucleo fenile oppure fenossile eventualmente a sua volta sostituito, un radicale acile lineare oppure ramificato C2-C4 sostituito con un nucleo fenile eventualmente sostituito; R rappresenta idrogeno, un radicale lineare oppure ramificato C2-C11, radicale acile lineare oppure ramificato C2-C6 sostituito con un nucleo fenile eventualmente a sua volta sostituito; R2 rappresenta un gruppo ossidrile, alcossile R 0 oppure amminato; ed n ha un valore di 3, 4 oppure 5?

DESCRIZIONE

La presente invenzione ha per oggetto derivati di acidi ?-&mminati e anche sali di questi derivati, loro procedimenti di preparazione e anche composizioni farmaceutiche contenenti almeno uno di questi derivati e il loro metodo di impiego.

La presente invenzione comprende derivati di acidi ?-amminati che corrispondono alla formula generale I

I

e anche sali di questi composti formati con metalli, acidi oppure basi farmaceuticamente impiegabili.

Nella formula generale I:

R rappresenta:

- un radicale alchile lineare oppure ramifica-

- un radicale alchile lineare oppure ramificato C2 ,C3, C4 sostituito con un nucleo fenile oppure fenossile eventualmente sostituiti con uno oppure due radicali alchili lineari oppure ramificati C ,C2 ,C3,C4 con uno oppure con due radicali alcossili lineari oppure ramificati , C ,C2 ,C3,C4 oppure con uno oppure due atomi di alogeno come

fluoro, cloro oppure bromo;

- un radicale acile lineare oppure ramificato

C2 ,C3, C4 , C5 , C6 sostituito con un nucleo fenile eventualmente sostituito con uno oppure due radicali alchili lineari o ramificati ,C ,C2 ,C3,C4 con uno oppure due radicali alcossili lineari oppure ramificati C ,C2 ,C3,C4 oppure con uno oppure due atomi di alogeno come fluoro, cloro oppure bromo;

rappresenta:

- idrogeno;

- un radicale acile lineare oppure ramificato

C2 ? C3 ? C4 ' C5 ? C6 ' C7 ? C8 ? C 9 C10 ' C11 :

- un radicale acile lineare oppure ramificato

C2 ,C3, C4 , C5 , C6 sostituito con un nucleo fenile eventualmente sostituito con uno oppure due radicali alchili lineari oppure ramificati , C ,C2 C3,C4 , con uno oppure con due radicali alcossili

lineari oppure ramificati C ,C2 ,C3,C4oppue con uno oppure due atomi di alogeno come fluro, cloro oppure bromo;

Secondo una forma preferita dell'invenzione, questa ha per oggetto composti di formula I, in cui:

R rappresenta:

- un radicale alchile lineare oppure ramifica-

to C2 ? C3 ? C4 ' C5 ? C6 ' C7 ? C8 ? C 9 C10

C11 ? C12 ;

- un radicale alchile lineare oppure ramificato C2 ,C3, C4 sostituito con un nucleo fenile oppure fenossile eventualmente sostituiti con uno oppure due radicali alchili lineari oppure ramificatiC ,C2 ,C3,C4 , con uno oppure due radicali alcossili lineari oppure ramificatiC ,C2 ,C3,C4 oppure con uno oppure due atomi di alogeno come fluoro, cloro oppure bromo;

- un radicale acile lineare oppure ramificato C2 ? C3 ? C4 ' C5 ? C6 sostituito con un nucleo fenile eventualmente sostituito con uno oppure due radicali alchili lineari oppure ramificati , Cg , con uno oppure due radicali alcossili lineari oppure ramificati , Cg , , ?PPure con uno oppure due atomi di alogeno come fluoro, cloro oppure bromo ;

R^ rappresenta:

- idrogeno; ,

- un radicale acile lineare oppure ramificato

C2 ? C3 ? C4 ' C5 ? C6 ' C7 ? C8 ? C 9 C10 ? C1 1 ? - un radicale acile lineare oppure ramificato C2 ? C3 ? C4 ' C5 ? C6 sostituito con un nucleo fenile eventualmente sostituito con uno oppure due radicali alchili lineari oppure ramificati ? C2 ,C3, C4 con uno oppure due radicali alcossili lineari oppure ramificati C ,C2 ,C3,C4 oppure con uno oppure due atomi di alogeno come fluoro, cloro oppure bromo; R2 rappresenta:

- quando R rappresenta un radicale dodecile e R rappresenta idrogeno, R non rappresenta un radicale ossidrile,

- quando n ha il valore 4 e quando R2 rappresenta un gruppo ossidrile e R1 rappresenta idrogeno, 'R non rappresenta un radicale n.butile oppure n.ottile,

- quando n ha il valore 4 e quando R? rappresenta un gruppo etossile e R rappresenta idrogeno, R non rappresenta un radicale etile oppure n.butile, - quando R rappresenta un radicale n.butile, rappresenta idrogeno e R2 rappresenta un radicale metossile oppure ossidrile, n non ha il valore 3,

- ^quando R rappresenta un radicale i.propile, R1 rappresenta idrogeno e R2 rappresenta un radicale ossidrile, n non possiede il valore 5*

Secondo un?altra forma preferita della presente invenzione, essa ha per oggetto composti di formula I nella quale:

R rappresenta:

- un radicale alchile lineare oppure ramificato C2-C10

- un radicale alchile lineare oppure ramificato C2-C4 sostituito con un nucleo fenile oppure fenossile eventualmente sostituiti con un radicale metile oppure raetossile oppure con un atomo di cloro;

R rappresenta:

- idrogeno

- un radicale acile lineare oppure ramificato

C2-C 11

- un radicale acile lineare oppure ramificato C2-C6. sostituito con un nucleo fenile eventualmente sostituito con un radicale metile oppure raetossile oppure con un atomo di cloro;

R2 rappresenta:

- un gruppo ossidrile

- un gruppo alcossile R3O, in cui R3 ? un ra? dicale alchile lineare oppure ramificato C1-C3

- un gruppo amminico;

n possiede i valori 3. 4 e 5

- quando n ha il valore 4 e quando R2 rappresenta un gruppo ossidrile e R1 rappresenta idrogeno, R non rapptesenta un radicale n-butile oppure n-ottile;

- quando n ha il valore 4 e quando R2 rappresenta un gruppo etossile e R1 rappresenta idrogeno, R non rappresenta un radicale etile oppure n.butile;

- quando R rappresenta un radicale n.butile, R1 rappresenta idrogeno e R2 rappresenta un radicale metossile oppure ossidrile, n non ha il valore 3;

- quando R rappresenta un radicale i.propile.

rappresenta idrogeno e R2 rappresenta un radicale ossidrile, n non possiede il valore 5?

Secondo un'altra forma preferita dell'invenzione, questa ha per oggetto derivati di formula I nella quale:

R rappresenta:

- un radicale acile lineare oppure ramificato C2-C6 sostituito con un nucleo fenile eventualmente sostituito con un radicale metile oppure metossile oppure con un atomo di cloro;

R1 rappresenta idrogeno;

R2 rappresenta:

- un gruppo ossidrile;

- un gruppo alcossile R3O , in cui R3 ? un radicale alchile lineare oppure ramificato C1-C3 ;

- un gruppo amminico;

n ha i valori 3, 4 e 5.

Una classe preferita di prodotti di formula I ? quella nella quale:

R rappresenta un gruppo alchile lineare oppure ramificato 2 10 ;

R1 rappresenta idrogeno;

R2 rappresenta:

- un gruppo ossidrile;

- un gruppo alcossile R3O, nella quale R ? un radicale alchile lineare oppure ramificato C1-C3 ; - un gruppo amminico;

n possiede i valori 3, 4 e 5;

- quando n ha il valore 4 e quando R2 rappresenta un gruppo ossidrile e R1?rappresenta idrogeno, R non rappresenta un radicale n.butile oppure n.ottile;

- quando n ha il valore 4 e quando R2 rappresenta un gruppo etossile e R1 rappresenta idrogeno, R non rappresenta un radicale etile oppure n.butile;

- quando R rappresenta un radicale n.butile, R1 rappresenta idrogeno e R2 rappresenta un radicale metossile oppure ossidrile, n non ha il valore 3;

- quando R rappresenta un radicale i.propile, R1 rappresenta idrogeno e R2 rappresenta un radicale ossidrile, n non possiede il valore 5.

Un?altra classe preferita di prodotti di formula I ? quella nella quale:

R rappresenta:

- un gruppo alchile lineare oppure ramificato

C2-C 10

un gruppo acile lineare oppure ramificato

C2_-C6. sostituito con un nucleo fenile:

rappresenta idrogeno;

R2 rappresenta:

- un gruppo ossidrile;

- - un gruppo alcossile R3O , in cui R ? un radicale alchile lineare oppure ramificato C1-C3 ;

n possiede il valore 3;

quando R rappresenta un radicale n. butile, non rappresenta un radicale metossile' oppure ossidrile? Un'ultima classe preferita di prodotti di formula I ? quella nella quale:

R rappresenta:

- un radicale alchile lineare oppure ramificato C2-C 10

- un radicale acile lineare oppure ramificato C2-C 6 sostituito con un nucleo fenile;

rappresenta idrogeno;

R2 rappresenta un gruppo amminico (-??2) ;

e n ha il valore 3.

Esempi di composti secondo la presente invenzione sono:

Se i derivati di formula I si presentano sotto forma di sali di addizione con acidi, si pu? trasformarli, secondo procedimenti usuali, in basi libere oppure in sali di addizione con altri acidi.

I sali impiegati pi? usualmente sono sali di addizione di acidi non tossici, farmaceuticamente utilizzabili, formati con acidi,inorganici opportuni, per esempio acido cloridrico, acido solforico oppure acido fosforico oppure formati con acidi organici opportuni, come acidi alifatici, cicloalifatici, aromatici, arilalifatici oppure eterociclici, carbossilici oppure solfonici, per esempio gli acidi formico, acetico, propionico, succinico, glicolico, gluconico, lattico, malico, tartarico, citrico, ascorbico, glucuronico, maleico, fumarico, piruvico, aspartico, giitammico, benzoico, antranilico, idrossibenzoico, salicilico, fenilacetico, mandelico, embonico, metansolfonico, etansolfonico, pantotenico, toluensolfonico, solfanilico, cicloesilamminosolfonico, stearico, alginico, ?-idrossibutirrico, ossalico, maionico, galattarico, galatturonico.

Nel caso in cui R2 rappresenti un gruppo ossidrile, i derivati della presente invenzione possono eastere sotto forma sia di ione anfotero, sia sotto forma di sali di metalli oppure di sali di addizione con basi, non]tossici e farmaceuticamente utilizzabili.

Se i derivati dell'invenzione nei quali rappresenta un gruppo ossidrile vengono ottenuti sotto forma di sale, si pu? trasformarli in acido oppure in altri sali secondo procedimenti classici.

Questi sali possono essere derivati da metalli come per esempio sodio, potassio, litio, calcio, magnesio, alluminio, ferro oppure possono essere sali di addizione con basi come per esempio ammoniaca oppure ammine come etilammina, isopropilammina, etanolammina, dietilammina, dietanolammina, trietilammina, oppure acidi amminati basici, naturali oppure non naturali, come lisina, arginina, ornitina.

I composti di formula I possono avere uno o pi? atomi di carbonio asimmetrici e sono quindi suscettibili di esistere sotto forma di isomeri ottici, di racemici oppure di diastereoisomeri; tutte queste forme fanno parte della presente invenzione.

I derivati della presente invenzione possono quindi venire impiegati sia sotto forma di miscele contenenti parecchi diastereoisomeri, qualunque sia la proporzione relativa, sia sotto forma di coppie di enantiomeri in proporzioni uguali (miscela race-' mica) oppure no, sia ancora sotto.forma di composti otticamente puri.

I prodotti della presente invenzione possono venire impiegati nel trattamento di affezioni neurologiche, psichiche oppure cardiovascolari come per esempio epilessia, depressione, discinesie come il morbo di Parkinson, forme spastiche muscolari di origine nervosa, ipertensione, ipotensione, disturbi del sonno, della memoria e anche come sostanze antielmintiche e analgesiche.

La presente invenzione comprende anche composizioni farmaceutiche che contengono, come sostanza attiva, almeno un composto di formula generale I oppure un sale, con un additivo e/o con un eccipiente impiegato in farmacia galenica.

Queste composizioni vengono preparate in modo da potere venire somministrate per via orale, rettale oppure parenterale. Esse possono essere solidi, liquidi oppure gel e possono presentarsi, in funzione della via.di somministrazione, sotto forma di polveri, compresse, confetti, compresse rivestite, capsule, granuli, sciroppi, sospensioni, emulsioni, soluzioni, supposte oppure gel. Queste composizioni possono anche comprendere un'altra sostanza terapeutica avente una attivit? simile oppure diversa dai prodotti della presente invenzione

I composti della presente invenzione vengono preparati secondo procedimenti che fanno parte della presente invenzione e secondo procedimenti definiti qui di seguito. Nel caso in cui i procedimenti realizzino la produzione di nuovi'composti intermedi, questi nuovi composti, cos? come i procedimenti che servono alla loro preparazione, fanno parte ugualmente della presente invenzione.

Procedimento A.

Secondo questo modo di procedere, il prodotto II viene trasformato in un derivato di formula I :

II

in cui R, , R2 e n hanno il significato precedentemente definito e Z rappresenta un gruppo che, mediante azione di un opportuno reattivo, pu? venire trasformato in una funzione ammide, acido carbossilico oppure estere. Esempi di queste funzioni sono, tra le altre, la funzione ammide, la funzione acido car~ bossilico, la funzione nitrile, la funzione estere (?COOR' , nella quale R' rappresenta sia R , specificato precedentemente, sia un radicale alchile oppure fenile sostituito in modo che esso attivi l'estere nei confronti dell'attacco di un nucleofilo), la funzione ammidina f la funzione alo-

genuro di un acido , in cui X rappresenta

un alogeno come cloro, bromo oppure iodio); la funzione anidride, la funzione immidato oppure

il gruppo N-carbonilimmidazolo.

2 pu? anche rappresentare un gruppo precursore di un acido carbossilico per esempio il gruppo trialogenometile (-CX3 , in cui X rappresenta un atomo di cloro, di bromo oppure di iodio), un gruppo ossazolinico, un gruppo di idrossimetilene (-CH2OH), un gruppo formile (-CHO) che pu? essere presente oppure no sotto una forma protetta come per esempio un ditioacetale, ciclico oppure non ciclico, un gruppo ?,?-diidrossialchile oppure alchenile

(-CHOH-CHOH-R4 oppure -CH=CH-R4 nelle quali rappresenta un radicale alchile lineare C -C20), un gruppo acetile (-CO-CH3), un gruppo 1-idrossietile (?CHOH?CH3), un gruppo acetonile (-CH2-CO-CH3), un gruppo 2-idrossipropile-1 (-CH2-CHOH-CH ) oppure un atomo di alogeno, come cloro, bromo oppure iodio.

Il gruppo -CH2-Z pu? anche rappresentare il gruppo nella quale e possono essere

uguali oppure diversi tra di loro e rappresentano una funzione scelta tra la serie seguente: nitrile, gruppo carbossilico, carbammoile oppure alcossicarbonile (-COOR3 R avendo i valori precedentemente indicati).

Il passaggio dal prodotto II al prodotto I, ossia la trasformazione del gruppo Z oppure -CH2~Z in un gruppo (C0R2) pu? venire effettuata mediante reazioni classiche ben documentate in chimica, come per esempio:

a) - trasformazione di un acido carbossilico in ammide. Parecchi procedimenti consentono di effettuare questa trasformazione chimica.

- Per esempio, l'acido carbossilico pu? venire messo in presenza di ammoniaca, la pirolisi del sale cos? formato porta alla ammide cos? come l'azione di un agente di disidratazione per esempio P . <?>

? Un altro modo di procedere consiste nel trasformare l ' acido carbossilico in un alogenuro di un acido quindi in una ammide mediante azione di ammoniaca.

? Ancora un altro modo di procedere consiste nel fare reagire un acido carbossilico e ammoniaca in presenza di un reattivo di copulazione come viene impiegato in una sintesi peptidica, per esempio, dicicloesilcarbodiimmide, N-etil-N '-3?dimetilamminopropilcarbodiimmide, fosfine, fosfiti, tetracloruro di silicio oppure tetracloruro di titanio.

b) - Trasformazione di un nitrile in ammide oppure in un acido. I nitriii possono venire idrolizzati ottenendo una ammide oppure un acido, sia in mezzo acido, sia in mezzo basico. Se si effettua l'idrolisi in condizioni acide, si possono impiegare acido solforico concentrato, acido cloridrico concentrato acquoso, acido bromidrico acquoso, acido nitrico, acido formico in assenza di solvente, acido acetico in presenza di trifluoruro di boro.

- Un altro modo di trasformare un nitrile in ammide, in mezzo acido, consiste nel trattare detto nitrile ccn.acido cloridrico in un alcool come etanolo. Si forma cos? un imminoetere intermedio che si trasforma, per effetto termico, in una ammide.

- Se si effettua l'idrolisi in condizioni basiche, si impiegher?, per esempio, idrossido di potassio in t.butanolo oppure si impiegher? una soluzione acquosa di un idrossido di un metallo alcalino o di un metallo alcalino-terroso. La presenza di acqua ossigenata facilita l'idrolisi. La natura del gruppo formatosi, una ammide oppure un gruppo carbossilico, dipende essenzialmente dalle condizioni di reazione adottate.

c) Trasformazione di un nitrile in estere.

Si effettua questa trasformazione facendo reagire il nitrile con un alcool in mezzo acido.

Come solvente, si pu? impiegare l'alcool oppure qualsiasi altro solvente inerte. Si forma cos? un imminoetere intermedio che viene trasformato in un estere mediante idrolisi.

d) Trasformazione di un estere in una ammide.

L'amminolisi di un estere viene effextuata in modo classico facendo reagire l'ammoniaca con l'estere, sia in acqua, sia in un solvente organico inerte.

e) Trasformazione di una ammidina in ammide.

Si effettua questa reazione principalmente mediante idrolisi acida in mezzo acquoso qgpure alcoolico. L'acido pu? essere inorganico come acido cloridrico oppure acido solforico oppure pu? essere organico come l'acido acetico.

f) Trasformazione di un alogenuro di un acido, di un'anidride oppure di un gruppo N-carbonilimmida zolile in un gruppo acido carbossilico oppure in un alcossicarbonile (-COOR3).

Questa trasformazione decorre facilmente trattando il prodotto II con acqua per realizzare la fornazione del gruppo carbossilico (reazione di idrolisi) oppure con un alcool R3OH ' R3 essendo un radicale alchile lineare oppure ramificato C1-C3 , per formare il gruppo alcossicarbonile -COOR3 (reazione di alcoolisi).

Queste reazioni vengono effettuate in.presenza di un eccesso di acqua oppure di alcool oppure con una quantit? stechiometrica di questi reattivi in presenza di un solvente inerte. L1alcoolisi viene effettuata vantaggiosamente in presenza di un catarlizzatore per esempio un acido oppure una base organica o inorganica.

g) Quando il gruppo Z di formula.II rappresenta un precursore di un acido carbossilico per esempio un gruppo trialogenometile oppure un gruppo di una ossazolina, la trasformazione in un acido carbossilico viene effettuata sia in acqua, sia in un solvente organico inerte in presenza di un acido. Come acido, si impiega in generale un acido minerale per esempio acidi alogenidrici, acido solforico, concentrato oppure diluito, acido nitrico, concentrato oppure diluito, acido fosforico oppure un acido organico come per esempio l'acido acetico.

h) La trasformazione del gruppo -CH -Z, che rappresenta il gruppo . .

* cui e

hanno i valori precedentemente indicati, in un gruppo carbossimetile viene effettuata mediante idrolisi

in mezzo basico oppure in mezzo acido in condizioni identiche a quelle precedentemente descritte per l'idrolisi di un nitrile, seguita da un periodo di riscaldamento in mezzo acido allo scopo di decarbossilare l?a-di-acido intermedio ottenuto.

i) La trasformazione di altri gruppi precursori del gruppo acido carbossilico in un gruppo carbossilico mediante ossidazione.

Questa trasformazione riguarda in particolare i prodotti irtermedi II nei quali Z rappresenta un

nei quali R4 ha i valori precedentemente definiti.

Essa viene realizzata in modo classico impiegando numerosi importanti agenti ossidanti e adottando diversi procedimenti ben noti.

L?ossidazione decorre tramite parecchi prodotti intermedi che possono venire isolati in certi casi e secondo la natura dell'agente di ossidazione, l'ossidazione viene effettuata in acqua oppure in un solvente organico inerte.

Naturalmente, la scelta dell'agente di ossidazione e delle condizioni di reazione verr? effettuata in funzione della natura del gruppo Z e in modo da mantenere intatti gli altri gruppi presenti nella molecola II.

j) La trasformazione di un acido in estere e viceversa. L'esterificazione di un acido ? una reazione molto generale che pu? avvenire in parecchi modi.

- In modo classico, si fanno reagire l'acido e l'alcool in presenza di un catalizzatore acido.

Si effettua questa reazione vantaggiosamente,in condizioni anidre e si impiega uno dei reattivi in notevole eccesso. Il solvente pu? essere sia uno dei reattivi, sia un solvente organico inerte.

- Un altro modo di procedere consiste nel distillare l'acqua dal momento in cui essa si forma impiegando un opportuno apparecchio. Le condizioni di reazione sono identiche a quelle descritte sopra tranne che uno dei reattivi non deve venire impiegato in notevole eccesso.

L'idrolisi dell'estere viene effettuata in condizioni di catalisi acida oppure basica ma, in questo caso, uno dei reattivi, se necessario l'acqua, viene impiegato in eccesso molto notevole.

k) La trasformazione del gruppo Z che rappresenta un gruppo alcossicarbonile (-COOR'), un gruppo carbossilico, un suo sale oppure un suo anione in un gruppo alcossicarbonile (-COOR3 ) .

Secondo la natura di Z, questa trasformazione pu? venire effettuata mediante esterificazione, come descritto nel paragrafo precedente, mediante transesterificazione, riscaldando il derivato II che contiene il gruppo -COOR? in presenza di un eccesso di alcool R3OH e di un catalizzatore acido oppure basico, vantaggiosamente eliminando in modo continuo mediante distillazione l?alcool R'OH formatosi, oppure mediante alchil azione per mezzo di un reattivo WR3 , in cui W rappresenta un gruppo facilmente sostituibile per esemp?sun alogeno come cloro, bromo oppure iodio, un gruppo O-mesile, O-tosile, un gruppo solfato

(-0-S02-OR3 ), un gruppo acilossile (R5-C0-0) oppure un gruppo ossidrile. R3 rappresenta un gruppo alenile lineare oppure ramificato C -C e R rappresenta un gruppo R3 oppure un gruppo fenile. L?alchilazione del gruppo carbossilico, del suo sale oppure del suo anione viene effettuata normalmente in un solvente organico inerte in presenza di una base debole inorganica oppure preferibilmente in presenza di una base organica come piridina oppure trietilammina.

1).La trasformazione di Z, che rappresenta un atomo di alogeno, in un gruppo di un acido carbossilico

Questa trasformazione viene effettuata, in modo classico, trasformando il prodotto alogenato in un derivato organometallico, il cui trattamento con anidride carbonica, seguito da idrolisi del prodotto intermedio formatosi, fornisce il gruppo carbossilico. Il metallo impiegato pu? essere litio, magnesio, zinco oppure manganese.

Allo scopo di evitare reazioni secondarie nel corso di questa trasformazione, il gruppo funzionale RR^N- presente nella molecola II, dovr? venire protetto in modo opportuno.

Per una migliore comprensione del procedimento, vengono descritti qui di seguito le principali vie di accesso al derivato II:

1. Il derivato II pu? venire ottenuto dai prodotti III oppure IV mediante alchilazione oppure mediante acilazione secondo gli schemi riportati qui di seguito*

Z

nei quali R, R , Z, V e n possiedono i valori precedentemente definiti, ma nel reattivo R1W, il gruppo R non rappresenta idrogeno.

RV e R^W possono anche rappresentare un chetene di formula in modo che il gruppo

, ottenuto dopo acilazione dei derivati

III oppure IV, corrisponde, a seconda dei casi, a un gruppo R oppure ad un gruppo R1 . Questa reazione di alchilazione oppure di acilazione pu? venire effettuata in un solvente organico inerte per esempio un idrocarburo clorurato, un alcool oppure un idrocarburo alifatico o aromatico, scelto in funzione della natura del reattivo.

La reazione decorre ad una temperatura compresa tra 0?c e la temperatura di riflusso del solvente. Vantaggiosamente, .si pu? effettuare la reazione in presenza di una base organica come trietilammina, piridina oppure N-dimetilanilina eppure in presenza di una base minerale come idrossidi, carbonati e bicarbonati di metalli alcalini oppure di metalli al calino-terrosi oppure in presenza di calce finemente polverizzata.

Una variante di questo procedimento viene illustrata qui di seguito:

in cui R, W, Z e n hanno i valori precedetemente indicati.

La reazione indicata sopra ? simile alla reazione di alchilazione dei derivati III oppure IV descritta precedentemente ed ? naturale che le condizioni di operazione per queste tre reazioni sono del tutto paragonabili.

Secondo un'altra variante del procedimento, il derivato II pu? venire sintetizzato mediante acilazione di una ammina primaria con un acido carbossilico usando fosgene come agente di copulazione. Il fosgene pu? venire introdotto in una soluzione della ammina e dell?acido carbossilico oppure pu? venire fatto reagire con uno dei due reattivi e il prodotto intermedio cos? formato pu? venire anch'esso fatto reagire con il secondo reattivo.

Questa variante, nella quale il fosgene viene fatto reagire con 1*ammina IV, seguita dalla trasformazione dell'isocianato intermedio, viene illustrata dal seguente schema:

in cui R rappresenta idrogeno, Zen hanno i valori specificati precedentemente e il gruppo R8-CO corrisponde al gruppo R come precedentemente definito.

Secondo un'altra variante, il derivato II nel quale R rappresenta un gruppo alch?le oppure alchile sostituito come definito precedentemente, pu? venire ottenuto mediante acilazione dei derivati III oppure IV, come descritto qui di seguito, seguita da una riduzione dell'ammide ottenuta come prodotto intermedio. Vengono descritti numerosi metodi per effettuare tale riduzione, ma ? evidente che nella scelta delle condizioni di reazione, ? necessario avere cura di preservare la funzionalit? del gruppo Z.

2. Un'altra via di accesso al derivato II ? caratterizzata dalla formazione di un sale di imminio intermedio Vili partendo da una ammina e da un composto carbonilato-VII.

La riduzione del sale di imminio porta al derivato II

La condensazione tra l'ammina e il derivato carbonilato VII viene effettuata, in modo classico, in un solvente organico inerte, preferibilmente non miscibile con acqua. Vantaggiosamente, la reazione ? catalizzata da un acido minerale oppure organico.

Si effettua la riduzione in un solvente opportuno in modo classico con idrogeno in presenza di un catalizzatore di idrogenazione, con un idruro di un metallo alcalino, con idruro di alluminio e di litio oppure usando un altro agente di riduzione, ma ? evidente che il metodo di riduzione del sale di imminio verr? scelto in modo da conservare intatta la funzionalit? del gruppo z. Scegliendo differentemente i reattivi, si pu? realizzare una variante di questo procedimento che consente di arrivare al prodotto II passando attraverso a prodotti intermedi che portano le medesime funzioni chimiche indicate sopra

R , Z e n hanno i significati precedentemente indicati mentre i gruppi R9 e R10 hanno valori tali che il gruppo ? equivalente a R.

La condensazione del derivato carbonile con la ammina IV e la riduzione del sale di imminio X vengono effettuate nelle condizioni descritte sopra.

Si deve fare notare che quando R1 rappresenta idrogeno, le condensazioni descritte sopra portano ad ottenere una immina di formula:

nelle quali R, R9 , R , Z ed n hanno, i valori precedentemente definiti. Le condizioni di sintesi e di riduzione delle immine XI e XII sono completamente paragonabili a quelle della sintesi e della riduzione dei sali di imminio Vili e X.

3. Un' altra via di accesso ai derivati di formula Il consiste nella trasformazione di un prodotto di formula XI II per mezzo del reattivo XIV, secondo lo schema indicato qui di seguito:

in cui R, R1 , W e n hanno i significati precedente? mente indicati, M rappresenta idrogeno oppure rappresenta un metallo come litio, sodio, potassio oppure magnesio e Z ha i valori precedentemente indicati compatibili con la reazione presa in considerazione come per esempio:

un gruppo nitrile, un gruppo trialogenometile oppure un gruppo ditioacetale ciclico oppure non ciclico.

La trasformazione del prodotto XIII pu? venire effettuata seguendo differenti metodi classici, scelti in funzione della natura di W e di Z. Alcuni di questi metodi sono riassunti qui di seguito a titolo asemplificativo:

a) quando Z rappresenta un gruppo nitrile oppure un gruppo trialogenometile, si pu? effettuare

la reazione in diversi solventi come per esempio acqua, un alcool inferiore, dimetilformammide oppure

in miscele di solventi miscibili oppure non miscibili.

In parecchi casi, ? vantaggioso operare in presenza di una base organica oppure in presenza di un catalizzatore di trasporto di fase.

b) quando Z rappresenta un gruppo ditioacetale ciclico oppure non ciclico, si effettua la reazione in condizioni anidre a bassa temperatura, in un solvente inerte come etere dietilico oppure tetraidrofurano. Il prodotto II viene allora ottenuto mediante deprotezione del gruppo formile adottando metodi ben noti come idrolisi in mezzo acido oppure azione,di

sali mercurici.

4. Un'altra via di accesso a derivati di formula II nei quali -CH_Z rappresenta il gruppo

consiste nella alchilazione di un derivato XV con un reattivo XVI secondo il seguente schema:

in cui R, R , B2 , W e n hanno i significati precedentemente indicati, tranne per W che, in questo caso, non rappresenta un gruppo ossidrile.

M rappresenta un metallo alcalino come sodio, potassio oppure litio.

. Si effettua questa reazione classica,,in generale, sotto atmosfera inerte e in condizioni anidre impiegando un solvente come un alcool oppure un idrocarburo alifatico o aromatico.

Procedimento B.

Questo procedimento consiste nell ?apertura di un lattarne XVIII, sotto l ' azione di una base oppure di un acido. Detto lattarne XVIII viene ottenuto, in modo tradizionale, partendo dal lattone XVII secondo lo schema:

in cui R, , M e n tenn? i significati precedentemente indicati. La trasformazione del lattone in lattarne viene effettuata in un solvente or ganic (^inerte, vantaggiosamente alla temperatura di riflusso del mezzo di reazione. L 'apertura del lattarne pu? venire effettuata sotto l 'azione dell ' ammoniaca, di un ammiduro, di un alcoolato oppure di un idrossido di un metallo alcalino, oppure sotto l 'azione di un acido minerale come acido cloridrico oppure acido solforico. Essa decorre in acqua oppure in un solvente organico inerte come un etere, un alcool , un idrocarburo alifatico, aromatico, oppure un idrocarburo clorurato

E ' evidente che i metodi descritti per la sintesi del composto II possono venire applicati anche a prodotti nei quali il gruppo Z ha gi? il valore del gruppo come precedentemente specificato

e possono portare anche direttamente ai prodotti della presente invenzione corrispondenti alla formula generale I.

E' evidente che nel caso di tutti i procedimenti di sintesi dei composti di formule I e II, e anche per quelli citati per la trasformazione del gruDpo Z e del gruppo CH -Z in un gruppo , i reattivi e le condizioni di reazione vengono scelti in modo tale da mantenere intatti i gruppi funzionali gi? presenti nella molecola e che non sono implicati nella reazione considerata.

Cos?, allo scopo di potere realizzare la sintesi dei composti I e II, talvolta ? necessario impiegare gruppi di protezione allo scopo di preservare la funzionalit? dei gruppi presenti nella molecola di partenza. La scelta delle condizioni sperimentali condizioner? la scelta dei gruppi di protezione che, cos? come i procedimenti della loro introduzione e come i metodi di protezione, sono ben descritti in letteratura.

Qui di seguito vengono riportati esempi dettagliati di preparazione di alcuni derivati della presente invenzione.

Questi esempi hanno soprattutto per scopo di illustrare ulteriormente le particolari caratteristiche dei procedimenti secondo la presente invenzione. Esempio 1

Sintesi della 4-n.pentilamminobutanammide

5 g (0,041 moli) di 4~clorobutanammide vengono sciolti in 19 mi (0,165 moli) di pentanammina e vengono sottoposti ad agitazione per 48 ore a temperatura ambiente. Mediante aggiunta di etere (400 mi), si forma un precipitato che viene filtrato e viene ricristallizzato due volte da isopropanolo.

Esempio 2

Sintesi della 5-n.pentilamminopentanammide .

a) Si porta a riflusso nel corso di 48 ore una miscela di 4,5 g di 5-cloropentannitrile (0,040 moli), 3,8 g (0,044 moli) di pentanammina, 3,7 g

di bicarbonato di sodio in 60 mi di etanolo assoluto? Il cloruro di sodio formatosi viene filtrato e il filtrato viene evaporato a secco sotto vuoto per eliminare la pentanammina in eccesso. L'olio residuo viene sciolto in etere e viene addizionato di etere/ /HC1. Si forma un precipitato bianco che viene filtrato (cloridrato del 5-n.pentiiamminopentananitrile).

P.F. (?C): 207-209.

b) 2,78 g (0,013 moli) di cloridrato del 5-n. pentii amminopentannitrile vengono posti in sospensione in 3,4 mi di HC1 concentrato e vengono sottoposti ad agitazione a 5?c per 6 giorni. La soluzione limpida ottenuta viene versata su 20 mi di isopropanolo, il prodotto solido che cristallizza viene filtrato e viene lavato con isopropanolo.

PF(?C) : 216-217.

Esempio 3

Sintesi della 6-decilamminoesanammide

4,5 g di 6-cloroesanammide (0,030 moli) vengono riscaldati a riflusso in 100 mi di etanolo contenenti '5,2 g di decanammina (0,033 moli) e 2,52 g di NaHCO3 (0,033 moli). Dopo 2 giorni e 2 notti?, la soluzione viene raffreddata, viene filtrata e viene evaporata; il prodotto solido viene ricristallizzato 2 volte in acetato d'etile. Il prodotto solido ottenuto viene sciolto in etanolo e viene addizionato di etere/ /HCl; il nuovo prodotto solido ottenuto viene ricristallizzato due volte in isopropanolo.

P.F. (?C): 206.

Esempio 4

Sintesi della 5-(p?tolilacetilammiro)pentanammide

Ad una soluzione di 0,7 g (0,017 moli) di NaOH e di 2 g di 5-amminopentanammide (0,017 moli) in

10 mi di acqua raffreddata a 0?C, si aggiungono goccia a goccia contemporaneamente 2,9.g (?.?17 inoli) di cloruro di p-tolilacetile e una soluzione di 0,7 g di NaOH in 4 mi di acqua. Si sottopone ad agitazione la sospensione che si ? formata nel corso di un?ora a temperatura ambiente. Si filtra il prodotto solido e lo si ricristallizza 2 volte in isopropanolo.

P.F. (?C): 206.

Esempio 5

Sintesi dell?acido 4-pentilamminobutanoico

In un apparecchio di Parr, si introducono 7,75 g di pentanal (0,090 moli), 7,73 g di acido gamma amminobutanoico (0,075 moli), 800 mg di palladio al 10% su carbone, 5 g di setaccio molecolare 3 A e 200 mi di etanolo assoluto. L'apparecchio viene sottoposto ad agitazione sotto atmosfera di idrogeno per 18 ore.

Si filtra la sospensione e si evapora il filtrato a secco a 20?c a pressione ridotta. Il prodotto solido viene lavato con etere, viene sciato nella quantit? minima di etanolo e viene addizionato di etere. I cristalli ottenuti vengono ricristallizzati ancora

una volta nel medesimo modo.

P.F. (?C): 161-162

Esempio 6

Sintesi della 6-[3~(3,4-dimetossifenil)propanoilammino]-esanammide

Ad una soluzione di 2,6 g (0,020 moli) di 6--amminoesanammide e di 0,8 g di NaOH in 15 ml di acqua, raffreddata a 0?C, si aggiungono contemporaneamente 4,6 g (0,02 moli) di cloruro di 3-(3,4~dimetossifenil)-propanoile e 2,4 g di NaOH in 20 ml di acqua, si sottopone ad agitazione la sospensione per 2 ore a temperatura ambiente. Quindi, si filtra il prodotto 3lido e lo si ricristallizza da isopropanolo.

P.F. (?c): 137.

Esempio 7

Sintesi della 6-n.pentiiamminoesanammide

Si riscalda a riflusso per 4 giorni una miscela di 5 g di 6-cloroesanamnd.de (0,033 moli),

4,25 ml di pentanammina (0,037 moli) e 2,8 g di bicarbonato di sodio (0,034 moli) in 100 ml di etanolo. Quindi, dopo raffreddamento della soluzione, si filtrano i sali e si evaporano i solventi a secco. Il prodotto che solidifica viene cristallizzato due volte in acetato d'etile, viene sciolto in una quantit? minima di metanolo e viene addizionato di etere/ /HC1. Il prodotto solido che si forma viene filtrato e viene essiccato.

P.P.(?C): 190,5*

Esempio 8

Sintesi della 4-n.esilamminobutanammide

a) Si riscalda a riflusso per 2 giorni una miscela di 18,5 ml di 4-clorobutannitrile (0,2 moli), 29,1 ml di esanammina (0,22 moli) e 18,5 g di bicarbonato di sodio (0,22 moli) in 500 ml di etanolo.

Quindi, si raffredda la sospensione, si filtrano i sali e si evapora il filtrato. Il residuo viene ripartito tra acqua e diclorometano. La fase diclorometano viene lavata con acqua, viene anidrificata su K2CO3 e viene evaporata a temperatura ambiente.

L'eccesso di esanammina viene evaporato sotto alto vuoto e l'olio residuo viene sciolto in etere anidro e viene addizionato di eter?/HGl. Il prodotto solido che si forma viene filtrato, viene sciolto in una quantit? minima di metanolo e viene addizionato di etere anidro. Il prodotto cos? ottenuto viene usato tal quale nella fase successiva.

b) 4,2 g di 4-esilamminobutannitrile (0,02 moli) vengono sottoposti ad agitazione per 4 giorni a 5?C in 5 ml di HC1 concentrato. Quindi, si versa questa soluzione in 50 ml di acetone ghiacciato.

Il prodotto solido bianco che si forma viene ricristallizzato in isopropanolo.

P.F. (?c): 194.

Esempio 9

Sintesi della 4-[(N-n.esil-N-4-clorofenilacetil)ammino ]butanammide

650 mg di cloridrato della 4-esilamminobuta nammide (0,003 moli) vengono sciolti in 9,4 ml di ?0? 1 N a 10?C. A questa soluzione si aggiungono god a a goccia 0,65 ml di cloruro dell'acido 4*-clorofenilacetico. si forma immediatamente inolio che solidifica. Dopo 2 ore di reazione,,si estrae l'olio con etere, si lava la fase eterea con acqua e con acido cloridrico 1 N, la si anidrifica su K2CO3 e la si evapora. il prodotto solido residuo viene ricristallizzato in acetato d'etile.

P.F.(?C): 105-106.

* calcolato per un contenuto in acqua di 1,03%.

Esempio 10

Sintesi della 5-n.dodecilamminopentanammide

a) Si riscaldano a riflusso per 2 giorni 7,4 g di dodecanammina (0,04 moli), 4,23 g di 5-cloropentannitrile (0,036 moli) e 3,4 g di bicarbonato di sodio (0,04 moli) in 100 ml di etanolo. Quindi, la soluzione raffreddata "viene filtrata e il filtrato viene evaporato. L'olio residuo viene distillato sotto 0,25 mm Hg. Si raccoglie la frazione che distilla a 170?C. Essa viene sciolta in etanolo e viene addizionata di etere/HCl. Il prodotto solido che precipita viene filtrato e viene impiegato senza purificazione supplementare nella fae successiva.

b) 2 g di cloridrato del 5-dodecilamminopentannitrile (0,007 moli) vengono-sciolti in 50 ml di acido acetico. Si satura questa soluzione con acido cloridrico anidro e si sottopone ad agitazione a temperatura ambiente per 2 giorni. L'acido acetico viene quindi evaporato, il prodotto solido viene ripreso in etere e filtrato e il prodotto solido viene ricristallizzato due volte in isopropanolo.

P.F.(?C): 212.'

Esempio 11

Sintesi della 4-n?pentilamminobutanammide

a) Si riscalda a riflusso per 2 giorni una miscela di 18,5 nidi 4-clorobutannitrile (0,2 moli), 19,1 g di pentanammina (0,22 moli) e 18,5 g di bicarbonato di sodio (0,22 moli) in 500 ml di etanolo.

Quindi, si raffredda la sospensione, si filtrano i sali e si evapora il filtrato. Il residuo viene ripartito tra acqua e diciorometano. La fase diclorometano viene lavata con acqua, viene anidrificata

su K2CO3 e viene evaporata a temperatura ambiente.

L?eccesso di pentanammina viene evaporato sotto alto vuoto e l'olio residuo viene sciolto in etere anidro e viene addizionato con etere/HCl. Il prodotto solido che si forma viene filtrato, viene sciolto in una quantit? minima di metanolo e viene addizionato con etere anidro fino ad ottenere un precipitato abbondante che viene filtrato e viene impiegato tal quale nella fase successiva.

b) 3, 1 g di 4-pentilamminobutannitrile (0,02 moli) vengono sciolti in 30 ml di acido acetico glaciale e vengono saturati con HC1 a temperatura ambiente.

Dopo 24 ore di agitazione, l 'acido acetico

viene evaporato e il prodotto solido residuo viene ricristallizzato in isopropanolo.

P.F. (?C) : 187 , 5.

Esempio 12

Sintesi della 4-n.pentiiamminobutanammide

In un apparecchio di Parr, si introducono

2,76 g di dori drato della 4-amminobutanammide (0,02 moli), 1,9 g di pentanale (0,022 moli), 100 mg di palladio su carbone al 10% e 50 ml di etanolo, si sottopone ad agitazione l'apparecchio di Parr durante una notte sotto atmosfera di idrogeno a temperatura ambiente. Si filtra quindi il catalizzatore, si evapora il solvente e si fa solidificare il residuo

in etere. Il prodotto solido ottenuto viene ricristallizzato 3 volte in isopropanolo.

P.F. (?C): 186,5.

Esempio 13

Sintesi della 4-n.pentilamminobutanammide

3,1 g di N-pentilpirrolidone (0,02 moli) vengono introdotti in un pallone da 200 mi contenente 3,9 g di ammiduro di sodio (0,1 moli) posti in sospensione in 50 ml di toluene. La sospensione viene portata a riflusso per 3 giorni, dopo di che si aggiungono 10 ml di acqua e si aggiunge HC11N in quantit? sufficiente a rendere la soluzione acida (pH 2).

La fase acquosa viene decantata e viene liofilizzata. Il residuo viene estratto con isopropanolo bollente, il prodotto solido che cristallizza viene filtrato e viene ricristallizzato 2 volte in isopropanolo.

P.P.(?C): 186.

Esempio 14

Sintesi dell'acido 4-(2-feniletilammiro)butanoico

a) In un pallone da 1 litro raffreddato in un bagno di ghiaccio si introducono sotto azoto 500 mi di toluene e 15,2 ml di pirrolidone (0,2 moli), A

questa soluzione, si aggiungono in tre volte 9,6 g di idruro di sodio (0,4 moli). Dopo un'ora di agitazione a 0?C si lascia che la sospensione ritorni a temperatura ambiente. Si aggiungono quindi 37,15 ml di 2-fenil-1-bromoetano (0,27 moli) e si porta la massa a riflusso per 12 ore. Dopo aggiunta di 100 mi di acqua, la fase toluenica viene decantata e viene lavata 3 volte con acqua, viene anidrificata su K2CO3 e viene evaporata; l'olio residuo viene distillato sotto 10 mm Hg. Si raccoglie il liquido incolore che viene distillato a 175?C e viene identificato come

N-(2-f eniletil)pirrolidone.

b) 17,9 g di N-(2-?eniletil)pirrolidone (0,095 moli) vengono portati a riflusso in 25 ml di HC1 concentrato per 20 ore. La soluzione viene quindi evaporata a secco e il prodotto solido residuo viene cristallizzato ih metiletilchetone.

P.F. (?C): 149-150.

Esempio 15

Sintesi dell'estere etilico dell'acido 4-(2-feniletilammino)butanoico

1 g di cloridrato dell'acido 4-(2-feniletilam mino)butanoico (0,004 moli) viene portato a riflusso per- 1 ora in 10 ml di etanolo/HCl 5N. La soluzione viene quindi evaporata a secco e il prodotto solido ottenuto viene ricristall?zzato in met?letilchetone. P.F. (?c):206?207 .

La tabella I riportata qui di seguito raggruppa i derivati degli esempi precedentemente citati e anche altri derivati della presente invenzione preparati seguendo i procedimenti di cui sopra. Tutti i composti riportati nella tabella I danno un'analisi elementare C.H.N. corretta

I prodotti della presente invenzione sono stati sottoposti ad una serie di prove farmacologiche la cui metodologia viene descritta qui di seguito.

I valori di DL sono calcolati secondo il metodo di Lichtfield e Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp.

Ther. 96_, 99, 1949) e sono espressi in mg/kg. I prodotti vengono somministrati per via orale a topi.

In generale, i prodotti della presente invenzione si sono rivelati poco tossici. L'effetto sul comportamento viene studiato adottando un metodo derivato da quello di S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Medicinal Chem., 133, 1959). Le sostanze, poste in sospensione in una mucilagine all'1% di gomma adragante, vengono somministrate per via orale impiegando una sonda intragastrica a gruppi di 5 topi maschi a digiuno da 18 ore.

Le dosi esaminate in funzione dell'attivit? osservata vanno da 3000 mg/kg a 3 mg/kg.

II comportamento viene studiato 2, 4, 6 e 24 ore dopo il trattamento. L'osservazione viene prolungata se i sintomi persistono in corrispondenza di questo momento. I gradi di mortalit? vengono registrati nel corso di 14 giorni dopo il trattamento.

Nessuno dei prodotti esaminati ha provocato un comportamento anormale nel topo

-I numeri si riferiscono a numeri riferiti ai prodotti nella colonna 2 della tabella I.

In modo generale, alcuni prodotti della presente invenzione sono dotati di una attivit? anticolvul sivante.

l'effetto anticonvulsivante viene esaminato riferendosi a convulsioni toniche provocate dalla bicucullina. I composti della presente invenzione vengono somministrati per via orale al dosaggio di 10 mg/kg a venti topi, tre ore prima dell'iniezione endovenosa di bicucullina , in corrispondeva di un dosaggio di 0,7 mg/kg. Si registra il numero di topi protetti nei confronti di convulsioni toniche e nei confronti della morte.

In questa prova, i prodotti N? 1, 5, 8, 10 e 13 si sono rivelati particolarmente attivi ? danno una percentuale di protezione uguale o superiore al 55%?

Il CP 2081 (composto N? 1 della tabella I) ? stato oggetto di um valutazione pi? approfondita. Nella prova di inibizione delle con-vulsioni provocate dalla bicucullina, il valore ED ? 3 mg/kg. In corrispondenza della dose di 300 mg/kg, la percentuale di protezione riferita alle convulsivi provocate dalla bicucullina ? 75%

Il CP 2081 presenta anche un effetto antagonista delle convulsioni provocate dal ieptazolo e dagli"electrochoc" .

Prove biochimiche.hanno dimostrato che certi prodotti della presente invenzione presentano un effetto GABA-mimetico.

Questo effetto ? stat? esaminato in vitro adottando un metodo derivato da quello di C. Braestrup e M. Nielsen (Brain Research Bulletin, Voi. 5, Suppl. 2, pag. 681-684 (1980)).

Un omogeneizzato di cervello di ratto (senza cervelletto), lavato allo scopo di eliminare il GABA (acido ?-amminobutanoico) presente, viene impiegato per misurare il legame verso il ricettore (il "binding") per mezzo del H-flum trazepam m presenza e in assenza di concentrazioni crescenti dei prodotti da esaminare oppure di un prodotto di riferimento (se necessario il GABA).

Il "binding*' non specifico viene determinato in presenza di Diazepam.

L 'incubazione avviene nel corso di 60 minuti a 0?C, su un omogeneizzato diluito 200 volte.

Dopo incubazione, i campioni vengono filtrati e vengono lavati su filtri Whatman GFB. Dopo essiccamento del filtro a 60? per 20 minuti, la radioattivit? residua viene misurata usando uno scintiliatore liquido in un mezzo opportuno.

In queste condizioni^ il prodotto CP 2818 (composto N? 16 della Tabella I) si comporta come un GABA-mimetico, caratterizzato da un valore EC ("Enhancement concentration 50%") di 4,7-10 M rispetto a EC di 8 , 2.10<- >M del GABA e con una effica-50

eia identica a quella del GABA.

Il CP 2818 ? stato anche provato in vitro nella prova di legame del H-musci.mol con membrane sinaitiche di cervello di ratti. Questa prova ? specifica dei ricettori GABA-ergici e consente di mettere in evidenza un effetto agonista oppure antagonistra nei confronti dei ricettori GABA. Questi sono legati direttamente ai ricettori benzodiazepine. La preparazione delle membrane sinaitiche e anche la prova del legame del H-muscimol alle membrane sinaitiche sono identiche a quelle pubblicate da Enna s.J. e Snyder S.H. in Brain Research 100, 81-97 (1978).

Il valore del legame specifico del H-muscimol alle membrane viene ottenuto facendo la differenza tra il legame del H-muscimol da solo e questo legame in presenza di 1G ?M di GABA.

Si sono adottate differenti concentrazioni di CP 2818 per determinare la concentrazione del prodotto necessaria per inibire del 50% il legame del 3H-muscimol alle membrane (IC ). Per il CP 281S si ? ottenuto un valore IC50 di 2,5 x 10<-5 >M. Il valore IC50 del GABA in.questo sistema ? di 2,10-7 M.

L'effetto antagonista nei confronti delle convulsioni provocate dalla bicucullina, dal leptazolo e dall'electroshock e anche l'effetto GABA-mimetico indicano che i composti della presente invenzione hanno propriet? farmaceutiche che li rendono particolarmente adatti per il trattamento delle diverse forme di epilessia e delle discinesie come per esempio il morbo di Parkinson. Inoltre, l'attivit? dei prodotti al livello del sistema nervoso centrale rende questi composti potenzialmente interessanti per il trattamento di certi disturbi cardiovascolari come ipertensione e ipotensione, per il trattamento di disturbi psichici come depressione, di disturbi della memoria e di disturbi del sonno e anche come prodotti analgesici.

Alcuni prodotti della presente invenzione presentano anche una attivit? antielmintica.

Questa attivit? viene misurata nel ratto, infestato da Nippostrongylus Brasiliensis (stadio L3).

Il prodotto da esaminare viene somministrato mediante sonda esofagea, sotto forma di mucillagine, 8 giorni dopo 1'infestazione. I ratti vengono sacrificati il 12esimo giorno e si procede alla conta dei parassiti nell'intestino. I risultati ottenuti vengono espressi in percentuale di efficacia rispetto a un gruppo di animali di confronto.

In questa prova, il prodotto CP 2081 (composto N? 1 della tabella i) ha una percentuale di efficacia di 91 in corrispondenza di una dose di 50 mg/kg.

Nell'uomo, i composti della presente invenzione verranno somministrati per via orale in corrispondenza di dosaggi che possono andare da 50 mg a 4000,mg; per via endovenosa, i dosaggi saranno di 5 mg fino a 1000 mg.

I prodotti della presente invenzione possono venire impiegati sotto diverse forme galeniche. Gli esempi che seguono non sono limitativi e riguardano formulazioni galeniche che contengono un prodotto attivo indicato dalla lettera A. Questo prodotto attivo pu? essere formato da uno dei composti che seguono:

Claims (22)

RIVENDICAZIONI

1. Derivato di acidi ? -amminati di formula generale I

e anche loro miscele racemiche oppure no, loro isomeri otticamente puri e i sali di questi composti formati con acidi, basi e metalli farmaceuticamente utilizzabili, in cui:

R rappresenta

- un radicale alchile lineare oppure ramificaio C2 ? C3 ? C4 ' C5 ? C6 ' C7 ? C8 ? C 9 C10

oppure ,

- un radicale alchile lineare oppure ramificatoC2 ,C3, C4 sostituito con un nucleo fenile oppure fenossile eventualmente sostituiti con uno oppure due radicali alchili lineari oppure ramificati C ,C2 ,C3,C4 con uno oppure con due radicali alcossili lineari oppure ramificati C ,C2 ,C3,C4 oppure con uno oppure due atomi di alogeno come fluoro, cloro oppure bromo;

- un radicale acile lineare oppure ramificato C2 ? C3 ? C4 ' C5 ? C6 sostituito con un nucleo fenile eventualmente sostituito con uno oppure due radicali alchili lineari o ramificatiC ,C2 ,C3,C4 con uno oppure due radicali alcossili lineari oppure ramificatiC ,C2 ,C3,C4 oppure con uno oppure due atomi di alogeno come fluoro, cloro oppure bromo;

R 1 rappresenta:

- idrogeno;

- un radicale acile lineare oppure ramificato C2 ? C3 ? C4 ' C5 ? C6 ' C7 ? C8 ? C 9 C10

- un radicale acile lineare oppure ramificato C2 ? C3 ? C4 ' C5 ? C6 sostituito con un nucleo fenile eventualmente sostituito con uno oppure due radicali alchili lineari oppure ramificatiC ,C2 C3,C4 , con uno oppure con due radicali alcossili lineari oppure ramificatiC ,C2 ,C3,C4 oppure con uno oppure due atomi di alogeno come fluro, cloro oppure bromo;

R2 rappresenta:

- un gruppo ossidrile;

- un gruppo alcossile R3O- ? in cui R3 ? un ra_ dicale alchile lineare oppure ramificato C , C2 oppure C3 ;

- un gruppo amminico

n possiede i valori 3, 4 oppure 5.

2. Derivato .secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che nella-formula I:

R rappresenta:

- un radicale alchile lineare oppure ramificato C2 ? C3 ? C4 ' C5 ? C6 ' C7 ? C8 ? C 9 C10

C1 o C12 !

- un radicale alchile lineare oppure ramificato C2 , sostituito con un nucleo fenile oppure fenossile eventualmente sostituiti con uno oppure due radicali alchili lineari oppure ramificatiC ,C2 ,C3,C4 ? con uno oppure due radicali alcossili lineari oppure ramificatiC ,C2 ,C3,C4 oppure con uno oppure due atomi di alogeno come fluoro, cloro oppure bromo;

- un radicale acile lineare oppure ramificato C2 ? C3 ? C4 ' C5 ? C6 sostituito con un nucleo fenile eventualmente sostituito con uno oppure due radicali alchili lineari oppure ramificati C1 ,C2, C3 , con uno oppure due radicali alcossili lineari oppure ramificati C ,C2 ,C3,C4 oppure con uno oppure due atomi di alogeno come fluoro, cloro oppure bromo;

R1 rappresenta:

- idrogeno;

? un radicale acile lineare oppure ramificato C2 ? C3 ? C4 ' C5 ? C6 ' C7 ? C8 ? C 9 C10

- un radicale acile lineare oppure ramificato C2 ? C3 ? C4 ' C5 ? C6 sostituito con un nucleo fenile eventualmente sostituito con uno oppure due radicali alchili lineari oppure ramificatiC ,C2 ,C3,C4 con uno oppure due radicali alcossili lineari oppure ramificati oppure con uno oppiare due atomi di alogeno come fluoro, cloro oppure bromo; R2 rappresenta:

- un gruppo ossidrile;

- un gruppo alcossile R3O-, in cui R3 ? un radicale alchile lineare oppure ramificatoC ,C2 oppure C3 ;

- un gruppo araminico

n ha i valori 3, 4 oppure 5;

- quando R rappresenta un radicale dodecile e R^ rappresenta idrogeno, R2 non rappresenta un radicale ossidrile,

- quando n ha il valore 4 e quando R2 rappresenta un gruppo ossidrile e R1.rappresenta idrogeno, 'R non rappresenta un radicale n.butile oppiare n.ottile,

- quando n ha il valore 4 e quando R2 rappresenta un gruppo etossile e R1 rappresenta idrogeno, R non rappresenta un radicale etile oppure n.butile, - quando R rappresenta un radicale n.butile, R1j rappresenta idrogeno e rappresenta un radicale metossile oppure ossidrile, n non ha il valore 3,

- ^quando R rappresenta un radicale i.propile, R1 rappresenta idrogeno e R2 rappresenta un radicale ossidrile, n non possiede il valore 5.

3. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che nella formula I, R rappresenta un radicale alchile C2~C10 *

4. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che, nella formula I, R rappresenta un radicale alchile C2~C5 .

5. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che, nella formula I, R rappresenta un radicale alchile C6-C12

6. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che, nella formula I, R ? un radicale C6-C7

7. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto elle, nella formula I, R rappresenta tin radicale alchile

C2-C4 sostituito con un nucleo fenile oppure fenossile che,a loro volta, possono essere*sostituiti con un radicale metile oppure metossile oppure con un atomo di cloro.

8. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che, nella formula I, R rappresenta un radicale acile C2-C4 sostituito con un radicale fenile a sua volta sostituito con uno oppure due radicali metile oppure metossile oppure con uno oppure due atomi di cloro oppure di bromo..

9. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, caratterizzato dal fatto che, nella formula I, R1 rappresenta un radicale acile C2-C5 .

10. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, caratterizzato dal fatto che, nella formula I, R1 rappresenta un radicale acile 11. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, caratterizzato dal fatto che, nella formula I, R1 rappresenta un radicale acile C2-C4 sostituito con un radicale fenile a sua volta

sostituito con uno oppure due radicali metile oppure metossile oppure con uno oppure due atomi di cloro oppure di bromo.

12. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, caratterizzato dal fatto che, nella formula I, rappresenta idrogeno e R2 rappresenta un radicale amminico.

13. Derivato s?condo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che viene scelto del gruppo formato dai composti:

14. Derivato di una ammina, in particolare per la preparazione dei derivati secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto di corrispondere alla formula II:

Il

nella quale R, R^ e n hanno i significati indicati sopra e Z ? una funzione ammide, una funzione acido carbossilico, una funzione nitrile, una funzione estere (COOR' , nella quale R' rappresenta sia R^ , precedentemente specificato, sia un radicale alchile oppure fenile sostituito in modo

che esso attivi l?estere nei confronti dell'attacco di un nucleofiio),

uh.a funzione ammidina , una funzione alo-

genuro di un acido i in cui X rappresenta

un alogeno come cloro, bromo oppure iodio),una funzio-

' . 1

ne anidride, una funzione immidato oppure

*

il gruppo N-carbonilimmidazolile,

Z pu? anche rappresentare un gruppo precursore di un acido carbossilico per esempio il gruppo trialogenometile (-CX3 ? in cui X rappresenta un atomo di cloro, di bromo oppure di iodio), un gruppo ossa- ? zolinico, un gruppo di idrossimetilene (-Cl2OH), un gruppo formile (-CHO) che pu? essere presente oppure no sotto una forma protetta come per esempio un ditioacetale, ciclico oppure non ciclico, un

uguali oppure diversi tra di loro e rappresentano una funzione scelta tra la serie seguente: nitrite, gruppo carbossilico, carbammoile oppure alcossicarbonile (-COOR , R avendo i valori precedentemente indicati).

15. Procedimento di sintesi di derivati secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13, caratterizzato dal fatto di consistere nel trasformare un derivato di formula II

II

in un composto corrispondente di formula I, R, e n avendo i significati indicati sopra, z rappresentando un gruppo che, per effetto dell'azione di un opportuno reattivo, pu? venire trasformato in una funzione ammide, in un gruppo carbossilico oppure in alcossicarbonile (-COOR3), come la funzione ammide,. la funzione acido carbossilico, la funzione nitrile, la funzione estere (-COOR', in cui R? rappresenta sia R3 , specificato precedentemente, sia un radicale alchile oppure fenile sostituito in modo

che esso attivi l?estere nei confronti dell?attacco di un nucleofilo), la funzione ammidina

la funzione alogenuro di un acido , in cui X

rappresenta un alogeno come cloro, bromo oppure iodio), la funzione anidride, la funzione immidato

oppure il gruppo N-carbonilimmidazolo,

Z potendo anche rappresentare un gruppo precursore di un acido carbossilico come il gruppo trialogenometile (-CX3 , in cui X rappresenta un atomo di cloro, di bromo oppure di iodio), un gruppo ossazolinico, un gruppo idrossimetilene (-CH20H), un gruppo formile (?CHO) che pu? essere presente oppure no sotto una forma protetta per esempio un ditioacetale ciclico oppure non ciclico, un gruppo ?,?-diidrossialchile

sere uguali oppure diversi tra di loro e rappresentano

una funzione scelta tra la serie seguente: nitrile,

gruppo carbossilico, carbammoile oppure alcossicarbonile (-COOR^ , avendo i valori precedentemente indicati).

16. Procedimento di sintesi di derivati secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13, caratterizzato dal fatto di consistere nel sottoporre ad una reazione di condensazione una ammina di

formula RNH-(CH2)nZ oppure R1NH-(CH2)-Z con un

reattivo di alchilazione oppure di acilazione come

seguita da una riduzione della funzione ammide,

' ' ? '

immina oppure imminio intermedia ottenuta; in queste formule R, R1 e n avendo i significati indicati sopra,

zione, seguita, se necessario, da una riduzione, rappresentando il gruppo R oppure R^ , V possedendo il valore di un atomo di cloro, di bromo oppure di iodio, di un gruppo come O-tosile, O-mesile, solfato, acilossile oppure ossidrile e Z avendo il significato del gruppo , in cui R2 ha i valori pre-

cedentemente specificati?

17 Procedimento di sintesi di derivati secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13 ? caratterizzato dal fatto che un lattarne di formula XVIII

nella quelle R e n hanno i significati precedentemente indicati, viene trasformato in un derivato di formula I , sotto l ' azione di un acido minerale oppure sotto l ' azione dell 'ammoniaca, di un ammiduro, di un alcoolato oppure di un idrossido di un metallo alcalino.

18. Composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto di comprendere almeno uno dei derivati di formula I oppure uno dei suoi sali, associato a uno degli eccipienti farmaceuticamente adatti oppure eventualmente ad altre sostanze terapeutiche.

19 Composizione secondo la rivendicazione 18, caratterizzata dal fatto di presentarsi sotto forma di confetti, compresse, perle, tavolette, granuli, capsule, soluzioni, sciroppi, emulsioni, sospensioni oppure gel contenenti additivi oppure eccipienti classici in farmacia galenica.

20. Composizione secondo la rivendicazione 18, caratterizzata dal fatto di comprendere almeno uno dei derivati di formula I in soluzione principalmente in acqua sterile oppure in un olio come olio di arachidi oppure oleato di etile.

21. Procedimento di impiego di derivati di formula I, caratterizzato dal fatto che detti derivati vengono somministrati in corrispondenza di dosaggi compresi tra 50 mg e 4000 mg per via orale e compresi tra 5 mg e 400 mg per via parenterale.

22. Procedimento di impiego dei derivati secondo la formula I nel trattamento delle diverse forme di epilessia, nel trattamento dei fenomeni spastici muscolari di origine nervosa, nel trattamento delle discinesie come per esempio il morbo di Parkinson, nel trattamento dei disturbi psichici come la depressione, dei disturbi del sonno e dei disturbi della memoria, nel trattamento di certi disturbi cardiovascolari come ipertensione e ipotensione e anche come sostanze analgesiche e come prodotti antielmintici