CH637112A5 - Derives benzylideniques. - Google Patents
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Description
25 La présente invention concerne des dérivés benzylidéniques, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Dans son brevet suisse N° 616148, la titulaire a décrit les composés répondant à la formule:
jOH
30 ..
C = N-CH.-COR n 2n dans laquelle
Xls X2 et X3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, notamment le chlore ou le fluor, ou bien un radical 40 méthyle ou méthoxyle,
n représente un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 10, et
R représente un radical hydroxyle, OM, NH2, NH(CH2)3-COOH, -NH(CH2)3-COOM (M représentant un 45 atome de métal alcalin, en particulier le sodium), NH (CH2)3—COOC2Hs, NH-cycloalkyle, NH-phényle, NH—benzyle (le radical benzyle pouvant porter un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et le radical trifluorométhyle) NH—alkyle, N—(alkyl)2, N-(alkyl)(benzyl), les radicaux alkyles liso néaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 6 atomes de carbone,
à l'exception du composé pour lequel Xj = X3 = H, X2 = 5—Cl, n=l et R=OH.
Les composés du présent brevet répondent à la formule:
55
X
60
C H -CO-R n 2n
(I)
6. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, pour lesquels R' représente un alkyle en Cj-Cj, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 4 les composés pour lesquels R' représente l'hydrogène et qu'on soumet les composés obtenus à une alkylation au moyen d'un agent capable de céder un alkyle en Q-C4.
dans laquelle
Xj, X2, X3 et X4 représentent chacun, indépendamment l'un de 65 l'autre, un taome d'hydrogène ou d'halogène, un radical CH3, CH30, N02j CF3, C(CH3)3 ou CH3CO NH,
n représente un nombre entier allant de 1 à 10,
R est un radical OH, OM (M=métal alcalin), NH2, NH—cyclo-
3
637 112
alkyle, NH—phényle, NH —benzyle, NH—alkyle, N—(alkyl)2, N—(alkyl)(benzyl), et
R' représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'exception des composés dans lesquels R' = H lorsque X,, X2 et X3 sont chacun, indépendamment 5 l'un de l'autre, H, Hai, CH3, CH30 et X4 = H et du composé pour lequel R' = H, X! = X3=X4 = H, X2 = Cl - 5, n = 1 et R = OH.
Les composés exclus ci-dessus de la portée du brevet ont déjà été décrits précédemment.
Selon l'invention, on prépare les composés par réaction entre une io cétone de formule: 0h et un composé de formule NH2 — CnH2n—CO — R (III) sous forme de base ou de chlorhydrate et, si on le désire, on alkyle ensuite les composés (I) obtenus dans lesquels R' = H.
La réaction est effectuée dans un solvant alcoolique tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température allant de 10° C à la température d'ébullition du solvant, en présence d'un métal alcalin ou d'un alcoolate de métal alcalin.
Une variante de préparation des composés I dans lesquels R'=H (II) 15 et R est NH2 consiste à faire réagir une hydroxybenzophénone de formule II avec un composé H2N (CH2)n CN,HC1 (intermédiaire obtenu lors de la préparation du composé III de formule: H2N—(CH2)n—CO—NH2 puis à effectuer une solvolyse du nitrile IV obtenu par condensation, selon le schéma réactionnel suivant:
+ H2N-(CH2)n-CN, HC1-
(CH,)CN 2, n
(IV)
,C=iN- (CH2) ii-CO->IH2
KCl gaz
Les composés de départ III et leur préparation sont déjà décrits dans la littérature.
Les cétones II de départ sont préparées 1) soit à partir des composés
.0 CH,
par réaction avec un composé:
CO Cl puis on déméthyle l'intermédiaire obtenu avec du chlorure d'aluminium ou du trichlorure de bore,
2) soit à partir des composés
O-CH
que l'on fait réagir avec un composé
Mg Biet on hydrolyse l'intermédiaire pour obtenir un composé
30 Les cétones II sont nouvelles, à l'exception de celles pour lesquelles Xls X2, X3 sont, chacun indépendamment l'un de l'autre, H, Hai, CH3, CH30, C (CH3)3 lorsque X4 = H.
Les cétones II nouvelles font partie de l'invention.
La préparation des cétones II est illustrée dans les exemples de 35 préparation des composés finals I.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Les analyses et spectres IR et RMN confirment la structure des composés.
Dans le présent brevet sont également exemplifiés plusieurs com-40 posés qui répondent à la formule générale du brevet précédent (composés 24 à 47).
Exemple 1
N-[a-phénylhydroxy-2 trifluoromèthyl-5 benzylidényl]amino-4 buty-45 rate de sodium.
[Xx — CFî—5 X2=X3=X^ = H R' = H R—ONan=3]
1. Hydroxy-2 trifluoromèthyl-5 diphênylméthanone.
1.1 Dans un tricol de 250 ml, muni d'un réfrigérant ascendant 50 et d'une ampoule à brome, on introduit 1,68 g de magnésium (0,0691 mol), 25 ml d'éther anhydre et 1 cristal d'iode. On porte à reflux et introduit environ 10% d'une solution de 19,52 g de bromo-benzène (0,1243 mol) dans 30 ml d'éther anhydre. Lorsque la réaction est bien démarrée, on introduit le reste de façon à maintenir le 55 reflux. Après l'introduction, on porte à reflux jusqu'à disparition totale du magnésium. Ensuite, on introduit, de façon à maintenir le reflux, 9,5 g (0,0472 mol) de méthoxy-2 trifluoromêthyl-5 benzoni-trile dans 80 ml d'éther anhydre puis on chauffe 4 h à la température de reflux. Ensuite, on hydrolyse à froid et sous azote avec 40 ml 60 d'HCl 2N. Il se forme un précipité que l'on filtre, lave à l'éther et sèche. Il s'agit du chlorhydrate de l'imine
OCH,
que l'on déméthyle en composé II à l'aide de chlorure d'aluminium ou de trichlorure de bore.
HCl
637 112
4
On reprend ce chlorhydrate par 50 ml de toluène et 50 ml de H2S04 à 25% et porte 8 h à la température de reflux. On décante alors la phase organique, la lave plusieurs fois à l'eau, sèche sur MgS04, filtre et évapore le toluène. On obtient la méthoxy-2 trifluorométhyl-5 diphénylméthanone.
Ebo,o7=170°C
1.2 Dans un flacon à réaction de 250 ml, on introduit 2,8 g (1/100 mol) de méthoxy-2 trifluorométhyl-5 diphénylméthanone, 100 ml de chlorure de méthylène et l'on refoidit à — 60° C. On introduit alors 10 g de trichlorure de bore et agite ensuite 1 h à la température ambiante. On verse dans 1,51 d'eau glacée, ajoute 250 ml de chlorure de méthylène, agite, décante la phase organique, la lave 2 fois à l'eau, sèche sur MgS04, filtre et évapore le solvant.
On obtient des cristaux jaune clair que l'on recristallise dans de l'éther de pétrole avec traitement au charbon végétal. On obtient l'hydroxy-2 trifluorométhyl-5 diphénylméthanone qui fond à 84-85 C.
2. N-[a-phénylhydroxy-2 trifluorométhyl-5 benzylidénylJamino-4 bu-tyrate de sodium.
Dans un ballon de 1 1, on introduit 1,15 g d'acide amino-4 butyrique à 97%, 300 ml de méthanol et 0,62 g de méthylate de sodium et l'on agite 2 à 3 min. On introduit alors 2,8 g d'hydroxy-2 trifluorométhyl-5 diphénylméthanone et 300 ml d'éthanol. On évapore à la pression atmosphérique (100°C). On évapore enfin la totalité du solvant (sous vide), refroidit le résidu et le dissout dans 11 d'eau froide. On acidifie à pH=4 par de l'acide citrique, extrait au chloroforme, sèche la phase chloroformique sur MgS04, filtre et évapore le chloroforme. On obtient une huile qui cristallise dans de l'éther de pétrole. On filtre, essore, lave à l'éther de pétrole, essore et recristallise dans de l'éther avec traitement au charbon végétal. On obtient l'acide qui fond à 154-155° C.
On dissout 2,5 g d'acide dans 150 ml de méthanol et ajoute
0.38.g de méthylate de sodium. On évapore à sec et obtient le sel de sodium que l'on sèche 1 h à 80° C au dessiccateur.
F=216-217°C
Exemple 2
N-[a-(dichloro-2',4' phênyl) chloro-5 hydroxy-2 benzylidényl] amino-4 butyramide.
[Xi = Cl-5 X2 = H X3 = Cl-2' X4 = Cl-4' R=NH2 R'=Hn=3]
1. Hydroxy-2 trichloro-2',4',5 diphénylméthanone.
1.1 A une solution agitée et portée à la température de reflux de 25,7 g de p-chlorophénol et de 30,3 g de triéthylamine dans 1,21 d'éther, on ajoute lentement une solution éthérée de chlorure de dichloro-2,4 benzoyle. Puis on chauffe à la température de reflux, en agitant pendant 3 h, et laisse les produits en contact pendant la nuit. On filtre le précipité de Et3N,HCl et le lave à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, à l'eau bicarbonatée et à l'eau. On sèche sur MgS04, filtre et concentre aux 3A environ. Le dichloro-2,4 benzoate de p-chlorophényle précipite. On refroidit, filtre, essore et sèche au dessiccateur chauffant à 60° C.
F=124-125°C
1.2 On chauffe 35,5 g de l'ester précédent jusqu'à fusion. On agite et ajoute 35,5 g de A1C13. Puis on chauffe jusqu'à 190° et agite pendant 15 min à cette température. Après refroidissement, on broie le résidu et l'hydrolyse. On le verse en agitant dans 800 g d'un mélange d'eau+glace+100 ml d'acide chlorhydrique concentré.
Puis on extrait au chloroforme, sèche sur MgS04, filtre et évapore à sec. On recristallise dans de l'éther de pétrole, essore et sèche au dessiccateur. Le produit fond à 96-97° C.
2. N-[a-(dichloro-2',4' phényl)chloro-5 hydroxy-2 benzylidényl] -amino-4 butyramide.
On évapore à sec une solution de 12,8 g de la cétone obtenue sous 1, 5,8 g de y-aminobutyramide sous forme de chlorhydrate et 2,4 g de MeONa dans 500 ml de méthanol.
Ensuite, on évapore 4 fois de suite 350 ml d'alcool et on termine les deux dernières évaporations sous pression réduite. Le résidu est dissous dans CHC13. On lave à l'eau, sèche sur MgS04, filtre et évapore à sec. Le résidu cristallise dans de l'éther. On filtre sur fritte et essore. On traite ensuite au charbon dans du méthanol, filtre et évapore à sec. On recristallise dans de l'alcool, filtre, lave à l'éther, essore et sèche au dessiccateur chauffant.
F=141-142"C
Exemple 3
Acide N-[a-(chloro-4'phényl) tertiobutyl-5 hydroxy-2 benzylidényl]-amino-4 butyrique.
[Xx —C(CH3)3—5 X2 = H X3 = Cl—4' X4. = Hn=3 R' = H R=OHJ
1. Tertiobutyl-5 chloro-4' hydroxy-2 diphénylméthanone.
1.1 A 120 g de p-tertiobutylanisole dans 180 ml de tétrachloroé-thane, on ajoute en agitant 128 g de chlorure de p-chlorobenzoyle et 0,25 g de ZnCl2 fraîchement fondu et broyé. Puis on chauffe à 140° C, en agitant, pendant 40 h. Ensuite, on évapore le solvant et distille sous pression réduite. Le distillât cristallise dans de l'éther de pétrole. On recristallise la t-butyl-5 chloro-4' méthoxy-2 diphénylméthanone dans de l'éther de pétrole avec traitement au charbon végétal.
F=46-47° C
1.2 A 88 g du composé obtenu précédemment dans 150 ml de benzène on ajoute, en agitant, 46,3 g de A1C13 et on chauffe à 70°, pendant 12 h. Puis, après refroidissement, on hydrolyse en versant sur de la glace et de l'acide chlorhydrique concentré et en agitant. On décante, lave à l'eau, sèche sur MgS04, filtre et évapore à sec. Le résidu cristallise dans de l'éther de pétrole. On filtre sur fritté, essore et recristallise dans du méthanol avec traitement au charbon végétal. On sèche au dessiccateur.
F=64-65° C
2. Acide N-[a- (chloro-4' phényl) tertiobutyl-5 hydroxy-2 benzylidényl]amino-4 butyrique.
On évapore à sec une solution de 5,4 g d'acide amino-4 butyrique, 3 g de MeONa et 15,4 g de la cétone obtenue précédemment dans 500 ml de méthanol et 300 ml d'alcool. On ajoute 600 ml d'alcool et évapore à sec, en terminant sous pression réduite. On recommence deux fois cette opération. On dissout le résidu dans de l'eau acidifiée à pH 4 avec de l'acide citrique.
On extrait au chloroforme, sèche sur MgS04, filtre et évapore à sec. Le précipité obtenu est entraîné sur fritté avec de l'éther de pétrole. On recristallise dans de l'acétate d'éthyle avec traitement au charbon végétal. On sèche au dessiccateur chauffant.
F=140-141°C
Exemple 4
N-[a-(chloro-4' phényl)fluoro-5 méthoxy-2 benzylidényl]amino-4 butyramide.
[X1=F-5 X3 = Cl-4' X2=Xa.=HR=NH2 R' = CH3 n=3]
On évapore à sec une solution de 3,4 g de N-[a-(chloro-4' phényl)fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl]amino-4 butyramide et de 0,55 g de méthylate de sodium dans 150 ml de méthanol. Puis on sèche au dessiccateur chauffant à 120°.
Après refroidissement, le résidu est dissous dans 100 ml de DMSO (diméthylsulfoxyde).
On agite et introduit, goutte à goutte, dans la solution agitée, 3 g d'iodure de méthyle dans 25 ml de DMSO. Puis on agite à la température ambiante pendant 30 min.
On évapore à sec, sous pression réduite, dissout le résidu dans 200 ml de chloroforme, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. Le résidu est entraîné sur fritté avec de l'éther. On recristallise le produit dans de l'alcool, le lave à l'acétone et à l'éther, l'essoré et le sèche au dessiccateur chauffant. F= 154 5_155 5°c
Dans le tableau sont représentés les composés préparés à titre d'exemples illustrant la formule (I).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
Tableau
637 112
Composé
Xi x2
x3
x4
n
R
R'
F (°C)
1
N02-5
H
Cl-4'
H
3
OH
H
240 (déc.)
2
CH3CO NH-5
H
H
H
3
nh2
H
240 (déc.)
3
CF3-5
H
CF3-4'
H
3
ONa
H
238 (déc.)
4
CF3-5
H
CF3-3'
H
3
ONa
H
218 (déc.)
5
CF3-5
H
CF3-4'
H
3
nh2
H
119,6
6
CF3-5
H
CF3-3'
H
3
nh2
H
98,7
7
CF3-5
H
F-4'
H
3
OH
H
173,5
ONa
H
>250
8
N02-5
H
Cl-4'
H
3
nh2
H
172,5
9
CF3-5
H
F-4'
H
3
nh2
H
120,6
10
F-5
H
N02-4'
H
3
oh
H
169-70
ONa
H
180 (déc.)
11
F-5
H
N02-4'
H
3
nh2
H
190-1
12
CF3-5
H
H
H
3
OH
H
154-5
ONa
H
216 (déc.)
13
CF3-5
H
H
H
3
nh2
H
93-94
14
C(CH3)3-5
H
Cl-4'
H
3
OH
H
140-1
15
C(CH3)3-5
H
Cl-4'
H
3
nh2
H
121-2
16
N02-5
H
H
H
3
OH
H
177-8
ONa
H
227 (déc.)
17
N02-5
H
H
H
3
NH2
H
185-6
18
C(CH3)3-5
H
H
H
3
nh2
H
135-6
19
C(CH3)3-5
H
H
h
3
OH
h
131-2
20
Cl-5
H
Cl-4'
Cl-2'
3
nh2
h
141-2
21
Cl-5
H
Cl-4'
Cl-2'
3
OH
h
172-4
ONa h
245 (déc.)
( OH
h
140-1
22
F-5
H
CF3-4'
H
3
(nh2
H
151-2
23
F-5
H
Cl-4'
H
3
nh2
ch3
165
24
Cl-5
H
Br-4'
H
3
nh2
H
169-170
25
Br-5
H
Cl-4'
H
3
nh2
H
156-157
26
Br-5
H
H
H
3
nh2
H
134-135
27
Br-5
H
Br-4'
H
3
nh2
H
164,5-166,5
28
F-5
H
Cl-2'
H
3
OH
H
85,5-87
29
CI-5
H
Cl-4'
H
3
nh2
H
161-3
30
Br-5
H
H
H
3
ONa
H
247-8
31
Br-5
H
Cl-4'
H
3
ONa
H
230
32
Cl-5
H
Cl-4'
H
3
ONa
H
>250
33
Br-5
H
Br-4'
H
3
ONa
H
>250
34
Cl-5
H
Br-4'
h
3
ONa h
>235
35
F-5
H
Cl-4'
H
2
ONa h
>240
36
F-5
H
Cl-4'
H
2
nh2
H
157-8
37
Cl-5
H
H
H
3
nh2
h
125-6
38
H
H
CH3O-2'
H
3
nh2
H
119-20
39
F-5
H
Cl-4'
H
1
OH
H
167-8
40
F-5
H
Cl-4'
H
4
ONa h
>300
41
F-5
H
Cl-4'
H
3
OH
h
98-9
42
F-5
H
Cl-4'
H
4
nh2
H
140-1
43
Cl-5
H
F-4'
H
3
nh2
H
140-1
44
Cl-5
H
F-4'
H
3
OH
H
127-8
45
F-5
H
CF3-4'
H
3
ONa
H
>250
46
Cl-5
H
Cl-2'
H
3
OH
H
102
47
Cl-5
H
Cl-2'
H
3
NH2
H
104
48
Br-5
H
Br-2'
H
■ 3
nh2
H
133
49
Br-5
H
Br-2'
H
3
OH
H
138
50
Br-5
H
Cl-2'
Cl-4'
3
OH
H
118-119
51
Br-5
H
Cl-2'
Cl-4'
3
nh2
H
131-132
52
Br-5
H
Cl-2'
H
3
OH
H
130-131
53
Br-5
H
Cl-2'
H
3
nh2
H
125-126
54
Cl-5
H
Br-2'
H
3
nh2
H
118-119
55
Cl-3
Cl-5
Cl-2'
H
3
nh2
H
135-136
56
Cl-3
Cl-5
Cl-2'
H
3
oh
H
149-150
637 112
6
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharma-cologiques montrant leur activité sur le système nerveux central.
La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intrapé-ritonéale. La DL50 (dose létale 50%) induisant la mort chez 50% des animaux varie de 700 à plus de 1000 mg/kg.
L'activité des composés a été montrée par l'antagonisme vis-à-vis de la mortalité induite par la bicuculline chez la souris.
La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques postsynaptiques, et ses effets convulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA-mimétique.
On a évalué la dose active 50% (DA50), dose protégeant 50% des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées.
La DA50 des composés de l'invention varie de 20 à 80 mg/kg par voie intrapéritonéale.
Les composés de l'invention sont actifs comme anti-convulsivants. Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vété-s rinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des psychoses et de certaines maladies neurologiques comme l'épilepsie.
L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés I comme principes actifs, io en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale.
La posologie quotidienne peut aller de 100 à 1500 mg.
r
Claims (5)
- 637 112
- 2. Composés selon la revendication 1, pour lesquels n=3 et R=OH, OM, M représentant un métal alcalin, ou NH2.2REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule:X7. Utilisation des composés de formule I selon la revendication 1 dans un médicament anticonvulsivant, pour le traitement de l'épilep-sie et de psychoses.8. En tant que moyen pour la mise en œuvre du procédé selon la 5 revendication 4, les cétones de formule:(I)C = 0dans laquelle Xu X2, X3 et X4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical CH3, CH30, N02, CF3, C(CH3)3 ou CH3CONH, n représente un nombre entier allant de 1 à 10, R est un radical OH, OM, M représentant un métal alcalin, NH2, NH-cycloalkyle, NH-phényle, NH-benzyle, NH-alkyle, N-(alkyle)2, N-(alkyle) (benzyle), et R' représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone,à l'exception des composés dans lesquels R'=H lorsque X1; X2 et X3 sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, H, Hai, CH3, CH30, et X4 = H et du composé pour lequel R' = H, X,=X3=X4 = H, X2 = Cl-5, n= 1 et R=OH.
- 3. Composés selon la revendication 2 pour lesquels R'=H.
- 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, pour lesquels R' représente l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir une cétone de formule:(II)15 dans laquelle Xb X2, X3 et X4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical CH3, CH30, N02, CF3, C(CH3)3 ou CH3CO NH, à l'exception des composés pour lesquels Xu X2, X3 sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, H, Hai, CH3, CH30, lorsque X4=H.20(II)avec un composé de formule :NH2—C„H2n—COR (III)sous forme de base ou de chlorhydrate.
- 5. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, pour lesquels R' représente l'hydrogène et R représente NH2, caractérisé en ce qu'on fait réagir une cétone de formule II ci-dessus avec un composé de formule:NH2-CnH2n-CN sous forme de base ou de chlorhydrate, puis on effectue une solvo-lyse du nitrile obtenu, de formule:,C=N-(CH2)nCN(IV)
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